ANTIVÍRICOSAndry Guzmán 100144880

Los virus son parásitos intracelulares obligados que carecen de metabolismo independiente y que solo pueden replicarse después de haber entrado en las células huésped a las que infectan.

Una partícula viral o virion, esta formada esencialmente por ADN o ARN encerrado en una envoltura proteica (capside), y algunos virus pueden tener una envoltura lipídica y enzimas que facilitan la replicación viral.

El desarrollo de estos fármacos en las ultimas décadas es el mas espectacular entre los fármacos antimicrobianos, debido a la creciente epidemia del VIH/SIDA.

El principal objetivo del tratamiento antivírico es conseguir interferir en el funcionamiento del virus dañando lo menos posible la integridad de la célula huésped.

Los virus pueden clasificarse en ADN y ARN.

Entre los virus ADN destacan:

-Poxvirus: viruela

-Herpesvirus: varicela, zoster, herpes tipo 1 y 2

-Adenovirus: conjuntivitis y faringitis

-Hepadnavirus: hepatitis B

-Papilomavirus

Estos virus penetran en el núcleo de la célula huésped, donde el acido nucleico es transcrito en ARNm por acción de la polimerasa del ARN de la célula huésped. El Poxvirus tiene su propia ARN polimerasa.

Los fármacos antivíricos se dividen en fármacos antivíricos para virus distinto al VIH y fármacos antivíricos para el tratamiento del SIDA.

Primero se trataran los antivíricos para tratamiento de virus distinto al VIH y luego los fármacos para el tratamiento del VIH.

ANÁLOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS

Aciclovir

Análogo aciclico del nucleosido 2,6-desoxyguanosina. Su actividad se limita al herpes.

MA: inhibe la síntesis de ADN del virus. El Aciclovir se transforma en aciclovir-monofosfato mediante timicidasa especifica del virus que posteriormente se convierte en Aciclovir-trifosfato (forma activa) por acción de cinasas celulares.

El Aciclovir compite con el nucleosido natural, inhibiendo la ADN polimerasa y actuando como finalizador de la cadena de ADN al impedir la unión sucesiva en la cadena latera de nuevos nucleótidos.

Se administra vía oral. Intravenosa o tópica. La dosis IV habitual es de 5-10mg. Su biodisponibilidad oscila entre 15 y 20%. 15% se une a proteínas. Atraviesa la placenta y llega a LCR (50%). Semivida 2,5 horas. sufre escaso metabolismo hepático y es eliminado en un 60-80% se elimina por orina sin cambios.

REACCIONES ADVERSAS

-Exantema cutáneo

-Nauseas

-Toxicidad renal reversible

-Confusión

-Diaforesis

-Vomito

-Temblores

-Delirio

otros fármacos de este grupo

-vanciclovir (profarmaco)

-penciclovir-famciclovir

-gancinovir

-valganciclovir

-ribavirina (teratogenico y mutagenico, tx de elección contra hepatitis C y fiebre de Lassa)

-trifluridina (toxico por vía sistémica, tx para queratoconjuntivitis por herpes simple)

-lumivudina ( tx para VHB)

-entecavir

ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓTIDOS

Cidofovir

Análogo aciclico fosforilado de la citosina usado para tratamiento de retinitis por cmv en pacientes con SIDA.

MA: Es fosforilado directamente por ciclasa celulares y actúa como inhibidor competitivo de la ADN polimerasa. No se absorbe vía oral. Se administra vía IV o intravitrea. Tiene semivida larga(16-18h). Se elimina por orina en un 80%. Es nefrotoxico.

Puede producir neuropatía, fiebre y acidosis metabólica.

Otros fármacos de este grupo:

-Adefovir (tx VHB)

-Tenofovir

ANÁLOGOS DE LOS PIROFOSFATOS: FOSCARNET

Análogo orgánico del pirofosfato inorgánico con actividad frente a gran variedad de virus.

MA: Se une directamente a la ADN polimerasa del virus en el lugar de unión del pirofosfato e impide la liberación de este a partir de los desoxinucleosidos trifosfatos y su elongación del ADN.

Se administra vía IV pues no se absorbe vía oral. No se metaboliza, difunde bien a los tejidos incluido el LCR y hueso. Se elimina por orina.

REACCIONES ADVERSAS

-Nefrotoxisidad

-Hipofosfatemia

-Hipocalcemia

-Hipopotasemia

-Cefalea

-Ulceras en mucosa y pene

-Leucopenia

-Hiperfosfatemia

-hipomagnecemia

-Convulsiones

-Fiebre

-Anemia

AMINAS TRICÍCLICAS

Amantidina

Tiene actividad exclusiva frente al virus de la gripe A. Su MA no es bien conocido. Se cree que inhibe la descapcidacion del virus una vez a penetrado la célula. Se absorbe vía oral, no se metaboliza, tiene semivida de 12-17h, se elimina por orina.

