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ARTRITIS REUMATOIDEA

Introducción Dr. Fernando Chalem B.: Profesor Asociado de Medicina, Sección de Reumatologia, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colom-bia, Bogotá.

Etiología y patogenia Dr. Carlos Agudelo: Profesor Asociado de Medicina, Bowman Gray School of Medicine of Wake Forest University, Winston-Salem, North Carolina, USA.

Sales de oro. Uso parenteral y oral Dr. Jaime Escandón S. : Médico Reumatólogo, ISS, Bogotá.

Penicilina y antimaláricos Dr. Ptrez Starusta B.: Docente Adjunto de Medicina Interna, Univer-sidad del Valle, Cali.

Inmunosupresores Dr. Antonio Iglesias G.: Profesor de Medicina Interna, Universidad del Norte, Barranquilla.

Cuál es entonces el tratamiento farmacológico de la artritis reumatoidea? Dr. Javier Molina L : Profesor titular de Medicina, Sección de Reumato-logia, Universidad de Antioquia, Medellín.

INTRODUCCION

F. CHALEM

La artritis reumátoidea (AR) es una en-fermedad crónica difusa del tejido conectivo, de etiología desconocida, caracterizada pri-mordialmente por lesiones inflamatorias arti-culares. Su cuadro clínico tiene grandes va-riaciones, generalmente es una poliartritis periférica simétrica, pero puede ser monoarti-cular y frecuentemente estar acompañada de manifestaciones extraarticulares.

La prevalencia de AR definida, de acuerdo

con la mayoría de los estudios publicados, es de 1% para caucásicos mayores de 18 años. La enfermedad es más frecuente en la mujer, al-canzando para todas las edades una cifra de dos a tres veces mayor. Se presenta en todos los climas y razas, pero se han encontrado algu-nas variaciones de prevalencia en dos tribus indígenas norteamericanas en los estados de Washington y Minnesota con cifras de 3.4% y 5.3% respectivamente, en la isla Kin-

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men de China de 0.3% y en negros rurales de Sudáfrica de 0.1%.

La AR constituye cerca del 25% de los pacientes vistos en una consulta especializa-da. En un análisis de 200 pacientes nuevos con AR clásica o definida del adulto, aten-didos en la Fundación Instituto de Reumato-logía e Inmunología, se encontró un predo-minio del sexo femenino en una proporción del 4.5 por 1 explicado por la menor afluen-cia de hombres a esta institución, ya que es-tos tienen mayor protección de las entida-des de seguridad social. Sin embargo esta pro-porción fue de 5 por 1 antes de los 49 años y 3 por 1 después de esta edad.

La edad de comienzo osciló entre los 17 y los 79 años, con una mayor frecuencia en-tre los 30 y los 49, que representan el 53% de los casos. Estas cifras no difieren de las infor-madas en otros países.

Como es habitual, la iniciación de la en-fermedad fue insidiosa en la mayoría de los casos, el curso fue progresivo o sostenido en el 83%, siendo intermitente o episódico en el 14.5% y con remisiones prolongadas en el 2.5% . Los antecedentes familiares de AR fueron claros en 4% y dudosos en 10%.

Los nódulos subcutáneos se encontraron en el 16% de los casos, frecuencia menor a la encontrada generalmente de 20 a 25%. El fac-tor reumatoideo IgM, determinado por el método del látex, fue de 1/80 o más en el 71.4% de los pacientes; este dato sugiere una mayor frecuencia de factor reumatoideo ocul-to o de AR seronegativa.

Las articulaciones más frecuentemente comprometidas fueron las metacarpofalángi-cas (92.5%), muñecas (87%), interfalángicas proximales (86.5%), rodillas (79.5%) y codos (71%). Las deformidades más frecuentes fue-ron la desviación cubital (24%), dedos en cue-llo de cisne (19.5%) y hallux valgus (16.5%).

Todos los pacientes recibieron alguno de los antiinflamatorios no esteroideos y alguna de las drogas de segunda línea o inductoras de

remisión; se administraron sales de oro a 118 (59%) y penicilamina a 65 (32.5%).

Tanto para la elección del tipo de droga a emplear y su dosis, como para juzgar el re-sultado obtenido con ella, es importante determinar la actividad de la enfermedad. Pa-ra valorarla existen tres aspectos fundamen-tales: la inflamación, los cambios estructura-les y la capacidad funcional.

La inflamación se cuan tífica por la hin-chazón articular, el dolor y el número de ar-ticulaciones comprometidas teniendo en cuen-ta el tamaño de éstas; por la disfunción; debi-lidad muscular, fatiga, rigidez matinal y eri-trosedimentación acelerada.

Los cambios estructurales se determinan especialmente por estudios radiológicos, sien-do la mayoría de ellos irreversibles y en este caso el objetivo del tratamiento es el de dete-ner su progresión.

Para determinar la capacidad funcional se sigue utilizando la clasificación de Steinbro-cker de 1949 (Tabla 1).

Tabla 1. Clases funcionales ARA.

CLASE I - C O M P L E T A Capacidad n o r m a l para todas las labores sin res-t r icción.

CLASE II - A D E C U A D A Para act ividades normales , a pesar de moles t ias o movil idad l imi tada de u n a o m á s ar t iculaciones .

CLASE III - L I M I T A D A Unicamen te puede desempeñar algunas activida-des básicas co t id ianas .

CLASE IV - I N C A P A C I T A D O R e d u c i d o al lecho o a la silla de ruedas ; poco o ningún cu idado persona l .

Por lo general las clases I y II son reversi-bles con el tratamiento médico, mientras que las III y IV obedecen frecuentemente a cam-bios estructurales, que requieren otras medi-das terapéuticas.

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ETIOLOGIA Y PATOGENIA

C. AGUDELO

Aun cuando la causa de la Artritis Reuma-toidea (AR) continúa siendo desconocida, diversas teorías han gozado de favoritismo a través de los años. Por la similitud del cua-dro articular con la fiebre reumática, su com-promiso sistémico, sedimentación acelerada y febrícula, una posible etiología infecciosa gozó de muchos adeptos por muchos años para desaparecer lentamente con la introduc-ción de los antibióticos y la falla de éstos en el control de la enfermedad. A esta época le debemos sin embargo el uso de las sales de oro, inicialmente utilizadas por su efecto antibacteriano demostrado in vitro.

Por razones hasta ahora desconocidas, la delgada membrana sinovial, encargada de elaborar el líquido sinovial, se inflama, se hipertrofia y se convierte en un tejido proliferativo infiltrado por células mononu-cleares, linfocitos, células plasmáticas y neu-trófilos. En medio de este tejido proliferati-vo sinovial podemos encontrar acúmulos lin-foides encargados de producir factores reu-matoideos. Las lesiones más tempranas obser-vables en la membrana sinovial son de tipo vascular con dilatación de capilares y aumen-to de células. La proliferación sinovial hasta este momento es mínima. Algunas semanas más tarde se observan acúmulos de células mononucleares y de linfocitos T. Al persis-tir la actividad inflamatoria, el proceso ar-ticular entra en una fase crónica con un gran aumento del área sinovial, formación vellosa y heterogeneidad en el infiltrado inflamatorio. La proliferación sinovial y endotelial es ob-via. Hay macrófagos y otras células fagocíti-cas, acúmulos linfocitarios semejantes o fo-lículos linfoides, células gigantes ocasiona-les y depósitos de hemosiderina.

