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1 Universidade do Oeste de Santa Catarina – UNOESC Unidade de Chapecó Psicologia Disciplina: GENÉTICA HUMANA Prof.: Geisa Percio do Prado Tópico I - A ÁREA DA SAÚDE E A GENÉTICA Atualmente, vivenciamos o "admirável mundo novo" da Revolução Genética. Mas será que, realmente, as aplicações éticas advindas do domínio das novas técnicas dela decorrentes minorarão o sofrimento gerado com o nascimento de uma criança portadora de doença genética? Esperamos que sim. Para a Medicina, a Genética viabiliza a possibilidade de maior controle sobre as conseqüências causadas por mutações no DNA ou cromossomos. Representa a melhor metodologia de esclarecimento causal na área das deficiências, pois suas técnicas, quando bem aplicadas, no nível clínico, genealógico ou laboratorial, revelam claramente o fato endógeno gerador da condição clínica e, por outro lado, ao negarem o envolvimento de genes ou cromossomos, possibilitam uma avaliação mais dirigida ao fator não-genético (ambiental), estimulando melhor avaliação, entendimento e controle. Segundo o Unicef, uma em cada 10 crianças é deficiente e 190 milhões de crianças no mundo estão nessa situação, das quais cerca de 150 milhões nos países não-desenvolvidos. Considerando-se o envolvimento do fator genético em torno de 50% das deficiências mentais severas e que o fator ambiental é o de maior importância na geração dos deficientes leves - para os quais há freqüentemente um risco aumentado de que tal condição se repita nos seus descendentes -, amplia-se a responsabilidade dos profissionais de saúde. Não mais se admite que mesmo nas instituições que promovem as prevenções terciárias programas de detecção das causas de deficiências e o necessário esclarecimento e educação sobre medidas preventivas primárias

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Universidade do Oeste de Santa Catarina UNOESC

Unidade de ChapecPsicologia

Disciplina: GENTICA HUMANA

Prof.: Geisa Percio do PradoTpico I - A REA DA SADE E A GENTICA

Atualmente, vivenciamos o "admirvel mundo novo" da Revoluo Gentica. Mas ser que, realmente, as aplicaes ticas advindas do domnio das novas tcnicas dela decorrentes minoraro o sofrimento gerado com o nascimento de uma criana portadora de doena gentica? Esperamos que sim.

Para a Medicina, a Gentica viabiliza a possibilidade de maior controle sobre as conseqncias causadas por mutaes no DNA ou cromossomos. Representa a melhor metodologia de esclarecimento causal na rea das deficincias, pois suas tcnicas, quando bem aplicadas, no nvel clnico, genealgico ou laboratorial, revelam claramente o fato endgeno gerador da condio clnica e, por outro lado, ao negarem o envolvimento de genes ou cromossomos, possibilitam uma avaliao mais dirigida ao fator no-gentico (ambiental), estimulando melhor avaliao, entendimento e controle.

Segundo o Unicef, uma em cada 10 crianas deficiente e 190 milhes de crianas no mundo esto nessa situao, das quais cerca de 150 milhes nos pases no-desenvolvidos.

Considerando-se o envolvimento do fator gentico em torno de 50% das deficincias mentais severas e que o fator ambiental o de maior importncia na gerao dos deficientes leves - para os quais h freqentemente um risco aumentado de que tal condio se repita nos seus descendentes -, amplia-se a responsabilidade dos profissionais de sade. No mais se admite que mesmo nas instituies que promovem as prevenes tercirias programas de deteco das causas de deficincias e o necessrio esclarecimento e educao sobre medidas preventivas primrias e secundrias no estejam englobados no atendimento s crianas, adolescentes ou adultos deficientes e suas famlias - medidas necessrias no apenas para esse pblico, mas para toda a populao em fase reprodutiva.

O relatrio final da Comisso Mista de Especialidades Mdicas criada pelo Conselho Federal de Medicina, Associao Mdica Brasileira e Comisso Nacional de Residncia Mdica referendou a Gentica Mdica como especialidade. Este fato, alm de consolidar os programas de formao de profissionais geneticistas, certamente contribuir para que os formandos da rea sintam-se mais estimulados a dedicarem-se s deficincias e doenas mentais, e a se engajarem em sua preveno e tratamento.

O que o Brasil precisa que suas autoridades e profissionais de sade efetivamente discutam os novos conhecimentos e orientaes trazidos pelas cincias que estudam os deficientes, para aplicao imediata, tais como:

1. Necessidade de campanhas educacionais sobre os fatores de risco para deficincias. Por exemplo, controle do uso de lcool por mulheres gestantes; vacinao, contra a rubola, das mulheres em perodo frtil e o controle, nas mesmas, do uso de teratgenos como Talidomida, Misoprostol e Tretinona;

2. Conscientizao do fato de que 2% a 3% dos nascimentos geram crianas com defeitos congnitos; que no Sul-Sudeste as malformaes congnitas representam as primeiras causas de mortalidade infantil (como nos pases desenvolvidos);

3. Apoio s instituies de ateno aos deficientes, para o correto estabelecimento do diagnstico etiolgico e realizao adequada do aconselhamento gentico no-diretivo (no-eugnico);

4. Apoio para que o Brasil adicione cido flico na farinha de trigo (po), visando ao controle das malformaes congnitas, principalmente os defeitos abertos do tubo neural;

5. Maior sensibilidade das autoridades municipais para disponibilizao dos exames ultra-sonogrficos a todas as gestantes da rede SUS, principalmente um exame entre a 11 e 14 semanas, para medir a translucncia nucal, e um exame morfolgico na 20 semana;

6. Incentivo para que todas as crianas com defeitos congnitos recebam avaliao gentica, e exames necroscpicos e genticos naquelas que vo a bito;

7. Avaliao gentica de todos os casais com perdas reprodutivas e/ou dificuldades de fertilizao;

8. Orientao, s clnicas de reproduo humana, sobre os riscos que a injeo intracitoplasmtica de espermatozide (ICSI) representa na transmisso de doenas genticas;

9. Maior sensibilizao do Congresso Nacional sobre as leis referentes interrupo da gestao por doenas fetais graves;

10. Orientao sobre a influncia da idade dos pais na gestao de crianas com doenas genticas; e que as mulheres com mais de 35 anos e os homens acima dos 50 busquem aconselhamento gentico antes de terem filhos;

11. Orientao para que todos os casais parentes entre si (primos, etc.) procurem aconselhamento gentico e faam exame ultra-sonogrfico morfolgico na gestao, bem como teste do pezinho ampliado e avaliao gentico-clnica da criana, quando do nascimento;

12. Universalizao do teste do pezinho;

13. Estmulo para que todas as faculdades de sade possuam a disciplina de Gentica Mdica em seus currculos;

14. Instalao de um Servio de Gentica Mdica em cada hospital universitrio (recomenda-se um para cada 2 milhes de populao-alvo).

Vrios destes conhecimentos so h muito conhecidos, mas alguns so recentes, como o uso de cido flico, a translucncia nucal, os riscos da ICSI. A introduo destas prticas nos servios de sade pode evitar mais um importante ndice de descaso com a sade pblica: o 1o lugar na prevalncia de deficincias congnitas.

As aplicaes ticas e prticas dos progressos da Gentica esto estendendo-se para alm da rea das doenas genticas clssicas - provindas do processo de reproduo humana, concretizadas em abortos espontneos, natimortalidade ou nativivos com doenas genticas. Recentemente, outros avanos foram incorporados, tais como novos tratamentos na gentica mdica clssica, geralmente o uso de enzimas modificadas para os erros inatos do metabolismo. Na rea de Oncogentica, o exame citogentico tornou-se essencial no diagnstico e seguimento do tratamento das leucemias.

Com o prosseguimento dos estudos clnico-genealgicos, mapeamento do genoma humano, tcnicas de transferncia celular de genes e terapia gnica, cultivo de clulas embrionrias e processos envolvidos com diferenciao/desdiferenciao nuclear e citoplasmtica, e a clonagem, avanos outros ajudaro o diagnstico, tratamento e preveno das doenas genticas tanto na Gentica Mdica clssica como na Oncogentica e Neuropsiquiatria Gentica.

Hoje, no mais se questiona se a Gentica ou no uma disciplina da rea da sade. O importante a incorporao das novas tecnologias, a habilitao de profissionais (geneticistas) para atuarem neste campo e a adequao de nossas leis para o correto controle do seu uso tcnico e tico.

Fonte: Publicao do Conselho Federal de Medicina com artigo do Prof. Dr Joo Monteiro de Pina Neto. USP - Ribeiro Preto.

http://www.portalmedico.org.br/jornal/jornais2002/setembro/pag_24.htm

Tpico II CIDOS NUCLICOS1.1 cido desoxirribonuclico - DNA

Um dos momentos mais excitantes na histria da biologia ocorreu em 1953 quando James Watson e Francis Crick deduziram a estrutura correta do DNA e publicaram na Revista Nature. Essa estrutura foi baseada no resultados de experimentos prvios de Erwin Chargaff e colaboradores em relao composio qumica do DNA e informaes obtidas por Rosalind Franklin e Maurice Wilkins.

As molculas de DNA tm estrutura em forma de dupla hlice, semelhante a uma escada retorcida. Cada fita formada por uma seqncia de nucleotdeos (dNTP). Cada dNTP composto de uma base nitrogenada ligada uma molcula de acar (desoxirribose) e um grupo fosfato. As bases nitrogenadas ligadas a desoxirribose so quatro: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Uma ligao fosfodister unindo o grupo fosfato de um dNTP e o acar desoxirribose de outro dNTP forma o esqueleto da fita (strand), como se fosse uma das laterais da escada. A outra fita (ou a outra lateral da escada) formada da mesma maneira, mas com orientao da ligao fosfodister contrria, o que impe a caracterstica de antiparalelismo s duas fitas. Cada fita tem uma orientao (5'-3') em funo da natureza da ligao fosfodister entre o carbono 3' e o 5' da desoxirribose, sendo que um nucleotdeo s pode ser includo na cadeia atravs da ligao do fosfato com o carbono 3'OH da desoxirribose. Por isto, a orientao da cadeia 5'-3', pois haver sempre o carbono 3' numa das extremidade da fita.

Estas duas fitas so complementares, pois quando existir adenina de um lado, somente timina encontrada na mesma posio na outra fita. O mesmo acontece com citosina e guanina. Como conseqncia o nmero de adeninas ser igual ao nmero de timinas num organismo. O mesmo vale para C e G. Entretanto a quantidade de purinas (A e G) caracterstica de cada espcie.

Entre as bases nitrogenadas existem pontes de hidrognio, duas entre A e T e trs entre C e G. Tais pontes juntamente com outras foras, mantm as duas fitas unidas. Cada par de base anlogo a um degrau desta escada. O DNA funciona como um modelo para a sntese de novas fitas de DNA. O DNA a molcula responsvel pelo armazenamento e perpetuao do cdigo gentico.

Enquanto nos procariotos praticamente quase todo o DNA carrega informaes necessrias para a sntese de protenas e RNAs, a maior parte da seqncia de bases dos eucariotos no codifica para produto algum. Assim apenas 3% (aproximadamente) do genoma humano formado por genes (estimados em 30 mil) sendo que a funo do restante (precocemente tratado como DNA lixo ou junk DNA) ainda no est suficientemente compreendida. A maior parte deste DNA sem funo conhecida composto por seqncias repetidas, de onde se originou o nome de DNA repetitivo (selfish, nos anos 80).

