Assessing And Treating Insulin Resistance In Women With Polycystic Ovarian Syndrome

ABSTRAK Polycystic ovarian syndrome (PCOS) adalah gangguan hormonal yang lazim ditemukan pada wanita usia reproduksi di dunia. Wanita dengan PCOS memiliki gambaran fenotif yang beragam dan mencari perawatan medis dengan alasan yang berbeda-beda. Selain gangguan fungsi siklus menstruasi, ovulasi, hirsutisme dan jerawat, banyak wanita dengan PCOS memiliki metabolism glukosa abnormal. Jika diabetes mellitus dan toleransi glukosa terganggu mudah didiagnosis, diagnosis resitensi insulin sebagai prekusor kurang dihargai. Resitensi insulin merupakan marker penting pertama dari penyakit metabolic pada wanita dengan PCOS.

Kata kunci: sindrom ovarium polikistik, Resistensi insulin; Gangguan toleransi glukosa, Diabetes mellitus; Infertilitas

PENDAHULUAN Diagnosis sindrom ovarium polikistik (PCOS) relative langsung. Kriteria yang ditetapkan oleh Konferensi Rotterdam pada tahun 2003 mencakup setidaknya dua dari tiga karakteristik (oligomenore, klinis dan /atau biokimia hiperandrogenisme dan kriteria USG) serta tidak adanya penyakit lain. PCOS merupakan gangguan hormonal yang umum dijumpai pada wanita di seluruh

1

dunia

dengan perkiraan prevalensi 4%

-8% tetapi setinggi

25%

di

beberapa populasi [1]. Di sini ada sebuah paradigma penting dalam pengobatan PCOS. Klinis berbicara, hiperandrogenisme yang terlihat di PCOS dikaitkan dengan hirsutisme lebih dari jerawat atau alopecia dan karenanya hirsutisme merupakan dorongan bagi perempuan muda untuk mencari perawatan [2]. Banyak wanita PCOS memiliki kelebihan berat badan (BMI> 25kg/m2) atau obesitas (BMI> 30kg/m2) menentukan PCOS. Obesitas meskipun adipositas bukanlah kriteria sangat lazim di populasi umum yang dan

pada wanita PCOS dan merupakan faktor risiko independen untuk CAD [3]. Obesitas pada remaja berkorelasi dengan resistensi insulin (IR) dan dislipidemia [4]. PCOS terkait disfungsi ovulasi pada remaja yang sering berhubungan untuk remaja obesitas [5]. Predisposisi genetik untuk PCOS telah diduga selama bertahun-tahun [6] dan data menghubungkan obesitas dan gangguan metabolik pada PCOS dengan polimorfisme genetik [7,8]. Bahkan lakilaki kerabat tingkat pertama dari wanita dengan PCOS memiliki insidens sindrom metabolik (MS) yang lebih tinggi. Setelah diagnosis PCOS dikonfirmasi, adalah suatu keharusan untuk menilai perempuan untuk factor resiko CAD. Meskipun

banyak alasan perempuan mencari perawatan medis untuk PCOS, yang menjadi risiko terbesar jangka panjang bagi para perempuan adalah CAD. C-

reaktif protein (CRP) lebih tinggi pada usia wanita dengan PCOS dan terkait dengan BMI [10] dengan beberapa variasi etnis dalam risiko ini [11]. Prevalensi

MS pada wanita PCOS setinggi 40% dengan peningkatan prevalensi hipertensi,

2

dislipidemia dan metabolisme glukosa yang abnormal, semua sebelum usia 30 tahun (12). Wanita PCOS berusia 20-40 tahun menunjukkan fungsi vascular yang buruk yang diukur dengan aliran pembuluh darah arteri brakialis [13]. Tidak ada tes dapat meramalkan atau menghitung risiko CAD. standar untuk penilaian pemeriksaan tekanan faktor risiko CAD, darah, lipid

darah tunggal yang Meskipun tidak

ada rekomendasi

pengukuran metabolisme glukosa,

penyaringan dan karotid intimal pengukuran ketebalan media telah disarankan. Penggunaan rutin tes tolerasi glukosa oral (TTGO) disarankan pada wanita PCOS. Pada remaja, kelainan pada metabolism glukosa yang tampak sebelum dyslipidemia, menunjukkan penilaian terhadap metabolisme glukosa lebih penting pada wanita muda (16). DM didiagnosis dengan glukosa darah

puasa 126 mg / dL nilai, glukosa

2 jam 200 mg/ dL setelah tes toleransi

glukosa oral (TTGO) atau glukosa darah sewaltu 200 mg/dL dengan gejala DM dikonfirmasi oleh baik glukosa darah atau TTGO. Hemoglobin

AIC> 6,5% juga mungkin digunakan untuk mendiagnosa DM [17]. Toleransi glukosa terganggu (TGT) adalah hasil TTGO 140-200 mg / dL [18].

