Antimicoticos us
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Antimicóticos
JULIO CESAR GARCIA CASALLASDEPARTAMENTO INTEGRADO DE
FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
CUS-US
a) Anfotericina B presenta los siguientes efectos adversos ,EXCEPTO:
1) Anemia 2) Fibre 3) Escalofrios 4) Hepatotoxicidad 5) Flevitis
b) Marque la respuesta correcta sobre la farmacocinética de Nistatina
1) Atraviesa BHE2) Buena absorcion oral3) Metabolismo hepatico4) Eliminación biliar
c) La anfotericina B presenta una de esta indicaciones
1) Meningitis por histoplasmosis, se administra endovenosa
2) Es forma inalatoria para aspergilosis3) Endovenosa para sepsis por candida4) Via oral para tratar candida esofágica
d) Los azolicos interactuan con las siguientes farmacos EXCEPTO:
1) Teofilina 2) Quinidina 3) Fenitoina 4) Amoxicilina5) Digoxina
e) Cual de los azolicos atraviesa BHE?
1) Fluconazol2) Itraconazol3) Ketoconazol4) Econazol
Micología
Reino FUNGI Células eucariotas Nutrición heterótrofa Sin diferenciación tisular
Estructura filamentosa (mohos) Hifas Micelios
Estructura levaduriforme (levaduras) Blastoconidias
Mohos: Hongos multicelulares. Su estructura filamentosa se desarrolla a través del crecimiento continuo
El elemento tubular que emerge se denomina "hifa". El conjunto y las distintas ramificaciones de las hifas se denomina "micelio" o "thallus".
En este micelio se producen elementos de propagación o propágulas que pueden ser: esporas, conidios, fragmentos de micelio, esclerocio, etc...
Micología
Levaduras: Hongo unicelular, redondo o elipsoidal que se reproduce por gemación o fisión binaria.
Es frecuente que exista el fenómeno del "dimorfismo". Esto es, que una levadura forma parte de la evolución morfológica de un hongo filamentoso y al revés.
El prototipo es la Candida y a diferencia de los anteriores son mas agresivas y difunden mejor por lo que pueden localizarse en partes mas profundas, como las mucosas. Producen las micosis intermedias o candidiasis.
Micología
Los hongos, como células eucariotas que son, poseen núcleo, nucleolo, retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos lipídicos y otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y una pared celular.
MEMBRANA Contienen fosfolípidos y esteroles como las células eucariotas superiores. Los
esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde predomina el colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor zimosterol. Son esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo para el desarrollo de fármacos antifúngicos .
PARED Su principal función es proteger al hongo del shock osmótico y darle rigidez. Está
compuesta por polisacáridos como la quitina, quitosano, celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su composición bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifúngicos que interfieran con su síntesis.
Micología
Reproducción: puede ser asexual o sexual
ASEXUAL : Tiene lugar a través de la formación de unos elementos resistentes y diferenciados que son las propágulas asexuales. Estas pueden ser de dos tipos: esporas y conidios.
SEXUAL : Cuando dos núcleos haploides compatibles se unen formando un núcleo diploide, después de la meiosis, surgen un número par de células denominadas esporas sexuales
Micología
Clasificación según la forma de crecimiento Hongos filamentosos
Microsporum Trichophyton Epidermophyton Aspergillus
Hongos levaduriformes Malassezia Esporotrix Histoplasma Blastomyces Paracoccidiodes Cryptococcus Candida (tambien crece en forma de seudohifa).
Hongos de crecimiento inusual Coccidioides.
