Artigo [Triagem Neonatal]

7/30/2019 Artigo [Triagem Neonatal]

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0021-7557/08/84-04-Supl/S80Jornal de PediatriaCopyright 2008 by Sociedade Brasileira de Pediatria ARTIGO DE REVISO

Newborn screening: what pediatricians should knowTriagem neonatal: o que os pediatras deveriam saber

Letcia Lima Leo1, Marcos Jos Burle de Aguiar2

ResumoObjetivo: Reviso da literatura para avaliar a situao da

triagem neonatal no mundo e no Brasil. Definir o papel do pediatranos programas de triagem neonatal.

Fontes dos dados: Artigos cientficos selecionados por meiode pesquisa feita nos sites de busca mdica MEDLINE, Cochrane,PubMed (MeSH) e MD Consult, usando as palavras-chave newbornscreening, neonatal, pediatrics, diagnosis, primarycare, ethicse seuscorrespondentes em portugusde formaisoladae combinada,livros

mdicos sobre gentica e erros inatos do metabolismo, publicadosentre janeiro de 1998 e dezembro de 2007, manual de normastcnicas e rotinas do Programa Nacional de Triagem Neonatal,portaria 822/2001, do Ministrio da Sade.

Sntese dos dados: Os dados da literatura mostram grandediversidade no nmero de doenas includas na triagem neonatal emcada pas. No Brasil, foi criado o Programa Nacional de TriagemNeonatal em 2001, determinando a realizao da triagem parafenilcetonria,hipotireoidismo congnito, doenafalciformee fibrosecstica. A triagem ampliada por espectrometria de massa , hoje,motivo de controvrsias e discusses sobre questes financeiras eticas.

Concluses: A triagem neonatal representa um dos principaisavanos para a preveno de doenas na pediatria. Entretanto, sua

implantao complexa, multidisciplinar, depende de polticaspblicas de sade e no h, at o momento, consenso sobre quaisdoenas devam ser includas. Diversas questes cientficas e ticasprecisam ser discutidas para melhor definio dos painis a seremseguidos. O pediatra tem papel importante em todas as etapas dosprogramas de triagem neonatal.

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Supl):S80-90:Triagem neonatal, triagemgentica, pediatria, gentica mdica, tica, tica mdica.

AbstractObjective: To review the literature on the current situation of

neonatal screening worldwide and in Brazil. To define the role ofpediatricians in neonatal screening programs.

Sources: Scientific articles selected by means of searches runon the medical websites MEDLINE, Cochrane, PubMed (MeSH) andMD Consult, using the keywords newborn screening, neonatal,pediatrics, diagnosis, primary care, ethics and their equivalents inPortuguese, in isolation and in combination, in addition to medical

textbooks on genetics and inborn errors of metabolism, publishedbetween January 1998 and December 2007, the National NeonatalScreening Program technical standards and routines manual, andMinistry of Health decree 822/2001.

Summary of the findings:Published datademonstrate a greatdiversity in thenumberof diseasesincludedin theneonatal screeningprograms of different countries. In Brazil, the National NeonatalScreeningProgramwassetupin2001,toscreenforphenylketonuria,congenital hypothyroidism, sickle-cell anemia and cystic fibrosis.Screening for a wider range of conditions using mass spectrometryis currently the subject of disagreement and discussion of financialand ethical issues.

Conclusions: Neonatal screening is one of the most importantadvances for the prevention of pediatric diseases. Nevertheless,

implementation is complex, multidisciplinary and dependent onpublic health policies and, to date, there is no consensus on whichdiseases shouldbe included.A large numberof scientific andethicalquestionsneedtobediscussedinordertobetterdefinethescreeningpanels to be implemented.Pediatricians haveimportant rolesto playin all stages of neonatal screening programs.

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S80-90: Neonatal screening,genetic screening, pediatrics, medical genetics, ethics, medical ethics.

Introduo

A triagem neonatal foi proposta pelo Dr. Robert Guthrieem 19631. O mtodo proposto, e depois amplamente utili-zado em todo o mundo, foi um ensaio de inibio bacterianarealizado em amostras de sangue seco, colhidas em papel-filtro, paradeteco das concentraes de fenilalanina. O tra-tamento da fenilcetonriabaseado na restrio de fenilalanina

na dieta j era conhecido 1 dcada antes, mas se realizadoaps incio dos sintomas da doena, no revertia os danosneurolgicos. Guthrie tinha como objetivo identificar indiv-duos com fenilcetonria em fase pr-sintomtica para reali-

zar o tratamento mais precocemente.Posteriormente,vriasoutrasdoenasmetablicas, end-

crinas, hematolgicas e infecciosas foram acrescentadas ao

1. Mestre, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG. Especialista em Gentica Mdica e Pediatria. Membro, Servio de Gentica,

Hospital das Clnicas, UFMG, Belo Horizonte, MG.

2. Doutor, UFMG, Belo Horizonte, MG. Especialista em Gentica Mdica e Pediatria. Professor associado, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina,

UFMG, Belo Horizonte, MG. Vice-diretor, Ncleo de Aes e Pesquisa em Apoio Diagnstico (NUPAD), Faculdade de Medicina, UFMG, Belo H orizonte, MG.

No foram declarados conflitos de interesse associados publicao deste artigo.

Como citar este artigo: Leo LL, Aguiar MJ. Newborn screening: what pediatricians should know. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S80-90.

doi:10.2223/JPED.1790

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painel de triagem. As doenas mais triadas em todo o mundo

so: fenilcetonria, hipotireoidismo congnito, anemia falci-

formee outras hemoglobinopatias, fibrose cstica, galactose-

mia,deficincia de biotinidase, hiperplasia adrenal congnita,

doena do xarope de bordo, deficincia de desidrogenaseacil-

coenzima A de cadeia mdia (MCAD) e tirosinemia2.

As doenas triadas em cada pas, ou mesmo nas diversas

regies ou estados de um mesmo pas, variam muito,depen-

dendo de decises de polticas de sade baseadas em aspec-

tos epidemiolgicos, tnicos, sociais, econmicos e ticos. O

pediatra pode informar-se sobre o painel de doenas triadas

nas vrias partes do mundo atravs do site da Sociedade

Internacional de Triagem Neonatal (International Society for

Neonatal Screening - ISNS): http://www.isns-

neoscreening.org/. Neste site, so encontradas informaes

teis, protocolos e recomendaes sobre a triagem neonatal

e links para diversas sociedades de triagem neonatal do

mundo3.