RESISTENSI INSULIN DAN PCOS Sebanyak 70% dari wanita dengan dan 10% menderita DM [20-22]. memiliki metabolisme glukosa PCOS resisten PCOS yang konversi insulin awalnya

Pada wanita dengan normal, kecepatan

metabolisme

glukosa yang

abnormal

dapat mencapai 25% hanya dalam tiga tahun.

3

Lebih mengkhawatirkan, kelainan insulin sangat lazim pada remaja dengan PCOS (24). Hampir 20% dari wanita Thailand muda dengan PCOS benar-benar menderita DM [25]. Secara keseluruhan, IR kadar dan IR, glukosa normal meskipun

pada TTGO tidak memprediksi

kadar glukosa normal, berkorelasi dengan CRP, dislipidemia dan faktor risiko CAD lainnya (26). Oleh karena itu, kadar pasien

glukosa saja kurang sensitif untuk memprediksi PCOS. IR bisa sama parah pada penderita

risiko metabolik pada

diabetes dan non-diabetes [27], metabolik ini sebagai menunjukkan

menekankan keseriusan prekursor dan tidak terpisah

gangguan dari

penyakit. Model binatang

bahwa IR saja merusak sel miokard, memberikan bukti langsung pada penyakit organ akhir. Wanita dengan PCOS dengan fenotip yang berbeda ditemukan memiliki resistensi insulin yang mirip dalam menanggapi TTGO 75 gram 3 jam

[31]. Wanita PCOS dengan obesitas cenderung memilki IR yang lebih tinggi. Hubungan antara hiperandrogenisme dan IR signifikan pada banyak penelitian tapi tidak sesignifikan hubungan antara kelainan insulin dan obesitas [32]. Wanita dengan PCOS menunjukkan parameter insulin yang lebih bervariasi dibanding control, tidak tergantung terhadap berat badan. Penelitian terhadap binatang dengan paparan testoteron prenatal menunjukkan penurunan IR pada awal kehidupan post natal [34]. Beberapa data penelitian terhadap manusia

menunjukkan adanya korelasi yang tinggi antara hiperandrogenisme dan IR

4

[35,36] dan hubungan antara hiperandrogenisme dan IR tampaknya berbeda antara wanita dengan PCOS dan wanita non-PCOS (35). Disfungsi reproduksi pada wanita dengan PCOS mungkin merupakan manifestasi dari IR. Kerusakan molekular pada aksi insulin mungkin bertanggung jawab terhadap gangguan reproduksi pada wanita dengan PCOS. Meskipun jaringan endometrium secara morfologis serupa pada wanita dengan PCOS dan kontrol dan mungkin memiliki prevalensi reseptor insulin yang sama, aksi reseptor insulin pada tingkat endometrial terganggu dan tercermin pada tingkat kehamilan yang rendah (39). Mekanisme yang diduga bertanggung jawab untuk kelainan reproduksi akibat insulin termasuk kelainan steroidogenesis ovarium, sekresi LH yang berlebihan dan kelainan sekresi dalam uptake glukosa (41). Wanita dengan PCOS telah ditemukan memiliki kelaian pasca-reseptor insulin serta penurunan ikatan reseptor insulin perifer (42).

PENILAIAN RESITENSI INSULIN Definisi umum dari IR tidak ada dan tidak ada teknik klinis standar untuk mengukur IR. Resistensi insulin merupakan keadaan metabolic dimana mekanisme homeostasis glukosa normal terganggu. American Association Diabetes mendefinisikan resistensi insulin sebagai kegagalan respon metabolik terhadap insulin. IR adalah ketidakmampuan jumlah insulin normal untuk mendapatkan respon yang normal. Supaya euglikemia, pancreas melepaskan insulin berlebihan (44). Peneliti mendefinisikan resitensi insulin berdasarkan teknik klem hiperinsulinemia-euglikemia sebagai suatu keadaan gangguan

5

pelepasan glukosa dalam respon terhadap insulin (22). Meskipun tidak ada konsensus, teknik klem telah menjadi referensi bagi pemahaman IR. Teknik klem hiperinsulinemia-euglikemia mengandalkan infus insulin

intravena untuk menjaga kestabilan serum glukosa pada keadaan puasa untuk mengukur penyerapan glukosa. Ambilan glukosa lebih rendah menandakan resistensi terhadap aksi insulin. Oleh karena teknik ini membutuhkan infus intravena, pengambilan darah yang sering,waktu yang lama dan sumber keuangan yang signifikan, teknik ini berguna untuk penelitian tetapi tidak praktis dalam penggunaan klinik (45). Beberapa penelitian bertentangan, ada yang menunjukkan IR hanya pada wanita PCOS yang gemuk (46) dan ada pula yang menunjukkan IR hanya pada wanita PCOS yang ramping (47). Tes klem digunakan sebagai pembanding untuk memvalidasi teknik lain dalam mendiagnosa IR. Metode puasa untuk mengukur IR telah dianjurkan selama bertahun-bertahun untuk skrining DM. Peningkatan kadar insulin puasa lebih dari 20 mU/mL mungkin saja menunjukkan IR. Rasio glukosa puasa/insulin (G / I) juga memperoleh traksi klinis. Ratio 90% sensitif dalam beberapa populasi (45) tapi belum pernah divalidasi dengan teknik klem. Variasi etnis terhadap rasio G/I mungkin ada (49). Nilai G/I panjang12minggu), dengan USG ditemukan