Quando esticada uma molcula de DNA de qualquer clula humana mediria 1,80 m e teria a espessura de um trilionsimo de um centmetro (1 micrmetro = 1 milsimo de milmetro). Uma clula humana no comportaria tal estrutura. Dentro de uma clula as molculas de DNA esto ligadas a protenas e so retorcidas ou enroladas (supercoil). Quando completamente compactadas so possveis de serem visualizadas no microscpio tico e recebem a denominao de cromossomos. A compactao pode alcanar um fator de 7000 vezes. Vrus e bactrias contm apenas um cromossomo. J os eucariotos (fungos, plantas, animais) tm dois ou mais cromossomos que em geral, variam de tamanho.

Assim, nos eucariontes, as vrias molculas de DNA nuclear encontram-se associadas protenas formando a cromatina. Entende-se por cromatina o material gentico descondensado que ocorre nos ncleos interfsicos. Tal material condensa-se durante as divises celulares para possibilitar sua movimentao e separao para as clulas filhas.

Genoma e gene

A seqncia de pares de bases que formam o DNA pode ser chamado de genoma. O genoma pode ser circular como nos vrus, bactrias, mitocndria, cloroplasto e plasmdeos ou linear como nos cromossomos dos organismos eucariotos e alguns procariotos. O genoma da maioria absoluta dos organismos de DNA. Poucos vrus so de RNA, como Influenza, HIV, TMV, poliomielite. A grande maioria tambm apresenta fita dupla. Exceo a alguns vrus como ((x174, M13 e f1), cujos genomas so constitudos de apenas uma fita de DNA. Todas as caractersticas de um indivduo so determinadas por um conjunto limitado de pares de bases contidas no DNA os genes.

O conceito de gene evoluiu tanto quanto a biologia. Uma das primeiras observaes sobre o tema foi feita por Leonardo da Vinci. Observando a cor dos filhos de mulheres brancas com homens pretos, ele sugeriu que a semente da me tinha o mesmo vigor que a do pai (Wallace, 1992). Mas foi Mendel em 1865 quem utilizou pela primeira vez a expresso fator para os componentes hereditrios parentais responsveis pelas caractersticas nas prognies. S mais tarde (1908), Johannsen sugeriu o termo gene para designar os fatores hereditrios.

Por gene entende-se a unidade de herana. Contudo, os diferentes textos de gentica apresentam diferentes conceitos para gene. Em 1940, Beadle e Tatum propuseram a teoria "um gene uma enzima. Posteriormente, segundo vrios autores, adotou-se um conceito mais geral um gene uma protena, ou seja, o conceito de gene foi associado protena que codifica, que foi em seguido substitudo por ma definio bioquimicamente mais precisa: um gene um polipetdeo. Neste caso, define-se gene como sendo um segmento de DNA, que atravs da intermediao de uma molcula mensageira de RNA, responsvel pela especificao de uma cadeia peptdica (Wallace, 1992).

Ocorre que essa teoria tem excees pois nem todo gene forma um polipeptdeo, como o caso dos genes que determinam a formao dos RNAs e dos genes cujos produtos tm funes regulatrias. Lewin (1994) props a definio de gene como sendo um segmento de DNA responsvel pela produo de um produto difusvel.

Outros autores sugerem utilizar o nome de "genes estruturais", para as sequncias que codificam polipeptdeos e RNA's e "sequncias regulatrias", para os demais stios do DNA que participam de regulao.1.2 cido ribonuclico - RNA

Apesar de ser tambm um cido nuclico, o RNA tm muitas diferenas em relao ao DNA. Em primeiro lugar, todos os RNAs so formados por apenas uma fita (unifilamentar). Uma consequncia disto o fato de o RNA poder formar uma variedade muito maior de formas moleculares tridimensionais do que o DNA. Ao invs de desoxirribose como no DNA, o acar do RNA uma ribose (uma oxidrila a mais em relao a desoxirribose do DNA). A terceira principal diferena a presena de uracil (U) ao invs de timina (T). Podem ocorrer pelo menos quatro tipos de RNA: mRNA (1-3%), rRNA (>90%), tRNA (1-2%) e sRNA (?%), denominados de mensageiro, ribossomal, transportador e small RNAs, respectivamente. Cada um deles desempenha funes especficas. Dentro do ltimo grupo, so includos um grande grupo de RNAs, muitos dos quais ainda sem funo conhecida. Outros esto envolvidos na regulao gnica.

RNA de informao ou RNA mensageiro

Resultam da transcrio de um gene. So os RNA mensageiros (mRNA), aqueles que sero decodificados pelos ribossomos e contm informaes para a produo de uma protena.

RNA ribossomal

O RNA ribossomal (rRNA) tambm resultante da transcrio de genes de uma regio do DNA, neste caso denominada de rDNA. Os rRNAs juntamente com protenas vo formar os ribossomos e executar a funo especfica, que a produo de protenas.

RNA transportador ou de transferncia

Denominada de adaptadores por Francis Crick, o tRNA (RNA transportador ou de transferncia) um RNA que tem a funo especfica de transportar os aminocidos at o ribossomo durante a sntese de uma protena. So molculas relativamente pequenas, contendo de 73 a 93 nucleotdeos.

1.3. Funes do material gentico:

- Replicao ou duplicao do DNA

- Transcrio formao dos RNAs

- Traduo produo de cadeias polipeptdicas

Tpico III - MUTAES GNICAS

Mutaes so mudanas herdveis que representam as bases genticas da variao, e portanto servem como matria-prima aos processos de melhoramento gentico e evoluo. Se as mutaes ocorrerem no gene, so produzidas novas formas alternativas deste gene, denominada de alelo. Mutante o fentipo resultante da mutao. As mutaes podem ser causadas por erros de replicao do DNA e alteraes do DNA por deleo, duplicao ou rearranjos.

Tipos principais de alteraes mutacionais: 1. Substituio de base: so mutaes nas quais um par de bases substitudo por outro; 2. Adio ou deleo em pares de nucleotdeosEm funo da regio do corpo do indivduo em que a clula sofre uma mutao, ela denominada de somtica, se ocorrer em qualquer clula, de forma que no herdvel. J a mutao que ocorrer nas clulas da linhagem germinativa ou no gameta, sendo portanto herdvel, denominada de mutao germinal ou gamtica (Ramalho, Santos e Pinto, 2000).

As mutaes so caracterizadas como espontneas ou induzidas. As mutaes induzidas so definidas como as que surgem aps um tratamento proposital com mutgenos, agentes conhecidos por aumentar a taxa de mutao. As mutaes espontneas so as que surgem na ausncia de um tratamento com um mutgeno conhecido. Elas contribuem para taxa ambiental de mutao, e supostamente, so a fonte natural da variao gentica que vista nas populaes (Griffiths et al., 2001).

A freqncia com a qual ocorrem as mutaes espontneas baixa, em geral na faixa de uma clula em 105 a 108. Portanto, se um grande nmero de mutantes necessrio para anlise gentica, as mutaes devem ser induzidas. A induo feita tratando as clulas com mutgenos. Os mutgenos comumente utilizados so energia de alta radiao ou substncias qumicas especficas (Griffiths et al., 2001).

Mutgenos comumente encontrados:

Mutgeno

Fonte

Aflatoxina B

Toxina produzida por alguns fungos

em gros (ex. amendoim)

2- amino 5-nitrofenol

Componente de tintura para cabelos

2,4 e 2,5 diaminoanisol

Componente de tintura para cabelos

2,4 diaminotolueno

Componente de tintura para cabelos

p-fenilenodiamina

Componente de tintura para cabelos

Furilfuramida

Aditivo de alimentos

Nitrosaminas

Pesticidas, herbidicas, fumo

Proflavina

Antisptico usado em medicina veterinria

Nitrito de sdio

Alimentos defumados

Tris (2,3 dibromopropil fosfato)retardante de incndio em roupas

Fonte: Lewis (2004)

O nmero de mutaes que ocorre num organismo relativamente muito grande. Entretanto, os seres vivos dispem de vrios sistemas de reparo, que corrigem a maioria dos erros ocorridos. Outros erros, quando no corrigidos, podem causar enormes problemas tanto na sobrevivncia como na reproduo do organismo. Neste caso atua a seleo natural, ou eliminado este indivduo ou fazendo com que ele deixe um menor nmero de descendentes. O acmulo de mutaes em diferentes populaes pode provocar, a longo prazo (prazo em termos de evoluo), a diminuio da freqncia de cruzamentos com o conseqente incio da especiao, processo que pode culminar com a origem de uma nova espcie.

Lista de exerccios:

Faa a distino entre mutao somtica e germinativa. Qual provavelmente mais grave e por que?

Pesquise e descreva como pode surgir uma mutao espontnea.

As doenas relacionadas abaixo resultam de mutaes gnicas. Consulte bibliografias na rea de gentica humana e liste os principais sinais/ sintomas das mesmas. Acrescente uma figura ilustrativa de cada caso.

Osteoartrite;

Doena ou mal de Alzheimer

Fibrose cstica

Distrofia muscular de Duchenne

Hipercolesterolemia familiar

Hemofilia

Sndrome de Marfan

Doena do rim policstico

Retinoblastoma

H muito tempo os geneticistas vem estudando e testando o potencial genotxico (mutagnico) de muitos componentes da dieta alimentar. Uma srie de produtos e substncias utilizadas na alimentao humana tm ao comprovadamente mutagnica. Consulte livros de gentica e de toxicologia em alimentos e relacione-as

Tpico IV GENTICA DO CNCER

O cncer a segunda causa principal de bitos no mundo, sendo responsvel por mais de 60 milhes de mortes anualmente. Essa patologia representa um dos principais problemas de sade no mundo. Com o aumento da expectativa de vida nos pases desenvolvidos, como a recente diminuio do consumo de tabaco nos EUA, as estimativas recentes da Unio Internacional de Combate ao Cncer indicam que o cncer ir acometer principalmente pacientes de pases em desenvolvimento. No Brasil, o cncer j a segunda principal causa de morte por doenas, acometendo, anualmente, cerca de 100 mil indivduos, com ligeira predominncia do sexo masculino. Diversos tipos de cncer tiveram sua incidncia aumentada nos ltimos anos, como o cncer de mama, que registrou aumento de quase 50% de casos durante as ltimas dcadas (www.inca.br, PINTO E FELZENSWALB, 2003).

A noo de que o cncer resulta do descontrole dos mecanismos de diviso celular relativamente recente - tem cerca de 20 anos (COTRIN, 2003). O cncer a designao dada ao conjunto de manifestaes patolgicas que caracterizam-se pela perda de controle da proliferao celular e ganho de capacidade de invadir tecidos adjacentes ou de sofrer metstases para tecidos distantes. Esta perda de controle da proliferao celular conseqncia direta de danos nos mecanismos de regulao do ciclo celular e deste modo, podemos afirmar, embora, simplisticamente, que o cncer caracteriza-se por ser, em ltima instncia, uma doena que resulta dos danos ocorridos nos genes que controlam o ciclo celular (PINTO E FELZENSWALB, 2003).

Quadro 1- Caractersticas das clulas cancerosas

O cncer aborda uma doena que possui mais de 100 formas diferentes - praticamente todo tecido do corpo pode originar clulas cancerosas. Contudo, existem processos similares envolvidos no crescimento tumoral que permitem agrupar todas estas doenas sob a denominao de Cncer - fatores como o comprometimento dos mecanismos de reparo do DNA, a transformao de um gene normal em um oncogene e o mal-funcionamento de um gene supressor tumoral. pouco provvel que uma nica alterao gentica ou um nico agente solitrio explique esta doena. Estudos sobre os aspectos envolvidos no crescimento e diviso celular esto oferecendo pistas valiosas dos fatores que podem desencadear um cncer (COTRIN, 2003).

