Assistant Professor of Neurology Columbia University...

Jose Gutierrez, MD, MPH

Assistant Professor of Neurology

Columbia University Medical Center

New York, NY

» American Heart Association grantnumber 13CRP14800040 (PI Gutierrez)

» NIH NIMH 5R25MH080663-05

(PI Morgello)

» Describir la intrínseca relación entre oferta y demanda en el sistema cerebral arterial

» Describir la heterogeneidad de la remodelación arterial cerebral y su distribución normal

» Considerar la configuración macroscópica de las arteria cerebrales como un factor de riesgo cerebrovascular

La correspondencia entre la demanda y la oferta es un principio básico de la vida.

-Cardiomegalia-Arterias inferiores al corazón tienen lúmenes pequeños con una muscular gruesa.-Las carótidas tiene válvulas similar a las venosas para evitar flujo retrogrado-PAM usualmente > 200 mmHg

Goetz et al. Circ Res. 1960;8:1049-1058

Carnívoros

Mordida fuerte = músculos faciales fuertes

Evolución en acción…

Diogo et al. Anat Rec, (2012).


Creighton Medical School, Omaha, Nebraska.The explorers journal, winter 2006/2007.


La anatomía arterial corresponde a las necesidades de cada sistema y los cambios adaptativos necesarios se

traducen en una histopatología única.

La demanda dicta la oferta

Anatomía cerebral:

-La médula oblonga y los núcleos lenticular y globo pálido están proporcionalmente bien representados

Aporte sanguíneo:

-Porción caudal del sistema carotideo-No hay circulación independiente

Kier, L. In: Radiology of the skull and brain, (1971)

Anatomía cerebral:

-El putamen y el núcleo caudado alcanzan máxima representación.

Aporte sanguíneo:

-Porción cefálica del sistema carotideo-Comunicación primitiva entre las arterias vertebrales y la artería basilar.


Anatomía cerebral:

-cerebral cortex

-El sistema circulatorio anterior y posterior están completamente funcionales, anastomosis distal comunican ambos sistemas

-Tres patrones: Aporte igualitario, predominantemente carotideo o predominantemente posterior.


Aporte sanguíneo:

Aporte sanguíneo cerebral en

diferentes especies

Anatomía cerebral:

-Lóbulo frontal

Aporte sanguíneo:

-Grupo I: El sistema carotideo y vertebral contribuyen al aporte cerebral.

-Sin embargo, la mayoría del aporte sanguíneo infratentorial es dado por la circulación posterior mientras que la mayoría del flujo del cerebro es dado por las carótidas

-ACI to BA diámetro ratio – 2:1

Kier, L. In: Radiology of the skull and brain, (1971)Gutierrez et al. J Neuroimaging. (2013)

Aporte sanguíneo cerebral en

diferentes especies

Menshawi, Mohr & Gutierrez. 2014 Datos no publicados

Embriogénesis cerebral humana

Circulación posterior

• El rápido crecimiento del lóbulo occipital determina la configuración de la parte posterior del polígono de Willis

• La solución hemodinámica mas eficiente en energía es la conexión de la ACP con el sistema vertebro-basilar.

Menshawi, Mohr & Gutierrez (2014). Datos no publicados

(Lazorthes et al. 1971) (Streeter et al. 1918)

Polígono de Willis

-Las arterias del polígono de Willis tiene calibres similares en la cuarta semana de gestación.

-A medida que el cerebro crece a velocidades diferentes, los diámetros arteriales cambian con mayor diámetro par la arterias que mayor aporte dan al cerebro.

-Estos cambios en diámetro se llevan acabo mediante complejos estímulos biológicos que dependen del crecimiento del tejido irrigado por dicha arterias.

Objetivo 1:

Describir la intrínseca relación entre oferta y demanda en el sistema cerebral arterial

1. Angiogénesis

2. Vasculogenesis

3. Remodelación

Risau, W. Nature. (1997)

Las células precursoras mesodérmicas son transformadas en hemangioblastos bajo la influencia del factor pro-angiogénicos (FGF, VGEF, TGF-b, scl/tat-1etc)

Los angioblastos forman estructuras tubulares que eventualmente formaran los vasos sanguíneos.

Angiogénesis

-Los angioblastos migran a la porción cefálica del embrión para formas un plexo vascular perineural que dará origen a la circulación cerebral.