Micología – Clasificación de Hongos
Micología Clasificación según el tipo de infección que produce Micosis superficiales
Cutáneas Dermatofitosis Microsporum Trichophyton Epidermophyton
Tiña versicolor Malassezia
Subcutáneas Esporotricosis
Esporotrix
Micología
Clasificación según el tipo de infección que produce
Micosis profundas Sistémicas
Blastomicosis (Blastomyces) Paracoccidiodemicosis (Paracoccidiodes) Coccidiomicosis (Coccidioides) Histoplasmosis (Histoplasma)
Oportunistas Criptococosis (Cryptococcus) Candidiasis (Cándida) Aspergilosis (Aspergillus)
Hongos – Micosis superficiales
Hongos – Cándida albicans
Evolución histórica de la introducción de antifúngicos
AntimicóticosClasificación
• SISTÉMICO– Anfotericina B– Algunos Azoles
• Imidazoles: ketoconazol• Triazoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol
– Echinocandinas: caspofungina, anidulafungina, micafungina– Terbinafina– Griseofulvina– Flucitosina
• TÓPICO– Algunos azoles: clotrimazol, econazol, miconazol, terconazol, butoconazol,
tioconazol, oxiconazol, sulconazol, sertaconazol– Ciclopirox olamina– Tolnaftato– Naftilina– Terbinafina– Nistatina– Anfotericina B– Ácido undecilénico
Tratamiento AntifúngicoSíntesis de la pared celular:EquinocandinasPneumocandinasFunción de membrana:
Polienos•Anfotericina B•Nistatina
Sínteis de ergoesterol:Azólicos
•Fluconazol•Ketoconazol•Itraconazol•Voriconazol•Nuevos triazólicos (Posaconazol, •Ravuconazol)
Pared celular
mannoproteins
1,6glucans
1,3
chitin
ergosterol
1,3 glucansynthase
Cellmembrane
AntimicóticosMecanismo de acción
• Alteración de la función de membrana– Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana
• Anfotericina B y polienos (ej. nistatina)
• Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14-metilesteroles
– Inhibición de la 14-esterol demetilasa • Fluconazol, itraconazol, voriconazol
• Inhibición de la síntesis de lanosterol– Inhibición de la esqualeno epoxidasa
• Terbinafina, naftilina
• Inhibición de la síntesis de la pared– Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo
• Echinocandinas
• Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos– Inhibición de la timidilato sintetasa
• Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)
Síntesis del ergosterol
ANFOTERICINA BEstructura química
• Polieno.
• Antibiótico macrólido heptaeno que posee 7 doble ligaduras conjugadas en la posición trans y 3-amino-3,6-dideoximanosa (micosamina) unida al anillo principal por una unión glucosídica.
• Comportamiento anfotérico debido a la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la micosamina.
Anfotericina B (uso parenteral)
Nistatina (uso tópico)(de Streptomyces noursei)
Natamicina Candicidina
Origem: biossintetizados por fungos
ANFOTERICINA BMecanismo de acción
• Se une al ergosterol de la pared celular de los hongos susceptibles produciendo alteración en la permeabilidad de membrana que causa la muerte celular
• Induce la estimulación de macrófagos oxidación dependiente. Esta inmunomodulación es aumentada por metabolitos oxidativos como el peróxido de hidrógeno y puede deberse a la autooxidación del fármaco junto con la formación de radicales libres, o puede ser atribuible a un aumento de la permeabilidad de membrana, especialmente a cationes monovalentes
ANFOTERICINA BFormulaciones:
• Es insoluble en agua, pero fue formulada para infusión EV combinándola con deoxicolato:
– 50 mg de anfotericina + 41 mg de deoxicolato.
• Debe ser reconstituida en DA5% (es incompatible con SSN).
• La AnB deoxicolato forma un coloide en agua con partículas con diámetro menor a 0,4 m.
• La naturaleza anfipática de la AnB permitió la formulaciones lipídicas:
– AnB complejo lipídico
– AnB dispersión coloidal
– AnB liposomal
ANFOTERICINA BFormulaciones:
AnB deoxicolato
AnB complejo lipídico
AnB dispersión coloidal
AnB liposomal
Composición fosfolipídica (relación molar)
DMPC/DMPG (7:3)
Colesteril sulfato HPC/Col/DSPG (2:1:0,8)
Contenido de AnB (mol %)
33% 50% 10%
Partícula Micela Tiras u hojas Discos lipídicos Liposomas, pequeñas vesículas
unilamelares
Tamaño (nm) <25 500-11000 100-140 80-90
AnB: anfotericina B; DMPC: dimiristoilfosfatidilcolina; DMPG: dimiristoilfosfatidilglicerol; HPC: fosfatidilcolina hidrogenada; Col: colesterol; DSPG: distearoilfosfatidil glicerol
ANFOTERICINA BFormulaciones lipídicas:
AnB complejo lipídico AnB dispersión coloidal AnB liposomal
ANFOTERICINA B Espectro de actividad
• La mayoría de las especies de hongos que producen infecciones en humanos son susceptibles a la AnB.