Uma grande mudana ocorreu nos anos 1990, quando se

iniciou o uso da espectrometria de massa em tandem (MS/

MS) para anlise quantitativa de aminocidos e acilcarnitinas

em papel-filtro. Por esse mtodo, so hoje diagnosticadas

doenasdo metabolismodos aminocidos, da oxidao de ci-

dos graxos e acidemias orgnicas. possvel realizar a tria-

gem para mais de 40 doenas metablicas em uma nica

amostra de sangue, em aproximadamente 2 minutos2,4-9.

Hoje, a triagem neonatal a iniciativa de sade pblica e

de pediatria preventiva, ligada gentica, mais conhecida e

utilizada em todo o mundo10-12

. Tambm no Brasil, trata-seda maior iniciativa do Sistema nico de Sade (SUS) na rea

de gentica. Emborao pediatra e o mdico de famlia tenham

um papel proeminente para o seu sucesso, a participao de

ambas as especialidades nos programas existentes em todo

omundoaindapequena2,12-15. Nestetrabalho, fizemos uma

reviso e atualizao da literatura sobre os aspectos mais

importantes datriagem neonatal para o pediatra, como obje-

tivo de formar uma opinio crtica sobre a mesma, ampliar a

sua participao no Programa Nacional de Triagem Neonatal

(PNTN), do Ministrio da Sade, e interveno nos testes de

triagem privados existentes no pas.

Conceito de triagem neonatal

Triagem significa separao, escolha. Os testes de tria-

gem neonatal no so diagnsticos. Eles separam a popula-

o de recm-nascidos em dois grupos: um constitudo por

aqueles que podem ter uma doena, outro por aqueles que

no devem t-la6. Para que se realize a triagem neonatal,

necessrio, portanto,que exista um teste adequado comalta

sensibilidade (capacidade de identificar corretamente aque-

les que tm a doena, ou seja, sem ou com pouqussimos

falso-negativos) e razovel especificidade (capacidade de

identificar corretamente aqueles que no tm a doena, ou

seja, com poucos falso-positivos)

11,16

.

Critrios para programas de triagem neonatal

Os critrioshabitualmente usados para programas de tria-

gem, em geral, seguem aqueles propostos por James Wilson

e Gunnar Jungner em 1968, em documento publicado pela

Organizao Mundialda Sade (OMS).So eles: a condio a

ser triada deve ser um importante problema de sade; a his-

tria natural da doena deve ser bem conhecida; deve existirum estgio precoce identificvel; o tratamento em estgio

precoce deve trazer benefcios maiores do que em estgios

posteriores; um teste adequado deve ser desenvolvido para

o estgio precoce; o teste deve ser aceitvel pela populao;

intervalos para repetio do teste devem ser determinados;

a proviso dos servios de sade deve ser adequada para a

carga extra de trabalho clnico resultante da triagem; os ris-

cos, tanto fsicos quanto psicolgicos, devem ser menoresdo

que os benefcios17.

A triagem neonatal nem sempre consegue seguir todos

essescritrios,umavezqueogrupodedoenasmuitohete-

rogneo e estudos controlados randomizados so difceis deexecutar, por serem algumas delas muito raras5,18.

Caractersticas da triagem neonatal

A triagem neonatal no a simples realizao de testes

para identificar concentraes de substncias no sangue.

mais, tambm, que um sistema pblico que assegure que

cada resultado esteja ligado a um determinado recm-

nascido, o qual, subseqentemente, receber um teste diag-

nstico e, se indicado, ser encaminhado para o tratamento

adequado. Triagem neonatal um sistema de cinco etapas,

habitualmente organizado e conduzido pelo sistema pblico

de sade, que tem as condies e a autoridade necessrias execuo da triagem universal e no qual o pediatra desempe-

nha um papel importante2,13,14,17,19-21.

A primeira etapa compreende o teste de triagem propria-

mente dito. O objetivo a triagem universal, ou seja, que

todos os recm-nascidos sejam triados. As atuaes do obs-

tetra e do pediatra so fundamentais nesta fase. Os pais pre-

cisam saber da existncia da triagem neonatal e ser

orientados previamente sobre: os benefciosda detecopre-

coce das doenas a serem triadas e quais so elas; os riscos

existentes para o recm-nascido que no submetido ao

teste; a idade adequada para sua realizao; a necessidade

de exames confirmatrios posteriores para os que forempositivos; a possibilidade de falso-positivos; o processo de

acompanhamento e recebimento dos resultados2,21.

O pediatra deve estar atento aos fatores que podem

influenciar os resultados, comoidadeinadequada paracoleta

(recomenda-se entre 3 e 7 dias de vida no Brasil), prematu-

ridade, dieta, transfuses e nutrio parenteral total2.

A segunda etapa, no Brasil denominada de busca ativa,

o acompanhamento do resultado e localizao do recm-

nascido e sua famlia, principalmente se o resultado for alte-

rado, j que o tempo para incio do tratamento crucial para

que a mortalidade, morbidade e seqelas sejam prevenidas.

Triagem neonatal - Leo LL & Aguiar MJ Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008 81S81


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Os resultados anormais devem ser comunicados, o mais

rpido possvel, para que os testes diagnsticos sejam reali-

zados. O pediatra deve dar suporte famlia com informa-

es sobre o significado do resultado positivo da triagem, a

possibilidadede falso-positivos e o encaminhamentodos exa-

mes confirmatrios22,23. A primeira conduta do pediatra ao

receber um resultado alterado da triagem confirmar se acriana est bem e assintomtica. Uma criana que no est

bemdeveser avaliadaurgentemente, ou pode mesmo neces-

sitar de internao para terapia de suporte, ou especfica24.

Tambm necessrioestar atento para a comunicao dos

resultados negativos. No se deve adotar a poltica de que a

ausnciade notcia significa boanotcia20.Arealizaodatria-

gem cria expectativa na famlia e ela tem o direito de saber o

resultado o mais rapidamente possvel.