Os mecanismos de mutagnese e carcinognese parecem estar intrinsicamente ligados. A mutao, como visto no tpico anterior, uma conseqncia de dano(s) no DNA e este pode ser o estgio inicial no processo pelo qual a maioria dos carcingenos inicia a formao do tumor. A literatura tem mostrado que mutaes em vrios genes crticos tm sido encontrados nas neoplasias (RIBEIRO E MARQUES, 2003).

Os conceitos de iniciao, promoo, progresso e manifestao do tumor foram resultantes de estudos realizados em carcinognese qumica (RIBEIRO E MARQUES, 2003).

. Os primeiros eventos no processo de carcinognese qumica incluem a exposio ao carcingeno, seu transporte clula alvo, sua ativao a metablitos ativos (caso o agente seja um procarcingeno) e o dano no DNA, levando a mudanas que resultam em uma clula iniciada. O homem exposto repetidamente a misturas qumicas varives e complexas. Essas misturas ambientais contm tanto agentes iniciadores como promotores, como por exemplo, fumaa de cigarro, e carcingenos completos, tendo tanto atividade iniciante como promotoras (VENITT E PHILLIPS, 1995).

As causas do cncer so variadas, podendo ser endgenas ou exgenas, estando, no entanto, interrelacionadas. As causas exgenas relacionam-se ao meio ambiente e aos hbitos ou costumes prprios de um ambiente social e cultural. As causas endgenas so, na maioria das vezes, geneticamente pr-determinadas, e esto ligadas capacidade do organismos de se defender das agresses externas. Esses fatores causais podem interagir de vrias formas, aumentando a probabilidade de transformaes malignas nas clulas normais (RIBEIRO E MARQUES, 2003).

De todos os casos de cncer, 80 a 90% esto associados a fatores ambientais. Alguns deles so bem conhecidos; como o caso do cigarro e cncer de pulmo, a exposio excessiva ao sol e o cncer de pele, e alguns vrus e leucemia; outros esto sendo avaliados como alguns componentes alimentares; outros, ainda so completamente desconhecidos (RIBEIRO E MARQUES, 2003).

Assim, com base nas pesquisas atuais, possvel separar os genes participantes deste distrbio em trs classes: Oncogenes, Genes de Supresso Tumoral (GST) e Genes de Reparo do DNA.

OncogenesOs oncogenes so formas mutantes de proto-oncogenes. Os proto-ocongenes atuam na promoo do crescimento e diviso celulares normais. A multiplicao celular excessiva resulta da mutao e da transformao carcinognica dos proto-ocongenes (COTRIN, 2003).

Genes de Supresso Tumoral

Os genes de supresso tumoral (GST) normalmente atuam inibindo o crescimento celular e o ciclo de diviso, prevenindo o desenvolvimento de neoplasias. Mutaes nos GSTs fazem com que a clula ignore um ou mais componentes da rede de sinais inibitrios, removendo as amarras do ciclo celular e resultando em um ritmo descontrolado de crescimento - ou seja, cncer (COTRIN, 2003).

Tabela 1 Oncogenes, genes de supresso tumoral e aspectos relacionados

OncogenesAspectos Relacionados

Erb-BCodifica um fator de crescimento epidermal.

Envolvido com glioblastoma, no cncer cerebral e no cncer de mama.

Erb-B2Envolvido com cnceres de mama, ovrios e das glndulas salivares.

Ki-rasCodifica uma protena que retransmite sinais estimuladores.

Envolvido com cnceres de pulmo, ovrios, clon e pncreas.

N-rasEnvolvido com leucemias.

c-Myc, N-myc, L-mycAtivam genes promotores do crescimento.

Envolvidos com leucemias, cnceres de mama, estmago e pulmo (c-Myc e L-myc) e neuroblastoma (N-myc).

Bcl-1Codifica a ciclina D1, um componente do relgio do ciclo celular.

Envolvido com cnceres de mama, cabea e pescoo

TCL1Parece evitar a apoptose

Envolvido com Linfoma no-Hodgkin em pacientes com AIDS

Exemplos Genes de Supresso TumoralAspectos Relacionados

DPC-4Envolvido com cncer pancretico.

Participa da via citoplasmtica de inibio da diviso celular.

NF-1Envolvido com os neurofibromas, feocromocitomas e leucemia mielide.

Codifica uma protena que inibe a Ras, uma protena citoplasmtica inibidora da diviso celular.

NF-2Envolvido com meningioma, schwanoma e ependioma.

Codifica uma protena nuclear.

RBEnvolvido com retinoblastoma e em cnceres sseos, vesicais, pulmonares e da mama.

Codifica a protena pRB, uma protena nuclear bastante atuante na inibio do ciclo celular.

p53Envolvida com uma grande variedade de cnceres e associada sndrome de Li-Fraumeni.

Inativa ou perdida em mais de 50% das clulas cancerosas.

Codifica a protena citoplasmtica p53, que regula a diviso celular e pode induzir a apoptose.

WT1Envolvido com o tumor de Wilms

BRCA1Envolvido com o cncer de ovrio e de mama

BRCA2Envolvido com o cncer de mama

Genes de Reparo do DNA

Alm dos proto-oncogenes e dos GST, um terceiro grupo de genes participa do desenvolvimento dos cnceres: os genes de reparo do DNA. Estes genes atuam assegurando que cada informao gentica seja corretamente copiada durante a diviso celular. Mutaes nestes genes levam a um aumento na freqncia de outras mutaes (COTRIN, 2003).

Lista de exerccios

Consulte a pgina www.inca.gov.br (selecione na busca: v direto para: Atlas de mortalidade por cncer) e observe os dados de mortalidade por cncer para homens e mulheres no perodo de 1995-1999 no pas Faa uma anlise descritiva sobre os dados do Pas e do Estado, separadamente. Posteriormente, faa uma anlise descritiva comparativa entre os dados pas-Estado

Faa uma descrio dos dois tipos de cncer com maior incidncia no Estado de SC.

Defina o que cncer.

Porque o cncer uma doena gentica?

O cncer hereditrio? Explique.

Explique a influncia do componente ambiental na determinao do cncer. Cite exemplos para elucidar.

Existem dois procedimentos usualmente utilizados no tratamento do cncer: quimioterapia e radioterapia. Descreva-os.

Apresente um esquema que demonstre a evoluo do cncer.

Explique o mecanismo gentico de desenvolvimento do cncer

Qual a contribuio do profissional da sua rea nas equipes multidisciplinares de atendimento aos pacientes de cncer? (Se necessrio converse com um profissional atuante)

Tpico V - HEREDOGRAMAS E PADRES DE HERANA MONOGNCA

Heredogramas (genogramas)

1.Definio de heredogramas/genogramas

2. Aplicaes

3. Principais smbolos utilizados para montagem de heredogramas

Modos de herana

Modos de Herana so regras que explicam os padres comuns que as caractersticas herdadas seguem quando so passadas atravs de geraes. O modo pelo qual as leis afetam os modos de herana dependem se a caracterstica transmitida por um autossomo (cromossomo no sexual) ou por um alossomo (cromossomos sexuais, X ou Y). Autossmico dominante e autossmico recessivo so dois modos de herana derivados diretamente das leis de Mendel. Uma extenso das leis de Mendel se aplica s heranas ligadas aos cromossomos X e Y. A herana ligada ao Y muito rara, porque este cromossomo possui muitos genes raros.Padres de herana monognica

Herana Autossmica Dominante

Na herana autossmica dominante um fentipo expressado da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor afetado, e assim por diante, como no heredograma abaixo:

Nos casamentos que produzem filhos com uma doena autossmica dominante, um genitor geralmente heterozigotico para a mutao e o outro genitor homozigtico para o alelo normal. Pode-se escrever os gentipos dos pais como:

Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim no ser afetado (a/a).

Critrios da Herana Autossmica Dominante

1.O fentipo aparece em todas as geraes, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado.

2.Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fentipo.

3.Familiares fenotipicamente normais no transmitem o fentipo para seus filhos.

4.Homens e Mulheres tm a mesma probabilidade de transmitir o fentipo aos filhos de ambos os sexos.

Exemplos de Herana Autossmica Dominante

Doena de Huntington (DHq) uma doena neurodegenerativa fatal de herana autossmica dominante caracterizada por movimentos involutrios e demncia progressiva. O aparecimento da doena se d entre os 30-50 anos de idade sendo 38 a idade mdia de aparecimento.

Heredograma de uma famlia com Doena de Huntington

O gene foi mapeado no cromossomo 4p16 em 1981 por tcnicas de gentica molecular. possvel identificar os indivduos portadores do gene.

Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1) um distrbio comum do sistema nervoso caracterizado por manchas caf-com-leite e tumores cutneos fibromatosos.

O gene clinicamente observado em praticamente todas as pessoas (penetrncia completa). Cerca de metade dos casos de NF1 resulta de uma mutao nova e no heredograma acima, o probando (indicado por uma seta) parece ser um alelo mutante novo, pois seus pais e avs no so afetados.

Herana Autossmica Recessiva

Os distrbios autossmicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo:

O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados de 1/4. A maioria dos genes dos distrbios autossmicos recessivos est presente em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famlias por numerosas geraes sem jamais aparecer na forma homozigtica. A chance de isto acontecer aumentada se os pais forem aparentados. A consanguinidade dos genitores de um paciente com um distrbio gentico uma forte evidncia em favor da herana autossmica recessiva daquela afeco.

Critrios da Herana Autossmica Recessiva

1.O fentipo encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fentipo salta geraes.

2.Os pais do ndivduo afetado em alguns casos so consanguneos.

3.Ambos os sexos tm a mesma probabilidade se serem afetados.

Exemplos de Herana Autossmica Recessiva

Fibrose CsticaDoena autossmica recessiva caracterizada por doena pulmonar crnica, insuficincia pancretica excrina, aumento da concentrao de cloreto no suor. O defeito bsico uma mutao do gene que codifica a protena reguladora da fibrose cstica, provavelmente envolvida no transporte de nions atravs da membrana celular.

Doena de TAY-SACHSDistrbio neurolgico degenerativo, autossmico recessivo, que se desenvolve quando a criana tem 6 meses de idade. H uma deteriorao mental e fsica intensa desde a lactncia, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito bsico so mutaes no lcus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficincia ou ausncia da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acmulo do gangliosdeo GM2, principalmente nos neurnios.

Herana Dominante Ligada ao X

Um fentipo ligado ao X descrito como dominante se ele se expressar regularmente em heterozigotos.

Em um heredograma dominante ligado ao X, todas as filhas e nenhum filho de homens afetados so afetados; se alguma filha no for afetada ou algum filho for afetado, a herana deve ser autossmica.

Critrios da Herana Dominante Ligada ao X

1.Os homens afetados com companheiras normais no tm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal.

2.Os filhos de ambos os sexos de portadores possuem um risco de 50% de herdar o fentipo.

Exemplos de Herana Dominante Ligada ao X

Raquitismo HipofosfatmicoDistrbio dominante ligado ao X. Caracteriza-se por capacidade reduzida de reabsoro tubular renal do fosfato filtrado.

Sndrome de RettDistrbio dominante ligado ao X caracterizado por uma sndrome de retardamento mental acentuado.

Herana Recessiva Ligada ao X

Uma mutao ligada ao X expressa-se fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que so homozigticas para a mutao. Mulheres heterozigotas podem expressar o fentipo (considerando a Hiptese de Lyon).