• Valores elevados de CIM, resistencia a la AnB:– Pseudallescheria boydii, Fusarium sp, Candida lusitaniae, Trichosporon
sp, algunos de los agentes etiológicos de cromoblastomicosis y aislamientos de C. lusitanea y Aspergillus sp.
• RESISTENCIA:
– Asociada con alteración de lípidos de membrana, particularmente el ergosterol
– Aumento de la actividad de la catalasa con disminución de la susceptibilidad al daño oxidativo.
ANFOTERICINA BFarmacocinética
• Administración EV. Absorción por vía oral es baja.
• Cmax: 0.5-2 g/mL (dosis 0.4-0.6 mg/kg). -La mayoría de los hongos susceptibles son destruidos con concentraciones menores a 1 g/mL-.
• Unión proteica: 90%
• Concentración en LCR: baja
• Metabolismo: hepático. – El metabolismo y la excreción no son del todo comprendidos.
• t½: 24 hs. Aumenta en la insuficiencia renal.
• Se pueden detectar niveles de AnB 3-7 semanas luego de la última dosis.
ANFOTERICINA BAnB
deoxicolatoAnB
complejo lipídico
AnB dispersión coloidal
AnB liposomal
Cmáx* Menor Menor Mayor
AUC* Menor Menor o equivalente
Mayor
Distribución tisular1:
Hígado 93,2 (26,2) 196 175,7 (18,3)
Bazo 59,3 (1,0) 290 201,5 (3)
Pulmón 12,9 (3,1) 222 16,8 (0,6)
Riñón 18,9 (0,8) 6,9 22,8 (0,3)
Cerebro No estudiado 1,6 0,56 (0,1)
Corazón 3,7 (0,13) 5,0 4,3 (0,1)
Dosis 0.1-1.5 mg/kg 5 mg/kg 3-6 mg/kg 3-5 mg/kg
* En comparación con AnB deoxicolato. 1. g por g de tejido (% de la dosis total)
ANFOTERICINA BIndicaciones. Vías de administración
• Principal: Endovenosa• Menos frecuentes (en situaciones particulares): oral, intraocular, LCR,
aerosolizada, intravesical
• Dosis: dosis de prueba: 1 mg
• Dosis: se aumenta gradualmente desde 0.1 hasta 1.5 mg/kg o 3-5 mg/kg.
• Infusión Continua en DAD y CVC
ANFOTERICINA B Reacciones adversas infusionales
Reacción adversa Forma de prevenirla
Reacción aguda anafilactoide (hipotensión, disnea, hipoxemia, taquicardia)
Dosis de prueba de 1 mgSuspender el tratamiento
Fiebre, escalofríos, temblor, nauseas, vómitos, diseña, hipoxemia, broncoespasmo
Premedicar con: difenhidramina, acetaminofen, meperidina, hidrocortisona (solos o en combinación)Tratamiento: meperidina
Flebitis Cuidado local, rotar los sitios de infusión, heparina 500U en la solución, colocar vía central
Hipotensión, hipertensión, dolor precordial, cefalea, dolor articular
ANFOTERICINA B Efectos adversos renales y constitucionales
Efectos adversos Forma de prevenirlo
Renales Insuficiencia renal SSN antes y después de la infusiónIntervalo menos frecuentes
Alteración de los niveles plasmáticos de potasio y magnesio
Reponer electrolitos
Acidosis tubular renal
Reacciones adversas constitucionales
Nauseas, vómitos, anorexiaMalestar, depresión
Tratamiento sintomático
Anemia
ANFOTERICINA BEfectos adversos: comparación entre las formulaciones
AnB deoxicolato
AnB complejo lipídico
AnB dispersión
coloidal
AnB liposomal
Toxicidad relacionada con la infusión
Alta Moderada Moderada Leve
Aumento en la concentración de creatinina
++++ ± ± ±
Disminución de la concentración de potasio
++++ ± ± ++
Anemia ++++ ± ± ±
Con las formulaciones lipídicas también pueden producirse efectos adversos relacionados con la infusión por lo cual debe realizarse la dosis de prueba con 1 mgLa AnB complejo lipídico en los estudios iniciales se asoció con embolia pulmonar, esto de asocia al agregado de los lípidos, luego ha sido reformulada y se debe administrar con un filtro (5m).