A terceiraetapa a realizao dostestes diagnsticos, que

variam de acordo com a doena e que, freqentemente,

requerem laboratrios especializados. Nesta etapa,

diferenciam-se os resultados positivos dos falso-positivos20.

O pediatra necessitar receber orientaes dos centros de

referncia das doenas e, muitas vezes, encaminh-las para

tratamento em longo prazo.

A quarta etapa diz respeito ao tratamento, que muitas

vezes portoda a vida. O acompanhamento porequipes mul-

tidisciplinares necessrio em grandeparte dasdoenas,em

conjunto com o atendimento regular feito pelo pediatra de

referncia, que tem maiores oportunidades de contato coma

famlia e o paciente. Para tal, o pediatra precisar manter-se

informado sobre os aspectos fisiopatolgicos, clnicos e psi-

cossociais relativos doena. O aconselhamento gentico tambm constituinte destaetapa,incluindodetecodos por-

tadores na famlia, risco de recorrncia para outros filhos do

casal e possibilidade de diagnstico pr-natal em futuras

gestaes2,21,25.

A quinta etapa a avaliao peridica de todas as etapas

e componentes do sistema: validao dos testes utilizados,

verificao da eficincia da busca ativa e interveno, verifi-

cao do benefcio para o paciente,a famlia e a sociedade.

a etapa referente avaliao crtica do sistema, que deve ser

constante. Nesta etapa, verificam-se a cobertura populacio-

nal, os tempos consumidos em cada etapa, detectando obs-

tculos realizao precoce do diagnstico e tratamento.Verificam-sea eficcia do tratamentoe as dificuldades encon-

tradas para sua efetivao e manuteno. Verifica-se o

impacto dos diagnsticos sobre as famlias. Verificam-se os

efeitos da triagem na populao2,21,25.

O American College of Medical Genetics (ACMG) reco-

menda uma sexta etapa: a educao dos profissionais e do

pblico2,26.

Estas caractersticas demonstram que a triagem neona-

tal mais do que realizar testes laboratoriais. um sistema

complexo, e para o seu xito imprescindvel a participao

do sistema de sade.

Consentimento livre e esclarecido

Com a introduo de testes de DNA na triagem neonatal,

consumidores, profissionais de sadee formuladores de pol-

ticas de sade comearam a propor a introduo do termo de

consentimento livre e esclarecido tanto para a realizao dos

testes de triagem como para o destino da amostra coletada.

No existe um consenso, mas os especialistas reconhecemos benefcios do termo de conhecimento livre e esclarecido

antes do teste como um instrumento para a educao dos

pais2,27. Com a capacidade de extrair DNA do papel-filtro e

realizartestesdeDNA,necessrioqueospaissaibamades-

tinao do material colhido de seu filho.

Benefcios e riscos da triagem neonatal

A triagem neonatal apresenta benefcios e riscos. Entre

os benefcios est a deteco de doenas graves e tratveis

antes do aparecimento dos sintomas, prevenindo problemas

como retardo mental, ou mesmo o bito. Outro benefcio a

identificao dos portadores de algumas doenas, possibili-tando o aconselhamento gentico e a reproduo consciente.

Os riscos mais considerados so: deixar de identificar

alguns (poucos) recm-nascidos afetados (falso-negativos),

causar ansiedade aos genitores nos casos falso-positivos,

detectar algunscasos de falsapaternidade, detectar doenas

para as quais o tratamento no efetivo.

necessrio ter em conta que, para algumas doenas,

existem variantesque s se manifestam mais tardiamente na

vida e levam a diagnsticos falso-negativos.

Triagem por espectrometria de massa emtandem

A MS/MS um sistema em que dois espectrmetros de

massa so colocados em seqncia e separados por uma

cmara de coliso. O sangue coletado em papel-filtro eludo

e ionizado por eletrospray. Os ons so separados por carga

no primeiro espectrmetro, selecionados por um programa

de computador e passam para a cmara de coliso, onde so

fragmentados.Os fragmentos passam parao segundo espec-

trmetro, onde so analisados e identificados de acordo com

a sua massa4,8,19,24.

Todo o processo de anlise leva cerca de 2 minutos e, ao

final, mais de 40 doenas metablicas podem ser identifica-

das, a partir de umanica amostra8, dentre elas aminoacido-patias, defeitos de oxidao de cidos graxos e acidemias

orgnicas. Isso possibilita diagnstico precoce e tratamento

pr-sintomtico de muitas doenas metablicas. No entanto,

existem dvidas sobre a eficcia do tratamento de algumas

doenas, a histria natural de outras, relao custo-benefcio

e tica17,28.

Da mesma forma que outros programas de triagem neo-

natal, a triagem expandida usando MS/MS no foi estabele-

cida a partir de estudos controlados que documentassem sua

eficcia, masem funo de quea evoluodas doenas meta-

blicas, sem diagnstico precoce, uniformemente ruim.

82 Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008 Triagem neonatal - Leo LL & Aguiar MJS82


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Alm disso, a tecnologia tornou-se disponvel e economica-

mente vivel, facilitando sua aplicao7,24.

A deteco de doenas raras e pouco familiares para o

pediatra,a necessidade de acompanhamentoimediato, logs-

tica complicada, agilidade para realizar exames confirmat-

rios, tratamento especializado e a necessidade de evitar

ansiedade familiar demandam desenvolver uma rede bemorganizada, ligando o sistema de triagem a um servio de

doenas metablicas adequadamente estruturado29.

Existe hoje grande controvrsia sobre quantas e quais

doenas devam ser triadas por esse mtodo. Alguns autores

defendem a realizao do maior nmero possvel de diagns-

ticos, considerando que, para o pediatra,a essncia da espe-

cialidade a realizao da medicina preventiva e que, mesmo

nas doenas em que no h tratamento, importante para a

famlia saber o diagnstico e receber aconselhamento gen-

tico adequado4,30,31. Outros autores consideram que no h

informaes suficientes sobre a eficcia das triagens amplia-

das e que faltam pesquisas bem conduzidas sobre o trata-

mento das doenas. Questionam a estratgia de oferecer

resultados sobre um grande nmerode doenas para asquais

h pouca ou nenhuma evidncia de benefcios para os

afetados32,33.