O gene de um distrbio ligado ao X s vezes est presente num pai e numa me portadora e, ento, as filhas podem ser homozigticas afetadas.

Critrios da Herana Recessiva Ligada ao X

1.A incidncia do fentipo muito mais alta em homens do que em mulheres.

2.O gene responsvel pela afeco transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas.

3.O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem afetado para todas as suas filhas.

4.As mulheres heterozigticas geralmente no so afetadas, mas algumas expressam a afeco com intensidade varivel.

Exemplos de Herana Recessiva Ligada ao X

Hemofilia ADistrbio recessivo ligado ao X clssico. um distrbio da coagulao caracterizado por tempo de sangramento prolongado. Causado por mutaes no gene que codifica o fator VIII, componente da cascata da coagulao. A deficincia do fator VIII resulta numa formao defeituosa de fibrina, comprometendo a capacidade de coagulao.

Padro de heredograma demonstrando a Hemofilia A

Distrofia Muscular de Duchene (DMD)Distrbio recessivo ligado ao X caracterizado por uma Fraqueza Muscular Progressiva. O defeito bsico uma anormalidade do gene estrutural da protena distrofina causando nveis nulos ou bastante reduzidos de distrofina no msculo. Normalmente, a distrofina ligada membrana muscular e ajuda a manter a integridade da fibra muscular; na ausncia , a fibra muscular degenera.

DOENAS GNICAS

1. Introduo

Por no serem quantitativamente significantes, as doenas de base gentica aparentam no ter muita importncia, porm so responsveis pelo sofrimento de inmeras pessoas afetadas por anomalias que tem algum componente gentico.

A importncia das doenas genticas relativa a populao, afetando essa com problemas de sade pblica, atingindo diferentes etnias e apresentando grande variao regional na incidncia de vrias doenas genticas.

As doenas ligadas a gentica so muitas e bastante variadas, e o objetivo deste trabalho e fazer um breve comentrio, tentando destacar aspectos importantes que possam caracterizar, ou pelo menos dar uma idia sobre algumas dessas desordens mendelianas, visando torn-las mais conhecidas pela populao em geral.

2. Doenas autossmicas dominantes

Acondroplasia

Vrias condrodistrofias foram erroneamente classificadas como acondroplasia "classica" no passado, de modo que se deve ter cuidado em confirmar o diagnstico antes do aconselhamento gentico.

O indivduo apresenta distribuio sexual igual; nanismo acentuado; inteligncia normal; cabea grande com fronte proeminente e nariz em sela, podendo ocorrer megalocefalia; lordose lombar; asas ilacas pequenas e curva sacroilaca reduzida; mo curta em forma de tridente. A prreviewncia 1:10.000, sendo cerca de 85% mutaes novas. Tratamento sintomtico e de apoio; alvio da compresso da medula espinhal, caso ocorra.

Acrocefalossindactilia (sndrome de apert)

Pode ou no ocorrer uma deficincia mental intensa; baixa estatura em certo grau; cabea com fronte alta, dimetro ntero-posterior curto, estrabismo; orelhas de implantao baixa; boca com palato estreito e muito arqueado; aparelho cardiovascular com leses congnitas raras, incluindo coarctao da aorta; prreviewncia 1:160.000, com a maioria dos pacientes apresentando mutaes novas. Tratamento um alvio cirrgico precoce da craniossinostose; mobilizao cirrgica do polegar; interveno cirrgica das malformaes cardiovasculares; escolar especiais para o retardo.

Estenose supravalvar artica como ou sem facies de elfo (sndrome de William-beuren)

A doena era particularmente ocorrente na Inglaterra, onde se empregavam doses excessivas de suplementao de vitamina D durante a dcada de 50. A facies "de elfo" e outras caractersticas no-cardiovasculares dessa sndrome foram reconhecidas em pacientes que tiveram hipercalcemia do lactente. Verificou-se mais tarde que pacientes com hipercalcemia do lactente e pacientes com estenoses artica supravalvar sofriam da mesma doena.

Indivduo com retardo mental; crescimento moderado; peso baixo ao nascimento; fcies "de elfo", isto , face cheia, boca larga; nariz arrebitado, mandbula pequena e orelhas proeminentes; estenose artica supravalvar; hipercalcemia, que geralmente no detectada no recm-nascido. Tratamento pode ser feito com restrio de vitamina D e se necessrio interveno cirrgica para a estenose artica supravalvar.

Displasia brnquio-oto-renal (sndrome Bor)

Depresses pr-auriculares e fendas branquiais, que em associao surdez e anomalias renais, constituem a sndrome BOR, onde pode ocorrer perda auditiva. Quatro em oito probandos com depresses pr-auriculares numa escola para surdez tiveram sndrome BOR. No foi demonstrado convincentemente a existncia de um gene mutante separado produzindo depresses, fendas e surdez sem anomalias renais.

Disostose cleidocraniana

A antiguidade dessa malformao ilustrada pelo fato de que foi observada num crnio de Neanderthal.

Inteligncia normal; suturas cranianas abertas; boca com palato muito arqueado, dentico tardia; aplasia parcial ou completa das clavculas, que permite que o paciente aponha os ombros. O nascimento dos dentes permanentes pode ser atrasado, e esses geralmente so anormais. A pelve estreita na mulher pode impossibilitar um parto normal. Tratamento de apoio

Disostose craniofacial (doena de Crouzon)

Apresenta uma facies tpica; pode haver braquidactilia; suscetibilidade de leses do nervo ptico; nariz em bico; lbio superior curto; boca com palato curto e muito arqueado. Retardo mental uma caracterstica eventual, bem como coarctao da aorta e estenose artica. Ocorre comprometimento visual progressivo em muitos pacientes e uma neurocirurgia pode estar indicada.

Displasia ectodrmica

A displasia ectodrmica existe sob vrias formas, que podem mostrar herana autossmica dominante, autossmica recessiva ou ligada ao X.

Displasia ectodrmica, hidrtica ( tipo de Clouston) : esses pacientes tm uma alopecia que amide total, distrofia intensa das unhas, hiperpigmentao da pele, sobretudo sobre articulaes, e disceratose palmar. Cataratas, subnormalidade mental e baixa estatura foram eventualmente descritas. Dentes, glndulas sudorparas e sebceas so normais.

Displasia ectodrmica (tipo de Robinson): caracteriza-se por unhas distrficas, dentes em forma de cavilha, anodontia parcial, surdez neurossensitiva moderada. As vezes ocorrem sindactilia e polidactilia.

Epidermlise bolhosa

H vrias formas genticas dessa doena. A forma dominante simples pode ser observada ao nascimento, como bolhas superficiais ou somente quando as leses forem produzidas por traumatismo leve. As leses so intra-epidrmicas e no so seguidas de cicatrizes. A forma dominante distrfica, na qual as unhas so afetadas, pode levar a cicatrizes e contraturas. Os tornozelos e dedos so particularmente vulnerveis. H vrios tipos diferentes, com expressividade varivel dentro e entre os tipos.

Doena de Huntington (dh)

Pode manifestar-se na infncia, mas geralmente e reconhecida na terceira e quarta dcada de vida. A manifestao inicial um distrbio emocional seguido de movimentos coricos, convulses e demncia progressiva. Em geral a morte prevm entre 4 e 20 anos aps o incio dos sintomas. Essa doena continua sendo trasmitida de gerao para gerao porque seu incio tardio resulta numa reduo relativamente pequena da adaptabilidade reprodutiva e tambm dificulta o aconselhamento gentico.

Sndrome de Marfan (aracnodactilia, dolicostenomelia)

Cerca de 15% dos casos tm genitores normais: nestes, a idade paterna mdia aumentada sugere que so mutaes novas. Os portadores do gene podem apresentar desde nenhum sinal da doena sndrome plena. Estatura maior do que irmos que no foram afetados; distribuio sexual normal; cabea longa; apresentam miopia, deslocamento espontneo da retina; membros longos e delgados, frouxido articular, trax em funil, envergadura dos braos maior que a altura. A doena cardiovascular esta presente em 60 a 80% dos pacientes com a sndrome. A prevalncia 1:60.000. O tratamento e sintomtico e de apoio, interveno cirrgica para o aneurisma de aorta e

doena da valva artica e mitral.

Distrofia muscular, dominante

Distrofia facioescapuloumeral, de Landouzy-Dejrine: O incio se d na adolescncia ou incio da idade adulta, mas pode ser bem mais tarde. Os mculos da face e ombros so afetados.

Distrofia muscular oculofarngea: Essa desordem tambm surge numa poca posterior da vida e caracteriza-se por ptose e disfagia e, em algumas famlias, emaciao de vrios grupos musculares.

Sndrome da unha-patela

As unhas, especialmente do polegar, so hipoplsticas ou s vezes ausentes; as patelas tambm. Pode haver hipoplasia da cabea da fbula, cndilo lateral, cotovelos e escpulas. Espores ilacos so comuns. Uma nefropatia resultando em proteinria ou em doena renal franca (30%) com patologia glomerulonefrtica pode ser fatal. As principais incapacidades so a limitao da mobilidade articular e a complicao de osteoartrite.

Neurofibromatose (doena de Von Recklinghausen nf-1)

Geralmente uma doena leve, mas s vezes bastante incapacitante. Debilitao mental em 10%; manchas caf-com-leite na pele; tumores neurofibromatosos ocorrem subcutaneamente ao longo dos nervos; ocorre descolamento da retina, glaucoma, opacidade da crnea; tumores no crebro, nervos cranianos e medula espinhal; escoliose, arqueamento dos membros inferiores, fuso das costelas; eventual neurofibroma do rim, estmago, lngua; precocidade sexual. Prevalncia de 1:4.000, e cerca de 50% dos pacientes representam mutaes novas. Tratamento feito com alvio cirrgico da compresso tumoral, exciso do feocromocitoma e assistncia de apoio em geral.

Sndrome culo-aurculo-vertebral (sndrome de Goldenhar)

Muito similar a sndrome de Treacher Collins. Orelhas malformadas, surdez e hipoplasia mandibular e malar; cistos dermides epibulbares e incisuras da plpebra superior; m ocluso dentria frequente; fenda labial e palatina e cardiopatias congnitas so eventuais. A inteligncia e normal e, se o desenvolvimento da fala estiver atrasado, perda auditiva deve ser a primeira considerao etiolgica. Embora os defeitos faciais possam ser profundos, a cirrgia plstica propicia uma restaurao razoavelmente satisfatria.

Osteognese imperfeita

Inteligncia normal e distribuio sexual igual. Baixa estatura a intensas malformaes e nanismo. Taxa metablica aumentada, hipertemia, sudorose excessiva. Calota craniana delgada e saliente, fontanelas abertas; dentes translcidos e predisposio a cries; megalocrnea; surdez na idade adulta; fraturas frequentes, arqueamento dos membros inferiores; ossos longos possuem crtex fino; osteoporose. Apresentam problemas cardiovasculares como insuficincia artica e regurgitao mitral. Pele fina e translcida; fragilidade capilar. Prevalncia de 1:60.000. O tratamento sintomtico e de apoio.

Sndrome de Waardenburg

Indivduo com inteligncia normal, proporo sexual igual, crescimento normal. Pele com reas de vitiligo. Topete branco e agrisalhamento precoce; nariz com ponte alta e larga; perda auditiva neurossensitiva no-progressiva congnita. Prevalncia de 1:40.000 na Holanda, 1:20.000 no Qunia. O topete branco pode estar presente ao nascimento, aparecer no incio da segunda infncia ou somente na idade adulta, e pode at desaparecer. O tratamento e feito com o reconhecimento precoce e uso de aparelhos auditivos.

