Antipankinsonianos. Circulation 3OMD L-DOPA COMT L-DOPA Intestine 3OMD L-DOPA AADC COMT BBB...

Antipankinsonianos

Central Dopamine-Cotaining Neuronal Systems

System Cells of Origin Projections

Mesostriatal Substantia Nigra (A9), Ventral TegmentalArea (A10), Retrotuberal Nucleus (A8)

Nucleus Caudatus-Putamen, GlobusPallidus, Nucleus Accumbens

Mesolimbocortical Ventral Tegmental Area, Substantia Nigra,Retrotuberal Nucleus

Forebrain limbic and cortical areas

Mesodiencephalic Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Subthalamic nucleus, lateralhabenula

Mesopontine Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Locus Coeruleus

Diencephalospinal Dorsal and Posterior Hypothalamus, ZonaIncerta, Caudal Thalamus (A11)

Spinal cord

Periventricular Mesencephalic Periaqueductal Gray,Periventricular Gray of Caudal Thalamus(A11)

Periaqueductal Gray, medialThalamus and Hypothalamus

Incertohypothalamic Zona Incerta, PeriventricularHypothalamus (A11, A13, A14)

Zona Incerta, anterior, medialpreoptic and periventricularhypothalamus

Tuberohypophyseal Arcuate and Periventricular HypothalamicNuclei (A12, A14)

Median eminence, intermediate andposterior lobes of the pituitary

Periglomerular Olfactory Bulb (A15) Dendritic processes into olfactoryglomeruli

Retinal Inner Nuclear Layer of the Retina Local dendritic projections

Dopamine Receptor Subtypes

Receptor Subtype Amino acidsHuman Rat

Signal transductionmechanisms

Regional enrichement

D1-like family

D1 446 446 Gs / cAMP Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules

D5 477 475 Gs / cAMP Hippocampus,hypothalamus

D2-like family

D2S 414 415

D2L 443 444

Gi / cAMP, AA,

K+, Ca2+

Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules

D3 400 446 Gi / cAMP Islands of Calleja,olfactory tubercules,nucleus accumbens

D4 387 368 Gi / cAMP Frontal cortex,diencephalon, brain

stem

Dopamine Receptor Subtypes

Receptor Subtype Agonists Antagonists Effect of Dopamine

D1-like family

D1 SKF 38 393

SKF 81297

SKF 82526

Sch 23390

SKF 83566

NNC-112

µM

D5 - - nM

D2-like family

D2 Quinpirole

Quinerolane

Apomorphine

Bromocriptine

Pergolide

YM-09151-2

Domperidone

Haloperidol

Sulpiride

Raclopride

nM

D3 7-OH-DPAT (+)-S 1192 nM

D4 - Clozapine nM

Fármacos antiparkinsonianos

Agente Mecanismo de acção

Regimen Terapêutico

Comentários

Carbidopa / Levodopa

Inibidor da DAAA / percursor dopamina

3 a 6 x dia

Benserazida / Levodopa

Inibidor da DAAA / percursor dopamina

3 a 6 x dia

Bromocriptina Agonista D2 / Antagonista D1

2 x dia Titulação lenta

Pergolide Agonista D2 1 x dia Titulação lenta

Ropirinole Agonista D2 e D3 3 x dia

Pramipexole Agonista D2 e D3 3 x dia

Entacapone Inibidor COMT 3 a 6 x dia

Tolcapone Inibidor COMT 2 a 3 x dia Hepatotóxico

Selegilina Inibidor MAO-B 2 x dia

Amantadina Dopaminomimético indirecto

2 x dia

Trihexifenidilo Anticolinérgico 2 x dia

Circulation

3OMD

L-DOPA

COMT

L-DOPA

Intestine

3OMD

L-DOPA

AADC

COMT

BBB

Entacapone

Tolcapone

L-DOPA

AADC

Dopamine

COMT

3MT

3OMD

COMT

Antidemenciais

Acetilcolina

Mecanismos colinérgicos cerebrais

Effector Mechanisms Associated with

Specific Muscarinic Receptor Subtypes

Subtype Mechanism

m1, m3, m5 Stimulate PI hydrolysis

Increase intracellular Ca++

Increase cAMP levels

Release arachidonic acid

Inhibit M-current (K+)

