Aspergillose Invasive Diagnostic, traitement, prévention

Dr Florence ADER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales – HCL

DUCIV 2014-2015 florence.ader@chu-lyon.fr

Champignon Genre/espèce

Résistance Virulence

Hôte

Antifongique Choix Posologies Pharmacocinétique Interactions

Dysimmunité Pathologie sous-jacente

Opportuniste

Immuno-pathological spectrum of Aspergillus spp.

Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009

Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009

Angiotrophic fungus Gradient: O2, carbohydrates Tissular hypoxia

Mc Cormick et al., Cell Microbiol Rev 2010

Moisissures Aspergillus spp.

Contamination d’origine environnementale Seuil/charge d’aérocontamination ?

Poumon 95% Aspergillose Pulmonaire

Invasive (API)

Sinus 5%

Peau 5%

Cerveau

Level 1: disease pattern within the invasive setting Level 2: transition path from colonization to invasion

3D Issue

Severity

Time

Outcome

Aspergillose invasive aiguë de l’immunodéprimé

Focus 1. Epidémiologie

Upton et al., Clin Infect Dis 2007

Number of days after IA diagnosis

Prob

abilit

y of s

urviv

al Overall outcome IPA

10 ans

93% AI PULMONAIRE

Lortholary et al., CMI 2011

< 10%

80%

AI 2005-2007

Pulm > Card > Héptq

Mortalité J90: 45-50%

•  SNC : 72% •  Single centre studies

–  52.3% 1 –  71.5% 2

•  Allo-HSCT –  35.5 % in the US 3 –  63 % in France 4

(1) Nivoix et al, CID 2008 (2) Cornillet et al CID 2006 (3) Neofytos et al, CID 2009 (4) Cordonnier et al, CID 2006

•  Allo-HSCT: 60-90% •  Neutropénie: 30-50% •  Greffe pulmonaire: 50% •  Greffe foie, cœur, rein: 80% Lortholary et al., CMI 2011

44.8% (95% CI, 39.8–50.0)

Accentuation tendance ?

Prospective, observationnelle enfants/adultes 2007-2008 37 centres IFI 419 patients (298 adultes, 121 enfants) 88% path maligne hémato 28% HSCT 68% neutropénie 59% AI probable/prouvée AI Mortalité 12 sem = 18% AI probable/prouvée

Herbrecht et al., JAC 2012

Synthèse épidémiologie

1ère IFI > 90% poumons Incidence étroitement corrélée au type d’ID° → risque max = LA/allo-HSCT Pronostic sur critère principal de survie à M+3:

–  Décennie 1990-2000: 20-40% –  Décennie 2000-2010: 40-60% –  Décennie 2010-2020: 60-80%?

Surmortalité si AI SNC

Focus 2. Diagnostic

Neutropenic host Non-neutropenic host

Early inflammation

Pathological changes in the lungs during acute IPA

Bronchial and alveolar involvement

Bronchial phase

Angioinvasion Angioinvasive phase

Lung infarction

Days Hours

Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013

Analyse des critères pertinents: 1.  Facteurs d’hôte 2.  Critères cliniques (TDM et IRM inclusivement) 3.  Critères mycologiques

a.  Méthodes directes •  Examen direct •  Culture

b.  Méthodes indirectes •  Antigène

Rem: sérologie et PCR non incluses dans les critères mycologiques

TDM thoracique ± sinus Fibrscopie bronchique + LBA Documentation mycologique

Suspicion d’AI ?

Pour répondre rapidement à la question: mise en route du TT ?

Histological proof Host factors Clinical criteria Mycological criteria

Mould hyphae with tissue damages

Neutropenia > 10d Allo-HSCT

Corticosteroid > 3w, Cyclosporin, TNF-alpha blockers, alentuzumab

or other immunosuppressors

1/3 signs on CT scan

Tracheobronchitis Sinonasal infection

CNS infection

Direct test (cytology, microscopy,

culture) Mould in sputum and/or

BALF GM Ag (serum, BALF, CNS)

Serum B-glucan

PROVEN X X (sterile site positive culture)