Los estudios de inmunofluorescencia de-muestran la producción de factores reuma-

toideos tipo IgG e IgM por los linfocitos B y las células plasmáticas. Se produce fagoci-tosis de estas inmunoglobinas y de C3 por las células sinoviales de tipo fagocítico. El antí-geno o los antígenos específicos, iniciadores de estas respuestas inmunológicas a nivel ar-ticular, se desconocen.

En el líquido sinovial ocurren también eventos importantes. Se demuestran células sinoviales que fagocitan los complejos inmu-nes compuestos de IgG, IgM y complemento. Estos sucesos llevan a la liberación de facto-res vasoactivos y enzimas lisosómicas que potencian y ayudan a perpetuar el proceso inflamatorio.

Los estudios de investigación sugieren que un antígeno, aún desconocido, provoca una respuesta inmune con fenómenos inflamato-rios asociados. Se forman complejos inmunes en la cavidad articular que son atrapados a este nivel. Los fenómenos que ocurren en la articulación inducen un proceso inflamato-rio crónico perpetuado por mediadores de inflamación que incluyen complemento, enzi-mas lisosómicas, fagocitos, macrófagos y fac-tores de coagulación. Hay proliferación de células sinoviales y de fibroblastos con libera-ción de proteínas y de prostaglandinas. Los linfocitos y las células plasmáticas, presentes en el tejido sinovial proliferativo, están "encargados" de producir factores reumatoi-deos. La IgG se convierte en antigénica, ya sea por alteración en su molécula o por fallas en los sistemas del huésped para reconocer sus propias proteínas. Los complejos inmunes activan el complemento y otros factores me-diadores de inflamación y perpetúan el proce-so inflamatorio. El tejido sinovial inflamado y proliferante invade el cartílago y el hueso subcondral, proceso que es facilitado por proteínas.

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Alspaugh y colaboradores y otros inves-tigadores en diferentes laboratorios han de-mostrado una respuesta supresora anormal al virus de Epstein-Barr y quizás otros virus en pacientes con AR. Este virus es miembro del grupo Herpes y casi todo el mundo ha sido infectado por él antes de los 30 años. Una vez el individuo adquiere el virus de Epstein-Barr, el DNA viral persiste como in-fección latente y es demostrable en cerca de uno entre 100.000 linfocitos. Cada linfocito infectado produce el anticuerpo, el cual ha sido condicionado a formarse ambiental y genéticamente.

Esta respuesta policlonal posiblemente ex-plique la gran variedad de anticuerpos demos-trables durante la mononucleosis infecciosa. Alspaugh y colaboradores identificaron en el suero de pacientes con AR un anticuerpo contra un antígeno nuclear proveniente de linfocitos B infectados por el virus de Epstein-Barr. Este anticuerpo anti RNA ha sido de-tectado en forma más frecuente y a títulos más altos en pacientes reumatoideos. Los cul-tivos de linfocitos provenientes de pacientes con AR y de controles normales, cuando son infectados con el virus de Epstein-Barr, pro-ducen factor reumatoideo y otros anticuer-pos, pero los cultivos provenientes de pacien-tes reumatoideos los producen en mayor can-tidad.

Aún más, en cultivo, algunos de estos lin-focitos reumatoideos desarrollan espontanea-

mente líneas de células B infectadas por el virus de Epstein-Barr. Se ha sugerido que este fenómeno puede deberse a que los linfocitos B reumatoideos están infectados en una pro-porción mayor que los de los normales o que una deficiencia en la respuesta inmune del paciente reumatoideo permite la prolife-ración de las células B infectadas.

Recientemente Simpson y colaboradores han aislado un virus proveniente del tejido si-novial de un paciente con AR severa. Los in-vestigadores han designado este virus RA-1. Los anticuerpos policlonales contra el RA-1 reaccionan con antígenos sinoviales reuma-toideos pero no con antígenos sinoviales de pacientes con osteoartrosis.

El significado de estos hallazgos es desco-nocido y se requiere que otros laboratorios puedan reproducirlos.

El hallazgo y descripción de marcadores genéticos y su importancia como factores determinantes de susceptibilidad- a ciertas enfermedades, ha sido un paso muy impor-tante en medicina y en especial en reumato-logia. La alta frecuencia de HLA-DRw4 en pacientes reumatoideos (70% vs 28% en con-troles) identifica un grupo de individuos con cierta predisposición para adquirir la en-fermedad. Estos marcadores genéticos y posi-blemente otros hasta ahora no identificados, actúan a nivel del huésped para inducir cam-bios inmunológicos e inflamatorios y son ob-jeto de múltiples investigaciones.

SALES DE ORO USO PARENTAL Y ORAL

J. ESCANDON

El uso terapéutico científico de los com-puestos de oro comienza en 1890 cuando R. Koch descubre el poder tuberculostático del cianuro de oro in vitro. En la década de los

veintes son empleados profusamente en tisio-logia y en 1929 Forestier, basado en "las ana-logías de evolución de ciertas formas de reu-matismo crónico con la de la tuberculosis",

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los usa en la artritis reumatoidea (AR) y pu-blica en 1935 el resultado de seis años de ex-periencias. El entusiasmo producido por estos resultados condujo al abuso, con el empleo de dosis hasta de 500 mg semanales, a la presentación de graves efectos adversos y casi a su proscripción. Solamente los informes de los estudios controlados realizados por el Empire Rheumatism Council en 1961 y por el comité cooperativo de la American Rheu-matism Association en 1973, establecieron de-finitivamente su utilidad en la AR y motiva-ron la aceptación progresiva por parte de los médicos.

La administración inicial de las sales de oro fue parenteral ante el fracaso de los com-puestos orales (ej: auro-levadura Sorbié). Uni-camente, a partir de 1976, se empezó a de-mostrar la efectividad por esta vía de un nue-vo compuesto, el auranofin.

Farmacología. El aurotiomalato de sodio y la aurotioglucosa, usados parenteralmente en la actualidad, son compuestos hidrosolu-bles en los cuales el oro se encuentra ligado a sales de azufre. Se administran en solucio-nes acuosas o suspensiones oleosas que con-tienen 50% de oro metálico; poseen una vi-da media larga y se acumulan en los tejidos.

Con la inyección intramuscular de 50 mg de aurotiomalato se obtienen, en dos a seis horas, niveles pico de 400 a 800 ug/dl y des-censo gradual en seis a siete días. La aurotio-glucosa se libera más lentamente, pero des-pués de 24 horas tiene una cinética igual. Al comienzo del tratamiento se producen, des-pués de cada inyección, niveles pico seguidos de descensos rápidos, pero al cabo de cuatro a seis aplicaciones semanales los niveles se estabilizan en valores equivalentes al 40% del nivel pico durante los seis días siguientes a la aplicación.