inferitilitas

dengan hirsutisme atau jerawat, dan

polikistik (11). Wanita dengan riwayat intoleransi glukosa (termasuk diabetes kehamilan)

atau NIDDM, hiperprolaktinemia, disfungsi tiroid, hiperplasia adrenal kongenital onset lambat, sindrom Cushing atau pasien minum dikeluarkan dari obat penelitian.

untuk mengubah profil hormon atau biokimia

Semua pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini tidak hamil. Darah dikumpulkan kontrol dan kasus dan diikuti parameter biokimia rutin (glukosa plasma puasa, 2 jam PGPG, dan profil lipid) menggunakan menggunakan analyzer M.flexorXL otomatis. Khusus tes untuk serum Insulin dan serum testosteron juga dilakukan dengan menggunakan ELISA (12, 13). Dari jumlah 44 pasien PCOS, 22 perempuan diberikan dengan metformin dengan dosis 3x500 mg selama 3 bulan. Setelah selesai pengobatan, parameter biokimia, serum insulin dan nilai serum testosterone dianalisis lagi dan dibandingkan dengan nilai pra-intervensi masing-masing. Mann 15. Hasil U,

yang diperoleh dianalisis dengan t korelasi Pearson

tes, uji Wilcoxon dan SPSS

Whitney

menggunakan

Protokol

penilitian ini telah disetujui oleh lembaga komite etis S.C.B Medical College Cuttack.

17

HASIL Dalam penelitian ini sekitar 43,2% kasus PCOS berada di

kelompok usia 21-25 tahun. 38,6% dari pasien PCOS memiliki BMI 25 kg/m2 yang menunjukkan obesitas, sedangkan hanya 25% dari kontrol memiliki obesitas dengan BMI 25 kg/m2. Tabel 1 menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam GDP & GD 2 PP pada pasien PCOS dibandingkan dengan kontrol. Itu mungkin disebabkan karena pasien berusia relatif muda dalam kelompok penelitian ini, karena disfungsi sel bertambah parah bersamaan dengan usia (14).

Dislipidemia jelas pada pasien ini dibandingkan dengan kontrol, yang mungkin disebabkan oleh resistensi insulin (15).

Profil hormon mengungkapkan adanya kenaikan pada serum insulin puasa dalam kasus-kasus PCOS dibandingkan dengan kontrol

(P\0,001), yang menunjukkan peran hiperinsulinemia pada patogenesisnya PCOS (3, 16). Adanya ini kenaikan kenaikan testosteron ovarium dalam serum total

kasus-kasus memproduksi

(P\0,001) yang

mungkin merupakan

karena pusat

berlebihan mendiagnosis

androgen,

18

PCOS (17). Namun beberapa peneliti telah menunjukkan adanya konsentrasi testosteron normal pada PCOS, yang mungkin disebabkan hormon seks normal pengikat globulin yang rendah (18). Nilai rata-rata glukosa plasma puasa terhadap insulin

(G/I), ditemukan menjadi menjadi 4,34 dalam kasus-kasus PCOS. Rasio G/I puasa 4,5 dianggap abnormal (19), 50% kasus dan 9,4% dari

kontrol ditentukan sebagai resisten insulin, mempunyai rasio 4,5. Setelah pemberian metformin untuk 22 kasus PCOS dengan dosis 3x500 mg selama 3 bulan, hanya 10% dari pasien PCOS mengungkapkan perbaikan dalam toleransi glukosa, dimana tidak ada perubahan yang signifikan pada nilai GDP & GD2PP. Serum (P\0,05) dalam HDL kasus mencatat ini kenaikan setelah terapi yang signifikan

metformin. Semua

parameter lipid tidak memberikan perbedaan setelah terapi. Pada penelitian yang lain (20), metformin menurunkan resistensi insulin yang kemudian mengubah dislipidemia pada kasus PCOS (tabel 2).

Secara keseluruhan perubahan pada BMI secara statistik tidak signifikan setelah terapi. Namun persentase pasien yang memiliki BMI 25 kg/m2 berkurang dari 36,4% menjadi 27,3%. Obesitas diperparah dengan meningkatnya BMI hanya

19

di satu pasien, yang mungkin disebabkan oleh penurunan aktivitas fisik selama masa pengobatan. Setelah 3 bulan terapi metformin, terjadi penurunan serum insulin (P