Polipose do clon (polipose intestinal i)

Nessa desordem, as manifestaes se restringem ao clon. Pode ocorrer transformao maligna j na segunda dcada. Hemorragia digestiva e diarria podem ser queixas de apresentao. H necessidade de colectomia. Os parentes em primeiro grau de indivduos afetados devem ter exames regulares.

Polipose jejunal (sndrome de Peutz-Jeghers; polipose intestinal ii)

Manchas pigmentadas aparecem na lactncia ou incio da segunda infncia e tendem a desvanecer-se no adulto. Tais manchas, situadas nos lbios, rea perioral, mucosa da boca e dedos das mos, servem como sinais-sentinelas da sndrome. Dor abdominal em clica, hemorragia digestiva e intussuscepo, que so complicaes da doena, geralmente aparecem na infncia. A transformao maligna dos plipos ocorre menos comumente nesse tipo do que nos tipos I e III.

Polipose com osteomas e tumores cutneos (sndromes de Gardner; polipose intestinal iii)

Cistos de incluso sebceaos e epidrmicos da face, couro cabeludo e dorso e osteomas da face, mandbulas e calota craniana so as leses associadas aos plipos intestinais dessa sndrome. Os plipos adenomatosos costumam encontrar-se no clon ou reto, mas eventualmente esto presentes no estmago ou intestino delgado. Quase metade dos indivduos com essa sndrome desenvolvem carcinoma.

Atrofia muscular fibular(doena de Charcot-Marie-Tooth)

Essa doena gentica relativamente comum manifesta-se como fraqueza e atrofia dos msculos fibulares e avana insidiosamente para envolver outros msculos nos membros superiores e inferiores. Os reflexos tendneos profundos esto diminudos; p cavo comum. Ocorrem alteraes sensitivas e trficas. H velocidade reduzida da conduo nervoso perifrica e desmielinizao em algumas famlias. Ocorre heterogeneidade gentica; h tambm formas autossmica recessiva e ligada ao X.

3. Doenas autossmicas recessivas

Acrodermatite enteroptica

Diarria, dermatite bolhosa e retardo do crescimento so as caractersticas da doena. Tambm se descrevem hipoplasia tmica e hiperplasia de clulas das ilhotas pancreticas. A ausncia de um fator de ligao ao zinco de baixo peso molecular produzido pelo pncreas pode ser o mecanismo subjacente da deficincia de zinco. A doena tratada e essencialmente curada pela suplementao de zinco. O fator de ligao est presente no leite materno humano, que melhora a condio clnica.

Homocistinria

O defeito bsico a ausncia de cistadionina beta-sintetase, e verifica-se uma heterogeneidade nessa doena. Retardo mental frequente; distribuio sexual igual e estatura varivel de normal a alta. Nos olhos apresenta subluxao do cristalino, miopia e cataratas. Dedos longos e finos; trax em funil; cifoscoliose; frouxido articular. Presena de doenas cardiovasculares como infarto miocardio e acidente vascular cerebral; convulses; osteoporose. Prreviewncia na faixa de 1:150.000 a 300.000.O tratamento com vitamina B6 para aqueles sensveis a ela parece reduzir a maioria das complicaes, do retardo mental s complicaes vasculares.

Doena de tay-sachs (GM2-gangliosidose tipo I)

O incio na lactncia, retardo do desenvolvimento intenso progredindo para demncia, cequeira, paralisia e morte dos dois aos trs anos de idade. Uma mancha "vermelho-cereja" ao exame de fundo-de-olho tpica dessa doena. A taxa de prevalncia e de 1:5.000 entre judeus Ashkenazi, enquanto em populaes no-judaicas esta na ordem de 1:400.000, exceo dos franco-canadenses de Quebec que tem uma taxa prxima aos judeus Ashkenazi. A enzima deficiente a hexosaminidase.

Sndrome de Laurence-Moon

Essa sndrome foi reconhecida por sua anormalidade oftalmolgica e defeitos associados mais de 100 anos atrs. Retinite pigmentosa est presente em cerca de dois teros dos pacientes, obesidade, retardo mental, polidactilia ps-axial e sindactlia so ainda mais comuns. Encontram-se hipogonadismo e hipoplasia genital em mais de metade desses indivduos. Essa sndrome deve ser distinguida com base em critrios clnicos das sndromes de Prader-Willi e Biedl-Bardet.

Sndrome de Meckel

Meningoencefalocele occiptal, polidactilia e displasia cstica dos rins so as caractersticas clssicas, mas ocorrem muitas outras anomalias. A displasia renal a nica caracterstica constante. Um defeito cerebral - meningocele occipital (67%) e/ou anencefalia (27%) ou hidrocefalia (12%) - ocorre em 90%, cistos e/ou fibrose hepticos em 70% e, com menores frequncias, anomalias penianas, cardacas e esplnicas, fenda labial e microftalmia. Quase todos os pacientes tm pelo menos trs dessas anomalias, mas nem sempre as mesmas

Mucopolissacaridose tipo ih (sndrome de Hurler)

O paciente parece normal ao nascimento e durante o desenvolvimento inicial. Nos primeiros meses ocorre uma corcunda, e o retardamento mental raramente reconhecido antes dos seis meses de idade. Nanismo e morte geralmente na primeira dcada. Cabea grande com feies faciais grosseiras; crneas turvas; surdez eventual; nariz largo, rinite mucide; lbios cheios; pescoo curto; mos largas com dedos atarracados; cifose; abdome protuberante. Deposio de mucopolissacardios em valvas cardacas e nas artrias coronrias, levando insuficincia cardaca congestiva e ocluso coronariana; irregularidades diafisrias, falanges curtas e malformadas. Prreviewncia de 1:40.000. Tratamento sintomtico.

Alcaptonria

A alcaptonria uma desordem rara como uma incidncia de cerca de 1:200.000. O defeito bsico na atividade de uma enzima demonstrado como uma ausncia da oxidase do cido homogentsico. Ocorre uma parada no catabolismo da tirosina e grandes quantidades de cido homogentsico so excretadas na urina. A urina fica com colorao preta, permitindo o diagnstico na lactncia pela colorao negra da frauda. O acmulo do polmero de cido homogentsico no tecido mesenquimtoso, como cartilagem, responsvel pela colorao preto-azulada das orelhas, nariz, bochechas e escleras. A artrite, que ocorre em cerca de metade dos pacientes de mais idade, resulta de degenerao da cartilagem pigmentada. De outro modo, o paciente est livre de sintomas. Nenhum tratamento bem-sucedido conhecido.

Nanismo distrfico

Os pacientes com essa desordem podem parecer-se com anes acondroplsticos ao nascimento por causa dos membros curtos. Entretanto, h es tigmas clssicos que distinguem o nanismo distrfico de outras formas de nanismo detectveis ao nascimento. Um a tumefao cstica da orelha externa, semelhante "orelha de couve-flor" do boxeador, sequida de calcificao da leso. Outras caractersticas distintivas so ps tortos e primeiros metacarpos curtos associados a polegares pequenos e colocados proximalmente. A inteligncia e a sade geral so satisfatrias. A correo ortopdica da deformidade dos ps e da escoliose progressiva no se mostrou inteiramente satisfatria.

Distrofia torcica, asfixiante ( sndrome de Jeune )

Essa doena frequentemente termina em xito letal na lactncia. A caixa torcica bastante constringida por costelas encurtadas e a constrio impede excurses respiratrias e produz asfixia. H membros relativamente curtos, asas ilacas quadradas hipoplsticas, acetbulo deformado e epfises e metfises irregulares. Polidactilia pode estar presente. Os pacientes que sobrevivem lactncia melhoram com o relativo crescimento do gradil costal e respirao satisfatria, mas uma doena renal progressiva se manifesta.

Adrenoleucodistrofias

A adrenoleucodistoria neonatal caracteriza-se pelo incio no recm-nato de desmielinizao, hipotonia intensa, convulses, atrofia adrenal e fibrose heptica. H acmulo de cidos graxos de cadeia muito longa, acidria pipeclica e um modo de herana autossmica resessiva. A adrenoleucodistrofia ligada ao X uma doena deslmielinizante progressiva do sexo masculino que comea na infncia e leva demncia e insuficincia adrenal.

Sndrome de Zellweger ( crebro-hepatorrenal )

Geralmente letal no incio da lactncia e caracteriza-se por defeitos grosseiros no desenvolvimento do crebro, facies incomum, hipotonia, digenesia heptica, cistos renais, problemas respiratrios e anomalias cardiovasculares. A calcificao condral, mais acentuada nas reas patelares. Cinco defeitos enzimticos foram encontrados em pacientes de Zellweger.

Sndrome de refsum

As caractersticas cardinais dessa sndrome so ataxia, polineurite crnica, retinite pigmentosa, defeitos da conduo cardaca e surdez. A conduo atrioventricular pode estar completamente bloqueada, exigindo a implantao de marcapasso. O defeito uma deficincia de fitnico-oxidase nos peroxissomos levando ao acmulo de cido fitnico de cadeia ramificada, que na sua maior parte obtido exogenamente atravs de alimentos que contm fitol. Uma dieta sem clorofila e compostos afins e plasmafrese produzem melhora clnica.

Poiquilodermia congnita de Rothmund

Os indivduos com essa desordem da pele e olhos a princpio parecem ter uma displasia ectodrmica ou uma desordem de aparncia senil. Entre 3 e 12 meses a pele comea a mostrar um padro d superfcie marmrea produzido por um eritema que progride para telangiectasia, cicatriz e atrofia. O paciente tpico baixo e tem cataratas, cabelos ralos e prematuramente grisalhos, deficincias dos dentes e distrofia das unhas. A pele exibe reas pontilhadas de atrofia, telangiectasia e hiperpigmentao.

Progeria (sndrome de Hutchinson-Gilford)

O lactante geralmente aparece normal ao nascimento, mas pode haver uma pele esclerodermatosa e cianose mediofacial, e por diversos meses at os 2 anos que surge a suspeita de desenvolvimento anormal, amide devido a um retardo progressivo no ganho ponderal e crescimento. A inteligncia parece no ser comprometida e a calvcie e de incio precoce. O crescimento atinge um plat aos 18 meses e a estatura final pode ser a de uma criana de 5 anos. H perda de gordura, fibrose periarticular com enrijecimento das articulaes e anormalidades equelticas, como hipoplasia, displasia e uma degenarao tpica da clavcula e falanges distais. Uma aterosclerose generalizada progride desde os 5 anos at a poca da morte na segunda dcada.

4. Doenas recessivas ligadas ao x

Hemofilia A (hemofilia A, deficincia de GAH ou de fator VII )

A hemofilia mostra uma herana recessiva ligada ao X com transmisso aos homens afetados por mulheres portadoras geralmente assintomticas que possuem nveis moderados a normais de globulina anti-hemoflica. A frequncia entre 1:25.000 e 1:10.000 nativivos do sexo masculino .

Caracteriza-se por episdios recorrentes de sangramento que surgem espontaneamente ou aps um traumatismo pequeno. As hemoragias so tpicas e podem ocorrer em qualquer rea : mucosa, subcutnea, intramuscular, retroperitoneal ou no interior de um rgo . O sangramento uma sequela notria das extraes dentarias .

O tratamento consiste em presso local, se possvel, e correo temporria do defeito da coagulao por transfuso de plasma ou fraes de plasma ricas em GAH . Cuidados especiais para hemartrose a fim de prevenir leso permanente, administrao de GHA antes de procedimentos cirrgicos e o estmulo para um desenvolvimento emocional e intelectual normal so aspectos importantes da assistncia mdica .Infelizmente os benefcios do GAH de derivados sanguneos humanos foram acompanhados de hepatite e sndrome de imunodeficincia adquirida ( AIDS) .