Walls et al. PLoS ONE. 2008

Vasculogénesis

» Los estructuras tubulares primitivas pueden convertirse en arterias o venas

» El desarrollo tisular es el marcapaso de la formación de los vasos sanguíneos como también para la conexión cardiaca.

» La oxigenación del tejido es el principal mecanismo para la formación de vasos.

Remodelación

Walls et al. PLoS ONE. 2008.

(Gibbons & Dzau, 1994)

Brain Arterial Remodeling Study (BARS)

MHBB, N=189 140 HIV +, 50

HIV –

NYPH brain bank

N=25 ALZ +, HIV -

Miami brain bank, N=18 5 HIV +, 13

HIV –

NY Psychiatric InstituteMacedonian tissue

collection N=104 HIV -

N=336 cerebros 2279 arterias de gran calibre

1488 penetrantesUna de las colecciones mas

grandes de arterias cerebrales!

Brain Arterial Remodeling Study (BARS)

Gutierrez & Rundek. Carotid Wall Imaging. (2014)

Gutierrez et al. Front vasc Physiol (2014)

» Las arterias intracerebrales tiene vasa vasorum

Gutierrez et al. Unpublished dataEspecímenes obtenidos del BARS

Ocasionalmente

Vasa vasorum es

mas frecuente en

las arterias vertebras

y en el contexto de

enfermedad de la

intima

» Las arterias cerebrales generalmente no tienen capa elástica externa, pero hay excepciones.

Segmento proximal de la arteria vertebral. Segmento proximal de la

división superior de la cerebral media

Gutierrez et al. Unpublished dataEspecímenes obtenidos del BARS

» No tiene en la gran mayoría de los casos capa elástica externa (> 98%)

» Le proporción media de las coronarias es menor que la de las arterias cerebrales ( 35 vs. 45%)

» El patrón de resistencia al flujo sanguíneo es reducido en el cerebro al igual que en el riñón

Hassler, O. Acta anatomica, 1962De Groot et al. PLoS One, 2006

» El polígono de Willis ofrece sistema colateral único en el cuerpo humano

» El cerebro es el único órgano que puede autorregular el flujo sanguíneo dentro de ciertos parámetros de PAM.

» Las arterias cerebrales tienen limitada o nula capacidad de compensación a la formación de placa aterosclerosa mediante dilatación.

Hassler, O. Acta anatomica, 1962De Groot et al. PLoS One, 2006Gutierrez et al. Atherosclerosis, 2014

» A consecuencia de las particularidades del sistema circulatorio cerebral, los supuestos

sobre la biología arterial cerebral deben de ser revisados.

» El “Northern Manhattan Study” (NOMAS) es un estudio poblacional que incluye > 3,000 individuos libres de EVC clínica.

» 1,291 participantes fueron invitados a hacerse un IRM de cráneo que incluyó angiografía.

» Esta población esta siendo seguido de manera prospectiva.

Gutierrez et al. Clin Neuroimaging, 2012

Todos los diámetros de las arterias cerebrales de gran calibre

fueron medidos con un software especial creado para este

propósito.

» Como todos los fenómenos naturales, las medidas antropomórficas sigue una distribución normal o

quasi normal.

» Quienes están en los extremos?

» Dilatación:

˃ NOMAS: Mujeres e Hispanos

˃ BARS: Mujeres, fumadores y en aquellos con IM previo

» Estrechamiento:

˃ NOMAS: Hombres y en ausencia de hipertensión (ajustado)

˃ BARS: Hombres y con dislipidemia

Gutierrez et al. Datos no publicadosEspecímenes obtenidos del BARS

Objetivo 2:

Describir la heterogeneidad de la remodelación arterial cerebral y su distribución normal

» El estimulo fisiológica para la remodelación interna, o hacia dentro es menos intuitivo

» Una posible causa seria que la perdida de tejido distal conlleva a la reducción de demanda sanguínea y eventual atrofia o hipotrofia de la pared arterial

» Sin embargo, la remodelación interna es el fenotipo más mortal, la aterosclerosis, es la causa más frecuente de eventos vasculares en humanos

Por qué ?

» Aunque como ya vimos el aumento de flujo conlleva a la dilatación arterial, dentro de la misma arterial las fuerzas de cizallamiento son distribuidas de manera asimétrica, especialmente en las bifurcaciones.

