ANTIRETROVIRALES

ANTIRRETROVIRALES Y VIH Dra. Carmen Juliana Pino Pinzn. Farmacologa ClnicaUniversidad de la Sabana

TEMARIOVIRUS DEL VIHINFECCIN POR VIHFARMACOLOGIA DE ANTIRETROVIRALESINHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSAANLOGOS NUCLEOSIDOSANLOGOS NO NUCLEOSIDOSANLOGOS NUCLEOTIDOSINHIBIDORES DE PROTEASAINHIBIDORES DE FUSIONINHIBIDORES DE INTEGRASACRITERIOS DE TRATAMIENTO GUIAS COLOMBIANAS 2006 ACIN 2012VIRUS DEL VIHFamilia Retroviridae.Agrupa agentes virales que poseen una enzima transcriptasa reversa. Incluye 7 gneros identificados, en 2 subfamilias: Orthoretrovirinae y Spumaretrovirinae. Se considera que solo dos de los gneros causan enfermedad al humano: Lentivirus y Retrovirus BLV-HTLV. El spumavirus se asocia a infecciones crnicas en diversos animales, entre ellos otros primates, felinos, caballos, El humano tambin puede ser infectado.

VIRUS DEL VIH

VIH 1 Y 2Gentica y antignicamente diferentes

VIH 1 --- Epidemia mundial

VIH 2 --- endmico frica occidentalEnfermedad menos agresivaMenor transmision madre hijoSIMILITUD 40 50%VIRUS DEL VIH

RETROVIRUSVirus ARN Codifica Transcriptasa reversa.Sntesis de ADN viral.

REPLICACINTRANSCRIPCINTRADUCCININFECCIN POR VIHMecanismos de transmisin.

Transmisin sexual.

Transmisin sangunea.

Transmisin perinatal. INFECCIN POR VIH

INFECCIN POR VIHCategora A:Consiste en una o ms de las condiciones enumeradas abajo en un adolescente o adulto (>13 aos) con infeccin documentada por HIV.

Infeccin asintomtica por HIVLinfadenopata generalizada persistenteInfeccin aguda por HIV (primaria) con enfermedades acompaantes o historia de infeccin aguda por HIV.

INFECCIN POR VIHCategora B: Infectado por HIV que no estn incluidas en las condiciones enumeradas en la categora clnica C y que se encuentra al menos uno de los siguientes criterios: (1) Las condiciones que son atribuidas a infeccin por HIV o son indicadores de un defecto en la inmunidad mediada por clulas; incluyen pero no son limitados, a los siguientes:

Angiomatosis bacilarCandidiasis orofaringeaCandidiasis vulvovaginal; persistente, frecuente, o pobremente responsiva al tratamientoDisplasia cervical (moderada o severa)/ carcinoma cervical in situSntomas constitucionales,comofiebre(38.5C) o diarreade>1 mes de duracinLeucoplasia velluda oralHerpes zoster, comprometiendo en al menos 2 episodios distintos o ms de un dermatomaPrpura trombocitopnica idiopticaListeriosisEnfermedad plvica inflamatoria, particularmente si es complicada por abscesos tuboovricosNeuropata perifrica

INFECCIN POR VIH Categora C:Condiciones enumeradas en la definicin de caso de SIDA.

Candidiasis bronquial, traqueal, o pulmonarCandidiasis esofgicaCncer cervical invasivoCoccidioidomicosis diseminado o extrapulmonarCriptococcosis extrapulmonarCriptosporidiasis crnica intestinal (>1 mes de duracin)Infeccin por citomegalovirus (otro rgano diferente al hgado, bazo, o ganglios linfticos)Retinitis por citomegalovirus (con prdida de la visin)Encefalopatarelacionadaa HIVHerpes simple: ulcera(s) crnica (>1 mes de duracin); o bronquitis, neumona, o esofagitisHistoplasmosis diseminada o extrapulmonarIsosporidiasis crnica intestinal (>1 mes de duracin)Sarcoma de KaposiLinfoma de Burkitt (o trmino equivalente)Linfoma primario cerebralComplejoMycobacterium aviumoM. kansasi, diseminado o extrapulmonarMycobacterium tuberculosis, de cualquier sitio (pulmonaro extrapulmonar)Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas o extrapulmonarNeumona porPneumocystis cariniiNeumona recurrenteLeucoencefalopatamultifocalprogresivaSepticemia porSalmonella, recurrenteToxoplasmosis cerebralSndromeconsuntivo(wasting syndrome)porHIV

INFECCIN POR VIH

INFECCIN POR VIH

FARMACOLOGA DE LOS ANTIRRETROVIRALEShttp://www.youtube.com/watch?v=pLIpKjPMmYM&feature=related

INHIBIDORES DE FUSINFUSINI---Unin de la protena gp120 del VIH a la molcula CD4 de la superficie de la clula

II ---Cambio confomacional en gp120, que permite la unin de la cubierta viral a los correceptores (quimocinas): CCR5 o CXCR4. Inhibidores de los receptores de quimocinas CCR5 y CXCR4.