Activate Ca++-dependent K+ and Cl- currents

m2, m4 Inhibit adenylyl cyclase

Stimulate inward –rectified K+ currents

Inhibit Ca++ currents

Distribution of Muscarinic Receptor Subtypes in Rat Brain

Receptor protein Receptor mRNA levels Receptor binding

Brain region m1 m2 m3 m4 m1 m2 m3 m4 M1 M2

Neocortex +++ ++ + ++ +++ ++ ++ + +++ ++

Hippocampus +++ ++ + ++ +++ + ++ ++ +++ ++

Striatum +++ ++ + +++ +++ ++ - +++ +++ +

Basal forebrain - +++ ND - - +++ + + - +++

Thalamus + +++ + + + +++ ++ + + ++

Motor neurons - +++ ND - - +++ - - - +++

- , extremely low or undetectable; + , low; ++ , moderate; +++ , high; ND , not determined

Inibidores Acetilconilesterases

Donepezil Rivastigmina Galantamina

Semivida > 50 h 2 h 6 h

Eliminação Fígado Rim / Fígado Fígado / Rim

Administração OD BID BID

Titulação Não Sim Sim

Glutamic acid

Brain glutamatergic mechanisms

Glutamate Receptor Subtypes

Receptor Subtype Agonists Antagonists Effector pathways

AMPA / Kainate AMPA, kainic acid,

Quisqualic acid,

domoic acid

CNQX,

NBQX

Ligand gatedchannel

NMDA NMDA CPP, D-AP5,

CGS 19755

Ligand gatedchannel

Metabotropic Quisqualic acid,

trans-ACPD, L-AP4

-Methyl-4-carboxyphenyl

glycine

IP3 / DAG / cAMP

Antidepressores

Antidepressores

• Inibidores da monoamino oxidase • Inibidores da captação neuronial de NA e 5-HT• Inibidores da captação neuronial de NA

• Antagonistas adrenérgicos alfa2

• Inibidores da captação neuronial de 5-HT

• Agonistas parciais 5-HT1A

• Antagonistas 5-HT2

• Agonistas adrenérgicos beta

Noradrenalina

Mecanismos noradrenérgicos cerebrais

Origin of Projections from Noradrenergic Neurons in the

Principal Locus Coeruleus

Terminal Area Origin within the nucelus

Hippocampus Intermediate-dorsal

Septum Dorsal

Cerebellum All regions

Hypothalamus Anterior-intermediate-dorsal

Thalamus Anterior-intermediate-dorsal

Neocortex Intermediate-dorsal

Amygdala/Pyriform Cortex Intermediate-dorsal

Spinal Cord Ventral

Origin of Projections from Noradrenergic Lateral Tegmental

and Dorsal Medullary Neurons

Terminal Area Origin

Spinal Cord A5, A7

Nucleus Tractus Solitarius A1, A2

Dorsal Vagal Complex A1, A2

Spinal sensory trigeminal nucleus A1, A5

Locus Coeruleus A1, A2, A7

Parabrachial Nucelus A1

Dorsal Raphe Nucleus A1

Medial Preoptic Area A1, A2

ParaventricularHypothalamic Nucleus A1, A2

Supraoptic Nucleus A1, A2

Dorsomedial Hypothalamic Nucleus A1, A2

Ventromedial Hypothalamic Nucleus A1, A2

Anterior, lateral, and posterior hypothalamus A1, A2

Median Eminence A1, A2

Arcuate Nucleus A1, A2

Septum A1, A2

Amygdala A1, A2

Metabolism of Noradrenaline

Noradrenaline

MAOCOMT

HO

C CH2 NH2HO

OH

HO

CHO CHO

OH

O

CH2HO

H3C

CHO

MHPGA

O

C CH2 NH2HO

H3C

OH

NMN

SAMMg++ FAD

O

CH CH2OHHO

H3C

OH

COMT

DHPGA

MHPG

DHMAHO

CHHO CH2OH

OH

Aldehyde dehydrogenase

MAO

SAMMg++

Aldehyde dehydrogenase

FAD

O

CH COOHHO

H3C

OH

VMA MHPGO

CH COOHHO

H3C

OH

SAMMg++

HO

CHHO CH2OH

OH

DHPG

COMT

Aldehyde reductase

DHPGA, 3,4-dihydrophenyglycolaldehyde; DHPG, 3,4-dihydrophenylglycol;DHMA, 3,4-dihydroxymandelic acid; MHPGA, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycolaldehyde;MHPG, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol; NMN, normetanephrine; VMA, Vanillylmandelic acid