Sndrome de feminizao testicular

Os pacientes com essa sndrome so trazidos a um mdico como adolescentes devido a atraso na menstruao, ou so descobertos no incio da segunda infncia em decorrncia de "hrnias inguinais", que so hrnias mas testculos no canal inguinal. Um exame minucioso revela vagina curta e ausncia de tero e anexos. O esfregao bucal negativo e o caritipo de um homem normal: 46, XY. As dosagens hormonais so normais. A transmisso familiar da desordem ajusta-se expectativa para uma herana recessiva ligada ao X.

Hemofilia B ( doena de Christmas, deficincia )

Essa doena clinicamente semelhante deficincia do GAH e 1/10 a 1/5 to frequente. A maioria dos casos tem uma molcula de fator IX imunologicamente detectvel porm inativa ( positivo para MRC ) , mas tambm h um tipo negativo para MRC. diferenciada da hemolfilia clssica pelo teste de gerao de tromboplastina, ensaio especfico da atividade de fator IX e por sondas gnicas, que permite um diagnstico pr-natal. O tratamento consiste em concentrao de fator CTP ou plasma armazenado .

Hiperelastose cutnea, recessiva ligada ao x

Nesse tipo da sndrome de Ehlers-Danlos, h uma deficincia da enzima lisil-oxidase, que responsvel pela primeira etapa no entrelaamento do colgeno . Pele hiperextensvel e tendncia a equimoses so as principais manifestaes .

Hidrocefalia , ligada ao x ( estenose aqueductal )

A hidrocefalia na qual se demonstra claramente que o bloqueio no aqueduto cerebral ( de Sylvius) pode mostrar heterogeneidade, mas o principal modo de herana recessivo ligado ao X . Nosso aconselhamento que metade da prole do sexo masculino est sobre risco. Pode-se oferecer amniocentese quando um irmo prvio teve estenose aqueductal .

Sndrome dos cabelos encarapinhados (sndrome de Menkes )

Essa doena cerebral progressiva, reconhecida primeiro por Menkes em 1962, caracteriza-se por cabelos retorcidos, alteraes escorbticas nas metfises dos ossos longos, tortuosidade das artrias cerebrais e outras, o que acarretar ocluso vascular, hipotermia e morte dentro de trs anos, com degenerao cerebral progressiva. A investigao dos cabelos encarapinhados, fragmentao de lmina elstica interna das artrias e alteraes sseas levou recentemente a um defeito na absoro intestinal de cobre. Os cabelos retorcidos podem surgir apenas depois de vrias semanas e a doena pode ser mas comum do que atualmente considerada.

Sndrome de Lesch-Nyhan

Lesch e Nyhan foram os primeiros a relatar essa desordem, como uma anormalidade do metabolismo do cido rico e funo nervosa central. Os pacientes descritos at o presente so do sexo masculino. O paciente parece normal ao nascimento, mas durante o incio da lactncia observa-se que ela torna-se hiperirritvel e lento no desenvolvimento motor. A espasticidade e movimentos coreoatetides surgem no final da lactncia . Aps a erupo de dentes o paciente comea a multilar os prprios lbios e dedos mastigando-os. Observam-se ranger de dentes, balanar dos braos e retardo mental e motor. Os nveis sricos de cido ricos esto intensamente elevados. Hematria e leso e insuficincia renal progressiva comum. O tratamento feito com Alopurinol para reduzir os nveis de cido rico. A morte na infncia aps leso neurolgica e renal progressiva comum.

Diabetes insipidus

So conhecidos dois tipos de diabetes insipidus ligados ao X: nefrognica e neuro-hipofisrio. Na forma neufrognica, h uma falha da resposta tubular renal ao hormnio antidiurtico ( resistente pitressina) no homem e defeito parcial na mulher. Pode ocorrer retardo mental e fsico, talvez secundrio a desidratao. A reposio de gua necessria; as tiazidas podem reduzir o fluxo urinrio. Um comprometimento parcial da concentrao esta presente em algumas heterozigotas.

O tipo neuro-hipofisrio responde pitressina e pode seguir um padro ligada ao X ou eventualmente autossmico dominante. Demonstrou-se deficincia nos ncleos hipotalmicos em alguns desses pacientes.

Sndrome de Wiskott - Aldrich

Essa sndrome de eczemia, trombocitopenia e infeces frequentes foi descrita em trs irmos por Wisklott em 1937. Aldrich definiu o modo de herana recessivo ligado ao X em 1954. Eczema e diaria sanguinolenta (com trombocitopenia) so as manifestaes habituais no incio da lactncia. Numa poca posterior da lactncia, as infeces, sobretudo da pele, ouvidos mdios e pulmes, tornam-se um problema proeminente. A deficincia imunologica um pouco varivel e pode envolver as imunidades celular e humoral. A IgM e iso-hemaglutininas geralmente esto diminudas. H amide , linfopenia e hipoplasia tmica. Ocorrem neoplasias malignas, como leucemia e linfoma. A morte habitual na lactncia ou incio da segunda infncia.

5. Doenas dominantes ligadas ao x

Raquitismo hipofosfatmico (raquitismo resistente vitamina D )

Essa desordem transmitida diretamente de uma mulher afetada para metade de seus filhos e filhas, e de um homem afetado para a todas as suas filhas e nenhum de seus filhos. As mulheres afetadas parece ter uma forma mais leve da doena que os homens. O crescimento na lactncia normal at que o fsfora srico caia a um nvel baixo quando a criana tem 6 meses de idade. As evidncias clnicas e radiolgicas de raquitismo tornam-se gradualmente visveis. Os membros inferiores arqueiam-se com a sustentao do peso. O crescimento lento e a estatura final diminuda. A marcha pode torna-se bamboleante . Dolicocefalia , pseudofraturas e hipoplasia do esmalte s vezes so observados. O controle cuidadoso dos nveis sricos de fsroto pode permitir um crescimento normal.

Incontinncia pigmentar

Acredita-se que essa desordem seja ligada ao X com letalidade no sexo masculino. Todos os pacientes so do sexo feminino e h uma proporo de 2:1 de meninas para meninos nativivos nas famlias afetadas. As caractersticas constantes so leses da pele, que podem ser vesiculares, inflamatrias, atrficas ou verrucosas, porm so mais tipicamente um efeito de "remoinho de sorvete de chocolate" no tronco e membros, e geralmente desaparecem antes dos vinte anos de idade. Dentio incompleta com dentes malformados, estrabismo, ceratite, cataratas, escleras azuis, sindactilia, hemivrtebras, microcefalia e doena cardaca so achados frequentes. Hipertenso pulmonar primria pode limitar intensamente a durao da vida. Um problema srio para o indivduo afetado e o envolvimento do sistema nervoso central. O aconselhamento aborda os problemas clnicos para os pacientes e os riscos que podem ser previstos para sua prole futura.

Sndrome orofaciodigital (ofd i)

Essa sndrome encontrada apenas no sexo feminino. A proporo aproximada de meninas para meninos de 2:1, sugerindo que essa doena letal no sexo masculino. A explicao mais sensata da causa do modo da herana um gene mutante dominante ligado ao X. As caractersticas diagnsticas so fendas parciais na lngua, lbio superior, crista alveolar e palato; irregularidades da dentio (ausncia de dentes, dentes supranumerrios); membranas entre a mucosa bucal e crista alveolar; ngulos mediais dos olhos situados lateralmente; hipoplasia das cartilagens alares; hipoplasia malar; encurtamento assimtrico dos dedos, sindactilia parcial e polidactilia unilateral; retardo moderado e tremores.

Sndrome de hipoplasia drmica focal ( de Goltz)

Essa sndrome parece ser dominante ligada ao X com letalidade no sexo masculino. Uma caracterstica diagnstica a atrofia da pele que permite herniao de gordura. Pode haver tambm papilomas mltiplos da pele e mucosas. As anomalias oculares incluem coloboma da ris e coride, estrabismo e microftalmia. Encontraram-se anomalias digitais, como sindactilia, polidactilia, camptodactilia e deformidades de ausncia. As anomalias cardiovasculares em 5 a 10% dos pacientes incluem estenose artica e comunicao interatrial.

6. Referncias

FIGUEIREDO, A. Doenas gnicas. Disponvel em http://www.ufv.br/dbg/BIO240/dg02.htm

NORA , James J. , FRASER, F. Clarke . Gentica Mdica . 3 ed. . RJ : Guanabara

Koogan , 1991 .

Exerccios

1. Construa um heredograma da sua famlia, a partir dos avs paternos e maternos, identifique todos os membros da famlia e assinale onde voc est representado.

2. Observe a sua famlia (pais e irmos, e se tiver, esposo(a) e filhos (as)) quanto capacidade de enrolar a lngua (formar um tubo). Registre os dados sob a forma de heredograma. Escurea os smbolos das pessoas capazes de enrolar e deixe claro os das que no conseguem.

3. No romance The young and the restless, vrias pessoas sofriam de uma sndrome de envelhecimento rpido na qual uma criana pequena mandada para uma escola e volta trs meses depois como um adolescente. Na famlia Newman, os irmos Nicholas e Victoria envelheceram dos seis e oito anos para dezesseis e dezoito anos dentro de poucos meses. Seus pais, Victor e Nikki, no so afetados. Desenhe um heredograma que represente esta parte da famlia Newman.

4. Desenhe um heredograma que mostre a seguinte famlia:

Um casal tem um filho e uma filha com pigmentao da pele normal. Outro casal tem um filho e duas filhas com pigmentao de pele normal. A filha do primeiro casal tem trs filhos com o filho do segundo casal. Seu filho e uma filha tem albinismo. Sua outra filha tem pigmentao normal de pele.

5. Numere no heredograma abaixo as geraes I, II, III e IV e os respectivos indivduos:

a) Quantos homens esto representados nessa genealogia?

b) Quantas mulheres esto representadas?

c) Quantos indivduos esto a representados?

d) Quantos afetados?

e) Indique (pelos respectivos nmeros) que casais possuem maior nmero de descendentes.

f) Faa uma seta indicando o indivduo III.6

6. Desenhe um heredograma representando os seguintes dados genticos:

Um casal normal para viso em cores teve quatro filhos: trs mulheres e um homem, todos normais, nessa ordem de nascimento. A primeira filha casa-se com um homem normal e tem quatro crianas, todas normais, sendo duas mulheres um homem e uma mulher, nessa ordem. A segunda filha casa-se com um homem normal e tambm tem quatro crianas: uma menina normal, um menino daltnico, um menino normal e o ltimo daltnico. Os demais filhos do casal ainda no tm descendentes.

7. O heredograma abaixo apresenta uma famlia com indivduos portadores de fibromatose gengival (aumento da gengiva devido a um tumor).

Quantos indivduos so afetados? Quantos so do sexo feminino e quantos masculinos?

A doena ocorre em todas as geraes?

8. No heredograma abaixo, uma mulher grvida (III.3) consultou seu mdico sobre a probabilidade de dar luz outro filho afetado com osteognese imperfeita (doena em que os ossos so muito frgeis e sofrem fraturas muito facilmente). O mdico afirmou-lhe que o padro que seguiam seus filhos vivos era que um filho afetado era seguido de outro normal, e como seu ltimo filho era afetado, o prximo seria com toda certeza normal. Consulte o heredograma e responda:

a) Explique por que voc estaria ou no de acordo com o mdico.

b) Qual o grau de parentesco de II.2 e II.3? E de III.2 e III.3?