III - Fusin de las membranas celular y viral, a travs de un cambio estructural de gp41.INHIBIDORES DE FUSINENFURVITIDE

INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSACONCEPTOSNUCLEOSIDO:BASE NITROGENADA + AZUCAR

NUCLEOTIDO:NUCLEOSIDO + ACIDO FOSORICO

ESTRUCTURA DE ACIDOS NUCLEICOS ADR-ARN

ESTRUCTURAINHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSASimilitud con nucletidos naturales.Compiten con la integracin de cadena de ADN provrico.Bloquea la replicacin viral.Anlogo nuclesido integrado bloquea proceso de elongacin hebra de ADN viralTerminadores de la cadena.Efectos adversos; acidosis lctica y esteatosis heptica (toxicidad mitocondrial).CLASIFICACINANALOGOS NUCLESIDOS (profrmacos- fosforilacin).

Zidovudina --- Estavudina --- Lamivudina --- Abacavir Didanosina -- Zalcitabina

ANALOGOS NO NUCLESIDOS (no activacin previa).

Neviparina Efavirenz Etravirina

NUCLETIDOS --- Tenofovir

ANALOGOS NUCLESIDOSINHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA ANALOGOS NUCLESIDOS

ESTRUCTURA SIMILAR A NUCLESIDOS QUE FORMAN PARTE DE LA MOLCULA DE ADNENTRAN A LA CLULA SON FOSFORILADOS Y SE CONVIERTEN EN NUCLETIDOSINHIBIEN COMPETITIVAMENTE LA ENZIMASE INCORPORAN A LA MOLCULA DE ADN Y DETIENEN LA ELONGACIN DE LA CADERA VIRAL.ZIDOVUDINA AZT

ZIDOVUDINA AZTAnlogo de la TIMIDINA.Difunde al interior de la clula es fosforilada.TIMIDILATO QUINASAZidovudintrifosfato inhibe transcripatasa reversa.

ZIDOVUDINATIMIDINAPZIDOUDINA (AZT - ZDV)Farmacocinetica:Biodisponibilidad: 65 -70%Vida media plasmatica: 1 horaVida media intracelular: 3 horasDosis: 200-350 c 12 horas Atraviesa barrera hematoencefalica y placentaria.Metabolismo hepatico glucuronidacion 75%Eliminacion renal 25%

ADMINISTRACION 2 -3 VECES DIAEFECTOS ADVERSOSMielosupresin.Granulocitopenia 1.1%.Anemia 1.8%. (inicio a las 4 semanas)Disminuir dosis o suspender.Hepatotoxicidad.Toxicidad mitocondrial (miopata, neuropata, cardiopata)

DIDANOSINA (ddI)ANLOGO NUCLESIDO DE LA INOSINAPENETRA POR DIFUSION PASIVA

SEMIVIDA DE 12 HORASABSORCION SE MODIFICA pH GASTRICOVida media plasmtica: menos 1 horaVida media intrAcelular: 25 - 40 horasNo atravieSa BHE

RAMSPANCREATOTOXCIDAD

NEUROTOXICIDAD

NEUROPATIAPERIFERICA 12% DE LOS PACIENTES.

ZALCITABINA (ddC)ANLOGO CITIDINAESTRECHA VENTADA TERAPEUTICADOSIS BAJA --- BAJO BENEFICIO CLINICO.BIODISPONIBILIDAD 85%.NO ATRAVIESAN BHEMETABOLISMO HEPATICONEUROTIXICIDADERUPCION MACULOPAPULAR (TRANSITORIO)

ESTAVUDINA (d4T)ANLOGO TIMIDIDABLOQUEA LA ELONGACION DEL ADNESTRUCTURA SIMILAR AZTNO ADMINISTRACION CONJUNTA (COMPETENCIA POR ENZIMA)BIODISPONIBILIDAD 90%ATRAVIESA BHEVida media plasmatica: 1 .5horaVida media intrecelular: 3.5 horasDOSIFICACION POR PESO (CORTE 60 KG)METABOLISMO HEPATICO 60% ELIMINACION RENAL 40%

RAMSNEUROPATIA PERIFERICA 15 25%

HEMATOLOGICOS:MACROCITOSISANEMIALAMIVUDINA 3TCAnlogo citosina.Potencia y citotoxicidad menor que zidovudina.