Mechanisms Associated with Adrenoceptor Subtypes

Receptor Subtype Mechanisms

Second messenger Ionic response Major neuronal effects

1 PI system, Ca2+ IKL, IA Slow depolarization

2 cAMP IKG, Ca2+ Slow hyperpolarization

(1 and 2) cAMP IAHP, Ih, Ca2+ Spike frequency

Adrenoceptors

Receptor Subtype Structure Agonists Antagonists

1A 466aa; 7TM Phenylephrine WB-4101

1B 515aa; 7TM - Spiperone

1D 560aa; 7TM - BMY-7378

2A 450aa; 7TM Oxtmetazoline -

2B 450aa; 7TM - Prazosin

2C 461aa; 7TM - Prazosin

1 477aa; 7TM Xamoterol CGP 20712A

2 413aa; 7TM Procaterol ICI-118551

3 402aa; 7TM BRL 37344 -

5-Hidroxitriptamina

Mecanismos 5-HTérgicos cerebrais

Relationship between Anatomical Structures and Dahlström

and Fuxe’s System for Designating 5-Hydroxytryptaminergic

Cell Groups

5-HT Cell Group Anatomical Structures

B1 Raphe Pallidus Nucleus

CaudalVentrolateral Medulla

B2 Raphe Obscurus Nucleus

B3 Raphe Magnus Nucleus

Rostral Ventrolateral Medulla

Lateral Paragigantocellular Reticular Nucelus

B4 Raphe Obscurus Nucleus (dorsolateral part)

B5 Median Raphe Nucelus (caudal part)

B6 Dorsal Raphe Nucleus (caudal part)

B7 Dorsal Raphe Nucleus Principal (rostral part)

B8 Median Raphe Nucelus (rostral main part)