Farmakis et al. Curr Med Res Opin. 2004.

» En modelos animales, en los cuales los efectos de las fuerzas de cizallamiento pueden ser mediadas mas cuidadosamente, la intima prolifera en áreas de baja tensión o en áreas con mayor gradiente de fuerzas de cizallamiento.

» La hiperplasia de la intima que ocurre en el contexto de tensiones de cizallamiento asimétrica sobre la pared no se revierte.

» Las razones para este crecimiento compensatorio ahora podría sonar mas lógicos.

» Se cree que la patología arterias cerebral es similar a la patología de arterias de similar calibre fuera del sistema nervioso central.

Por ejemplo, se

asume que las

arterias cerebral

pueden compensar

la formación de

placas de colesterol

mediante dilatación

arterial.

Glagov et al. NEJM, 1987.

(Glagov et al. NEJM, 1987)

Pasterkamp et al. ATVB. (2004)

» Sin embargo, no existe evidencia de que las arteria cerebrales tiene este mismo comportamiento.

» De lo contrario, las arterias cerebrales mas pequeñas sufren reducción de lumen directamente proporcional al crecimiento de la placa.

Gutierrez et al. 2014

Gutierrez et al. Atherosclerosis, 2014.

Table 1. Arterial stenosis as determinant of the internal elastic lamina (IEL) proportion*

Arterial size

(mm)

Model 0Beta coefficient

(P-value)

Model 1Beta coefficient (P-value)



All arteries

N=1,400

1.09-7.29 0.44

(0.86)

-1.85

(0.47)

-1.85

(0.48)

-2.96

(0.14)

By Quintiles

First (lowest) 1.09-2.20 -24.6

(<0.0001)

-28.01

(<0.0001)

-27.3

(<0.0001)

-23.65

(<0.001)

Second 2.21-2.63 -1.12

(0.82)

-0.53

(0.91)

-0.28

(0.95)

1.23

(0.81)

Third 2.63-3.10 -6.26

(0.21)

-6.72

(0.19)

-7.24

(0.15)

-6.14

(0.23)

Fourth 3.11-3.74 2.01

(0.57)

1.81

(0.63)

1.95

(0.60)

0.07

(0.98)

Fifth (highest) 3.74-7.29 16.7

(<0.001)

13.4

(0.006)

12.4

(0.003)

5.99

(0.13)

Model 0: Univariate.

Model 1: Adjusting for age, sex, and race/ethnicity.

Model 2: Adjusting for age, sex, and race/ethnicity, hypertension, diabetes, dyslipidemia, and smoking.

Model 3: Adjusting for age, sex, and race/ethnicity, hypertension, diabetes, dyslipidemia, smoking and arterial size and location.

*Exponential transformation was used to achieve normalization.

Gutierrez et al. Atherosclerosis, 2014.

Stroke. 2008;39: 2396-2399.

Placa aterosclerótica como mejor ejemplo de

remodelación interna

• Stroke 1998;29:433-438

ACI estenosis: 20% progresa, 14% involuciona ACM, ACA o ACP estenosis: 61% progresa, 28% involuciona

• Stroke 2001;32:2898-2904

MCA estenosis: 33% progresa, 7.5% involuciona

• Stroke 2005; 36(4):782-786.

MCA estenosis progresión: Sintomático=20.7%, asintomático=5.0% Casos sintomáticos ICLAA: 28.8% progresa, 15.4% involuciona

• En WASID, individuos con estenosis > 70% tuvieron el riesgo mayor de infarto cerebral recurrente

• Sin embargo, la mayoría (60%) de los pacientes de WASID tuvieron su primer infarto cerebral con estenosis < 70%

• En paciente que sufren eventos cardiacos, la mayoría de los eventos clínicos ocurren en estenosis < 50%

Kasner et al. 2006Chimowitz et al. 2006Little et al. 1998Ambrose et al. 1986

Aproximadamente 800,000 EVC ocurren al año en EU, PERO solo uno de cada cuatro son infartos recurrentes.

Gutierrez et al. 2014- Datos no publicados

• En 194 cadáveres del BARS estudiamos la relación entre estenosis definida por el lumen y el fenotipo ateroesclerótico

• Nuestra hipótesis es que el lumen per se no es sensible a la presencia de placas ateromatosas.