En la circulación la aurotioglucosa o el aurotiomalato se ligan, en más del 90% , a proteínas, especialmente albúmina (95%), sien-do mínima la combinación con las células sanguíneas. En el hombre, aunque el oro se

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deposita en todos los tejidos, las mayores con-centraciones se encuentran en el tejido reticuloendotelial y en las cortezas renal y suprarrenal. Los tejidos articulares lo contie-nen en pequeñas cantidades, concentrado especialmente en la sinovial inflamada; en el líquido sinovial su nivel equivale al 50% de la concentración plasmática. En las células fagocíticas se acumula en las fracciones de gránulos grandes que contienen lisosomas.

La eliminación del oro parenteral se ha-ce en un 50 a 66% por la orina y el resto por las materias fecales.

Muchos aspectos diferencian al aurano-fin, compuesto sintético, liposoluble y absor-bible por vía oral, en el cual el átomo central de oro está estabilizado por la unión de dos cadenas laterales covalentes: una fosfina (trietilfosfina) y una sal de azufre (tetraace-tiltioglucopiranosa). Sólo contiene el 29% de oro metálico y apenas el 25% de la dosis ad-ministrada se absorbe en el intestino.

Un nivel pico de concentración plasmá-tica de 6 a 9 ug/dl se alcanza dos a seis horas después de la administración oral de 6mg; con esta misma dosis, administrada durante tres meses, los niveles se estabilizan en 60 ug/dl, llegando a 100 ug/dl cuando se dan 9 mg diarios; es decir, por lo menos cinco veces menores que los alcanzados con los com-puestos parenterales.

La vida media con una dosis de 6 mg es de 16.8 días, pero alcanza los 25.5 días des-pués de seis meses de tratamiento. En con-traste con el oro parenteral, el auranofin, en su mayoría (40 a 66%) se fija en los elemen-tos formes de la sangre, principalmente a los eritrocitos.

Las concentraciones tisulares del oro oral también parecen ser menores que las del pa-renteral y, además, en animales ha mostrado menor afinidad por el hígado, el riñon y el bazo. Los trabajos de Gottlieb demostraron que la retención de auranofin, al cabo de vein-te semanas, era sólo del 24%, mientras que la de aurotiomalato era del 60%. Finalmente el

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95% del auranofin se elimina por las materias fecales y el 5% restante por la orina.

Mecanismo de acción. El mecanismo exac-to de acción de las sales de oro en la AR es aún desconocido. Existe, sin embargo, una serie de hechos comprobados tales como la inhibición de la inflamación inducida, de la fagocitosis de los macrófagos y neutrófilos y de la liberación de enzimas lisosómicas. Además disminuyen los niveles anormalmen-te aumentados de inmunoglobulinas A, G y M, los títulos de factor reumatoideo y la pro-ducción de superóxidos.

Por estudios comparativos se ha estable-cido que, en todas estas acciones, el aurano-fin es superior y que además disminuye la producción de los anticuerpos en la artritis por adyuvante en las ratas y de aquellos invo-lucrados en las reacciones de citotoxicidad, acciones para las cuales los compuestos pa-renterales son ineficaces.

Aunque todas estas acciones parecen importantes, se ha sugerido que no son los determinantes del efecto benéfico de la cri-soterapia y que éste sea debido a fenómenos más complejos que prevendrían la alteración de la globulina 7S, lo cual explicaría tanto la respuesta tardía al tratamiento, como la len-ta desaparición de su efecto cuando se logra remisión de los síntomas. Este mecanismo posiblemente sería compartido por medi-camentos como la penicilamina, la cloroqui-na y los inmunosupresores.

Los conceptos modernos sobre el trata-miento de la AR consideran el oro dentro del grupo llamado de agentes que modifican la en-fermedad o agentes que inducen remisión. Este grupo se divide en; a) primarios, carac-terizados por reducir la actividad inmunoló-gica sólo cuando se encuentra anormalmen-te aumentada y nunca hasta niveles por de-bajo de lo normal y b) secundarios, los cua-les pueden llevar la actividad inmunológica a niveles inferiores a los normales, sin impor-tar que ella se encuentre previamente aumen-tada o no.

Los primarios incluyen además del oro pa-renteral y el auranofin, la penicilamina, el levamisol y la cloroquina. Los secundarios es-tán representados por los inmunosupresores.

Uso clínico. La indicación principal de las sales de oro es la AR temprana, activa, que no ha respondido adecuadamente a la terapia conservadora (reposo, terapia física, salicila-tos y otros antiinflamatorios no esteroideos). Su administración debe iniciarse prontamente en aquellos pacientes con signos de mal pro-nóstico, como n·dulos o títulos altos de fac-tor reumatoideo y cuando se detectan tempra-namente erosiones óseas. En los casos más avanzados, con deformidades, pueden también usarse, pero los resultados en general son me-nos satisfactorios.

Otras indicaciones son la artritis psoriási-ca, la artritis reumatoidea juvenil, el compro-miso periférico de la espondilitis anquilosan-te y el reumatismo palindrómico.

Las sales de oro no deben usarse durante el embarazo y la lactancia, por no existir es-tudios suficientes al respecto y están contrain-dicadas cuando existe enfermedad hepática activa, insuficiencia renal o depresión de la médula ósea. Tampoco son recomendables en pacientes con AR y manifestaciones aso-ciadas de lupus eritematoso sistémico, ni en aquellos que estén recibiendo medicamentos potencialmente depresores de la médula ósea.

Dosis. Para la crisoterapia parenteral tra-dicionalmente se recomienda una inyección intramuscular por semana, comenzando con 10 mg, luego 25 y continuando con 50 hasta completar 1.000 mg. Posteriormente las in-yecciones se pueden aplicar cada dos semanas hasta llegar a 1.500 mg, cada tres semanas has-ta completar 1.800 mg y de ahí en adelante cada mes por un período tan largo como la to-lerancia lo permita, teniendo en cuenta que la remisión no implicala suspensión del trata-miento, que la reaparición de los síntomas justifica reanudar la aplicación semanal y fi-nalmente que el establecimiento de un se-gundo ciclo después de interrumpir el trata-

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miento tiene muchas menos posibilidades de éxito. En los niños la dosis es de 1 mg por ki-logramo de peso por semana.

La dosis recomendada para el auranofin es de 6 mg/día, en una o dos tomas, aumen-tándose a 9 mg/día si en cuatro a seis meses no se obtiene respuesta satisfactoria. Aún no está definida la dosis de mantenimiento des-pués de la remisión, sin embargo, existen es-tudios hasta de dos años, en los cuales se man-tiene la dosis de 6 mg/día.

El médico y el paciente deben saber que la acción de la crisoterapia oral o parenteral no comienza a observarse antes de dos o tres me-ses. La continuación del tratamiento se basará en la respuesta del paciente, evaluada perió-dicamente mediante los parámetros de activi-dad de la enfermedad. Por el contrario, la presentación de efectos adversos serios o la falta de respuesta después de aplicar parente-ralmente 1.800 a 2.400 mg, justifica plena-mente descontinuar su administración.