Caudal Linear Nucelus

Nucelus Pontis Oralis

B9 Nucelus Pontis Oralis

Supralemniscal Region

Synthesis of 5-hydroxytryptam ine

L-5-Hydroxytryptophan

Tryptophanhydroxylase

Aromatic L-amino acid decarboxylase

L-Tryptophan

5-Hydroxytryptamine

Tetrahydrobiopterin

Pyridoxal phosphate

NH

C H2 C H

C OOH

NH2HO

NH

C H2 C H

C OOH

NH2

HO

NH

C H2 C H2 NH2

M etabolism of 5-hydroxytryptam ine

5-Hydroxyindoleacetaldehyde

MAO

Aldehydedehydrogenase

5-Hydroxytryptamine

5-Hydroxyindoleacetic acid

FAD

H 2O,NAD +

+ NH 3 + H 2O 2HO

NH

C H2 C H2 NH2HO

NH

C H2 C

O

H

HO

NH

C H2 C

O

OH

I n h i b i t o r s o f 5 - H y d r o x y t r y p t a m i n e S y n t h e s i s

E n z y m e I n h i b i t o r

T H

C l

C H 2 C H

C O O H

N H 2 p - C h l o r o p h e n y l a l a n i n e

T H

F NH

C H 2 C H N H 2

C O O H

6 - F l u o r t r y p t o p h a n

A A D C

H O

C H 2 N H N H C

O

C H

N H 2

C H 2 O HH O

O H B e n s e r a z i d e

A A D C

H O

C H 2H O C

C H 3

C O O H

N H N H 2

C a r b i d o p a

A A D C C H 2 N HH O N H 2 N S D 1 0 1 5

I n h i b i t o r s o f 5 - H y d r o x y t r y p t a m i n e U p t a k e

A m i n e I n h i b i t o r

5 - H TF 3 C O C H C H 2 C H 2 N H

F l u o x e t i n e

5 - H T

O

OOC H 2

HN

F

P a r o x e t i n e

5 - H T

O

CN

( C H 2 ) 3 NC H 3

C H 3

F

C i t a l o p r a m

N A & 5 - H T N

C H 2 C H 2 C H 2 NC H 3

C H 3

I m i p r a m i n e

N A & 5 - H TC H 2 C H 2 C H 2 N

C H 3

C H 3

A m i t r i p t i l i n e

5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes


5-HT1A 8-OH-DPAT,

Buspirone,

Ipsapirone

SDZ 216-525

WAY 100135

WAY 100635

cAMP,

K+ channel

5-HT1B CP-93,129

Ru 24969

m-CPP

cAMP

5-HT1D Sumatriptan cAMP

5-HT1E cAMP

5-HT1F cAMP



5-HT2A -Methyl-5-HT Ketanserin,

Ritanserin,

LY 53857

IP3 / DAG

5-HT2B -Methyl-5-HT

MK 212

m-CPP

SB 200646A,

LY 53857

IP3 / DAG

5-HT2C m-CPP SB 200646A,

Mesulergine

LY 53857

IP3 / DAG



5-HT3 2-Methyl-5-HT,

m-Chlorophenylbiguanide

Ondansetron,

Granisetron,

Tropisetron

Cation channel

5-HT 4 5-Mehtpxytryptamine,

n-Butyl renzapride,

BIMU8

GR 113808,

RS 23597-10

cAMP

Antidepressores tricíclicos

Fármaco Efeito

amina

Sedação Efeitos

Anti-Ach

Hipotensão Efeitos

cardíacos

Convulsões Ganhoponderal

Aminas Terceárias

NA, 5-HT +++ +++ +++ +++ ++ ++

NA, 5-HT ++ +++ ++ +++ +++ +

NA, 5-HT +++ ++ +++ ++ ++ ++

NA, 5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++

Amitriptilina

Clomipramina

Doxepina

Imipramina

Trimipramina NA, 5-HT +++ +++ ++ +++ ++ ++

Aminas Secundárias

NA 0/+ + + ++ + +

NA, DA + + ++ ++ ++ +

NA ++ ++ ++ ++ +++ +

NA + + + ++ + +

Desipramina

Amoxapina

Maprotilina

Nortriptilina

Protriptilina NA 0/+ ++ + +++ ++ +

Antidepressores SSRIs

Fármaco Efeito

amina

Sedação Efeitos

Anti-Ach

Hipotensão Efeitos

cardíacos


5-HT 0/+ 0 0 0 0/+ 0

5-HT 0/+ 0 0 0 0 0

5-HT 0/+ 0/+ 0 0 0 0

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina 5-HT 0/+ 0 0 0 0 0

Antidepressores Atípicos

Fármaco Efeito

amina

Sedação Efeitos

Anti-Ach

Hipotensão Efeitos

cardíacos


DA, NA 0 0 0 0 ++++ 0

5-HT +++ 0 ++ 0/+ 0 +

5-HT +++ 0 + 0/+ 0 0/+

Bupropion

Trazodona

Nefazodona

Venlafaxina NA, 5-HT 0 0 0 0/+ ? 0

Antidepressores Atípicos

Fármaco Efeito

amina

Sedação Efeitos

Anti-Ach

Hipotensão Efeitos

cardíacos


Fenelzina DA, NA,5-HT

+ 0 +++ 0 0 +

Tranilcipromina DA, NA,5-HT

+ 0 ++ 0 0 +

Selegilina DA 0 0 + 0 0 0

Moclobemide NA, 5-HT 0 0 + 0 0 0


N

N

CH3

H3C

Dibenzazepínicos

Imipramina

H3C

CH3

N

Dibenzocicloheptánicos

Amitriptilina

Dibenzoxepínicos

Doxepina

N CH3

CH3

O


Dibenzazepínicos

• Imipramina

• Desipramina

• Trimipramina

• Clomipramina

Dibenzoxepínicos

• Doxepina

• Amoxepina

Dibenzocicloheptanícos

• Amitriptilina

• Nortriptilina

• Protriptilina


Indicações Terapêuticas• Depressão endógena e fase depressiva da PMD• Episódios depressivos na esquizofrenia (+ antipsicótico)• Ansiedade psiconeurótica, ansiedade associada a doença orgânica e

alcoolismo• Perturbações fóbicas, agarofobias e ataques de pânico• Perturbações urinárias• “Attention deficit disorder with hyperactivity”• Anorrexia nervosa e bulimia nervosa• Abstinência à cocaína