ANFOTERICINA BAnfotericina B deoxicolato. Indicaciones y dosis
Indicación Dosis
• Tratamiento empírico en neutropénicos febriles
0.5-1.0 mg/kg
• Candidiasis moderada (ej. esofagitis, candidiasis hepatoesplénica)
0.3-0.5 mg/kg
• Candidiasis severa (candidemia, endoftalmitis, osteomielitis)
0.5-1 mg/kg
• Aspergilosis 0.8-1.5 mg/kg
• Criptococosis 0.3-1 mg/kg con o sin flucitosina
• Micosis endémicas 0.2-1 mg/kg
La duración del tratamiento está relacionada con la dosis acumulada de AnB
ANFOTERICINA BFormulaciones lipídicas. Indicaciones y dosis
Formulación Indicación principal Dosis recomendada
AnB complejo lipídico Infección invasiva refractaria (o intolerancia) a AnB deoxicolato
5 mg/kg/día
AnB dispersión coloidal
Aspergilosis invasiva refractaria (o intolerancia) a la AnB deoxicolato
4-6 mg/kg/día
AnB liposomal Infección invasiva refractaria (o intolerancia) a AnB deoxicolato
1-3 mg/kg/día
Tratamiento empírico en neutropénicos febriles
3 mg/kg/día
Leishmaniasis visceral Cinco ó 6 dosis de 3-4 mg/kg en 10 días
AZOLES
Imidazoles Triazoles
• Clotrimazol• Miconazol• Ketoconazol• Econazol
• Butoconazol• Oxiconazol• Sulconazol
• Fluconazol• Itraconazol• Terconazol
MECANISMO DE ACCIÓN:
• Inhibición de la esterol 14--demetilasa (enzima dependiente del sistema P450 microsomal).• Inhibe la conversión de lanosterol en ergosterol• Interfiere con la síntesis y la permeabilidad de membrana
ravuconazolravuconazol(ensaios clínicos)(ensaios clínicos)
voriconazolvoriconazolñ potência e amplo espectroñ potência e amplo espectro
INIBIDORES DA CITOCROMO P450 14α-DESMETILASE
terconazol
AZOLES Propiedades farmacológicas
Ketoconazol Fluconazol Itraconazol
Formulación Tabletas Tabletas, solución para uso EV, suspensión oral
Cápsulas, suspensión oral
Absorción oral disminuida por antiácidos o antiH2
Sí No Cápsulas: síSuspensión oral: no
Hidrosolubilidad Baja Alta Baja
Unión proteica (%) 99 12 99
Vida media (hs) 9 25 15-42
Clearance Hepático Renal Hepático
Concentración urinaria de la droga activa
Baja Alta Baja
Penetración en LCR Pobre Excelente Pobre
Fluconazol• Hidrosoluble.
• Se puede administrar por vía endovenosa
• Biodisponibilidad oral: 85-90% (no depende de un pH ácido, no posee interacción con drogas que aumentan el pH gástrico)
• Distribución:
– Baja unión a proteínas (12%)
– Se encuentran niveles elevados en: orina, esputo, saliva, líquido peritoneal, bilis, tejidos de vagina, ojo, cerebro, piel, hígado y próstata.
