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ISBIN 978-84-695-4755-7 nº de regitro 201287877

Mesa 4. Citomegalovirus. Efectos indirectos Efectos indirectos en trasplante de órganos sólidosDra. Marisa Crespo Leiro, Dra. Raquel Marzoa Rivas, Dr. Eduardo Barge Caballero, Dra. María J Paniagua Martín

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Efectos indirectos en trasplante de órganos sólidos

Citomegalovirus. Efectos indirectos

Introducción

El citomegalovirus (CMV) humano es un virus muy exten-dido en todo el mundo, con una seroprevalencia del 30-100% en la población adulta de países desarrollados y que aumenta con la edad1. A diferencia de otras infeccio-nes que cursan con importantes manifestaciones clínicas, el CMV es un ejemplo de microorganismo que de forma sigilosa invade el huésped, establece una infección laten-te de por vida, que -en individuos sanos- cursa de for-ma asintomática o con mínimos síntomas y únicamente, cuando la inmunidad del huésped se ve comprometida, la infección se hace sintomática. En pacientes inmunosu-primidos la infección conlleva además importante morbi-lidad y mortalidad.

El CMV pertenece a la familia Herpesviridae, subfamilia Betaherpesviridae, genero citomegalovirus y se denomi-na herpesvirus 51, 2. Comparado con otros herpes virus, éste es el de mayor tamaño, con un genoma de unos 235 kb que codifican para unos 165 genes.

La supervivencia del virus en el contexto de una función inmune normal, se consigue a través de “engañar” a la inmunidad antiviral a través de todo un arsenal de pro-teínas codificadas por el virus denominadas inmunoeva-sinas, que específicamente se dirigen a puntos clave de la respuesta inmune3. De ahí la importancia del tamaño de su genoma, ya que la función de la mayor parte de las proteínas virales es modular las respuestas celulares del huésped.

En los herpesvirus es necesario diferenciar entre infección lítica e infección latente, la cual lleva a la infección de por vida en el huésped. Es característico de los beta-herpes-virus (como el HHV 6 y HHV 7) su alto nivel de especifi-cidad para el huésped, su ciclo de replicación lento y la diseminación de la infección de célula a célula, incluso en presencia de anticuerpos neutralizantes2.

Durante la fase aguda de la infección, se pueden infectar muchos tipos celulares diferentes incluyendo células en-doteliales, células epiteliales, células musculares lisas, fi-broblastos, células neuronales, hepatocitos, trofoblastos, monocitos/macrófagos y células dendríticas4. El virus típi-camente se adquiere a edad temprana y puede ser trans-mitido bien de forma directa o por contacto indirecto con fluidos infectados. Puede ser transmitido a través de la saliva, contacto sexual, transferencia placentaria, lactan-cia, transfusión sanguínea, trasplante de órganos sólidos o de médula ósea. El periodo de incubación es de 4-8 se-manas. Cualquier persona con infección por el CMV pue-de transmitirlo, incluso aunque esté asintomático.

Se identifican 3 formas de infección activa por CMV:

a) infección primaria que ocurre cuando el virus in-fecta a un huésped CMV negativo.b) infección endógena cuando un individuo CMV seropositivo experimenta una reactivación.c) reinfección exógena cuando un individuo previa-mente infectado experimentan una infección por una cepa diferente.

La infección lítica de las células puede ser monitorizada utilizando patrones de expresión proteica y la replicación del ácido nucleico.

Fisiopatología de la Infección por el CMV

El virión del CMV consta de un núcleo de ADN de doble cadena lineal en una nucleocápside icosaédrica, envuelto por una matriz proteica, el tegumento. La cubierta del vi-rus se deriva de las membranas celulares.

Según la función de las proteínas del tegumento, se di-ferencian 2 clases: 1) proteínas que juegan un papel es-tructural y son importantes en el montaje delos viriones y el desmontaje de las partículas durante la entrada en la célula y, 2) proteínas que modulan la respuesta del hués-ped a la infección. Una de las proteínas más abundantes en el tegumento es la fosfoproteína 65 (pp65) también denominada UL83 (unique long 83) La infección lleva a la síntesis de proteínas en 3 fases superpuestas, deno-minadas según el momento de síntesis tras la infección, en temprana-inmediata (IE o immediate-early) entre 0-2 horas, temprana-retardada (DE delayed-early) en menos de 24 horas y tardía (L late) si más de 24h.