En el curso del tratamiento debe mante-nerse una estrecha vigilancia sobre los posibles efectos secundarios, indagando cuidadosamen-te la presencia de prurito, brotes cutáneos, ulceraciones bucales y aun sabor metálico. Se recomienda practicar examen parcial de orina antes de cada inyección y cuadro he-mático completo, incluyendo recuento de pla-quetas cada tres o cuatro semanas.

La administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y aun de corticoesteroides a dosis bajas debe continuarse al comenzar la crisoterapia; más tarde a medida que de-crece la actividad de la enfermedad, estos medicamentos pueden disminuirse o supri-mirse por completo.

Clínicamente los compuestos de oro pro-ducen un alivio de los síntomas muy supe-rior en intensidad y duración al que se alcan-za con los AINE y menos efectos secundarios que con los demás agentes que inducen re-misión. El efecto benéfico se manifiesta por disminución del dolor espontáneo y del nú-mero de articulaciones inflamadas y dolorosas

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a la palpación, reducción de la rigidez mati-nal, retardo en la aparición de fatiga y au-mento de la fuerza de prensión. Son eficaces también en el control de algunas manifes-taciones extraarticulares (n·dulos subcutá-neos, anemia, vasculitis). Además disminuyen o normalizan la velocidad de eritrosedimenta-ción y los niveles de proteína C reactiva, de inmunoglobulinas y de factor reumatoideo.

Radiológicamente se ha demostrado que disminuyen o suprimen las tasas de progre-so o de aparición de erosiones y de estrecha-miento del espacio articular.

La respuesta favorable a la crisoterapia parenteral se observa hasta en el 75% de los casos y algunos autores han informado remi-sión complet-a en el 50% de los pacientes tra-tados. Con el auranofin los resultados hasta ahora son comparables.

Efectos adversos. Con el oro parenteral se presentan en el 25 a 40% y en la mitad de éstos son suficientemente serios para obligar a suspender su administración. Como dato curioso, en estos pacientes se observa con frecuencia una buena respuesta y hasta remi-sión que persiste en algunos casos después de suspender la medicación.

La reacción nitritoide sólo ocurre con el aurotiomalato y parece estar relacionada con el vehículo. Para evitar el desmayo que pue-de acompañar a estas crisis, se recomienda aplicar las soluciones acuosas con el paciente en decúbito, haciéndolo permanecer en esta posición 10 a 15 minutos después de la inyec-ción.

Un efecto colateral poco frecuente de la terapia parenteral es la agravación paradóji-ca de los síntomas durante los tres o cuatro días siguientes a la inyección. Este fenómeno no es motivo para interrumpir el tratamiento y por el contrario en muchos casos es signo premonitorio de buena respuesta.

Los efectos secundarios más comunes son mucocutáneos que representan el 60 a 80% de todas las reacciones al oro. La dermatitis es proteiforme, la mayoría de las veces eritema-

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toescamosa, pero con la característica de ser siempre pruriginosa. Se localiza preferencial-mente en la región periorbitaria y en las ma-nos, acompañándose frecuentemente de eosi-nofilia y aumento de IgE. En general el pru-rito puede controlarse con antihistamínicos orales y corticoesteroides locales. Es aconse-jable suspender la crisoterapia, para reanudar-la a dosis menores una vez controlada la le-sión cutánea. En algunos casos se hace necesa-rio administrar corticoesteroides sistémicos a dosis bajas y en los raros casos de dermatitis exfoliativa es imperativo, además de suspen-der las sales de oro, administrar un agente quelante como el dimercaprol (BAL) y corti-coesteroides a dosis altas.

La estomatitis, en ocasiones, obliga a des-continuar definitivamente el tratamiento, de-bido a que reaparece al iniciarse un nuevo ci-clo aún con dosis bajas.

El compromiso renal ocurre en 5 a 10% de los pacientes que reciben oro parenteral. El primer signo es proteinuria y ocasionalmente hematuria microscópica. Si la proteinuria es de 50 mg/dl o menos, el tratamiento pue-

de continuarse, pero si excede de 100 mg/dl debe suspenderse y tratar de reiniciarlo con dosis menores, cuando esta desaparezca.

En raras ocasiones se presenta un síndro-me nefrótico, que parece corresponder a en-fermedad por depósito de complejos inmunes. La recuperación del compromiso renal, en ge-neral, es rápida al suspender la crisoterapia.

Los trastornos hematológicos, tromboci-topenia, leucopenia o anemia, son raros y desaparecen al suspender el medicamento. Por fortuna son aún más raras la agranulocitosis y la anemia aplástica que pueden llevar a la muerte.

Se han informado casos aislados de coli-tis, ictericia colestásica, neuropatía periférica, lesión pulmonar difusa, crisiasis de la córnea y del cristalino, conjuntivitis e iritis.

Con la crisoterapia oral el efecto indesea-ble más prominente es la diarrea, que en ocasiones obliga a descontinuar la terapia. Pero en contraste con las sales de oro paren-terales, las reacciones adversas dermatológicas, hematológicas y renales son mucho menos frecuentes.

PENICILAMINA Y ANTIMALARICOS

P. STARUSTA

Penicilamina. Su uso clínico se inició en 1956 para la enfermedad de Wilson; después de 1960 comenzó a utilizarse en el tratamien-to de la artritis reumatoidea (AR).

Su forma química es parecida a la de la cisteína y se utiliza el dextroisómero porque el levo es tóxico.

Farmacología. Administrada por vía oral se obtienen niveles pico en la sangre en una a dos horas, los cuales caen rápidamente, pe-ro puede encontrarse hasta las 48 horas. Se une a la albúmina y se elimina por la orina

en un 50% en 48 horas. La absorción oral es interferida por el hierro y otros elementos metálicos de la alimentación.

Mecanismo de acción. Es desconocido; comenzó a indicarse en AR cuando se encon-tró que no sólo disociaba las macroglobuli-nas, sino también los factores reumatoideos in vivo e in vitro.

Uso clínico. Es la droga de elección des-pués de las sales de oro en AR y se usa gene-ralmente después de éstas, por fracaso o in-tolerancia. Aun cuando los efectos secunda-

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rios de las dos drogas pueden ser en parte similares, no hay sensibilidad cruzada.

La penicilamina tiene una indicación muy específica en la vasculitis reumatoidea y en otras manifestaciones extraarticulares como la enfermedad pulmonar, la nodulosis reuma-toidea, el síndrome de Felty y la amiloidosis. Otras indicaciones son la enfermedad de Wil-son, la esclerodermia, la cistinuria y la intoxi-cación por metales pesados.

Dosis. Se presenta en cápsulas y tabletas de 125 y 250 mg. La recomendación actual, usando el anglicismo de "go low, go slow" por lo fácil de recordar, es el uso de dosis iniciales bajas y su incremento muy lento, lo cual ha permitido usar la droga más racional-mente con efectos secundarios mucho menos frecuentes y graves. Se inicia el tratamiento con 250 mg diarios administrados con estó-mago vacío y se va aumentando 125 a 250 mg cada 6 a 8 semanas, hasta obtener un efecto satisfactorio y sin pasar de 1 g diario. Luego se reduce la dosis lentamente hasta encontrar una dosis de mantenimiento.