Alguns aspectos desfavorveis considerados so o nvel

de estresse desencadeado nas famlias das crianas com

resultados falso-positivos34 e aumento dos custos de longo

prazo, sem que se saiba, at o momento, se compensam os

benefcios.

Algumas das causas de falso-positivos na triagem por

MS/MS so a prematuridade, suplementao diettica comtriglicrides de cadeia mdia ou carnitina35,29,almdevaria-

es fisiolgicasnos nveisdos analitos,nutrio parenterale

uso de antibiticos que contenham cido pivlico,o que pode

sugerir acidemia isovalrica19,36. Tirosina freqentemente

est elevada em prematuros e mesmo em crianas a termo,

sem que ocorra defeito no metabolismo desse aminocido. A

deficincia materna de vitamina B12altera o perfil de acilcar-

nitinas do recm-nascido, sugerindo acidemia propinica. As

alteraes desaparecem com a reposio da vitamina24.

Falso-negativos podem ocorrer dependendo da idade em

que a amostrafoi colhida,porque os analitosapresentam dife-

renas no perfil ps-natal37. Nveis normais no perodo neo-

natal podem ocorrer, por exemplo, na homocistinria. O

diagnstico da acidemia glutrica tipo I torna-se difcil, por-

que os metablitos de interesse para anlise podem perma-

necernormais quando os afetados esto fora da crise aguda24.

Uma doena que tem sido considerada adequada para

triagem por praticamente todos os pases que tm acesso

tecnologiaMS/MS a MCAD,pelo seu potencialde letalidade,

pela alta freqncia na populao e pelo tratamento simples

eseguroapsodiagnstico17,30. Entretanto,sabe-se hojeque

muitos casos diagnosticados de MCAD soleves e que,mesmo

sem diagnstico, no evoluiriam para descompensao18.

Algumas doenas que no so facilmente identificveis na

triagem porMS/MSso: doenas de depsito lisossomal (por

exemplo: mucopolissacaridose), as porfirias, doenas do

metabolismo de carboidratos (porexemplo: frutosemia), aci-

demias lticas congnitas, doenas peroxissomais e a maior

parte dos defeitos da fosforilao oxidativa. Doenas do ciclo

da uria que no levem ao aumento de citrulina no sodetectadas24.

Introduo dos exames por espectrometria demassa em tandem nos programas de triagem

A resposta realizao da triagem neonatal por MS/MS

foidiferentenosEUA,naEuropaeemalgunspasesdeoutros

continentes.

Nos EUA, o ACMG17,26,38 formou um grupo multidiscipli-

nar (Newborn Screening Expert Group) que revisou toda a

estrutura da triagem neonatal nos diversos estados e definiu

um painel de 29 doenas para a triagem neonatal. Foram lis-

tadas nove doenas do metabolismo dos cidos orgnicos,cinco do metabolismo dos cidos graxos, seis do metabo-

lismo dos aminocidos, triadas por MS/MS, alm da doena

falciforme e duas outras doenas hematolgicas, hipotireoi-

dismo congnito, galactosemia, hiperplasia adrenal cong-

nita,fibrose cstica,deficinciade biotinidasee surdez, triadas

por outros mtodos39.

Ao analisar a triagem neonatal nos EUA, aquele grupo fez

outras consideraes muito importantes. Entre elas, estabe-

leceu os seguintes princpios:

1 - A triagem deve ser universal e de responsabilidadepblica.

2 - Deve ser voltada principalmente para os afetados e,secundariamente, para os demais recm-nascidos, suasfamlias, profissionais de sade e o pblico em geral.

3 - Triagem neonatal no se resume a testes. um sistemacoordenado e inclusivo que consiste em educao, tria-gem, busca ativa, diagnstico, tratamento, seguimentoe avaliao peridica do programa.

4 - Mdicos e demais componentes pblicos e privados doprograma devem estar em estreita comunicao paragarantir os testes confirmatrios, o seguimento apro-priado e cuidados dos recm-nascidos identificados.

5 - Asdoenasrecomendadas devem estarbaseadas em evi-

dncias cientficas e nas opinies dos especialistas.6 - Para ser includa na triagem, uma doena deve preen-

cher os seguintes critrios mnimos: ser identificada emuma fase na qual no pode ser detectada clinicamente,existir um teste com sensibilidade e especificidade ade-quadas, existir benefciosna deteco precoce, interven-o oportuna e tratamento eficaz.

7 - Osdadosde sade devem ser centralizadospara o acom-panhamento longitudinal das doenas especficas do pro-grama.

8 - O programa necessita ter uma poltica para garantir aguarda confidencial e o uso apropriado dos espcimes

coletados.



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9 - O conhecimento pblico, o treinamento profissional e aeducaodas famliasso de responsabilidadedo progra-ma26.

Na Europa, essa implantao vem sendo mais lenta. Em

janeiro de 2007, sete pases tinham expandido a sua tria-

gem, sendo que a maioria deles a iniciou aps 2004. Em

algunsdestes pases, a triagem porMS/MSno abrangia todoo territrio. O nmero de doenas triadas porMS/MSera bem

menor e variava de duas (fenilcetonria e MCAD), na Gr-

Bretanha e Sua, at 20, na ustria40. Essas diferenas em

relao aos EUA devem-se a diferentes estimativas de riscos

e benefcios.

Dois pases europeus merecem considerao especial,

Alemanha e Gr-Bretanha. Na Alemanha, a triagem ampliada

comeou em 1999 com uma abordagem irrestrita. Em 2002,

as autoridades de sade decidiramlimitar o nmero de doen-

as metablicas detectadas por MS/MS a 10 e que resultados

alterados para outras doenas, obtidos acidentalmente,

seriam ignorados e no comunicados5. Alm disso, todas asamostras so descartadas 3 meses aps a coleta.

NaAustrliaenoJapo,realiza-seatriagemampliadasem

restries.

Na Gr-Bretanha,foram criados dois grupos de avaliao

tecnolgica que chegaram a concluses dspares: um grupo

encontrou fortes razes para introduzir a triagem por MS/MS

para um grande nmero de doenas, enquanto projeto

piloto41; o outro recomendou um estudo piloto para triagem

apenas de MCAD e acidria glutrica tipo 2, alm de fenilce-

tonria42, e se posicionou contra a incluso das demais

doenas.