• En un modelo estadístico ajustando por variable demográficas y vasculares, la presencia de ateromas y no de estenosis fue predictiva de infartos cerebrales

• Estudio transversal

» Hormonas vasoactivas como la angiotensina II y la endotelina como también la formación de productos finales de glucosilacion estimula la producción de citoquinas y factores de crecimiento celular.

» La inflamación en la pared celular puede llevar a aterosclerosis acelerada y remodelación arterial patológica.

» Hipercolesterolemia esta fuertemente asociada con la formación de ateromas

» En paciente con hipercolesterolemia, hay una inhibición de la fibrinólisis por plasmina.

Reddy et al. 2006Stary et al. 1995

Espécimen del BARSGutierrez et al.

H&E CD68 +

» Disminución en la disponibilidad de oxido nítrico

» Incremento de VCAM e ICAM

» Fibrinogenemia

» Incremento en triglicéridos y LDL con disminución de LDL

(Stary, Chandler et al. 1995)

Remodelación inducida por tabaquismo

• En resumen, la aterosclerosis es el fenotipo arterial más estudiado

• El lumen por si solo no refleja en su totalidad la carga ateroesclerótica cerebral

• La fisiopatología de la aterosclerosis cerebral desde el punto de vista patológico no esta totalmente bien entendida, lo que limita un abordaje mas preciso y temprano de esta enfermedad

» En un modelo animal, incremento agudo carotideo induce incremento en el diámetro de las carótidas en un 37% en solo 4 semanas.

» El aumento de diámetro corresponde con fragmentación de la CEI y aumento de MMP-9.

(Sho, Nanjo et al. 2004)(Tronc, Mallat et al. 2000) (Gutierrez et al. 2011)

• El flujo sanguíneo induce la expresión de iNOS. Consecuentemente, la inhibición de iNOS bloquea la acción dilatatoria de la MMP-9.

• Una vez que el vaso se dilata, el estimulo mecánico disminuye y esto para la progresiva dilatación arterial.

• Fuerza de cizallamiento en la pared induce elastogenesis, proliferación de células de musculo liso, y la migración de pericitos a la pared arterial.

(Resnick and Gimbrone 1995(Tronc, Mallat et al. 2000)

Flujo

FN-kb

Calciointracelular y activacion de MAPK

Canales de K

WSS

• Factor tisular• PDGF• eNOS• TGF

Expresión de MMP Vasodilatación Producción de matriz Migración de

músculo liso


» Flujo circunferencial es un estimulo importante para la proliferación de musculo liso y activación endotelial

» Incremento crónicos en el flujo sanguíneo conlleva a incremento de la tensión de cizallamiento arterial, activación de macrófagos e invasión de la pared arterial mediante la expresión de factor quimioatracción

» Los macrófagos son capaces de producir MMP que parcialmente disuelven la matriz extracelular que permite el pasaje de sustancias paracrinas hacia la media, la adventicia y eventualmente a los astrocitos.


» Definida como tortuosidad y/o dilatación arterial, dolichoectasia representa el extremo de la remodelación hacia el exterior de las arterias.

» Tradicionalmente descrita en hombres de edad mayor, generalmente hipertensos, muy pocos estudio poblacionales existen.

» Sin embargo, la definición de DE usada por la mayoría de autores incluye un diámetro arteria cerebral > 2 DS sin tomar en cuanta factores morfológicas que pueden afectar los diámetros cerebrales

Table II R2=0.03

variable Parameter

Estimate

Standard

Error

t Value Pr > |t|

Intercept 4.330 0.529 8.180 <.0001

Male sex 0.134 0.067 2.000 0.046

Total cranial volume (cm3) 0.001 0.000 2.460 0.014

Height (inches) -0.069 0.032 -2.150 0.032

Weight (lbs) -0.018 0.012 -1.550 0.121

Body surface area (m2) 3.383 2.153 1.570 0.116

Non-Hispanic black 0.005 0.075 0.060 0.949

Hispanic 0.007 0.062 0.120 0.905

Non-Hispanic white REF

» Ajustando por el tamaño de la cabeza, las mujeres y nos los hombres tiene diámetros arterias las mayores y son mas propensas a DE.

Gutierrez et al. Cerebrovasc Dis, 2013.

DE puede ocurrir

como

compensación a

estenosis cerebral

o arteria hipotrofias

en el circulo de

Willis

» DE también puede ocurrir en el contexto de aterosclerosis en las arteria carótidas a nivel del cuello.