PROBABLE / ≥ 1 ≥ 1 ≥ 1 POSSIBLE / ≥ 1 ≥ 1 /

EORTC criteria IA

1

2

3

Neutropenic host Non-neutropenic host

Early inflammation

Bronchial and alveolar involvement

Bronchial phase

Angioinvasion Angioinvasive phase

Lung infarction

Days Hours

Serology-based diagnosis Antigenemia-based diagnosis

Culture-based diagnosis

LUNG CT SCAN

Focus 2. Diagnostic Imagerie

TDM thoracique

•  Apport du TDM thoracique –  rapports entre lésion(s) parenchymateuses pulmonaires et structures

vasculaires, en particulier médiastinales –  indication chirurgicale (risque d’hémoptysie massive) –  Guider une éventuelle ponction transpariétale à visée diagnostique –  évolution des lésions sous traitement –  bilan des lésions résiduelles pour éventuelle «chirurgie de propreté»

•  Angio IRM pour préciser les rapports vx/lésions, guider la chirurgie

Conf consensus 2004

Caillot et al., J Clin Oncol 1997

Caillot et al.

Signe du halo précoce 0-5 j, transitoire

Signe du croissant gazeux tardif 10-20 j,

Sortie d’aplasie

API TDM thoracique

La radiographie standard n’a AUCUN caractère discriminant hormis le développement d’une cavitation Le TDM thoracique est l’examen INDISPENSABLE devant une suspicion d’API

Neutropénie PNN > 500

Halo Nodulaire Aspécifique Croissant

J0 - J5 J5 - J10 J10 - J20

Adapté de Caillot et al.

Fungal burden

Angio-invasive Pattern

Imaging

Nodule with halo

Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation

Galactomannan (GM)

serum BALF

Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013

Exemple: anomalies TDM et API confirmée

30% 35%

8%

9%

18%

Greene et al. CID 2007

HS = halo sign ACS = air crescent sign

15-60%

5-20%

Focus 2. Diagnostic Mycologie

Filamentation (ramification hyphae) au passage de la couche endothéliale → libération galactomannane (GM)

Hope WW. Med Mycol 2009

Études Pts à risque Nb échantillons Nb AI Sb% Sp%

Verweij 61 532 10 90 84 JCM 1995

Röhrlich 37 209 10 100 94 P Inf Dis J 1996 Sulahian 215 2 161 25 76 81 EJCMID 1996

Bretagne 50 310 6 100 88 J Inf 1997

Machetti 22 364 5 60 82 BMT 1998

Maertens 186 2 172 71 92.6 95.4 JCM 1999

Sulahian 797 6 209 53 90,6 94 Cancer 2001

Pinel 807 3327 34 50 99.6 JCM 2003

Ag sérique GM en monitoring hémato

Ag GM dans le sérum

–  Hématologie, selon les études: •  Se 50-100% •  Sp 81-99%

–  Cancérologie (n=797) •  Se 29,4% •  Sp 94.8%

Herbrecht et al., J Clin Oncol 2002

–  Transplantation hépatique (n=154) •  Sp 87%, •  Sb non évaluable (1 seule AI)

Kwak et al., J Clin Microbiol 2004

–  Transplantation pulmonaire (n=70) •  Se 30%, •  Sp 93%

Husain S et al., Am J Transplant 2004

Se (%) Sp (%) Ref Hématologie (cut-off 1,0) 100% 100% Becker BJH 2003

BMT (cut-off 0,5) 76% 94% Musher JCM 2004

TOS hors poumon 100% 84% Clancy JCM 2007

Transplanté poumon 60% 95% Husain Transplantation 2007

Réanimation 88% 87% Meersseman AJRCCM 2008

Ag GM dans le LBA

5% à 50% (nouveaux nés)

Etiologies : •  Translocation digestive avec aliments contaminés

et/ou contanant saccharose •  Réactivité croisée avec acide lipoteichoique de

Bifidobacterium •  Co-administration de pipéracilline-tazobactam et

autres pénicillines: délai moyen de négativation de l’antigène = 5,5 jours

•  Immunoglobulines polyvalentes contenant saccharose

•  Réactivité croisée avec autres filamenteux [Trichoderma, Geosmithia…

•  Réactivité au cours de l’histoplasmose/pénicilliose disséminées chez VIH+

Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM 2005, Aubry, JCM 2006 Ranque EJCMID 2007; Wheat Clin Vaccine Immunol 2007; Bougnoux ECCMID 2010

Aquino Mycopathologia 2007

Faux positifs du GM

Lortholary et al., CMI 2011

Focus 2. Diagnostic Impact de la prophylaxie anti-Aspergillus sur la présentation et le diagnostic

Patients at (high) risk for IPA

NO prophylaxis Mould-INACTIVE yeast-ACTIVE Prophylaxis (fluconazole)

Mould-ACTIVE Prophylaxis

(Posa-Itra-Vori)

Issue 1: performance of CT scan ? Issue 2: performance of culture and non-culture diagnostic tools ?

