Associations d’antifongiques: rationnel, données cliniques, indicationsDr S. Alfandari

Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU LilleMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing

Infections Fongiques Sévères : ActualitésLyon, 16 juin 2009,

Rationnel des associations

Taux de réponse médiocres en monothérapie Aspergillose Mycoses émergentes

Analogies avec d’autres anti-infectieux Synergie Sélection de résistance (mais peu élargissement du spectre)

Données in vitro

Bénéfice / risque

Pour Synergie anti-fongique

Action à des niveaux différents

Potentialisation Complémentarité

pharmacocinétique Réponse clinique plus

rapide et plus complète

Contre Risque financier Toxicité accrue Antagonisme anti-

fongique Modification des cibles Réponse clinique

inférieure

Modes d’action et spectre

Echinocandines Paroi de la cellule fongique Fongicides sur Candida (sauf C. parapsilosis et C. guilliermondii)

et fongistatiques sur Aspergillus. Azolés

Blocage de la synthèse de l’ergostérol (membrane cytoplasmique)

Fongicides sur Aspergillus, fongistatiques sur Candida. Polyènes

Blocage de l’incorporation de l’ergostérol (membrane cytoplasmique)

Fongicides sur Candida (sauf C. lusitaniae) et Aspergillus Flucytosine

Synthèse des acides nucléiques (noyau) Active sur Candida (sauf C. krusei)

Données in vitro

Aspergillose Synergie ou indifférence

Polyenes + candines Candines + azolés

Variable Polyènes et azolés

Candidose Synergie ou indifférence

Polyenes/candines/triazolés/5FC Antagonisme

Fluco + AmB Fluco + 5FC

Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008

Données expérimentales

Aspergilloses Associations semblent améliorer clairance aspergillaire Moins net sur survie AmbL + vorico: synergique ou indifférente AmbL + ravuco: antagoniste Synergie ou indifférence de itra + 5FC ou AmB + 5FC

Candidoses: résultats variables. Itra + AmB délétère. Fluco + AmB bénéfique, délétère ou équivalent

monothérapie Caspo + AmB bénéfique AmB + 5FC bénéfique Fluco + 5FC bénéfique

Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008

Associations antifongiques

Données cliniques

Cryptococcose neuro-méningée Ampho B +/- 5FC relayé par fluco ou itra

Fluco +/- 5FC relayé par fluco Diminution mortalité à M12

32 vs 12% survie (p=0.022)

van der Horst et al. NEJM 1997

Mayanja-Kizza et al CID 1998

Candidoses et associations

Amphotéricine B + fluconazole 219 Candidémies non

neutropéniques Fluco 800 mg/j +/- Ampho

B 0,7mg/kg/

Rex et al. CID 2003

F+ A F p

Succès 69% 56% .043

Échec µbio 7% 17% .02

Décès 40% 39% NS

Aspergilloses et associations

Plusieurs études

Séries rétrospectives Allif. Cancer 2003 Kontoyiannis Cancer 2003 Marr CID 2004 Safdar BMT 2007

Séries prospectives ouvertes Denning J Infect 2006 Singh Transplantation 2006 Maertens Cancer 2006

Essais randomisés Caillot. Cancer 2007 Vorico vs vorico + anidula (en cours)

Aliff et al. Cancer 2003

Série rétrospective Ajout de Caspo après échec AmB-lipo 30 patients, 20 AI possibles 18 réponses favorables : 60%

Kontoyiannis et al. Cancer 2003 Série rétrospective

48 pts hémato avec AI 23 prouvées 65% sauvetage

AmB-L + Caspo (après échec/tox AmB-lipo) Réponse à S12: 42% (20/48) mais 18% sur

prouvés/probables

Marr et al. CID 2004

Série rétrospective Sauvetage après échec AmB+/-lipo (BMT) Série historique 1997–2001: 31 pts: vorico Après 2001: 16 pts: Vorico + Caspo 30 AI prouvées / 47

Marr et al. CID 2004

Safdar et al. BMT 2007

Série rétrospective Cas témoins:

37 dose standard (50) 13 dose forte (70) de caspo + autre AF

85% prouvée/probable 1ère ligne Réponses à S12

Standard: 29% Forte dose: 44% (p=0.1)

Denning et al. J Infect 2006 Etude ouverte multicentrique non randomisée

225 API prouvées ou probables Micafungine n RC/RP

1ère ligne monothérapie: 12 50% 1ère ligne association: 17 29% Sauvetage monothérapie: 22 41% Sauvetage association: 174 35%

Spin off sur 98 greffes de moelle 90 associations: 24% de réponse

Kontoyiannis Transpl Infect Dis. 2009

Singh et al. Transplantation 2006 Série prospective non randomisées

1ère ligne 40 patients + API prouvée ou probable Transplant. Organe (2003-2005) vs 47 contrôles

historiques (1999-2002) Vorico + caspo vs LFamB (1° ligne)

Singh et al. Transplantation 2006 Survie 3 mois = 67% vs 51% (HR 0.57, IC95:

0.29–1.1, P=0.11 )

Maertens et al. Cancer 2006

Etude ouverte multicentrique non randomisée 53 AI prouvées ou probables

Echec >= 7j monothérapie ou intolérance 87% AI réfractaires

Association avec Caspo 70mg/j Durée association = 31 j

Réponses complètes et partielles: Fin de TT J84 Tous 55% 49% 37 (caspo + azolé) 57% (21/37) 49% (17/35) 16 (caspo + LFamB) 50% (8/16) 50% (8/16)

Caillot et al. Cancer 2007

Essai « combistrat » Prospectif randomisé ouvert 30 patients hémato + API prouvées/probables 1ère ligne

Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 Durée TT = 18 et 17 jours Relais par Vorico le + souvent

Caillot et al. Cancer 2007

27%

80%

67%

100%

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

Réponse S12 (p=0.028)

Survie S12 (NS)

L-AmB+C

L-AmB

Essai NCT00531479

Essai randomisé contrôlé double aveugle Vorico vs vorico + anidulafungine

Hémopathie maligne ou greffe de moelle 1ère ligne Prouvées probables ou possibles Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API

prouvées ou probables. 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts Début mai 2008 Fin estimée: décembre 2010

Associations antifongiques: recommandations

Consensus SPILF/SFAR/SRLF 2004ECIL 2007(Référentiel AFSSAPS 2008)

IDSA 2008/2009

Aspergilloses

SPILF/SFAR/SRLF 2004 Place associations pour AI inconnue. Potentiellement antagonistes, toxiques et

coûteuses. ECIL 2007

A considérer en sauvetage (grading CII) IDSA 2008

Pas assez de données pour les recommander en 1ère ligne

Options en cas d’aspergillose réfractaire

Candidoses

SPILF/SFAR/SRLF 2004 Atteintes oculaires, méningées et cardiaques AmB + 5 FC

IDSA 2009 Endophtalmies (AmB-D + 5 FC) Cité pour:

Neuro méningées, endocardites

Mycoses émergentes

Liste non limitative…. Zygomycetes Fusarium Scedosporium

Case reports avec associations Non listés dans recommandations

Conclusion: associations d’antifongiques A peu près admises

Localisations d’accès difficile Neuro-méningées Endocardite Ostéo-articulaires

Echec d’une première ligne API

Mycoses émergentes Discutées

API graves d’emblée