La efectividad está alrededor del 75%, si-milar a la de las sales de oro. Consiste no sólo en la mejoría clínica, sino también en reduc-ción del nivel de eritrosedimentación, de los títulos de factor reumatoideo y del nivel de inmunoglobulinas elevadas. No se observa mejoría radiográfica, la cual está solamente demostrada con las sales de oro y con la ciclo-fosfamida.

La respuesta es lenta, similar a las otras drogas de este tipo, alrededor de los 2 a 3 meses.

Efectos adversos. Se presentan general-mente en la primera fase tratamiento y, como ya mencionamos, son similares a los de las sa-les de oro parenterales. Su frecuencia se ha estimado entre 35 y 50%. El efecto secundario más común es la disgeusia (20-25%) que no obliga a suspender el tratamiento y que es re-versible aun continuándolo. El más grave es la trombocitopenia (13%) que hace necesario suspender el tratamiento.

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Se presentan ocasionalmente náuseas, vó-mito, diarrea y, en uno de mis casos, hepati-tis; la proteinuria se observa en el 25% de los casos, pero sólo obliga a suspender el trata-miento cuando alcanza niveles de síndrome nefrótico. La estomatitis y las dermatitis di-versas son efectos adversos comunes.

Se han descrito los siguientes problemas autoinmunes inducidos por la droga, pero son muy raros: polimiositis, síndrome de Good-pasture, miastenia gravis, síndrome de Sjö-gren, lupus eritematoso sistémico, pénfigo y arrugamiento de la piel.

El porcentaje de abandono es alto, del 25 al 35%. Con el fin de prevenir algunos de los efectos mencionados, es necesario practicar hemograma, recuento de plaquetas y parcial de orina cada dos a cuatro semanas.

Antimal§ricos: Cloroquina e hidroxicloro-quina. Estas drogas fueron desarrolladas du-rante la segunda guerra mundial como antima-láricas y después se inició su uso como anti-rreumáticas. Primero en lupus discoide y lupus eritematoso sistémico y luego en AR.

Farmacología. Son 4-aminoquinolinas, se absorben completamente por vía oral y apro-ximadamente un 50% se une a las proteínas. Se eliminan en su mayor parte por la orina y alguna parte por las materias fecales. Se de-positan en los lisosomas y, en alta concentra-ción, en los tejidos pigmentados donde se unen a la melanina (coroides y cuerpo ciliar del ojo).

Mecanismo de acción. Estabilizan las membranas e inhiben la DNA polimerasa. In vitro inhiben las respuestas de los linfocitos, afectan la quimiotaxis y bloquean la repli-cacion viral.

Uso clinico. Se presentan en tabletas de 250 mg la cloroquina y 200 mg la hidroxiclo-roquina; las dosis promedio son de una y dos tabletas diarias respectivamente, las cuales pueden reducirse a los seis meses si se ha obte-nido una respuesta satisfactoria. Se obtiene efecto terapéutico en el 60% de los casos y

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el porcentaje de abandono es bajo, alrededor del 10%. Se indican en casos leves antes de uti-lizar las sales de oro. Pruebas de su efectivi-dad, además de la mejoría clínica, son la re-ducción de la eritrosedimentación, de los tí-tulos de factor reumatoideo y de las inmu-noglobulinas; no hay mejoría de los cam-bios radiológicos.

Efectos adversos. Su frecuencia varía del 30 al 50% ; se describen náuseas, diarrea, cefáleas vasculares que desaparecen en el cur-so del tratamiento, urticaria, prurito, pigmen-taciones y erupciones máculo-papulares o morbiliformes que son las más severas; el más frecuente de los efectos secundarios es el de-pósito corneano y el más severo la retinopa-tía, que se presenta en el 0.1% de los casos y es el ejemplo clásico de información exage-rada y de ignorancia sobre dosificación y efectos secundarios. El temor se basa en el hecho de que el daño es irreversible. Este efec-

to secundario es dosis dependiente y al pare-cer menor con la hidroxicloroquina. En un estudio de 900 pacientes tratados con menos de 4 mg/kg de cloroquina o 6.5 mg/kg de hi-droxicloroquina no se encontró ningún caso de enfermedad ocular. La dosis diaria, más que la dosis acumulada, determina el desa-rrollo de enfermedad ocular. Como la expo-sición a la luz solar aumenta el riesgo, se re-comienda el uso de lentes antisolares cuando los pacientes están expuestos a la luz por pe-ríodos prolongados; se debe practicar un exa-men oftalmológico completo antes de ini-ciar y cada seis meses durante el tratamiento.

En conclusión, como los antipalúdicos son mejor tolerados, más fáciles de manejar, el porcentaje de abandono es menor y las re-caídas son menos frecuentes después de 20 meses de tratamiento, podrían ser las drogas de elección en primera instancia entre las de acción lenta.

INMUNOSUPRESORES

A. IGLESIAS

Después de practicarse en 1954 el primer trasplante renal en el Massachusetts General Hospital de Boston, la azatioprina empezó a utilizarse en forma conjunta con los esfe-roides para el control del rechazo agudo; posteriormente este medicamento se utilizó como antineoplásico y actualmente tiene aceptación en el manejo de algunas enferme-dades autoinmunes.

El empleo de los inmunosupresores impli-ca conocimiento de la enfermedad que se va a tratar, de los efectos colaterales y del riesgo de la inmunosupresión secundaria. Es impor-tante saber: 1. que existe pérdida de la tole-rancia inmunológica durante la ontogenia y la filogenia, 2. que se induce inmunosupresión

por antígenos virales y bacterianos o por en-fermedades como leucemias, linfomas, mielo-ma múltiple o síndrome de inmunodeficien-cia adquirida y 3. que también puede inducirse con drogas que modifiquen los circuitos de in-munorregulación, actuando sobre las diferen-tes poblaciones celulares B o T.

Parker plantea la posibilidad de producir inmunosupresión artificial de seis maneras: 1. utilizando medicamentos citotóxicos, 2. por radioterapia, 3. mediante resección quirúrgi-ca de algunos órganos linfoides, 4. con sueros antilinfocíticos, 5. administrando un antígeno determinado y 6. por administración de an-ticuerpos específicos. En la artritis reumatoi-dea (AR) podemos agregar la plasmaféresis,

ARTRITIS REUMATOIDEA 223

la leucoféresis, la linfoféresis y en el futuro, con la ayuda de anticuerpos monoclonales, sería posible efectuar el tratamiento con anti-cuerpos anti-idiotipos de esta enfermedad.