Conhecimento mdico sobre a triagem ampliadapor espectrometria de massa em tandem

Aps a introduo da triagem ampliada por MS/MS nos

EUA, foram realizadas diversas pesquisas entre pediatras e

mdicos de famlia para avaliar o seu papel. Estes trabalhos

identificaramque, embora aqueles especialistas demonstras-

sem interesse e vrios estivessem envolvidos na triagem

ampliada,o seuconhecimento sobre as doenas erapequeno

e no estavam preparados para o seguimento das crianas

que apresentassem triagem positiva13,14,22,23. O Newborn

Screening Expert Groupverificou um claro descompasso entre

a informao disponvel e a informao necessria ao mdicode primeiros cuidados (pediatras e mdicos de famlia) para

facilitar uma resposta imediata a um teste de triagem posi-

tivo e recomendou que o treinamento profissional fosse de

responsabilidadedo sistema de triagem. Elaborou ainda uma

lista de aes (ACT sheets) a serem desenvolvidas diante do

diagnstico de cada doena proposta24,43, que est dispon-

vel no site da National Newborn Screening and Genetics

Resource Center: http://genes-r-us.uthscsa.edu/.

Triagem neonatal no Brasil

As primeiras experincias de triagem neonatal comea-

ram no Brasil na dcada de 1960, tendo sido o pediatra Prof.

Benjamim Schmidt o seu introdutor44. A Associao dos Pais

e Amigosdos Excepcionais(APAE) de So Paulo, sobsua dire-

o, iniciou a triagem neonatal para fenilcetonria em 1976

e, em 1980, foi adicionada a triagem para o hipotireoidismo

congnito15,45.

Posteriormente, vrios outros laboratrios privados, loca-

lizados principalmente nas Regies Sudeste e Sul, disponibi-lizaram exames para triagem neonatal de diversas

doenas44,45.

Em 1990, o Estatuto da Criana e do Adolescente (Lei

8069/1990) definiua triagem neonatal comoobrigatria. Em

1992, atravs da portaria 22, o Ministrio da Sade reafir-

moua obrigatoriedadeda triagemneonatal e incluiua avalia-

o para fenilcetonria e hipotireoidismo congnito. Estes

procedimentos foram, ento, acrescentados tabela do SUS

para serem cobrados por qualquer laboratrio, o que deu

maior mpeto realizao dostestesde triagemneonatal nos

diversos estados e ao surgimento dos primeiros programas

com cobertura estadual44,45.

Em 2001, foi criado o PNTN atravs da Portaria 822, de 6

de junho, do Ministrio da Sade15,44,45. Este programa

amplia a triagem neonatal no Brasil para quatro doenas

(fenilcetonria, hipotireoidismo congnito, anemia falci-

forme e fibrose cstica) e objetiva atingir 100% de cobertura

dos recm-nascidos vivos. Trata-se de um programa pblico,

coordenado peloMinistrioda Sade, embora conte comlabo-

ratrios e outras instituies privadas em sua estrutura.

Define o processo de triagem neonatal em cinco etapas, de

forma semelhante ao preconizado peloACMG (2005),ou seja,

teste laboratorial, buscaativa dos casos suspeitos, confirma-o diagnstica, tratamento e seguimento por equipe multi-

disciplinar. Foielaborado um protocolocom normas claras que

orientam o programa de triagem em todas as suas fases. O

controle estabelecido por relatrios mensais que cada ser-

vio de referncia deve enviar ao Ministrio da Sade.

A implantao do programa deve ocorrer em trs fases,

de acordo com o nvel de organizao e de cobertura de cada

estado. Na fase I, as doenas triadas so a fenilcetonria e o

hipotireoidismo congnito. Na fase II, adicionada ao painel

da fase I a triagem para anemia falciforme e outrashemoglo-

binopatias. Na fase III, acrescenta-se ao painel de doenas a

triagem para fibrose cstica44

.

Em maio de 2006, todos os estados brasileiros j haviam

implantado a triagem neonatal para fenilcetonria e hipoti-

reoidismo congnito, todos funcionando de acordo com os

protocolos doPNTN. Dez estados estavam na fase II e trs na

fase III. A cobertura para hipotireoidismo congnito e fenil-

cetonria era de aproximadamente 80%, o que corresponde

a 2.497.291recm-nascidos/ano44. No entanto,alguns esta-

dos j tinham cobertura acima de 95% para as quatro

doenas46,47.

Quando comparada com a triagem nos EUA, pode pare-

cer que o painel de doenas triadas pelo PNTN acanhado.



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No entanto, ele exatamente o mesmo painel oferecido na

Gr-Bretanha, pois apenas a partir de abril de 2009 ser ofe-

recida a triagem para MCAD a 100% da populao daqueles

pases48.

Doenas do Programa Nacional de TriagemNeonatal

Fenilcetonria. um erro inato do metabolismo, de etio-

logia autossmica recessiva, resultante da ausncia ou defi-

cincia quase completa de atividade da enzima fenilalanina

hidroxilase, que leva ao aumento da concentrao de fenila-

lanina plasmtica e aumento da excreo urinria de cido

fenilpirvico. O nvel de fenilalanina no sangue superior a

10 mg/dL ou 600 mol/L. De acordo com os nveis de fenila-

lanina, classificam-se como fenilcetonria leve os casos que

se situam entre 10 (600mol/L) e 20 mg/dL (1.200 mol/L),

e como fenilcetonria clssica os casos com nveis acima de

20 mg/dL (1.200 mol/L). Valores entre 4 mg/dL (240

mol/L) e 10 mg (600 mol/L) so encontrados nas hiperfe-

nilalaninemias transitria ou permanente, dependendo da

evoluo, e no necessitam tratamento diettico. necess-

rio, no entanto, ter ateno com o aumento de fenilalanina

em indivduos do sexo feminino, pois a hiperfenilalaninemia

permanente, tanto quanto a fenilcetonria, pode causar nos

filhos o quadro reconhecido como fenilcetonria materna

(microcefalia, retardo mental e cardiopatia congnita).

necessrio tambm o diagnstico diferencial com a deficin-

cia de BH4, uma coenzima da fenilalanina hidroxilase2,15,45.