Proven Possible IPA

diagnosis

Probable

Nodule with a halo sign revealing angioinvasive

aspergillosis in an AL patient

Centrilobular nodules and tree-in-bud opacities showing airway-invasive aspergillosis in a patient

who underwent an allogeneic HSCT

Bergeron A et al., Blood 2012

Issue 1: performance of CT scan

* At least 1 nodule with halo sign and no sign of airway-invasive disease. † Centrilobular micronodules and/or tree-in-bud without any nodule with halo sign

The strategy for the diagnosis of IPA should depend on both the underlying condition and the leukocyte count of patients with hematologic malignancies

Bergeron A et al., Blood 2012

Angioinvasive pattern = 45% of AL patients vs. 13% of allo-HSCT recipients Airway-invasive pattern = 44% of allo-HSCT recipients vs. 14% of AL patients

The neutrophil count drives the predominant pattern of IPA

Fungal burden

Bronchial or Airway-invasive Angio-invasive Pattern

Imaging

Bronchiectasis

Ground glass opacities

Nodule with halo

Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation

Galactomannan (GM)

serum BALF

Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013

Tree-in-bud opacities

Optimized early diagnosis

Issue 2: diagnostic tools ? Aspergillus culture

Airway-invasive (bronchoalveolar) vs. angioinvasive IPA = 83% vs. 17% positive cultures from respiratory secretions

Bergeron A et al., Blood 2012

NON neutropenic patients (allo-HSCT) : agressive BAL strategy with direct exam + culture + GM

Nucci at al., Haematologica 2013

Impact of mould-active prophylaxis ?

Issue 2: diagnostic tools ? Galactomannan (GM)

Significant inverse correlation between neutrophil count and serum GM Cordonnier at al., Clin Microbiol Infect 2009

Neutropenic patients : serum GM x3/week Nucci at al., Haematologica 2013

Cross-reactivity Aspergillus GM assay (Fusarium spp…)

Relevance of GM in BALF Optimal cutoff value of 1.0 Allo-HSCT patients Hong Nguyen et al., ASBMT 2010

Zou et al. PLoS One 2012 Nucci at al., Haematologica 2013

Tortorano at al., J Clin Microbiol 2012

Non-neutropenic allogeneic HSCT-chronic GvHD-steroids-posaconazole-cough and fever patient

Serum GM = 0.1 – BAL GM 3.7 Courtesy of J. Maertens

Solitary nodule under mould-active prophylaxis Possible IPA or alternative invasive mold infection ?

(Mucormycosis, Fusariosis, Scedosporium….) Courtesy of Wingard JR, Blood 2012

IDSA/EORTC consensus definitions are not readily adaptable to « real-life » scenarios depending on: -  Different patient groups -  Practices in antifungal prophylaxis, namely mould-active

prophylaxis: -  are changing, and to some extent blurring, the spectrum of invasive

mould diseases (IMD); -  Are not associated so far with evidenced-based data that we can rely

on for managing «under the radar» IMD -  So far, GM in serum and BALF remains, until proven wrong, a

critical biomarker of IPA (cutoff value range 0.5-1)

«Patterns» of invasive pulmonary aspergillosis

Focus 3. Traitement

Prophylaxie primaire

Stratégie préemptive

Traitement empirique

Neutropénie fébrile

Traitement étiologique

Prophylaxie secondaire

Prise en charge programmatique des IFI

AI Prouvée: –  1 preuve histopathologique formelle –  1 culture mycologique positive

issue d’un prélèvement biopsique intra-parenchymateux ou d’un site normalement stérile (donc exclusion LBA, sinus, urines)

AI Probable:

–  ≥ 1 facteur(s) d’hôte –  ≥ 1 critère(s) clinique(s) –  ≥ 1 critère(s) mycologique(s)

AI Possible:

–  ≥ 1 facteur(s) d’hôte –  ≥ 1 critère(s) clinique(s) –  PAS de critère mycologique