El ciclo vital del CMV en una célula humana se inicia con la entrada de éste en la célula bien a través de fusión directa o a través de endocitosis. El virus contacta con la célula mediante la interacción entre las glicoproteínas virales (ej. gB y gH) y un receptor especifico de super-ficie celular (ej. el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) , seguido de la fusión entre la cubierta del vi-rus y la membrana celular para liberar la nucleocápside dentro del citoplasma celular. Estas nucleocápsides son transferidas al núcleo, donde es liberado el DNA y se ini-cia la expresión de los genes IE-1/IE-2. En el núcleo, el DNA del virus se replica y se encapsula como cápsides, que son seguidamente transportadas al citoplasma. En el citoplasma se recubre con una envoltura secundaria en la que participa el retículo de Golgi. Finalmente los nuevos viriones son eliminados al medio extracelular por exocito-sis a través de la membrana plasmática1.

El genoma contiene más de 200 fragmentos potenciales de lectura de los que pueden ser generadas proteínas efectoras, aunque tan solo un cuarto de ellas están com-prometidas con la replicación. La mayoría de las proteínas

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virales modulan la respuesta celular en el huésped. De todos los herpes virus, el CMV es el que expresa la mayor parte de los genes que alteran las respuestas innatas y adaptativas.

En modelos in vitro y in vivo, se ha observado que la ex-presión del genoma viral es especifica del tejido infectado y no se correlaciona con la expresión en cultivos celulares in vitro.5

Infección y Enfermedad por CMV

Dentro de las infecciones por CMV se pueden diferenciar 3 grupos diferentes: la infección por CMV en huéspedes inmunocompetentes, la infección por CMV en pacientes inmunosuprimidos y la infección en pacientes con enfer-medades autoinmunes.

Los efectos de la infección por CMV en pacientes tras-plantados puede ser dividida en 2 categorías: los efectos directos de la infección (que causan un síndrome seme-jante a la MNI, enfermedad tisular invasiva) y los efectos indirectos.

EFECTOS DIRECTOS DE LA INFECCIÓN POR CMV

A) Infección en adultos inmunocompetentes

La infección primaria en un huésped inmunocompetente es generalmente asintomática y rara vez causa una en-fermedad. En algunos casos puede resultar en un sín-drome de mononucleosisinfecciosa (MNI), clínicamente indistinguible del producido por la infección por el virus de Epstein Barr (EBV) que cursa con fiebre, mialgias, lin-fadenopatías y hepatomegalia. La linfadenopatía, tonsilo-faringitis y la esplenomegalia son menos frecuentes con el CMV que con el EBV. Otras complicaciones raras son artralgias y artritis, colitis ulcerosa, neumonitis, hepatitis, meningitis aséptica y miocarditis.

B) Infección en pacientes con trasplante de órganos sólidos

A pesar del avance en el diagnóstico y tratamiento, la in-fección por CMV sigue siendo la de mayor trascendencia en el trasplante de órganos sólidos y se asocia a elevada morbimortalidad. Mas del 50% de estos pacientes tienen evidencia de infección por CMV y entre 10-50% desarro-llan enfermedad sintomática, dependiendo del seroesta-tus frente al CMV del receptor y donante. Los pacientes receptores CMV sero negativos con donante CMV sero positivos, debido a la ausencia de una respuesta inmune especifica frente al CMV, son los que presentan un mayor riesgo de infección y de desarrollar una forma más severa de enfermedad. Otros factores de riesgo de infección por

CMV son la co-infección por HHV tipo 6, y el tipo e inten-sidad de la inmunosupresión, en especial, la utilización de anticuerpos frente a los receptores de los linfocitos T. La utilización de anticuerpos anti linfocitarios como la globu-lina anti-timocito o el OKT3, liberan gran cantidad de TNF alfa y otras citokinas proinflamatorias, que pueden desen-cadenar la activación de una infección latente por CMV.