A incidncia da fenilcetonria varia nos diversos estados e

regies, de 1:21.000 a 1:13.500 nascidos vivos. Os afeta-

dos, se no tratados precocemente, freqentemente desen-

volvem retardo mental e distrbios do comportamento. Otratamentoconsiste na restrio de fenilalanina da dieta com

monitorizao dos nveis de fenilalanina sricos15.

Hipotireoidismo congnito. a deficincia do hormnio

tireoidiano ao nascimento e representa uma das principais

causas tratveis de retardomental,com incidncia de 1:4.000

a 1:3.000 nascidos vivos. determinado, em geral, por

alguma forma de disgenesia tireoidiana, sendo que 85% dos

casos so espordicos, existindo diversas etiologias. A tria-

gem feita com dosagens do hormnio tireide-estimulante

(TSH) e da tiroxina livre. O tratamento a reposio oral de

levotiroxina, com monitorizao clnica do desenvolvimento

e do crescimento,e dosnveis sangneos doshormnios. Em

pequeno percentual de casos, o hipotireoidismo congnito

pode se dever a defeitos na sntese hormonal, de natureza

autossmica recessiva15,45.

Doena falciforme. um grupo de doenas caracteriza-

das pela produo anormal de cadeias da hemoglobina, o

que determina anemia por hemlise crnica, alm de epis-

dios intermitentesde ocluso vascular, acompanhados de dor

intensa e outras complicaes. A incidncia de 1:2.500 a

1:1.000 nascidos vivos, e a etiologia autossmica reces-

siva. A triagem neonatal pode identificar indivduos com

outras hemoglobinopatiase tambm portadores.Profilaxia de

infeces, imunizaes, educao da famlia para identifica-

oe procura de tratamentorpido para as principais compli-

caes reduzem a morbidade e a mortalidade15,45.

Fibrose cstica. um distrbio da funo excrina asso-

ciado protena reguladora da condutncia transmembrana

(CFTR) que regula o fluxo de ons em superfcies epiteliais. As

principais alteraes ocorrem no pncreas excrino, pul-

mes, intestino,fgado, glndulas sudorparas e trato genital

masculino. Ocorrem repercusses graves na nutrio e no

crescimento, e muitos acometidos morrem devido s altera-

es pulmonares. A incidncia varia de acordo com a etnia,

sendomaiscomumemcaucasianosnosquaisocorreemcerca

de 1:3.500 nascidos vivos. No Brasil, a sua incidnciasitua-se

em torno de 1:10.000 nascidos vivos47. A etiologia autos-

smica recessiva.

A triagem feita com a dosagem da tripsina imunorrea-

tiva (IRT), e a confirmao do diagnstico, por meio do teste

do suor (Ministrio da Sade). No Brasil, a prevalncia damutao delta F 508 bem menor que nos EUA e Europa, e o

perfil de mutaes mais freqentes diferente,dificultandoa

utilizao de um painel de mutaes.

O tratamento requer suporte nutricional, suplementao

de vitaminas lipossolveis (A, D, E, K), reposio de enzimas

pancreticas, broncodilatadores, fisioterapia respiratria e

preveno de infeces pulmonares. O diagnstico precoce

diminui a morbidade, e alguns estudos indicam aumento da

sobrevida15,47,49-52.

Um problema na triagem neonatal da fibrose cstica so

os falso-positivos, que criam a expectativa de uma doenagrave e sonumerososquandose usaas dosagens de IRT. Os

falso-negativos esto associados ao leo meconial e coleta

tardia, pois os nveisde IRT diminuem aps a terceira semana

(Tabela 1)45.

Outros testes de triagem no Brasil

Laboratrios privados realizam testes diagnsticos para

outras doenas passveisde triagemneonatal, mas ainda no

includas no PNTN. Estes laboratrios no tm como objetivo

a triagem universal nem participam de um programa de tria-

gem com as cinco etapas caractersticas da triagem neona-

tal,masoferecemostestesdetriagemeasorientaesiniciaispara o diagnstico e tratamento. Como so oferecidos em

muitas maternidades privadas, necessrio que o pediatra

se informe sobre os mesmos e as doenas para as quais so

voltados.

A deficincia de biotinidase uma doena autossmica

recessiva que afeta a reciclagem da biotina. A biotina uma

vitamina hidrossolvel do complexo B que age como co-fator

para enzimas do complexo carboxilase. A doena pode se

manifestar com poucas semanas de vida at10 anos de idade.

A deficincia secundria da biotinaleva a alteraes neurol-

gicas, distrbios dermatolgicos, perda auditiva e atrofia



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ptica e, mais tardiamente, pode levar ao retardo men-

tal45,54,55. Emboraa incidncia nos EUA seja de aproximada-

mente 1:126.000 a 1:62.000, o tratamento simples e

barato, por reposio oral da biotina.

No Paran, j est sendo oferecida a triagem para a defi-cincia de biotinidase dentrodo Programa de TriagemNeona-

tal vinculado ao PNTN e, em Minas Gerais, no Programa

Estadual de Triagem Neonatal est em andamento um pro-

jeto piloto com esta doena (experincia pessoal).

A hiperplasia adrenal congnita um conjunto de defei-

tos enzimticos de causa gentica que interfere na biossn-

tese de cortisol e, freqentemente, de aldosterona. A

incidncia de aproximadamente 1:15.000. Pode causar a

morte nos pacientes com a forma perdedora de sal e tambm

virilizao nas mulheres. O defeito mais comum a deficin-

cia da 21-hidroxilase, que pode ser identificada na triagem

neonatal peladosagemda 17-OH-progesterona. Existem difi-

culdadescom relao definio dospontos de corte do teste,

e a coleta aps 7 dias reduz os benefcios da triagem2,56. O

tratamento feito com glicocorticides e tambm com mine-

ralocorticides nas formas perdedoras de sal. Existem con-

trovrsias relacionadas ao custo-benefcio do teste e

necessidade de mais estudos que justifiquem a triagem neo-

natal da doena57. A hiperplasia adrenal congnitatambm

objeto de projetopilotono Estado de Minas Gerais(experin-

cia pessoal).

Galactosemia o aumento da concentrao de galactose

no sangue, causado por diversas condies autossmicas

recessivas. A mais comum delas a deficincia de 1-fosfato

uridiltransferase, que nos EUA tem incidncia de 1:40.000.