De la classification diagnostique au traitement

Traitement probabiliste

Traitement préemptif

Traitement documenté

Traitements disponibles

Polyenes Fluco Itraco Vorico Posaco Candines

Aspergillus sp. + - + + + +

A. terreus +/- - + + + +

Membrane cellulaire

Activité

Synthèse de l’ergostérol membranaire Cible

Fongicide Fongicide

CMI 90% (n=372) 1 1 0,06 2

Diekema et al, AAC 2003

Paroi

Fongistatique

Focus 3. Traitement Traitement préventif = prophylaxie primaire

Prophylaxie primaire

Période précoce

Période tardive (100j)

Michallet et al., Med Mycol 2011

Monocentric prospective study addressing the potential for some AML prognosis factors to impact on IA inc idence depend ing on prophy lax is w i th posaconazole. This goal was implemented with respect to the recently approved benefit of posaconazole as IA prophylaxis in some categories of hematological patients

Posaconazole vs. Fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia LAM ou myélodysplasie + neutropénie

Cornely OA,et al ., N Engl J Med 2007 Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease Allogreffés + GVH

Ullmann AJ et al ., N Engl J Med 2007

Indications de prophylaxie primaire

•  LAM (CHTh d’induction) –  Posaconazole (AI) 200mg/8h

•  Allogreffe de CSH, phase de neutropénie initiale –  Fluconazole 400mg/j (AI) –  Posaconazole/Voriconazole

•  Allogreffe de CSH + GvHD (aiguë ou chronique) –  Posaconazole (AI) –  Voriconazole (AI)

Durée de prophylaxie : 90-100j post-greffe, > 100j si GvHD chronique

Focus 3. Traitement Traitement curatif

Traitement des aspergilloses Synthèse des recommandations

Première ligne ECIL (2013) • Voriconazole : A I •  LAMB [alternative] : B I

IDSA • Voriconazole : A I • LAMB [alternative] : A I

Salvage ECIL (2013) • LAMB1/ABLC1/caspofungine1/posaconazole1/voriconazole2 ou combinaison3 : B II

IDSA • LFAMB : A II • Posaconazole/Itraconazole/caspofungine/micafungine ou Combinaison : B II

1 Pas de données en cas d'échec au voricoonazole; 2 Si non utilisé en première ligne ; 3 différentes études, non randomisées

ANF: antifongique ; SNC : système nerveux central ; AMBd: amphotéricine B désoxycholate ; LAMB : amphotéricine B liposomale ; ABLC : complexe phospholipidique d'amphotéricine B ; ABCD : dispersion colloïdale d'amphotéricine B ; LFAMB : formulations lipidiques d'amphotéricine B

ESCMID/ERS (2014). Recommandations en cours, non publiées.

IDSA: Walsh et al. CID 2008

ECIL5: http://www.kobe.fr/ecil/home.htm

Étude princeps

Herbrecht et al. NEJM 2002

Étude randomisée multicentrique ouverte contrôlée de non infériorité

82% 85%

Pas de possible

Étude princeps

Herbrecht et al. NEJM 2002

Taux de réponse au traitement

Étude princeps Survie

Herbrecht et al. NEJM 2002

71%

58%

Étude de consolidation Cohorte SFAI 2005-2007 A prospective (2005–2007) hospital-based multicentre surveillance of EORTC/MSG-proven or probable invasive aspergillosis (IA) cases whatever the underlying diseases was implemented in 12 French academic hospitals

Twelve-week overall mortality was 44.8% (95% CI, 39.8–50.0)

Lortholary et al., CMI 2011

p < 0.001 41%

60%

AmB deoxycholate (Fungizone)

AmB liposomale (Ambisome)

Caspofungine (Cancidas)

Voie d’administration IV IV IV

Dose/j 0.5-1 mg/kg 3-10 mg/kg < 80 kgs = 70 mg J1,

puis 50 mg/j > 80 kgs = 70 mg/j

Effets Indésirables fréquents

TUBULOPATHIE HypoKaliémie

HypoMagnésémie INSUFFISANCE rénale

Fièvre - frissons lors de l’injection (!)