Se ha sugerido que el grado de carga viral en el órgano trasplantado podría condicionar un riesgo proporcional de enfermedad por CMV, dado que las células del donan-te podrían albergar infección por CMV latente o replican-te, si bien esta hipótesis no está demostrada1.

Clínicamente, la infección aguda por CMV puede mani-festarse como un síndrome CMV caracterizado por fiebre, leucopenia, malestar general y artralgia o como enferme-dad por CMV que se presenta como hepatitis, neumoni-tis, enterocolitis, encefalitis, corioretinitis, nefritis, cistitis, miocarditis o pancreatitis. El diagnóstico se hace ante la presencia de síntomas y signos compatibles y la detec-ción del CMV en sangre o tejidos.

Efectos indirectos de la infección por CMV

En los receptores de trasplante de órganos sólidos, la in-fección por CMV se asocia a otros efectos denominados “efectos indirectos”. Se refieren a aquellos efectos que ocurren como consecuencia de una replicación viral baja en un periodo más prolongado de tiempo y que se deben en parte a la respuesta inmune del huésped. Tales efec-tos incluyen fundamentalmente el rechazo del injerto y la inmunosupresión.

EL CMV se ha asociado a aumento de rechazo del injer-to1, estenosis de la arteria renal en trasplantados renales1, bronquiolitis obliterante en trasplantados de pulmón1, enfermedad vascular del injerto en trasplantados de co-razón6 y en síndrome de desaparición de los conductos biliares en trasplantados hepáticos7. Sin embargo una re-lación causal del virus con estas complicaciones no está claramente demostrada. Además la infección por CMV puede predisponer a superinfecciones oportunistas por diferentes microorganismos incluyendo Pneumosystis ji-rovecci, hongos o Listeria monoytogenes.1

CMV como agente inmunopatológico

El CMV ha de considerarse un agente como agente inmu-nopatológico, el el sentido de que puede producir autoin-munidad, inmunosupresión y rechazo del injerto.

1. Autoinmunidad

En pacientes infectados por el CMV son frecuentes los

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fenómenos autoinmunes. Así, en receptores de trasplan-te de órganos sólidos se han asociado con infección por CMV la presencia de anticuerpos (Ac) no órgano-específi-cos como Ac anti-células endoteliales, Ac anti célula mus-cular lisa y Ac antinucleares. Todo ello puede aumentar el riesgo de rechazo humoral y rechazo crónico. Además en casos de MNI inducida por CMV se han observado hiper-gammaglobulinemia y crioglobulinemia4.

En individuos no inmunosuprimidos y predispuestos, también se han descrito fenómenos de autoinmunidad en asociación con infecciones por CMV.

Se ha sugerido que determinadas infecciones virales como enterovirus y virus de las parotiditis pueden pro-vocar diabetes mellitus (DM) tipo 1 en individuos predis-puestos. Asimismo existe evidencia clínica que la infec-ción asintomática por CMV y enfermedad por CMV son factores de riesgo independientes para DM de inicio precoz en receptores de trasplante renal8,9. En trasplan-te renal pediátrico el status CMV sero-negativo es factor de riesgo para DM10. La infección por CMV en trasplante hepático es factor de riesgo de DM11 y la incidencia de DM en trasplante hepático ha disminuido en asociación a la introducción de regímenes de tratamiento anticipado de CMV12.

EL CMV daña las células beta del páncreas por infección viral directa (el páncreas es una diana para la infección por CMV) a través de efectos citotóxicos de linfocitos ac-tivados o por la inducción de linfokinas proinflamatorias. Se necesitan no obstante más estudios para demostrar una relación directa causal entre CMV y DM post tras-plante.