» El progresivo incremento en los diámetros cerebrales es mayor cuando las colaterales existen a la arteria afectada.

Gutierrez et al. Unpublished data, NOMAS, 2014.

En el caso de coexistencia de DEcon estenosis, se puede hablar de DE compensatorio, mientras que en los casos en que la mayoría de las arterias están dilatadas, se puede considerar DE primaria.

» Primaria:˃ Compensatoria debido a ateroesclerosis

˃ Cryptogenica o esencial

» Secundaria:˃ Fabry’s

˃ Marfan

˃ Loets-Dietz

˃ Ehlers-Danlos

˃ Moya-moya

˃ Menkes kinky hair

˃ Sindrome de tortuosidad arterial

˃ VIH

˃ NeurofibromatosisGutierrez et al. 2014

Gutierrez et al. 2014

Gutierrez et al. Unpublished data, NOMAS, 2014.

Effects of extracranial carotid atherosclerosis on the strength of association between DE and demographic and clinical

characteristics.

Number of arteries (any) with DE Number of arteries

with DE in the

anterior circulation

Number of arteries

with DE in the

posterior circulation

Model 0

B coefficient

(95% CI)

Model 1

B coefficient

(95% CI)

Model 1

B coefficient

(95% CI)

Model 1

B coefficient

(95% CI)

Age (yrs) 0.03 (0.01 to 0.05)† 0.03 (0.01 to 0.05)† 0.04 (0.02-0.07)† 0.01 (-0.03 to 0.03)

Female sex 0.92 (0.40 to 1.44) 0.96 (0.44 to 1.48) 0.93 (0.31-1.55) 1.05 (0.22 to 1.88)

Ethnicity Non-Hispanic white Ref Ref Ref Ref

Black 0.61 (-0.04 to 1.31) 0.61 (-0.05 to 1.28) 0.64 (-0.10 to 1.38) 0.54 (-0.44 to 1.51)

Hispanic 0.44 (-0.22 to 1.09) 0.43 (-0.21 to 1.09) 0.70 (0.04 to 1.36)† -0.08 (-1.09 to 0.92)

Height (inches) -0.08 (-0.13 to -0.02)† -0.07 (-0.13 to -0.01)† -0.06 (-0.13 to 0.01) -0.10 (-0.19 to -0.01)†

Hypertension 0.39 (-0.08 to 0.85) 0.38 (-0.08 to 0.84) 0.15 (-0.29 to 0.59) 0.90 (0.11 to 1.70)†

Diabetes -0.04 (-0.42 to 0.36) -0.02 (-0.41 to 0.38) -0.16 (-0.59 to 0.28) 0.24 (-0.33 to 0.81)

Hypercholesterolemia 0.29 (-0.11 to 0.70) 0.30 (-0.10 to 0.70) 0.33 (-0.14 to 0.81) 0.24 (-0.30 to 0.79)

Current smoking 0.25 (-0.20 to 0.70) 0.27 (-0.19 to 0.71) 0.34 (-0.18 to 0.85) 0.09 (-0.59 to 0.79)

Myocardial infarction 0.67 (-0.06 to 1.40) 0.73 (0.00 to 1.47)† 0.83 (0.08 to 1.58)† 0.57 (-0.48 to 1.58)

» El riesgo de eventos vasculares esta elevado en los extremos de la remodelación vascular?

» Cuales es la patología arterial de la remodelación arterial definida por el lumen?

» Podemos identificar la dirección a la cual las arterias cerebrales se remodelan?

» Podríamos modificar o inducir remodelación arterial?

Objetivo 3:

Considerar la configuración macroscópica de las arteria cerebrales como un factor de riesgo cerebrovascular

» Mount Sinai School of Medicine:

˃ Department of Pathology

+ Susan Morgello

+ Jacinta Murray

+ Christina Chon

Columbia University:

◦ Department of Neurology

Randolph Marshall

Mitchell Elkind

David Chung

◦ Department of Psychiatry

Andrew Dwork

◦ Department of Pathology

James Goldman

Jean-Paul Vonsattel

◦ Department of Radiology

Sachin Jambawalikar

University of Miami:

◦ Department of Pathology

Carol Petito

◦ Department of Neurology

Ralph Sacco

Clinton Wright

Tatjana Rundek

Deborah Mash

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