Cytopénie

Idem AmBd Fréquence

moindre Meilleure tolérance

rénale

Nausées, vomissements

Cyto-cholestase hépatique

Fiche Polyène et Echinocandine

Itraconazole (Sporanox)

Voriconazole (VFend)

Posaconazole (Noxafil)

Voie d’admin°. IV/PO Solution à jeun,

gélules pdt repas

IV/PO A jeun

PO Repas gras/Coca

Biodiponibilité (%) variable+++ 96 Variable Dose/j Charge

IV 200 mg/12 h PO 400 – 600 mg

pendant 48 h Puis IV 200 mg/j

PO 400 mg/j

Charge J1 IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h

(si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h

(si poids < 40 kg) Puis

IV 4 mg/kg/12h PO 200 mg/12h

200mg x4/j pdt 48h Puis

400mg x2/J

Fiche Triazolés (1)

Itraconazole (Sporanox)

Voriconazole (Vfend)

Posaconazole (Noxafil)

Objectif dosage

Rés. > 0,5 mg/L Pic (3-4h) > 5 mg/L

Rés. > 1mg/L Pic < 5,5 mg/L

Rés. ≥ 1-1.5 mg/L (0.5 en prophylaxie)

Insuff. rénale Cl. créat < 10mL/

min, 200 mg/48h IV contre-indiqué PO à privilégier Pas adaptation

Effets indésirables fréquents

Troubles digestifs, cytolyse hépatique,

cholestase, allergies cutanées

Insuffisance cardiaque congestive

Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, réactions allergiques

cutanées, carcinogénèse cutanée

Troubles visuels réversibles, troubles

hallucinatoires (surdosage), toxicité rénale

(excipient IV)

Troubles digestifs, cytolyse

hépatique, cholestase, réactions allergiques

cutanées toxicité rénale

Fiche Triazolés (2)

Interactions médicamenteuses

AmB

•  co-prescription déconseillée avec

•  médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…)

•  digitaliques •  diurétiques

hypokaliémiants •  médicaments susceptibles

d’induire des torsades de pointe

Voriconazole (CYP450)

•  contre-indiqué en co-prescription avec

•  sirolimus •  inducteurs enzymatiques

susceptibles d’en diminuer les concentrations plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital)

•  médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT

•  taux de cicloporine et tacrolimus à adapter

Itraconazole (CYP450)

•  interactions proches de celles du voriconazole

Posaconazole (CYP450)

•  Interactions moindres, dosage des immunosup.

Caspofungine

•  Peu d’interactions médic.

•  Avec un inducteur enzymatique : maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j

Post-hoc analysis possible IA Survival at 12 weeks voriconazole vs. AmB

Adapted from Herbrecht R et al., 52nd ICAAC 2012, September 9-12, San Francisco M1225

Bithérapies chez les transplantés (?)

•  Etude prospective multicentrique chez patients transplantés d’organe

•  Caspofungine + voriconazole (n=40) vs. contrôles historiques LAmB (n=47)

•  Bithérapie indépendamment associée à survie chez les transplantés avec : –  insuff rénale (adjusted HR 0.32, 95% CI: 0.12-0.85, P=0.022) –  infection à A. fumigatus (adjusted HR 0.37, 95% CI: 0.16-0.84, P=0.019)

Singh N et al, Transplantation 2006

Question : place de la chirurgie ?

POUMON –  en urgence (risque hémorragique de lésion axiale) –  de complément (non réponse au TT, à visée de diagnostic mycologique formel) –  de propreté (avant nouvelle aplasie)

• Œil: endophthalmie • Sinus: sinusite • SNC: lésion(s) cérébrale(s), épidurite compressive

• Cœur: endocardite, péricardite, • Peau: lésion(s) cutanées, plaies extensives chez les brûlés • Infections ostéo-articulaires

IDSA guidelines CID 2008

•  Taux de mortalité proche 100% •  Mauvaise pénétration des ATF de type caspo, posa, ampho B •  Bonne pénétration voriconazole •  Etude de 81 patients:

–  AI du SNC –  traitement par voriconazole –  Réponses = 35% –  survie = 31% –  Intervention neurochirurgicale augmente la survie (OR= 2,1)

Schwartz et al., Blood 2005

•  D’où traitement recommandé: –  Voriconazole 1ère intention –  Neurochirurgie

Question : AI du SNC ?

Conclusion AI

•  Hémopathies malignes •  Critères diagnostiques – Stratification •  Limitation/contrôle de l’ID° •  Prophylaxie primaire : posaconazole •  Traitement curatif :

–  1ère ligne: •  voriconazole; •  sinon amphotéricine B liposomale

–  2ème ligne: •  caspofungine, posaconazole, amphotéricine B liposomale

•  Dosages/Interactions médicamenteuses •  Chirurgie à discuter: sinus, SNC, endophtalmie