2. Inmunosupresión

La infección por CMV (principalmente la infección prima-ria) causa inmunosupresión transitoria pero substancial. El CMV aumenta la inmunosupresión en receptores de trasplante de órganos solidos y potencia las sobreinfec-ciones por otros patógenos. En estudios de metaanálisis se ha demostrado efectos beneficiosos de la profilaxis anti-CMV en la prevención de infecciones por bacterias, hongos y protozoos. También se ha asociado la carga vi-ral del CMV con aumento de carga viral de otros virus como HHV6, HHV 7 y HCV4.

Mecanismos por los que el CMV induce inmunopato-logía

a. Autoinmunidad Humoral. Los mecanismos por los que el CMV interacciona con la respuesta inmune humo-ral para inducir fenómenos de autoinmunidad no son bien conocidos. Una posibilidad es el mimetismo viral. El ge-

noma viral contiene una serie de genes homólogos a los genes de la célula; consiguientemente la respuesta del huésped a los determinantes virales pueden tener una reacción cruzada con los tejidos del huésped desarrollan-do autoinmunidad. Este mecanismo explica la presencia de auto Ac que tienen reacción cruzada frente al CMV en la esclerosis sistémica4. La autoinmunidad humoral tam-bién puede ser provocada por activación inespecífica de las células B por parte del CMV. El CMV in vitro es un activador policlonal de la célula B y la hiper-respuesta de las células B no requiere replicación viral4. Esta hiperac-tivación de las células B tiene implicaciones clínicas en pacientes infectados, donde auto Ac pueden contribuir al desarrollo de enfermedad injerto contra huésped en pa-cientes con trasplante de médula ósea infectados por el CMV y a rechazo del injerto en receptores de trasplante de órgano sólido.

b. Inflamación. La infección por CMV, tanto primaria como latente induce una respuesta inflamatoria sistémica tipo 1. Esta activación inmunológica sostenida puede aumentar las repuesta alloinmune post trasplante a través de una expansión de las células T aloreactivas. La elevación pro-longada de los niveles séricos de IFN-γ pueden aumentarla expresión del sistema mayor de histocompatibilidad en la superficie de las células, aumentando el riesgo de ser reco-nocidas por las células T especificas de aloantigeno. Existe un subtipo especial de células T CD4+ que carecen de la molecula coestimuladora CD28 (CD4+CD28-), que están aumentadas en pacientes con enfermedades autoinmunes de células y se asocian a aterosclerosis precoz en estos pacientes. Curiosamente, estas células T CD4+CD28-, pa-rece que existen casi exclusivamente en individuos infecta-dos por CMV, lo que sugiere que pudiera ser la replicación del CMV la que conduce a la diferenciación de estas célu-las CD4+ en CD28-, agravando la inflamación local cróni-ca de las patologías autoinmunes4. Otros mecanismos por los que el CMV aumenta la respuesta inflamatoria es por inducir expresión transitoria de la ciclooxigenasa 2 en fi-broblastos infectados con producción de prostacliclina E2, y estimular la síntesis de 5-lipooxigenasa, aumentando la síntesis de de leucotrieno B4, ambos potentes mediadores de inflamación.

c. Daño vascular y estenosis. Las infecciones virales participan en la patogénesis del daño vascular y esteno-sis a través de varios mecanismos como infección de cé-lulas endoteliales que causan disfunción celular o muerte; daño inmunológico de la pared vascular; disfunción he-morreológica por aumento de la actividad procoagulante y migración y proliferación de las células musculares lisas. Las células infectadas por el CMV son disfuncionantes por disminución de la expresión y actividad de la sintasa endotelial del oxido nítrico; aumento de IL-8, regulador de la migración de neutrófilos; aumento de secreción de