As manifestaes clnicas so vmitos, ictercia, hepatome-

galia, catarata, atraso no desenvolvimento e septicemia, den-

tre outras. O tratamento a excluso de galactose da dieta e,apesar da melhora da sobrevida, a eficcia limitada com

relao s complicaes em longo prazo2,58.

A deficincia da desidrogenase da MCAD a principal

doena dentre os defeitosda oxidao doscidosgraxos. Suas

manifestaes mais comuns so episdios de hipoglicemia,

que podem ser desencadeados por infeces ou jejum pro-

longado. Tratam-se de sintomas precoces que podem ocor-

rerat nosprimeiros dias de vida. Um percentual significativo

dos afetados morre no primeiro episdio45.

No Brasil, os laboratrios realizam a triagem para essa

doena pela pesquisa por reao em cadeia da polimerase(PCR) da mutaoA985G,responsvel peladoena na grande

maioria dos casos (98%) em pases desenvolvidos, ou por

MS/MS. Nos EUA, esta doena triada por MS/MS45.

Doenas infecciosas e infeces congnitas, como toxo-

plasmose, citomegalovirose, sfilis,rubola, sndromeda imu-

nodeficincia adquirida e doena de Chagas, podem ser

includas na triagem neonatal.No existeuma viso sistem-

tica sobre qual seria o valor dessas triagens no recm-

nascido26,30. Outro aspecto importante que, em grande

parte das gestaes, a investigaodiagnstica na me rea-

lizada durante o pr-natal.

Tabela 1 - Procedimentos laboratoriais da triagem neonatal no Brasil2,15,47,53

Doena

Triagem em

papel-filtro (mtodo) Confirmao Falso-positivos Falso-negativos

Fenilcetonria - Fenilalanina

- Fluorimtrico,

enzimtico ou MS/MS

- Repetir em nova

amostra ou fenilalanina

e tirosina por HPLC ouMS/MS

- Me com fenilcetonria

- Ingesto protica

elevada

- Coleta precoce

- Baixa ingesto protica

- Prematuridade- Transfuso

- Dilise

Hipotireoidismo - TSH ou T4 e TSH- RIE,

fluorimtrico ou

enzimtico

- T4 e TSH em sangue

venoso por RIE

- Coleta nas primeiras 24

horas de vida

- Prematuridade

- Transfuso

Doena falciforme - Hemoglobina

- FIE ou HPLC

- FIE ou HPLC

- Se houver transfuso,

aguardar 3 meses

- Transfuso

- Prematuridade

- Transfuso

Fibrose cstica - IRT

- Imunofluorimetria ou

TRF

- Repetir IRT em

papel-filtro aps 15

dias, teste do suor e/ou

anlise de DNA

- Apgar baixo

- Agenesia de ductos

pancreticos

- Obstruo intestinal

- leo meconial

- Pacientes sem

insuficincia

pancretica- Coleta aps 30 dias de

vida

FIE = focalizao isoeltrica; HPLC = cromatografia lquida de alta resoluo; IRT = tripsina imunorreativa ; MS/MS = espectrometria de massa emtandem; RIE = radioimunoensaio; TRF = fluorescncia resolvida no tempo.



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Em Minas Gerais, um projeto piloto para doena de Cha-

gas concluiu que no se justificava a sua incluso na triagem

neonatal. Outroprojeto pilotocom a toxoplasmose congnita

mostrou uma alta incidncia, especialmente nas regies de

nvel socioeconmico mais baixo e leses oculares graves j

ao diagnstico (experincia pessoal).

A surdez congnita tem incidncia estimada em 1:1.000

nascidos vivos e diversas etiologias. Pelo menos metade dos

casos atribuda a causas genticas (sindrmicas e no-

sindrmicas); a outra metade associada a fatores ambien-

tais (por exemplo: exposio a drogas ototxicas, rubola e

citomegalovirose)10. O objetivo da triagem neonatal iden-

tificar a perda auditiva precocemente para uma interveno

mais rpida. A deficincia auditiva,quando noidentificadae

sem tratamento adequado, afeta a fala e outras habilidades

cognitivas.

A triagem feita por meio de equipamentos computado-

rizados que medem respostas auditivas automatizadas dotronco cerebral ou emisses otoacsticas por produto de dis-

toro. O segundo mtodo o mais utilizado no Brasil, por

motivos econmicos e tcnica de execuo simples; entre-

tanto, apresenta taxa de falso-positivos mais alta, principal-

mente se houver algum processo obstrutivo no canal

auditivo10.

Espectrometria de massa em tandem no Brasil

Alguns laboratrios no Brasil j adquiriram espectrme-

trosde massa e esto oferecendo testescom estatecnologia.

necessrio que o pediatra, antes de solicitar o exame, se

informe junto ao laboratrio sobre quais doenas esto sendo

oferecidas. Deve se informar tambmsobre como sero con-

duzidosodiagnsticoeotratamentonoscasospositivos,veri-

ficando qual centro especializado em doenas metablicas

acompanhar ou supervisionar o tratamento, pois a experi-

ncia brasileira na conduo de diversas das doenas diag-

nosticadas por estes testes ainda muito escassa.

Algumas questes ticas sobre a triagem neonatal

O debate sobre a triagem neonatal, especialmente sobre

a triagem ampliada porMS/MS, envolvediversosaspectos ti-

cos que necessitam ser do conhecimento do pediatra.

Tradicionalmente, os programas de triagem neonatal serestringiam a doenas para as quais a deteco precoce e o

tratamento ofereciam benefcio mdico ao afetado. Um dos

critrios da OMS a tratabilidade. Uma das objees tria-

gem por MS/MS que ela usada para triar doenas que

podem ter significado clnico, mas no so tratveis ou tm

tratamento cujo benefcio de sade ainda no bem estabe-

lecido. No entanto, este princpio da tratabilidade j foi par-

cialmente transgredido antes, quando se introduziua triagem

para anemia falciforme e outras hemoglobinopatias e tam-

bm para a fibrose cstica. Alm disso, os defensores dessa

modalidade de triagem argumentam que o paciente se bene-

ficiar das orientaes antecipatrias para sintomas que ele

podervir a desenvolver e asfamlias se beneficiarodo acon-

selhamento gentico, podendo tomar decises reprodutivas

de forma consciente. Secundariamente, alguns casos de

morte anterior no explicada em irmos podem, retrospecti-

vamente, ter a sua causa esclarecida30,59.