REACCIONES ADVERSAS

-toxicidad neurológica

-ansiedad

-diarrea

-confusión

-retención urinaria

-letargia

-insomnio

-exantema cutáneo

-temblores

Otros Fármacos del grupo:

-Riamntidina

ANÁLOGOS DEL ACIDO SIALICO

Zanamivir:

Inhibe la neuraminidasa del virus de la gripe, molécula que le permite entrar y salir de las células que infecta. Tiene gran afinidad por el virus de la gripe A y B. se administra a través de inhalación oral. Menos del 15% de la dosis difunde al organismo y se elimina sin cambios por orina

Reacciones adversas:

Broncoespasmo

Otros fármacos del grupo:

-oseltamivir (vía oral, biodisponibilidad del 70%, causa nauseas y vomitos en un 5%)

INTERFERONES

son proteínas producidas por las células eucariotas y poseen amplia actividad antivírica. Se conocen 3 clases de interferón: alfa, beta y gamma. El MA no es completamente conocido, pero, carecen de actividad antivírica directa. Al parecer provocan en la célula infectada producción de proteínas naturales que inhiben la replicación viral.

No se absorben vía oral. Se administran vía IM, subcutánea o intralesionel.

Su principal indicación es infección crónica por VHC, VHB y sarcoma de Kaposi

REACCIONES ADVERSAS

-síndrome gripal

-neurológicas (depresión, insomnio, convulsiones y trastorno de la personalidad)

-exacerbación de enfermedades autoinmunes.

-alteraciones gastrointestinales

-alopecia

-alteraciones metabólicas

-ulceras bucales

OTROS ANTIVÍRICOS

Maribavir:

Derivado de benzoimidazolico con actividad frente al CMV y VEB. Su MA es novedoso. Parece bloquear la liberación de los viriones del núcleo celular. Se administra vía oral y presenta amplia unión a proteínas. Semivida de 3-6 h.

Reacciones adversas:

Poco importantes.

Pleconaril: activa por vía oral frente a los picornavirus. Inhibe la replicación de estos a través de su unión a lugares especifico de la capside vírico impidiendo su adhesión al genoma y su liberación. Se absorbe bien vía oral. Se usa en tratamiento de un enterovirus.

Polizumab: monoclonal frente al virus sincitial respiratorio. Se administra vía IM.

FÁRMACOS ANTIVÍRICOS PARA LA INFECCIÓN POR VIH (ANTIRRETROVIRALES)

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS

Zidovirina: análogo estructural de la timidina.

La fosforilacion al derivado monososfato y disfosfato es catalizada por la timidonaciclasa celular, y el paso a trifosfato por ciclasas especificas. El trifosfato actúa como sustrato inhibidor de la transcriptasa inversa del virus, quedando bloqueada la formación del ADN provirico. Tiene actividad frente al VIH1, VIH2, virus linfotropico humano de células tipo 1 (HTLV-1), y VEB.

Su resistencia se debe a aparición de mutaciones. Presenta buena absorción intestinal, biodisponibilidad de 60-70%, semivida de 3 horas, metabolismo hepático (75%) y renal (25%).

REACCIONES ADVERSAS

-Anemia

-Leucopenia

-Nauseas

-Dispepsia

-Miopatía

-Neutropenia

-Hepatotoxicidad

-Diarrea

-Dolor abdominal

-Acidosis láctica con estenosis hepática

Dosis: 250-300 mg c/12h.

Otros Fármacos:

-Didanosina (> 60 kg-400 mg/día; <60 kg-250 mg/día)

-Estavuda (>60kg-40mg C/ 12h ; < 60kg-30mg C/12h)

-Lamivudina (150mg/12h ó 300mg/24h)

-Entricitabina (200mg/ día)

-Abacavir (300 mg 2 veces/día)

-Zalcitabina (retirado del mercado por su alta toxicidad)

*neuropatía periférica

*pancreatitis

*ulceras orales y esofágicas

*aumento de las transaminasas

*acidosis láctica

*estenosis hepática

*lipodistrofia

*otras

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓTIDOS

Tenofovir: análogo de la adenosina

MA: El tenifivir difosfato inhibe las polimerasas al competir con el sustrato natural desoxirribonucleico por el sitio de unión y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena. Tiene actividad frente al VIH1 y VIH2. semivida intracelular de 10 horas.

El tenofovir-disoproxifumarato (TFD) se administra vía oral. Se absorbe rápido y se convierte en tenofovir. Su excreción es renal. Tras la administración, la semivida plasmática es de 12-18 horas. Dosis: 245 mg/día vía oral con alimentos.