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citokinas proinflamatorias como IL-1β y sobreexpresión de moléculas de adhesión que promueven la adhesión de leucocitos. Además dentro de la respuesta de células CD4+ a los antígenos del CMV, se genera suficiente can-tidad de IFN-gamma y TNF-alfa que inducen la expresión de fractalkina en las células endoteliales. La fractalkina media el reclutamiento y movilización de las células NK y monocitos, las cuales dañan las células endoteliales. De esta forma, la inflamación y el daño endotelial crónico asociado al CMV se explica en parte por efectos inmu-nopatogénicos mediados por citokinas. La infección por CMV puede modular la actividad del endotelio de anticoa-gulante a procoagulante e inducir agregación plaquetaria y adherencia al endotelio infectado. Estos efectos pueden agravar el daño vascular que es inducido por el CMV e inducir la inflamación vascular. Este daño endotelial, li-beración de citokinas y disfunción celular probablemente contribuyan al desarrollo de la enfermedad vascular del injerto (EVI). Además de las células endoteliales, el CMV infecta todos los tipos celulares implicados en el rechazo vascular incluyendo células musculares lisas (CML), ma-crófagos y fibroblastos. La migración de las CML desde la media en el espacio neointimal y la posterior proliferación son clave para el desarrollo de lesiones vasculares du-rante la EVI. El CMV bloquea la apoptosis a través de va-rios mecanismos, los cuales aumentan la acumulación de CML, induce la proliferación de CML a través de factores como el factor de proliferación derivado de las plaquetas, y además otros factores como el US28 potencian la mi-gración de las CML. El resultado de la acumulación de las CML en la intima vascular lleva a hiperplasia neointimal y estenosis vascular. Además las células inflamatorias acti-vadas, fibroblastos y CML dentro dela pared vascular son importantes fuentes locales de factores que promueven la angiogénesis, lo cual acelera la vasculopatía del tras-plante.

d. Inmunosupresión. Debido a que el CMV induce una respuesta antigénica potente y crónica en inmunocom-petentes, que aumenta con la edad, se ha postulado que para permitir que el CMV persista en el huésped, tienen que existir mecanismos que evadan dicha respuesta. Estos mecanismos darían lugar a una inmunosupresión frente al virus y frente a patógenos relacionados. Se han sugerido varios mecanismos. Estudios in vitro muestran que el CMV suprime la proliferación a mitógenos por células T e impide la respuesta linfocitaria mediada por mediadores como IL-1 y IL-2. El CMV inhibe la actividad de las células citotóxicas y las células NK y suprime la mielopoyesis medular bien infectando a los progenitores hematopoyéticos bien directamente o a través de alterar el microambiente de la médula ósea. Además la infección por CMV puede alterar diversas funciones de las célu-las presentadoras de antígeno, incluyendo la fagocitosis, diferenciación, migración, maduración o la expresión de

las moléculas del SMH. Durante la infección por CMV, se produce secreción de IL-10 inducida por el virus, la cual puede ayudar al virus a infectar e inhibir a las células den-dríticas de forma crónica4.

Evidencias Experimentales de la Relación entre Infec-ción por CMV y Vasculopatía del Injerto

Varios estudios epidemiológicos y en animales relacionan la infección por el CMV humano con la aceleración de en-fermedades vasculares incluyendo la re estenosis arterial, la aterosclerosis y la esclerosis vascular del trasplante o enfermedad vascular del injerto (EVI) también denomina-da –especialmente en el caso del TC- rechazo crónico. La EVI se caracteriza histológicamente por proliferación difusa concéntrica que ocasiona estenosis vascular, is-quemia y finalmente disfunción del injerto. En las lesiones iniciales se aprecian unos pocos macrófagos, células T, células NK y células B. En lesiones tardías se asocian con engrosamiento intimal conteniendo CML entremezcladas con macrófagos.

La EVI representa por tanto el “sello distintivo” del recha-zo crónico en el trasplante de órganos sólidos vasculari-zados. La infección por CMV casi duplica la tasa de dis-función del injerto cardiaco debido a EVI13.

El papel de la infección por CMV en el desarrollo de la EVI parece claro; sin embargo los mecanismos implicados en este proceso son complejos y no del todo conocidos por varias razones:

1. La infección por CMV es ubicua en toda la pobla-ción humana. 2. La infección por CMV es de por vida e infecta to-dos los tipos celulares implicados en la EVI, incluyen-do células musculares lisas (CML), células endotelia-les (CE) y macrófagos. 3. El CMV evade el sistema inmune permaneciendo latente por lo que una reactivación clínicamente si-lente es difícil de detectar.