La utilización de inmunosupresores en la AR está justificada por las anormalidades inmunológicas implicadas en su patogenia: 1. factor reumatoideo IgM en el suero del 70 al 80% de los pacientes, 2. factor reumatoi-deo IgG en los casos de vasculitis reumatoi-dea asociada a hipocomplementemia, 3. com-plejos inmunes de los tipos IgM-IgG, IgG-IgG, IgG-IgA en la membrana sinovial que de-notan una enfermedad por complejos inmu-nes, 4. disminución de la función T supresora en sangre periférica inducida por la concava-lina A en las fases inicial y de actividad de la enfermedad, 5. disminución de las poblacio-nes linfocitarias T en sangre periférica, 6. an-ticuerpos antinucleares, 7. aumento de las poblaciones OKT8 en el compartimiento articular posiblemente relacionado con una dis-minución de la síntesis (linfopenia) o con un aumento en el paso de esta subpoblación del torrente sanguíneo a la cavidad articular, 8. incremento de la proliferación celular de-terminada por la incorporación de timidina marcada en los primeros días del cultivo mixto autólogo, 9. falla de la citotoxicidad de los monocitos en los pacientes con AR y 10. anticuerpos linfocitotóxicos.

Los inmunosupresores utilizados en la AR se dividen en dos grupos de acuerdo con su mecanismo de acción sobre el ciclo celular, los específicos de fase como la azatioprina y el metotrexato y los específicos de ciclo co-mo la ciclofosfamida.

Azatioprina. Es un derivado nitroimida-zólico del antagonista de las purinas, la 6-mercaptopurina (6-MP), que es un análogo de la hipoxantina con un grupo thiol que reemplaza al 6-OH. En un intento por desarro-lar un agente menos tóxico y más efectivo que la 6-MP se agregó el grupo imidazol en la posición C-6, originando de esta manera la azatioprina. Tanto la azatioprina como

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la 6-MP actúan por inhibición enzim§tica competitiva, bloqueando la síntesis de ácido inosínico, precursor de los compuestos adení-licos y guanílicos. Estos efectos se manifies-tan por una disminución en la tasa de re-cambio celular. En los eritrocitos y hepato-citos la azatioprina se convierte en 6-MP y posteriormente, por la xantinaoxidasa, en áci-do 6-tioúrico que se excreta por la orina. Por ello la administración conjunta de una droga que inhibe la xantinaoxidasa (allopurinol) dis-minuye su metabolismo e incrementa su toxi-cidad. El medicamento se absorbe muy bien por vía oral; su vida media plasmática es apro-ximadamente de 60 minutos en el adulto y más corta en el niño; la dosis terapéutica produce niveles sanguíneos que oscilan entre 0,1 y 2 Õg/ml, en cambio con la administra-ción parenteral se pueden alcanzar niveles de 25 Õg/ml, lo cual incrementa su toxicidad. La depuración de este medicamento ocurre por degradación, excreción urinaria y capta-ción tisular.

Su efectividad in vitro e in vivo en estu-dios tanto en animales como en humanos se, debe: 1. a la acción sobre las células que se encuentran en replicación celular (fase S) des-pués de exposición a antígenos (grupo II de inmunosupresores), 2. a la influencia sobre la respuesta humoral y celular. En animales de experimentación se observa que es más efec-tiva contra los linfocitos T que sobre la fun-ción B. En animales y en humanos, utilizan-do substratos celulares esplénicos, es más es-pecífica sobre la función T supresora (OKT8/ 5) que sobre la T cooperadora (OKT4), por lo tanto es un medicamento tipo C, 3. a la unión a determinantes antigénicos localiza-dos en las células NK (células asesinas natura-les) inactivándolas, 4. a propiedades antiinfla-matorias que se manifiestan al cabo de varias semanas y 5. a la disminución de la síntesis de IgM en un 40% y de IgG en un 33%.

La azatioprina en AR está indicada cuan-do no hay respuesta a antiinflamatorios no esteroideos, sales de oro o D-penicilamina;

224

en la vasculitis reumatoidea digital o cere-bral, asociada a n·dulos reumatoideos y mo-noneuritis múltiple o polineuropatía. Podría emplearse para reducir la dosis de corticoes-teroides en pacientes con derrame pleural, pericarditis o escleritis.

Los efectos colaterales de la azotiopri-na se producen a nivel de la médula ósea sien-do la leucopenia más frecuente que la trom-bocitopenia y la anemia. En ocasiones en la etapa final del tratamiento, puede obser-varse una caída brusca del recuento de célu-las blancas, posiblemente relacionada con una reacción de idiosincrasia; en pocos casos se ha descrito la aplasia pura de células rojas. Con la administración prolongada del medi-camento se pueden presentar náuseas, vómi-to, úlceras orales, esofagitis, esteatorrea y diarrea. También se han descrito hepatitis alérgicas y pancreatitis.

Existen otros efectos secundarios de este medicamento tales como verrugas vulgares, herpes simple, herpes zoster, neoplasias cu-táneas, leucemias, linfomas, sarcoma de cé-lulas reticulares, meningitis aséptica y miopa-tías, que se han observado cuando se adminis-tra a pacientes con trasplante renal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, hepatitis cró-nica o enfermedad de Crohn; muy pocas ve-ces las hemos observado en AR.

Se han informado infecciones por gérme-nes oportunistas tales como Cándida albicans o Pneumocystis carinii con recuentos dé poli-morfonucleares normales, lo cual plantea la posibilidad de una alteración del sistema de defensa T-M0 (macrófago).

La dosis en los pacientes con AR oscila entre 1 y 2 mg/kg/día. El control del medi-camento debe ser estricto, por esto antes de administrarlo debe practicarse un cuadro hemático completo, transaminasas, pruebas de función renal y parcial de orina. El cuadro hemático, las transaminasas y las amilasas se deben repetir a la semana de iniciado el tra-tamiento y posteriormente cada 3 ó 4 sema-nas.

Metotrexato. Es un análogo del ácido fó-lico que empezó a utilizarse en clínica desde 1948 en la quimioterapia de algunas neopla-sias. Su utilización en AR lo inician Wilke y col. y Wilkins y col. en 1980. Es un medica-mento específico de fase, cuyo mecanismo de acción se efectúa a través de un sistema de transporte activo que utiliza los niveles circu-lares fisiológicos del ácido folínico, para que el metotrexato (MTX) penetre a las células. Otro mecanismo de penetración celular es el de difusión, pero aún no está bien carac-terizado. Al atravesar la membrana celular, el MTX se une a la enzima reductora del ácido fólico con una afinidad 105 veces mayor que la del substrato natural, inhibiendo de esta manera la síntesis de DNA y la proliferación celular. El ácido fólico puede revertir este efecto.

Cuando se administra por vía oral su ab-sorción es sólo del 60%; la mitad del com-puesto se une a las proteínas plasmáticas y puede ser desplazado por los salicilatos y las sulfonamidas. Su vida media es de 2 horas y a las 24 horas se excreta en la orina, ya que se degrada lentamente.

El MTX es un poderoso inmunosupre-sor que inhibe tanto la respuesta humoral co-mo la celular. Se ha utilizado poco en el tra-tamiento de enfermedades autoinmunes. En AR el primer estudio piloto se realizó en 1980; se empleó en aquellos pacientes que no respondieron inicialmente a las sales de oro y a la D-penicilamina.

Se recomienda la vía oral, administran-do 7.5 mg una vez por semana repartidos en 3 dosis cada 12 horas; al conseguir la remisión esta misma dosis se administra cada dos a tres semanas.