9. Baseado nos critrios estabelecidos dos padres de segregao, responda:

a) O heredograma abaixo representa uma genealogia na qual foram constatados muitos indivduos com a Sndrome de Pierre Marie. Qual o padro de herana dessa doena neurolgica que sugerido por esse heredograma?

b) Um geneticista construiu o heredograma abaixo, depois de examinar a ocorrncia de desvio acentuado do septo nasal nos indivduos de uma genealogia. Qual o padro de herana que esse heredograma sugere?

10. O. M., brasileiro, negro, 45 anos, foi encaminhado ao Ambulatrio de Gentica clnica, com dores articulares que foram diagnosticadas como decorrentes de trao siclmico. O levantamento de sua histria genealgica mostrou que O.M. vivo de P.S.M., com a qual teve trs filhos (A.M, sexo feminino, 15 anos; O.M.F., sexo masculino, 13 anos e E. M., sexo feminino, 12 anos). Casou-se novamente com A.M., brasileira, parda clara, viva de seu irmo P.M. e com ela teve outros trs filhos (L.M. F., sexo masculino, 9 anos; M.A.M. sexo feminino, 7 anos e B.M., sexo masculino, 5 anos). A. M. tivera dois filhos com P.M. (P.M.F., sexo masculino, 14 anos e Y.M., sexo feminino, 12 anos) A investigao da hemoglobina siclmica revelou que, nessa genealogia, havia recorrncia do trao siclmico, o qual foi manifestado por E.M.; L.M.F., B.M. e Y.M. Construa o heredograma representativo da genealogia descrita.

11. Ao investigar a histria genealgica de um paciente do sexo masculino, com 6 meses de idade, que manifestava sndrome de Hurler, constatou-se que ele era o segundo filho de um casal normal, cuja primeira filha faleceu aos 10 meses de idade, aparentemente de pneumonia. O terceiro filho desse casal era um menino com 3 meses de idade, clinicamente normal. A me do paciente tinha uma nica irm, mais nova, solteira, normal. O pai da paciente tinha dois irmos mais velhos, normais, casados com mulheres no co-sangneas. Cada um desses irmos tinha duas filhas clinicamente normais. O sogro da me do paciente tambm tio paterno dela. A sogra da me do paciente a filha mais nova das trs geradas pela irm do bisav paterno do paciente. Construa o heredograma que represente a genealogia descrita.

15. Em relao genealogia da questo anterior, qual o parentesco consagneo entre:

a) os genitores do paciente?

b) os avs paternos do paciente?

c) o bisav paterno e a me do paciente?

12. Na histria familial de um propsito (probando) com distrofia muscular de Duchenne, verificou-se que ele o terceiro filho de um casal que gerou uma irmandade consttiuda por quatro indivduos. O primeiro filho do casal do sexo masculino e o segundo do sexo feminino, ambos normais. O quarto filho do casal, do sexo masculino, tambm apresenta distrofia muscular do tipo Duchenne. A me do propsito separada do marido tendo, aps a separao, vivido maritalmente com dois outros homens. Com o primeiro deles teve um menino que manifestou distrofia muscular tipo Duchenne e com o segundo teve um casal de filhos normais, dois quais o mais novo do sexo masculino. Os avs maternos do propsito so normais. O mesmo verdadeiro em relao aos eu tio e sua tia maternos, dos quais o primeiro mais velho que sua me e a segunda mais nova. Esses tios maternos so casados com pessoas normais e tm cada qual, um casal de filhos normais. Dentre os filhos do tio materno do propsito, o mais velho do sexo masculino, o inverso ocorrendo entre o casal de filhos de sua tia materna. Construa o heredograma abreviado que represente a genealogia descrita.

Tpico VI MUTAES CROMOSSMICAS

1.Conceito:

As mutaes gnicas constituem uma fonte de variao gentica. Entretanto, o genoma tambm pode ser remodelado em uma escala maior por alteraes na estrutura dos cromossomos ou mudanas no nmero de cpias de um cromossomo em uma clula. Estas variaes em grande escala so chamadas de mutaes cromossmicas (GRIFFITHS et al., 2001).

As mutaes cromossmicas podem ser detectadas por exames microscpicos (citogentica), anlise gentica ou ambos. As mutaes gnicas no so detectadas microscopicamente. Um cromossomo portador de uma mutao gnica tem o mesmo aspecto ao microscpio de um cromossomo normal (GRIFFITHS et al., 2001).

As mutaes cromossmicas so importantes sob vrios aspectos biolgicos. Primeiro, elas podem ser fontes de compreenso do funcionamento gnico em uma escala genmica. Segundo, elas revelam vrias caractersticas importantes da meiose e da arquitetura cromossmica. terceiro, elas constituem instrumentos teis para manipulao genmica expreimental. Quarto, elas so fontes de compreenso dos processos evolutivos

Alguns autores optam por adotar a terminologia mutaes cromossmicas, outros por aberraes cromossmicas e ainda h aqueles que se referem variaes cromossmicas.

Esta ltima condio utilizada por Guerra (1988). Segundo o autor, essas variaes podem ou no ser programadas geneticamente. No homem, por exemplo, o nmero cromossmico varia de 13 nos gametas, para 46 na maioria das clulas, mas tambm ocorrem 92, 184 nos hepatcitos. Nas abelhas, o nmero cromossmico varia de n para machos para 2n nas fmeas. Esta variao faz parte da programao gentica da espcie e encontrada em todos os indivduos e populaes dessa espcie.

As variaes no-programadas que so chamadas por Guerra (1988) de mutaes cromossmicas.

2.Causas

Quando se trata de definir as causas das mutaes cromossmicas, preciso considerar os aspectos j vistos para as mutaes gnicas, incluindo os mesmos agentes indutores. Entretanto, no caso das cromossmicas, o efeito resulta em alteraes maiores no genoma, sob a forma de variaes na estrutura ou no nmero de cromossomos. Assim, consideram-se ocorrer tanto alteraes espontneas quanto induzidas.

Alteraes espontneas: so as que ocorrem sem causa sem causa conhecida, pois os cromossomos tem regies mais suscetveis quebras e danos (gaps).

Alteraes induzidas: so as que resultam da exposio do organismo dos organismos a agentes fsicos e qumicos que causam mudanas no DNA. Tais agentes so chamados mutgenos (SNUSTAD e SIMMONS, 2001)

a. Agentes fsicos ( induzem alteraes resultantes da exposio dos organismos radiao no ionizante (luz UV) e radiao ionizante (raios X, csmico e partculas alfa, beta e gama de emisses atmicas de urnio, cobalto, csio, rdio, polnio que emitem prtons com alta carga energtica). Nesse caso, preciso considerar que a dosagem e tipo de tecido afetado so fundamentais sobre os efeitos no organismo.

Radiao solar: Os raios UV naturais no so suficientes para penetrar nos tecidos e expor as gnadas aos seus efeitos mutagnicos, sendo portanto mutagnica apenas para clulas da pele.

Agentes qumicos ( existem centenas de agentes qumicos com efeitos leves e fortes. Exemplo:

Anlogos de bases: 5-bromouracila (anlogo da timina) e 2-aminopurina (anlogo da adenina);

Agentes alquilantes: etilmetanosulfonato (EMS), metiletanosulfonato (MMS), etiletanosulfonato (EES), dietilsulfato, etilenoimina, nitrosoguanidina e nitrognio mostarda ;

Agentes intercalares: proflavina, brometo de etdio e acridine orange;

Aflatoxina B1 (AFB1)

cido nitroso (HNO2)

Bissulfito de sdio (HSO3)

Hidroxilamina (NH2OH)

8. Diversos agroqumicos

c. Idade dos pais:Em se tratando da espcie humana, a idade dos pais tem relao com a ocorrncia de mutaes cromossmicas, sendo consideradas idades de alerta para as mes, 35 anos e para os pais, 50 anos. As mutaes resultam da no disjuno dos cromossomos durante a formao dos gametas.

Classificao

Existem dois tipos principais de variaes cromossmicas: numricas, que compreendem as haploidias, poliploidias, aneuploidias, etc.; e estruturais, que incluem delees, duplicaes, inverses, translocaes e etc.

As numricas so mais fceis de serem observadas, mesmo em espcies com cromossomos pequenos e numerosos e tm efeito geralmente mais drstico para o indivduo (principalmente animais) e para a evoluo da espcie.

Variaes Numricas

As mudanas numricas surgem principalmente dos processos de no disjuno. Aps a metfase, os cromossomos migram para os polos opostos do fuso (disjuno), durante a anfase.

No disjuno uma falha na separao dos cromossomos bivalentes, na diviso mittica ou na primeira ou segunda diviso meitica. Se um cromossomo bivalente no sofrer disjuno, os dois cromossomos migraro para o mesmo polo. Uma das clulas ficar desprovida de um dos cromossomos, enquanto a outra apresentar dois cromossomos.

Retardo anafsico - quando os membros de um par de cromossomos deixam de fazer sinapse, eles no se separam corretamente no fuso. ste um tipo de no disjuno que pode fazer com que um ou ambos os membros do par no sejam incluidos em nenhuma das clulas filhas.

No disjuno mitose

Retardo anafsico

No disjuno - meiose

A ocorrncia da no disjuno leva s mudanas numricas: aneuploidias e euploidias.

Euploidia: O nmero cromossmico bsico dos organismos euplides representado por n (haplide). O smbolo n representa a metade do nmero diplide (2n) ou reduzido de uma clula somtica.

- Haploidia: falta um conjunto n no indivduo. Exemplo:

zango - 16 cromossomos

rainha e operrias - 32 cromossomos

(A haploidia no existe na espcie humana)

2. Poliploidia: Os organismos com 3 ou mais genomas so poliplides. Mais da metade de todos gneros de plantas conhecidos contm poliplides, e aproximadamente dois teros de todas as gramneas so poliplides, mas raramente se observam poliplides em animais.

Exemplos:

Triploidia: (2n=3x) Os triplides com 3 genomas completos ocorrem quando organismos tetraplides (4n) ou diplides com gametas no reduzidos (2n) produzem gametas 2n viveis que se unem na fertilizao com gametas n normais. Em geral, os triplides no se reproduzem normalmente e se estabelecem devido a irregularidades durante a meiose que resulta numa baixa sobrevivncia e esterilidade dos sobreviventes. Para reproduzirem-se as plantas triplides se utilizam da propagao vegetativa.

Plantas:

Banana propagao via mudas

Ma e pras europias enxertia e brotos

Tulipa bulbos

Melancia sem sementes

Animais:

Algumas Drosophila

Salamandras

Lagartos

Ispodo terrestre Triconiscus

Humanos: a triploidia pode ser responsvel por 20% dos abortos ou pode aparecer sob a forma de mosaico como o caso das clulas normais (2n=46) e cancerosas (2n=69).

Tetraploidia: (2n=4x). Os tetraplides com 4 genomas frequentemente se originam a partir de uma duplicao de diplides ou pela fecundao de gametas no reduzidos.

Coco, morango, laranja de umbigo, nectarina, trigo, capim-elefante

3. Aneuploidia: quando varia um ou mais cromossomos no indivduo.

3.1.Monossomia: falta um cromossomo no indivduo.

Sndrome de Turner:

- Histrico: Descrito por H.H. Turner e colaboradores, em 1938.

- Conceito: ausncia de um cromossomo X em um indivduo fenotipicamente feminino, designado de X0.

- Ocorrncia: 1 por 2500 mulheres nascidas vivas.

90% abortos espontneos ( estimativa de adultos na populao: 1 por 5000.