Em seu incio, a triagem neonatal, pelos benefcios propi-

ciados aos recm-nascidos afetados, era compulsria. Atual-mente, evoluiu-se para reconhecer o direito dos pais a

recus-latotalmente ou para alguma doena especfica. Moti-

vos culturais e religiosos justificariam essa deciso. Assim,

reconhecida a necessidade de os pais serem informados pre-

viamente coleta e serem explicados sobre seus benefcios e

riscos, sendo preconizada a utilizao do termo de consenti-

mento livre e esclarecido2,60. No entanto, essa no ainda

uma prtica universal.

O respeito ao sigilode todos os resultados datriagem neo-

natal, do diagnstico e em todas as fases do seguimento

direito tico dos pacientes2,60.

Outraquesto tica dizrespeito aodestino dado aos esp-

cimes coletados, como guard-los e conserv-los, para pre-

servar o sigilo dos pacientes e para se tomar precaues

quantoao seuuso posterior. Coma capacidade de extrair DNA

do papel-filtro, torna-se um banco de DNAprecioso, e suauti-

lizao deve seguir rigorosos preceitos ticos. Deve ser lem-

brado que, na Islndia, uma empresa comercial adquiriu

legalmente acesso a extensivos registros de sade do pas

ligados aos bancos de material biolgico61.

Questiona-se o diagnstico de doenas com incidncia e

histria natural desconhecidas, incertezas sobre a confiabili-

dade dos testes diagnsticos e efetividade do tratamento62.A maioria das doenas triadas por MS/MS tem incidncia

muito menor que 1:50.00063. O exame negativo no afasta

algumas doenas, porque existem formas variantes da

mesma que s se manifestaro mais tarde, levando a

falso-negativos2.

Argumenta-se, em favor da triagem ampliada, o baixo

custo da adio de um nmero significativo de doenas2,4-

6,8,9,63. No entanto, outros argumentam que continuar a

expandir o painel de doenas triadas simplesmente porque

fcil e barato no se constitui em uma abordagem prudente

de polticas pblicas32.

A identificao de portadores (no conceito gentico desta

palavra, ou seja, pessoas sadias que so heterozigotas para

uma mutao de um gene de doena autossmica recessiva)

um problema da triagem neonatal, desde a introduo das

triagens para anemia falciforme e fibrose cstica. Isso pode

ajudar no planejamento familiar, mas pode criar discrimina-

o e constrangimentos. Como para cada afetado o nmero

de portadores bem maior, a utilizao de tecnologias que

ampliem o nmero de portadores de doenas pouco conheci-

das exigir cada vez mais recursos para o aconselhamento

gentico. No existem pesquisas clnicas sobre o impacto da

identificao de portadores na triagem neonatal2,7,12.



9/11

Outra questo delicada, acentuada com a triagem

ampliada por MS/MS nos EUA, foi a perda do poder do Estado

sobre as polticas de sade pblica, determinando gastos de

forma desorganizada e desviando recursos de outras reas.

A privatizao reduziu a jurisdio do Estado sobre a poltica

pblica de sade. O uso voluntrio pelos pais da triagem pri-

vada criou uma segunda triagem, no universal, determi-nada pelo conhecimento seletivo dos pais e pela capacidade

de pagar64.

Companhias privadas de triagem esto progressiva-

menteenvolvidasna triagem neonatalem praticamente todos

os estadosestadunidensese competemcom o sistemapblico

para oferecer um servio pago para diagnstico de MCAD e

outras 50 doenas metablicas.

Esta questo toca em outro aspecto tico fundamental, a

eqidade, ou seja, direito igual para todos. De acordo com

este princpio, a triagem neonatal deve ser universal, no

sendo aceitvel a oferta diferenciada, dentro de um mesmopas, de painis de triagem diferenciados2,26,59,60.

Soconsiderados aspectos negativos da triagemampliada

o nvel de estresse desencadeado nas famlias das crianas

com resultados falso-positivos34 e aumento dos custos de

longo prazo, sem que se saiba, at o momento, se compen-

sam os benefcios.

Estas so apenas algumas das questes ticas, relativas

triagem neonatal, que so abordadas atualmente. impor-

tante para os pediatras conhec-las e discuti-las, para que se

preparem para responder a desafios que certamente surgi-

ro comos avanos da gentica. difcil prevertodas as futu-

ras possibilidades da tecnologia do DNA, sendo que, j de

imediato, as tcnicas de microarrays traro questionamen-

tos bem mais complexos. Problemas ticos maiores devem

surgir com o aumento da capacidade de detectar doenas de

incio na idade adulta, ou de susceptibilidade a doenas por

meio dos exames realizados no recm-nascido . Em que cir-

cunstncias isso ser tico?

necessrio iniciar o debate destes temas63.

Concluses

A triagem neonatal o maior programa de sade pblica

ligado gentica em todo o mundo. Trata-se de um sistemade cinco etapas, geralmente conduzido pelo sistema pblico

de sade. Embora o pediatra ocupe um lugar proeminente, o

seu conhecimento das doenas triadas, do tratamento e do

prognstico pequeno.

O Brasil conta comum programa de triagem neonatal que

segue as diretrizes internacionais adequadamente. O painel

de doenas triadas correspondente ao de alguns pases

desenvolvidos. medida que se consolide, novas doenas

devem ser introduzidas.

A triagem ampliada pela MS/MS parece ser irreversvel,

pois representaum avano tcnico considervel. No entanto,

para se consolidar, precisa responder a algumas questes

mdicas e ticas.

A triagem neonatal apresenta problemas ticos que

necessitam ser discutidos, pois eles apenas comeam a deli-

near desafios ticos maiores que a triagem baseada em bio-

logia molecular certamente trar.

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Correspondncia:Marcos Jos Burle de AguiarRua Timbiras 659, apto. 1001, FuncionriosCEP 30140-060 - Belo Horizonte, MGTel.: (31) 3274.3453Fax: (31) 3281.8298E-mail: [email protected]

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Artigo [Triagem Neonatal]

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