Como efectos colaterales se han des-crito: anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia, anemia, mucositis, estoma-titis, náuseas, vómito y diarrea. La administra-ción crónica de esta droga puede ocasionar fibrosis hepática, pero con un control ade-cuado se puede evitar este efecto tóxico.

ARTRITIS REUMATOIDEA 225

El potencial carcinogénico en el humano es mínimo, pero no debe emplearse en emba-zadas por su efecto teratogénico. En pacien-tes con insuficiencia renal se puede adminis-trar, pero se debe reducir la dosis.

Ciclofosfamida. Es una substancia alqui-lante derivada de la mostaza nitrogenada, en la que el grupo metilo se reemplaza por una fosfamida cíclica.

Por ser una estructura bivalente puede reaccionar con las dos cadenas del DNA en-trecruzándose, de esta manera impide la re-plicación celular. Actúa a nivel premitótico y durante las diferentes fases de la mitosis.

La ciclofosfamida se metaboliza a nivel hepático a través de las enzimas microsoma-les por mecanismo de alquilación y fosfori-lación, transformándose inicialmente en la 4-quetociclofosfamida. Su vida media oscila entre 3 y 61/2 horas. Después de una dosis IV, cerca del 15% de la droga no metaboliza-da y 60% de metabolitos activos se excretan a través del riñon, por ello su dosis debe re-ducirse en pacientes con insuficiencia renal.

La acroleína, metabolito de la ciclofos-famida, se fija fácilmente en el epitelio de transición de la vejiga causando inflamación aguda y posiblemente crónica en 10 a 20% de los pacientes que toman este medicamento durante más de un año. Por ello este com-puesto debe administrarse en las horas de la mañana con abundantes líquidos orales (tres litros de agua al día) y se debe evitar la re-tención urinaria.

Estudios en animales han documentado que este medicamento es específico de ciclo celular y a la vez puede causar inmunosupre-sión antes o después de una exposición anti-génica.

Puede actuar a nivel de las poblaciones B o T pero su acción linfopénica es mayor en la subpoblación B, por ello su efecto es mayor en la respuesta humoral que en la ce-lular; este efecto selectivo puede deberse a la tasa lenta de recuperación de la subpobla-

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ción B. Después de varias semanas de admi-nistración, en enfermedades autoinmunes, se ha demostrado reducción de los niveles de inmunoglobulina y de los títulos de auto-anticuerpos. El efecto de la droga sobre la función celular es variable, ya que algunas respuestas pueden incrementarse y en ocasio-nes puede tener un efecto tóxico sobre la fun-ción supresora y de esta manera ser una droga tipo C.

La utilización de la ciclofosfamida debe reservarse para aquellos casos de AR malig-na que no respondan a los medicamentos an-tes mencionados. Debe emplearse como me-dicamento de elección en los casos de AR con vasculitis cerebral y en los pacientes con mo-noneuritis múltiple asociada a vasculitis que simula una poliarteritis nodosa.

Los efectos colaterales casi siempre son dependientes de la dosis; entre estos se en-cuentran la alopecia y la cistitis hemorrági-ca. Las manifestaciones hematológicas, tales como la leucopenia, son predecibles y contro-lables; se aconseja suspender el medicamento si los niveles se reducen a 3.000 células/mm3 y puede reanudarse al aumentar el número de células blancas por encima de esta cifra.

Las manifestaciones gastrointestinales ta-les como ulceraciones orales, intolerancia gástrica o daño hepático son poco frecuentes, controlables y casi nunca motivo para suspen-der el tratamiento. Las infecciones por gérmenes oportunistas y la tuberculosis deben tenerse en cuenta y, en nuestro medio, la uti-lización de isoniazida profiláctica (300mg/ día), es un imperativo.

La cistitis hemorrágica, la cistitis cróni-ca, la fibrosis vesical y el carcinoma de vejiga son riesgos del uso crónico del medicamento.

Las anormalidades cromosómicas son más comunes en pacientes con AR tratados con ciclofosfamida; se han observado rupturas cromosómicas en el 26% comparado con el 10% de sujetos que reciben ciclofosfamida por otra causa.

226

Finalmente se han informado casos ais- cientes con AR que recibieron ciclofosfami-lados de neoplasias linforreticulares en pa- da durante un tiempo prolongado.

¿CUAL ES ENTONCES EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ARTRITIS

REUMATOIDEA?

J. MOLINA

La respuesta a esta pregunta es muy difí-cil por no decir imposible de contestar. Ello se debe fundamentalmente a que la entidad no es una simple enfermedad ya que su com-portamiento y pronóstico son bien diferen-tes en cada caso en particular; existen dife-rentes pacientes y aun distintas épocas en el mismo paciente.

El manejo óptimo del enfermo con ar-tritis reumatoidea (AR) es bastante comple-jo y requiere de los esfuerzos de un grupo multidisciplinario, y si bien es cierto que la administración de drogas juega un papel muy importante en el programa, ello sólo re-presenta una parte del manejo total. La tera-pia es bastante empírica y consiste de una se-rie de eventos conducentes a minimizar la injuria tisular y la pérdida de la función. Una vez confirmado el diagnóstico de

AR, el médico debe iniciar el proceso de in-formar al paciente todo lo relacionado con su enfermedad, porque un enfermo instruido y motivado tiene bastantes probabilidades de evitar la invalidez y la deformidad. Debe-mos recordar que los objetivos fundamenta-les del tratamiento son: 1) reducir el dolor y la inflamación, 2) preservar la función articu-lar y 3) prevenir la deformidad.

Infortunadamente ningún agente far-macológico disponible puede modificar la evo-lución de la enfermedad en todos los pacien-tes. Las sales de oro, los antimaláricos, la peni-cilamina, el levamisol y los inmunosupresores pueden inducir remisiones y por consiguiente

alterar temporalmente o a veces en forma de-finitiva el curso de la enfermedad. No obstan-te existen medidas que bien empleadas y con buena colaboración por parte del paciente pueden evitar la invalidez y permiten que el enfermo lleve una vida productiva.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los corticosteroides reducen la in-flamación y el dolor pero no modifican la evolución natural del proceso en 4a mayoría de los casos.

Debido a que los pacientes suelen respon-der de una manera diferente a las medicacio-nes disponibles, el tratamiento debe ser in-dividualizado, teniendo en cuenta muchos factores como edad, sexo, raza, condiciones socioeconómicas (muy importante entre no-sotros), estado cardiovascular, patología gas-trointestinal, etc. El tratamiento resulta más efectivo si los grupos de drogas se combinan con otros procedimientos como fisioterapia, reposo, cirugía, etc.

Es muy importante encontrar la droga más apropiada para cada paciente y emplear en primera instancia la más efectiva, segura y económica según las condiciones del enfer-mo.

La actividad de la enfermedad, el grado de inflamación, la presencia de manifestacio-nes sistémicas, la evidencia o progresión de las erosiones son algunas de las indicaciones para la mejor selección del agente terapéuti-co.