REACCIONES ADVERSAS

-Nauseas

-Dolor abdominal

--Astenia

-acidosis láctica

-Erupciones cutáneas

-Tubulopatia proximal (S. de Fanconi)

-Vómitos

-Diarrea

-Cefalea

-Pancreatitis

-Insuficiencia renal

-Hipofosfatemia

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS

Efavirenz: derivado benzoxacinico.

MA: inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (T.I) del VIH1. Se une directamente al centro activo de la T.I e inhibe la actividad de la ADN polimerasa dependiente de ADN y ARN víricos. Tiene buena biodisponibilidad absorbiéndose completamente tras su administración oral.

Tiene alta afinidad a unión con proteínas. llega a LCR. Es metabolizado por el P450. tiene una semivida de 52-76 horas. Se elimina por vía intestinal (16-61%) y renal (14-34%). Dosis: 1 comprimido de 600 mg/día.

REACCIONES ADVERSAS

-Erupción cutánea

-Nauseas

-Diarrea

-Trastornos de la concentración

-insomnio

-sueños anormales

-depresión

-agitación

-delirio

-euforia

-psicosis

-síntomas en SNC: Coordinación anormal, Ataxia, Confusión, Estupor, Vértigo.

-Vomito

-Hepatitis

-ansiedad

-somnolencia

-pensamientos anormales

-amnesia

-inestabilidad emocional

-alucinaciones

Otros fármacos_:

-Nevirapina (200 mg/día)

Puede causar síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme)

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

• El M.A de estos fármacos se basa en inhibir la proteasa del VIH, que produce roturas en proteínas especificas, precursores víricos durante la gemación de los virones en las células infectada. Actúan como inhibidores resistibles y selectivos.

• Ritonavir: primer inhibidor de las proteasas (1996) debido a sus propiedades inhibidoras metabólicas en la practica clínica se usa como potenciador de otros inhibidores de la proteasa. tiene una biodisponibilidad de 60%-80% en ayunas, tienen metabolismo hepático (CYD450). Se une a proteína (98%) semivida de 3-5h. Se elimina por vía hepatibiliar (86%) y renal (11%), vía oral 600 mg 2 veces al día.

REACCIONES ADVERSAS

-Nauseas

-Vomito

-Alteración del gusto

-Lipodistrofia

-Hipertrigliceridemia

-Hiperglucemia

-Diarrea

-Astenia

-Parestesia circumoral y periférica

-Hipercolesterolemia

-Resistencia a la insulina

-Alteraciones de las enzimas hepáticas

OTROS FÁRMACOS DEL GRUPO

-Lopinavir (400 ó100 mg C/12h )

-Amprenavir y Fasamprenavir (700mg + 100mg de Ritonavir 2 veces/día)

-Atazanavir (300mg + 100mg Ritonavir 2 veces/día)

-Saquinavir (1000mg + 100 de Ritonavir /día en 2 dosis)

-Indinavir (800mg c/8h en ayunas + hidratación abundante)

-Nelfinavir (no potenciado por Ritonavir, no se recomienda sin PX previo)

-Dipranovir (500mg + 200 de Ritonavir 2 veces /día)

-Darunavir (600mg +100 de Ritonavir 2 veces /día con alimentos)

INHIBIDORES DE LA ENTRADA

• Enfuvirtida: el primer paso para la infección celular por VIH es la unión y posterior fusión de su envoltura a la membrana de la célula huésped. Una ves ocurrida la fusión el contenido entra en la célula y permite su infección.

• MA: es un inhibidor del reordenamiento estructural de la GP41 del VIH(proteína transmembranal), que se une extracelularmente a esta proteína del virus de forma especifica, bloqueando la fusión de la membrana del virus y la célula diana.

• Este fármaco es un péptido y su metabolismo depende de la vía catabólica de las proteínas. Tiene una biodisponibilidad tras la administración subcutánea en abdomen de 90 mg de aproximadamente 80%.

• Tiene unión a proteínas en un 92%.

• Dosis: 90mg 2 veces/día por vía subcutanea

REACCIONES ADVERSAS

-Reacción cutánea en sitio de inyección

-Eritema

-Nódulos o quistes

-Hematomas o equimosis

-Molestia o dolor

-Induración

-prurito

NUEVOS FÁRMACOS ANTIVIRALES

-Maraviroc: antagonistas de los receptores de citoquinas CCR5, usados por el VIH para penetrar en las células. No es activo frente al VIH 1 con tropismo CXCR4 o tropismo dual CCR5/CXCR4. Dosis: 150, 300, o 600 mg 2 veces/dia. Tiene una biodisponibilidad oral de 23-33%.

-Raltegravir: actúa inhibiendo la ADN integrasa del VIH. Se usa como reserve ante resistencia frente a otros fármacos antiretrovirales. Dosis: 400mg 2 veces/dia.