Outras indicações • úlcera duodenal e gástrica• doenças alérgicas• parkinsonismo• profilaxia da enxaqueca


Efeitos adversos e toxicidade • efeitos anticolinérgicas• efeitos sobre o SNC (tonturas, fadia, agitação nervosismo, insónia, agitação, excitação,

pesadelos, confusão, desorientação, desconcentração, ansiedade, instabilidade emocional, delírios, alucinações, mania, hipomania, exacerbação da depressão, convulsões, efeitos

extrapiramidais, etc…)• efeitos cardiovasculares• efeitos hematológicos (agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e

púrpura)• efeitos hepáticos ( transaminases e fosfatase alcalina, hepatite, etc...)• reacções de sensibilização• efeitos sobre tracto digestivo (anorrexia, náuseas e vómitos, dores abdominais,

epigastralgias, língua negra, alterações do paladar, etc…)


Precauções e contra-indicações • sensibilidade excessiva aos efeitos anticolinérgicos

– hipertrofia prostática

– hipertensão intraocular

– glaucoma de ângulo fechado

– risco de reacções hipertérmicas (uso concomitante de outros anticolinérgicos)

• doentes em terapêutica com hormonas tiroideias• doentes asmáticos e bronquíticos• patologia orgânica cerebral (risco de convulsão)• doentes com enfarte do miocárdio


Toxicidade crónica • Suspensão súbita da terapêutica

– acatísia, ansiedade, arrepios, coriza, mal estar geral, mialgias, cefaleias, tonturas, nauseas e vómitos

• Suspensão gradual da terapêutica – irritabilidade, inquetação, pesadelos e perturbações do sono

• Mania e hipomania (primeiros 2 a 7 dias)


Toxicidade aguda • Patogenia• Manifestações • Tratamento

Interacções • Inibidores da MAO• Hipotensores• Depressores do SNC• Antipsicóticos• Anticolinérgicos• Simpaticomiméticos• Cimetidina


Administração • Oral• Intra-muscular

– Amitriptilina

– Imipramina

• Uma ou várias (4) tomas

Dosagem • Individualização• Monitorização• Aumento gradual• Doentes geriátricos e

adolescentes


Fenilpiperidina

• Paroxetina

Naftalenamina

• Sertralina

Aralquilcetona

• Fluvoxamina

Fenilpropilamino

• Fluoxetina


Fluoxetina Fluvoxamina

Paroxetina

O

OOCH2

HN

F

F3C O CH CH2 CH2 NH C

N

F3C CH2

O

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

NH2

O CH3

NH CH3

Cl

Cl

Sertralina


Indicações Terapêuticas• Depressão endógena e fase depressiva da PMD• Perturbações Obsessivo-compulsivas• Obsedidade exógena• Anorrexia nervosa e bulimia nervosa • Ataques de pânico• “Attention deficit disorder with hyperactivity”


Efeitos adversos e toxicidade • efeitos sobre o SNC (cefaleias, nervosismo, ansiedade, insónia, fadiga, astenia,

confusão, agitação,amnésia,etc…)• efeitos gastrointestinais (náuseas, diarreia, anorrexia, vómitos, melenas,

disfagia, esofagite, gastrite, glossite, gengivite, etc…)• efeitos metabólicos (perda de peso, hipoglicemia, hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia, hipopcalémia)• efeitos cardiovasculares (palpitações e flushing)• efeitos renais (hiponatremia)


Precauções e contra-indicações • perturbações cardíacas• perturbações renais

• perturbações hepáticas

• geriatria• pediatria


Toxicidade aguda • Patogenia• Manifestações • Tratamento

Interacções • Inibidores da MAO• ADE tricíclicos• Triptofano• Alcóol• Benzodiazepinas• Buspirona• Lítio• Antipsicóticos• Carbamazepina


Administração • Oral• Uma ou várias (2) tomas

Dosagem • Individualização• Monitorização• Aumento gradual• Doentes geriátricos e

adolescentes

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