Pacientes con poca inflamación, cuyos

ARTRITIS REUMATOIDEA 227

síntomas son debidos principalmente a pro-blemas mecánicos, necesitan analgésicos y no requieren otro tipo de droga; algunos son sus-ceptibles de tratamiento quirúrgico. A aque-llos con dolor leve o intermitente es preferi-ble tratarlos también con analgésicos o anti-inflamatorios suaves.

Cuando la causa del dolor es sinovitis activa, son necesarias drogas que disminuyan la actividad del proceso inflamatorio. El es-pectro de severidad es muy variado; algunos pacientes solo requieren AINE, otros, con enfermedad más activa, medicamentos induc-tores de remisión como los antimaláricos, las sales de oro o la penicilamina; finalmen-te unos pocos con enfermedad mucho más severa y progresiva necesitan inmunosupreso-res u otras medidas.

En los casos leves o moderados, los AINE son los agentes de elección y si bien no se puede afirmar que alguno sea el más efec-tivo y mejor tolerado por todos los pacientes, muchos son de mejor tolerancia que las dosis antiinflámatorias de aspirina. Es aconsejable seleccionar el más seguro, el más efectivo y económico para cada paciente en particular. Es justificable cambiar y ensayar varios de los diferentes grupos durante períodos de 3 a 4 semanas, tratando de encontrar el agente ideal para cada caso.

Aunque no es recomendable la combina-ción de antiinflamatorios, en algunos casos se justifica el empleo nocturno de suposito-rios asociado a las preparaciones orales con el fin de disminuir el dolor nocturno y la rigi-dez matinal.

Los pacientes que no responden a ellos y que tienen sintomatología más persistente, usualmente son tratados con drogas induc-toras de remisión. Aunque los corticosteroides son considerados como droga de tercera línea, para ser usados después del oro o de la penici-lamina, nosotros y otros hemos encontrado (fundamentalmente por razones socioeconó-micas) de gran utilidad el empleo de peque-ñas dosis de prednisona (5 a 7.5 mg por día)

asociadas a otros AINE. Creemos que en mu-chos casos estas pequeñas dosis deben o pue-den emplearse antes que las inductoras de remisión o drogas de segunda línea. Real-mente esta forma de terapia es considerada como un puente entre los antiinflamatorios y los otros agentes de más difícil consecu-ción en nuestro medio. Son también de uti-lidad durante el período en que el oro o la penicilina no han empezado a actuar. Muchos reumatólogos experimentados creen que es-tas pequeñas dosis asociadas al programa bá-sico son una terapia efectiva y segura en mu-chos pacientes con AR. Se ha informado tam-bién que pacientes mayores de 60 años, res-ponden muy satisfactoriamente a dosis pe-queñas de esteroides.

No existe ninguna duda sobre la efectivi-dad de los esteroides para uso intraarticular; son preferibles en las formas monoarticulares, las tendinitis, bursitis y síndromes de atrapa-miento que a veces ocurren en pacientes con AR. Están indicados también cuando la en-fermedad está adecuadamente controlada ex-cepto por una o dos articulaciones o cuando otros agentes están contraindicados. En tér-minos generales es recomendable no inyec-tar una misma articulación más de cuatro veces en el transcurso de un año.

Aunque la respuesta al régimen terapéuti-co anteriormente expuesto puede ser apro-piada en algunos casos, ninguna de esas mo-dalidades es capaz de detener la progresión de la enfermedad e inducir una verdadera remisión. Fundamentalmente tres clases de agentes pueden hacerlo: los antimaláricos, las sales de oro y la penicilamina. En conse-cuencia y debido a que el objetivo más im-portante en el tratamiento de la AR es lograr la remisión de la enfermedad, la prescripción de estos agentes es cada vez más frecuente y su uso se ha preconizado en etapas tempranas antes de que se hayan producido cambios estructurales irreversibles; no son ya conside-rados como armas de último recurso, son mucho más efectivos que los diferentes agen-

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tes antiinflamatorios y pueden alterar el cur-so de la enfermedad.

No existe un criterio definitivo sobre cuándo iniciar la terapia con un agente in-ductor de remisión. Como regla general debe empezarse luego de algunos meses de enfer-medad progresiva que no ha cedido a las mo-dalidades terapéuticas antes mencionadas. Los principales factores que sugieren su empleo son: pobre respuesta a la terapia inicial, erosiones óseas, nódulos subcutáneos y otras manifestaciones extraarticulares. Algunos la inician tan pronto como se establece el diag-nóstico de AR, sin esperar a que aparezcan lesiones erosivas. Es evidente que en la actua-lidad se usan con mayor frecuencia y en for-ma más precoz que en épocas pasadas. Es casi universalmente aceptado que las sales de oro deben emplearse primero, seguidas por la pe-nicilamina, los antimaláricos y el levamisol. Sin embargo, en nuestro medio, por la dificul-tad en la consecución de algunos de ellos y por factores económicos, este orden puede alterarse.

Cuando la enfermedad es severa, erosiva y refractaria a estas medidas, el médico y el paciente se ven enfrentados a un dilema te-rapéutico. El uso de los diferentes inmunosu-presores puede estar justificado; los más comunes son la azatioprina, el clorambucil, la ciclofosfamida y más recientemente dosis pequeñas semanales de metotrexato. La uti-lización de estos medicamentos implica un co-nocimiento adecuado de ellos tanto por parte del médico como del paciente; éste debe ser enterado a conciencia de los riesgos y de los beneficios. Cada uno de ellos tiene algunas indicaciones relativas.

La aplicación de los esteroides en el tra-tamiento de la AR en 1948 revolucionó su tratamiento y muchos pensaron que la enfer-medad había sido conquistada. Sin embargo, un poco más tarde dicho entusiasmo decayó al encontrar un sin número de efectos adver-sos. No obstante cuando son usados en for-ma adecuada desempeñan un papel importan-te en el manejo de algunos pacientes, particu-larmente cuando existen complicaciones se-rias.

Finalmente, creo que el tratamiento del paciente con AR desde el punto de vista far-macológico y de acuerdo con las limitaciones socioeconómicas de nuestro medio, lo pode-mos resumir de la siguiente manera; 1) Existe un grupo pequeño de pacientes con AR leve o moderada, como también con la forma epi-sódica o paliandrómica, que responden satis-factoriamente a los AINE. 2) Un grupo más numeroso de pacientes con AR moderada, progresiva y aun con algunas manifestaciones extraarticulares menores, que pueden o deben ser tratados con pequeñas dosis de predniso-na (no más de 7.5 mg día) asociadas a AINE. 3) Otro grupo importante de enfermos con AR progresiva, con o sin manifestaciones extraarticulares, que no han mejorado con los anteriores programas, deben recibir trata-miento con drogas inductoras de remisión, específicamente sales de oro o penicilamina; pero ellas siempre deben estar asociadas a los diferentes agentes antiinflamatorios o aun a los esteroides en pequeñas dosis, primordial-mente durante los primeros meses. 4) Por úl-timo, queda un pequeño grupo de enfermos con una forma agresiva y severa en quienes es aconsejable el uso de los inmunosupreso-res o dosis mayores de corticosteroides.

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