Los modelos animales proporcionan una herramienta ideal para estudiar la asociación entre CMV y EVI y han confirmado que las infecciones por herpes virus juegan un papel importante en la patología vascular. En un es-tudio experimental de TC en ratas, la infección con CMV se asoció con mayor severidad de EVI y el tratamiento con ganciclovir disminuyó dicha severidad14. Por tanto, de una forma similar al escenario clínico, la terapia an-tiviral reduce la aceleración del rechazo, subrayando la necesidad de replicación viral.

Las células inflamatorias activadas y las CML dentro y al lado de las lesiones vasculares son fuente importante de

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factores proangiogénicos. Uno de los mecanismos que explican la participación del CMV en la EVI es el hecho de que el CMV induce factores paracrinos que promueven la angiogénesis y la cicatrización de las heridas. Análisis recientes de transcriptoma inducido por infección celular por CMV en rata demostraron que un número significativo de genes de CMV de rata cuya regulación estaba alterada están implicados en fenómenos de angiogénesis y cica-trización13, 15.

Evidencias Clínicas de la Asociación entre CMV y Re-chazo y Enfermedad Vascular del Injerto

La infección por CMV se ha asociado a rechazo agudo o crónico del injerto en trasplante de órganos sólidos, incluyendo trasplante renal16, 17, pulmonar18, hepático19 y cardiaco.

Como se ha comentado previamente la relación causal de la infección por CMV en la EVI no es fácil de demos-trar, no obstante bastante literatura que lo sugiere. Una de las primeras referencias sobre este tema fue un estu-dio de la universidad de Stanford en 1989, en la que de 301 pacientes con TC, aquellos (n=91) que desarrollaron infección por CMV (diagnosticada según serología, alte-raciones histológicas o cultivo de virus) se asociaron a un mayor riesgo de rechazo, mayor severidad de la coro-nariopatía del TC y mayor riesgo de muerte por rechazo o enfermedad coronaria6. Entre las limitaciones de este estudio cabe mencionar la no disponibilidad en aquella época de métodos más sensibles para diagnóstico de in-fección por CMV (Ag pp65 o PCR) pudiendo infraestimar la incidencia de infección por CMV y también la limita-ción de la coronariografia para estimar la progresión de la vasculopatía del TC (en la actualidad el IVUS sería el método de elección). Un estudio posterior del Hospital Johns Hopkins demostró la presencia del DNA del CMV en las arterias coronarias de corazones explantados de pacientes sometidos a retrasplante cardiaco20. En TC pe-diátrico la serología CMV positiva pre-TC fue un factor de riesgo de desarrollo de EVI21. Varios trabajos de Potena y col. refuerzan la asociación entre CMV y EVI incluyendo la observación de que la infección por CMV influye nega-tivamente en el remodelado vascular presente en la EVI22

o que el tratamiento de infecciones subclínicas por CMV reduce la severidad de la EVI23. En un estudio no aleatori-zado, la utilización de profilaxis universal frente al CMV en comparación con terapia anticipada, se asoció con una menor progresión de la EVI estimada por el cambio en el máximo engrosamiento intimal al año mediante ecografía intravascular24.

Finalmente es interesante añadir que además del efecto del CMV sobre los vasos del injerto, un estudio en TC pediátrico asocia la replicación del CMV con disfunción

endotelial crónica en la circulación sistémica, determina-da por ultrasonidos en la arteria braquial25.

En resumen, la infección por CMV induce disfunción in-munológica en el huésped. Los mecanismos que llevan a esto incluyen: fenómenos autoinmunes y antiinflamato-rios; alteración en la respuesta humoral que puede impe-dir el desarrollo de respuesta específicas frente al virus e inducción de immunosupresión transitoria que favorece infecciones oportunistas. El CMV es factor de riesgo de rechazo y la EVI. La patogenia del CMV en la EVI se cree que no es tanto por infección directa sino por mecanis-mos indirectos, que en parte se deben a la disfunción in-munológica.

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