LAMIVUDINAP Lamivudina (3TC)ANLOGO DE LA CITOSINABIODISPONIBILIDAD 86%Vida media plasmatica: 1.5 horaVida media intrAcelular: 12 horasDOSIS: 150 MG VO C 12 HORASELIMINACION: RENALMETABOLISMO HEPATICOESCASO 5 -10 %NO ATRAVIESA BHE

SINERGISMO AZT d4T IP no nucleosidosFARMACOCINTICAAdecuada absorcin va oral.Biodisponibilidad del 86%.No cambia absorcin con alimentos.Eliminacin renal. AJUSTE PACIENTE RENALEFECTOS ADVERSOSMielosupresin.Neuropata perifrica.Pancreatitis.MENOS PROPORCIN CON RESPECTO A OTROS ANLOGOS NUCLESIDOSAbacavir (ABC)ANLOGO DE DESOXIGUANOSINAMECANISMO DE FOSFORILACION UNICOBIODISPONIBILIDAD 83%ALTA CONCENTRACION EN LCRVida media plasmtica: 1.5 horaVida media intrAcelular: 33horasMETABOLISMO HEPATICO 90%HIPERSENSIBILIDAD; 3 A 5 % DE PACIENTES

COMBINACIONESPRINCIPIO ACTIVONOMBRE COMERCIALDOSIFICACION E INTERVALO DE DOSIFICACIONZIDOVUDINA/LAMIVUDINA (AZT/3TC)COMBIVIR1 COM. BID300/150 MGZIDOVUDINA/LAMIVUDINA ABACAVIR (AZT/3TC/ABC)TRIZIVIR1 COMP BID300/150/300 MG

ANLOGOS NO NUCLEOSIDOSCARACTERSTICAS GENERALESNO SON PROFRMACOSNO SE INCORPORAN A LA CADENA DE ADN UNIN NO COMPETITIVA EN LUGAR CERCANO AL CENTRO CATALTICO DE LA ENZIMADISTINTOS ENTRE SIAMPLIO INDICE TERAPUTICORPIDA APARICIN DE RESISTENCIAS

NeviparinaACTUA VIH 1 NO VIH 2SE UNE A LA ENZIMA RESIDUOS DE TIROSINA POSICIONES 181 Y 188 DE LA SUBUNIDAD p66 DE LA TRANSCRIPTASAALTERA SITIO CATALITICOSINERGIABIODISPONIBILIAD MAYOR 90%VIDA MEDIA DE 24 HORASLIPOFILICO: ATRAVIESA BHE PLACENTARIAMETABOLISMO HEPATICO CITOCROMO P450

PIRIDINA

FARMACOCINTICARAMSEXANTEMA INCIDENCIA 40% DOSIS SUPERIORES A 400 MG

PRIMEROS 14 DIAS -- DOSIS ESCALONADAS

HIPERTRANSAMINASEMIAEfavirenz (EFV)Inhibidor no competitivo de la transcriptasa transcriptasa reversa.Comida rica en grasas aumenta biodisponibilidadNo atraviesa BHEMetabolismo hepatico Cit P450 ( CYP3A4-CYP2B6)RAMS: toxicidad neurologica embarazo contraindicado600 mg vo dia

ETRAVIRINANO NUCLEOSIDO Segunda generacionContra VIH 1Dosis 200 mg dos veces dia.Se une a la enzima en puntos diferentes ISOMERISMO.Diferentes configuraciones de la enzima.

FARMACOCINTICADiminuye biodisponibilidad al administrar en ayunas.Adminitrar con comidasTmax: 4 horas No se afecta con proquineticos ni medicamentos que modifique en pH gstricoUnin protenas plasmticas 99%.