- Caritipo: 44A + X0 = 45 cromossomos

- Sinais:- Pescoo alado e curto com implantao de cabelo na nuca;

- Genitlia infantilizada: tero rudimentar

trompas longas, finas e sinuosas

plos escassos

estreis

seios atrofiados e afastados;

- Braos em posio ventral;

- QI um pouco baixo (menos de 90) - retardamento leve;

- Expectativa de vida normal - 55 a 65 anos de idade;

- baixas (estatura inferior a 1,50m).

- Diagnstico:

necessrio diagnosticar precocemente atravs de exame de caritipo, pois mediante o tratamento com tireide e testosterona, a partir dos 4 a 5 anos, consegue-se estimular o crescimento das pacientes e, com administrao de estrgenos, a partir dos 12 anos, possvel induzir menstruaes espordicas.

3.2. Nulissomia: falta de dois cromossomos iguais no indivduo. fatal quando se trata da espcie humana.

3.3. Trissomia: excesso de um cromossomo no indivduo. Exemplo:

Sndrome de Patau:

- Histrico: Patau e seus colaboradores (1960)

- Conceito: trissomia do cromossomo 13.

- Ocorrncia: 1: 4000 e 1:10000 nascimentos. Com prognstico de que 45% dos pacientes morram durante o 10 ms; 70% no primeiro semestre e 86% no primeiro ano.

- Caritipo: homem - 45A + XY = 47 cromossomos

mulher - 45A + XX = 47 cromossomos

- Sinais:- Lbio leporino com fissura uni ou bilateral;

- Hipertelorismo;

- Microftalmia;

- Olho opaco;

- Orelha dismrfica e grande;

- Nariz dismrfico;

- Occipital proeminente;

- Polidactilia;

- P achatado com calcanhar proeminente;

- Dedos sobrepostos;

- Anormalidades na genitlia: - pnis recurvado;

- criptorquidia;

- tero septado;

- Ndegas soldadas;

- Grave debilidade mental;

- Crises convulsivas;

- Cardiopatias (levam morte);

- Caractersticas Genticas:

A origem destes caritipos explicada como resultado da no disjuno do cromossomo 13 durante a gametognese. A clula que receber os dois cromossomos 13, produzir trissomia do dito cromossomo;

A freqncia de filho com a Sndrome mais comum em mes com idade superior a 35 anos.

- Diagnstico:

dado pela inspeo do fentipo e anlise do caritipo.

Sndrome de Down:

- Histrico: L. Down (1866)

- Conceito: trissomia do cromossomo 21. uma afeco distrfica e degenerativa com deficincia mental e retardamento do crescimento, com mal formaes no crebro acompanhada de caracteres faciais.

- Ocorrncia: uma das mais comuns anomalias com uma incidncia de 1 em cada 600 nascimentos. A incidncia em nvel de zigoto muito maior, mas 60% so eliminados em abortos espontneos.

- Caritipo: Homem: 45A + XY = 47 cromossomos;

Mulher: 45A + XX = 47 cromossomos.

- Sinais:- Prega epicntica;

- Macroglossia e lbio grosso;

- Palato alto;

- Prega simiesca;

- Sindactilia;

- Halux separado;

- Orelha de abano;

- Voz anasalada;

- Problemas na genitlia: - infantilizada;

- criptorquidia;

- a mulher frtil e o homem estril;

- Sensibilidade infeces, malformaes cardacas e leucemia;

- Retardo mental;

- Problemas de coordenao motora;

- Vida mdia - 45 a 50 anos.

- Caractersticas Genticas:

- uma anomalia hereditria. A freqncia geral aumenta proporcionalmente com a idade materna:

Idade Materna

Nascimentos

at 35 anos

1 em 2000 nascimentos

35 a 45 anos

4 em 1000 nascimentos

Com mais de 45 anos2 em 100 nascimentos

1 em 40 nascimentos

- Pais com filhos portadores de Down podem t-los repetidas vezes;

- No que diz respeito raa, a Sndrome de Down aparece em todas, com maior incidncia na raa branca. Isto se deve a predominncia de gestaes acima de 35 anos nesta raa;

- No que se refere ao sexo, nota-se uma predominncia no masculino, pois os portadores do sexo feminino vo a bito antes dos 5 anos de idade, por cardiopatias;

- Diagnstico:

Observao do fentipo e anlise do caritipo;

- Prognstico:

Quanto a cura - incurvel;

Quanto a vida - depende da maior ou menor gravidade das anomalias;

- Tratamento:

No existe tratamento especfico. O que se deve fazer dar condies bsicas para a sobrevivncia destas crianas.

Sndrome de Edward

- Histrico: Edward e seus colaboradores (1960);

- Conceito: trissomia do cromossomo 18. a mais frequente depois da Sndrome de Down.

- Ocorrncia: 1:8000. Proporo: 4 femininos: 1 masculino

- Caritipo: Homem - 45A + XY = 47 cromossomos;

Mulher - 45A + XX = 47 cromossomos.

- Sinais:

- Debilidade fsica e mental;

- Proeminncia do occipital;

- Micrognatia;

- Palato estreito;

- Mos cerradas com dedos sobrepostos;

- Problemas na Genitlia: - criptorquidia;

- comunicao reto- vaginal;

- mamilos pequenos;

- Pequena capacidade de sobrevivncia;

- Caractersticas Genticas:

- A maioria das crianas afetadas morrem durante a vida embrionria ou fetal, somente uns 10% chegam a 1 ano;

- Estatisticamente diz-se que:

30% dos casos morrem no primeiro ms de vida;

50% dos casos, nos primeiros meses;

10% atingem 1 ano, com grande ndice de retardo mental.

Sndrome de Klinefelter:

- Conceito: excesso de um cromossomo X em homens.

- Ocorrncia: 1:1000 nascimentos masculinos

- Caritipo: 44A + XXY = 47 cromossomos.

- Sinais:

- Estril com hipogonadismo;

- Ausncia de plos distribudos pelo corpo;

- Plos em forma de tringulo no pbis;

- Braos em posio ventral (s vezes);

- Braos e pernas longas;

- Altos (1,80 m);

- Ginecomastia;

- Personalidade problemtica: distrbios comportamentais, desvios de personalidade;

- QI normal ou ligeiro retardo;

3.4. Trissomia do cromossomo X

3.6. Duplo-Trissomia: Excesso de dois cromossomos diferentes. Existem registrados 25 casos na medicina mundial. Exemplo: Sndrome de Down e Klinefelter ao mesmo tempo.

- Caritipo: 45A + XXY = 48 cromossomos

- Sinais:

- Os mesmos das duas sndromes;

- Mdia de vida - 35 anos.

Variaes EstruturaisOs rearranjos estruturais resultam da quebra dos cromossomos, seguida de reconstituio em forma anormal. As quebras cromossmicas normalmente ocorrem em baixa freqncia, mas podem tambm ser induzidas por uma grande variedade de agentes tais como radiaes ionizantes, infeces virais, produtos qumicos, alteraes metablicas presentes em clulas tumorais etc..

Os rearranjos estruturais so definidos como balanceados se o conjunto de cromossomos possuir o complemento normal de informaes genticas ou no balanceados, se houver informaes a mais ou a menos.

Em geral, as variaes estruturais afetam o nmero e a disposio dos genes no cromossomo.

1. Deleo ou deficincia: a perda de um segmento do cromossomo. Pode ser terminal, em conseqncia de uma nica quebra cromossmica e intersticial ou intercalar, entre dois pontos de quebra. Se a poro suprimida no possuir centrmero, um fragmento acntrico, que ser perdido.

Deleo intercalar

Deleo Terminal

ou intersticial

Um cromossomo em anel um tipo de deleo cromossmica em que ambas as extremidades se perdem e as duas extremidades rompidas se unem formando uma estrutura circular. Se ele tiver um centrmero, poder se replicar, mas pode sofrer alteraes na estrutura.

Anel

Fragmentos

acntricos

Exemplo:

Sndrome Cri du Chat ( Miado de Gato):

- Histrico: Lejeune e seus colaboradores (1065).

- Conceito: deleo no cromossomo 5.

- Sinais:

- Desenvolvimento fsico e mental retardado (QI 40 a 45);

- Microcefalia e micrognatia;

- Hipertelorismo com estrabismo;

- Mos em gancho;

- Distrofia muscular;

- Grito caracterstico dbil (semelhante a um miado de gato);

- Laringe pequena e mole;

- Prega epicntica;

- Sindactilia;

- Defeitos congnitos no corao;

- Dois incisivos centrais bem destacados;

- Caractersticas Genticas:

- No que se refere ao sexo, h predomnio de mulheres: 25 para 17 homens;

- Relaciona-se com casamentos consangneos;

- Desconhece-se a probabilidade de que pais de um portador tenham outros filhos afetados;

- Diagnstico:

Anlise dos dados clnicos, em particular o grito anormal na primeira infncia;

Sndrome da Face de Lua Cheia

- Conceito: deleo no cromossomo 13.

- Sinais:

- Rosto grande;

- Hipertelorismo;

- Retardados Mentais;

Sndrome do Brao em Ponta de Lpis (Aquiropoidia)

Conceito: uma anomalia hereditria extremamente deformante e rara, at hoje s descrita no Brasil.

Sinais:

- Braos e pernas terminados em ponta.

2. Duplicao: a presena de um segmento extra de cromossomo, que pode ter origem a partir de um crossing-over desigual. As duplicaes so mais comuns e muito menos prejudiciais que as delees. Na verdade, pequenas duplicaes (repeties) podem ser um mecanismo evolutivo para a aquisio de novos genes, que podem ento evoluir em genes com funes bem diferentes daqueles dos quais eles se originaram. A duplicao de partes do cromossomo pode ocorrer como consequncia de vrios tipos de rearranjos estruturais.

Cromossomo

Cromossomo

duplicado

com deleo

3. Inverso: Envolve a ruptura do cromossomo por 2 quebras, seguida pela reconstituio com inverso do segmento do cromossomo que ficava entre as 2 quebras. Se a inverso for em um nico brao do cromossomo, ela paracntrica (sem envolvimento do centrmero), mas se inclui a regio do centrmero pericntrica (envolvendo o centrmero).

Em vista das inverses interferirem com o pareamento dos cromossomos homlogos nos heterozigotos para inverso, pode no haver crossing-over entre eles. Isto pode fazer com que uma espcie retenha grupos de genes que podem evoluir como unidades. As inverses tem, portanto, importncia na evoluo.

Geralmente uma mudana na ordem dos genes causada por uma inverso, no leva a um fentipo anormal.

Inverso paracntrica

Inverso pericntrica

Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inverso paracntrica, considerando-se a existncia de uma permuta gentica (crossing-over)

Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inverso pericntrica, considerando-se a existncia de uma permuta gentica ( crossing-over)

4. Translocao: a transferncia de parte de um cromossomo para um cromossomo no homlogo. O processo requer a quebra de ambos os cromossomos, com reconstituio em uma posio anormal. s vezes as translocaes so recprocas. Resultam da quebra de cromossomos no homlogos com troca recproca de segmentos. Uma translocao balanceada no provoca necessariamente um fentipo anormal, mas assim como as inverses, as translocaes podem levar formao de gametas desequilibrados e portanto implicar em alto risco de formao de prole anormal. Exemplo: Translocao entre o cromossomos 14 e 21 - Sndrome de Down.

* pontos de quebra

Translocao recproca pareamento na meiose (THOMPSON, MCINNES, E WILLARD, 2001)

Lista de Exerccios

Descreva, com detalhes, os principais agentes causadores de alteraes cromossmicas.

Diferencie mutao gnica e cr