No hay estudios suficientes en maternas.Lactancia: no recomendadoANLOGOS NUCLEOTIDOS

TENOFOVIR (TDF)PROFRMACOANLOGO DE ADENOSINA MONOFOSFATOREQUEIRE BIFOSFORILACION ABSORCION SE MODIFICA CON ALIMENTOSBLOQUEA LA TRANCRIPTASA REVERSA Y LA ELONGACIONVida media intrAcelular: 30 horasELIMINACION RENAL 80%

DOSIFICACIN

INHIBIDORES DE INTEGRASAINTEGRASAENSAMBLAJEPROCESAMIENTO TRANFERENCIA DE LA CADENA

MANTENIMIENTO DEL GENOMA VIRAL EXPRESION DE GENES VIRALES EFICIENTES

60

RALTEGRAVIRInhibidor de la actividad cataltica de la integrasa,Enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicacin viral. Evita la integracin del genoma del VIH en el genoma de la clula huspedNo pueden dirigir la produccin de nuevas partculas virales infecciosas.Inhibe la replicacin viral en cultivos de clulas mononucleares de sangre perifrica humanas activadas por mitgenos infectadas por diversos aislados clnicos primarios del VIH-1

FARMACOCINTICALa presencia de alimentos en el estmago no afecta la absorcin del raltegravir,.Aproximadamente el 83 % de raltegravir se une a las protenas plasmtica humanas. 51 % de la dosis se excreta por las heces y el 32 % por la orinaInsuficiencia renal y heptica: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia heptica moderada. Faltan estudios en pacientes con trastornos hepticos gravesRAMSFRECUENTESPOCO FRECUENTESmareos, cefaleas;Hepes simple. foliculitisvirus de la gripe, molusco contagiosodistensin abdominal, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, nuseas, vmitossndrome de reconstitucin inmunitariaerupcin cutneaanemia, anemia por deficiencia de hierro, dolor en ganglios linfticos, linfadenopata, neutropenia, trombocitopenialetargia, alteracin de la memoria, migraa, neuropata perifrica, parestesia, somnolencia, cefalea tensional, tembloresacn, alopecia, dermatitis acneiforme, sequedad de pielacn, alopecia, dermatitis acneiforme, sequedad de piel

INHIBIDORES DE PROTEASAPROTEASAHOMODMERO SIMTRICO2 CADENAS IDENTICAS DE 99 AMINOACIDOSESCENCIAL MADURACIN DEL VIRALMADURACION VIRIN: SE REQUIERE PROTEASA LOS DIVIDA EN MOLCULAS MAS PEQUEAS FUNCIONALES. INHIBIDOR DE PROTEASA: PARTICULAS VIRALES DESORGANIZADAS NO FUNCIONALES SIN CAPACIDAD INFECTANTEMECANISMO DE ACCINUNION IRREVERSIBLE AL SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA ---INHIBICION COMPETITIVAIMPIDEN LA ECISIN DE LOS RESIDUOS gag Y gag-pol.ABORTAN LA MADURACIN.ACTIVOS CONTRA VIH 1 Y 2.NO REQUEIRE PORCESAMIENTO INTRACELULARACTIVOS FRENTA A CLULAS AFECTADA SAGUDA Y CRONICAMENTE.AMPLIO INDICE TERAPUTICOFARMACOCINTICAMETABOLISMO DE PRIMER PASO (SAQUINAVIR)MODIFICACIN INGESTA DE ALIMENTOSMETABOLISMO CITOCROMO P450

RAMS: INTOLERANCIA GASTROINTESTINALHIPERLIPIDEMIARESISTENCIA A LA INSULINALIPODISTROFIA

SAQUINAVIR(SQV)

BIODISPONIBILIDAD BAJA (4%)MEJORA CON PRESENCIA DE ALIMENTOSELIMINACION HEPATICAMETABOLISMO CITOCROMO P450CAPSULA BLANDA: MEJORA BIODISPONIBILIDADRAMS: RASH CUTANEO (3%)

RITONAVIR (RTV)BIODISPONIBILIDAD 60 70%ATRAVESA MAL BHE500 VECES MAS SELECTIVO PARA PROTEASA VIRALELIMINACION FECALMETABOLISMO CITOCROMO P450

RAMS: PARESTESIASALTERACIONES DEL GUSTOHIPERURICEMIAGASTRONINTESTINALES

LOPINAVIR/RITONAVIRRITONAVIR INHIBE METABOLISMO DE LOPINAVIRAUMENTO DE BIODISPONIBILIDADTOXICIDAD GSTRICA

PRICIPIO ACTIVONOMBRE COMERCIALDOSIFICACIONLopinavir/ritonavirKaletra 133/33 solucion oral 80/20

400/100 mg bid533/133 bid con NVP-EFZ

DOSIFICACION

DARUNAVIRInhibidor de proteasa de segunda generacinTratamiento a pacientes con resistencia a antiretrovirales.Dosis 600 mg vo dos veces da.Aprobado 2008 por la FDABiodisponibilidad aumentada con ingesta de alimentos.Metabolismo hepatico.Inhibipores CYP3A4

RAMSFRECUENTES1 10%POCO FRECUENTES0.1 1%CEFALEA VERTIGOIAM ARRITMIASVOMITO DIARREA NAUSEA DOLOR ABDOMINAL DISPEPSIANEUTROPENIA . TROMBOCITOPENIADISLIPIDEMISHIPETRIGLICERIDEMIAHIPERCOLESTEROLEMIAAUMENTO DE PESOAMNESIA SOMNOLENCIA DISESTESIASINSOMNIO ANSIEDAD CONJUNTIVITISFALLA RENAL UROLITIASIS SINTOMAS IRRITATIVOS BAJOSRASH URTICARIAARTRLGIAS MIALGIASATAZANAVIRAprobado por FDA en 2003.Inhibe procesamiento deproteinas vricas: Gag.pol.No formacin de viriones maduros

Dosis 300 mg vo dia.

RAMSHiperbilirrubinemia IctericiaLipodistrofia Acidosis lacticaNauseas CefaleaNeuropata perifrica

POCO FRECUENTESDepresin, ansiedad, somnolencia sueos anormales, pancreatitis, gastritis, estomatitis aftosa nefrolitiasis, rash alrgico.

TERAPUTICAHISTORIA1987 MONOTERAPIA AZTENSAYOS CLINICOS EFICACIA EN TERMINOS SOBREVIDA 1995 --- TERAPIA COMBINADA

1996 --- INCIO DE TTO RECUENTO LINFOCITOS T CD4 MNOR 500 CON O SIN SINTOMAS CARGA VIRAL ENCIMA DE 30 000 COPIASLa morbimortalidad en los pacientes infectados por el VIH se modific dramticamente desde 1996 con la inclusin de los inhibidores de proteasa (IP), y ms recientemente con la inclusin de esquemas ahorradores de IP con inhibidores de la transcriptasa reversa no nuclesidos: ITRNN (efavirenz y nevirapina), as como con combinaciones con tres inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos a nuclesidos: ITRAN (AZT, 3TC, ABC).

Todas estas combinaciones conforman los esquemas que se denominan "terapia antirretroviral altamente activa" (TARAA que es equivalente a sus siglas en ingls HAART) y los cuales tienen un seguimiento protocolizado mximo, actualmente, de seis aos.1OBJETIVOS DE TERAPIAReducir la carga viral hasta un nivel no detectable

Mejorar el grado de inmunosupresin, mediante la elevacin de las cuentas de clulas CD4.

Mantenerlos mayor tiempo posible.

Mejorar calidad y expectativa de vida del paciente.

Rev. invest. cln.v.56n.2Mxicoabr.2004 . Rev Invest Cln 2004; Vol. 56(2):253-271 ARTCULO ESPECIAL .Gua para el Tratamiento antirretroviral de las personas adultas que viven con VIH/SIDA

FACTORES A TENER EN CUENTA1. El deseo y compromiso del individuo de iniciar el tratamiento.2. El grado de inmunodeficiencia existente, determinado por recuento de linfocitos T CD4+.3. El riesgo de progresin de la enfermedad, que se determina con los niveles del RNA del VIH en el plasma y CD4.4. Los beneficios y riesgos potenciales de los frmacos con el uso a largo plazo.

NO RECOMENDADO

TERAPIAS CON DOS O TRES ITRN

ACTIVIDAD SUBOPTIMA EN CUANTO A LA ACTIVIDAD VIROLOGICAMEDICAMENTOINTERACCIONATAZANAVIR + INDINAVIRHIPERBILIRRUBINEMIA ADITIVO (NO USAR 2IP)2 ITR NO NUCLEOSIDOSMAYOR FRECUENCIA DE EFECTOS ADVERSOSEFAVIREZPRIMER TRIMESRE EMBARAZOZIDOVUDINA + ESTAVUDINAANTAGONISTAS COMPETITIVOS

FALLA TERAPUTICANo siempre se asocia a resistencia viral.

Valorar problemas de:Adherencia, requerimientos dietticos, interacciones medicamentosas y problemas de absorcin del frmaco, como primera estrategia.

RESISTENCIA

Sustitucin: cambio de un componente.

Intensificacin:potenciacin farmacocintica

Cambio total:cuando la decisin del cambio es una falla virolgica sostenida

Fallas mltiples:las o los pacientes con multirresistencia pueden verse beneficiados al continuar el tratamiento ARV

Rev. invest. cln.v.56n.2Mxicoabr.2004 . Rev Invest Cln 2004; Vol. 56(2):253-271 ARTCULO ESPECIAL .Gua para el Tratamiento antirretroviral de las personas adultas que viven con VIH/SIDA

GRACIAS