– LCR: 60% (meninges no inflamada), 80% (meningitis)
• Metabolismo hepático. Excreción urinaria: 80%
• Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Hemodiálisis remueve el 50% de la droga, por lo tanto debe ser administrada postdiálisis
Itraconazol• Liposoluble
• Cápsulas:– Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se
administra inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la absorción con drogas que aumenta el pH gástrico. La absorción disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se puede administrar con gaseosas.
– La absorción es baja a través de una SNG– En algunos casos se recomienda monitorear las
concentraciones plasmáticas
• Suspensión oral:– Absorción: 30% mayor que con cápsulas– Se absorbe en forma adecuada independientemente de su
relación con las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en ayunas.
Itraconazol
• Unión proteica: 99%
• Vida media: 15-42 hs
• Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas
• Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede tener concentración adecuada en meninges)
• Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con espectro similar al de la droga madre.
• Se elimina lentamente de los tejidos.
• No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado por hemodiálisis ni diálisis peritoneal
AZOLES Efectos adversos
Ketoconazol Fluconazol Itraconazol
Malestar gastrointestinalRash cutáneoPruritoElevación transitoria de transaminasasHepatotoxicidad severa (rara)AlopeciaDisminución de la síntesis de testosterona (disminución de la libido, impotencia, ginecomastia)Trastornos menstrualesDisminución de la síntesis de cortisolSíndrome de exceso de mineralocorticoides (posible)
Malestar gastrointestinal (menor que con el ketoconazol)RashCefaleaElevación transitoria de transaminasasHepatotoxicidad severa (?)Alopecia
Malestar gastrointestinal (menor que con el ketoconazol)RashPruritoCefaleaMareosElevación transitoria de transaminasasHepatotoxicidad severa (?)posiblemente impotencia y ginecomastiaSíndrome de exceso de mineralocorticoides
ITRACONAZOL• Candidiasis oral 100-200 mg/d VO
• Candidiasis vaginal 400 mg/d el día 1, luego 200 mg/d durante 3 días
• Candidiasis esofágica (no es 1ª línea) 100 mg VO 2 veces por día
• Blastomicosis (pulmonar y extrapulmonar) 200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución del cuadro clínico
• Histoplasmosis (cavitaria crónica, diseminada, no meníngea)
200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución del cuadro clínico
• Histoplasmosis (profilaxis secundaria o supresión crónica en SIDA)
200 mg/d VO en forma inde finida
• Esporotricosis 200-400 mg/d VO
• Aspergilosis (pulmonar o extrapulmonar, en pacientes con mala tolerancia o refractarios a la anfotericina B, tratamiento inicial si el paciente se encuentra estable)
200-400 mg/d VO (200 mg cada 8 hs durante 3 dosis como dosis de carga)
• Aspergilosis broncopulmonar alérgica 200 mg VO 2 veces por día
• Coccidiodomicosis (no meníngea) 400 mg/d VO durante 1 año
• Criptococosis (incluyendo meningitis) –no es 1ª línea
200 mg 2 veces por día
• Onicomicosis 200 mg/d ó 200 mg 2 veces por día durante 1 semana cada 4 semanas, hasta un total de 3 meses
FLUCONAZOL• Candidiasis vaginal 150 mg VO como única do sis (alternativa, 100 mg/d
o cada 3 días durante 1 se mana)
• Candidiasis orofaríngea 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día hasta 2 semanas
• Candidiasis esofágica 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día durante 3 sema nas o más (pueden utilizarse hasta 400 mg/d)
• Candidiasis mucocutánea crónica 100 mg VO o EV por día
• Síndromes candidiásicos no mucosos (peritonitis, tracto urinario, neumonía)
400 mg/d EV o VO (100-200 mg/d en infecciones urina rias)
• Candidemia, candidiasis diseminada 400 mg/d EV durante 7-14 días (se puede rotar a VO luego de 7 días)
• Meningitis criptocóccica 400 mg/d EV (vía preferida) el día 1, luego 200-400 mg/d durante 10-12 semanas
• Criptococosis (profilaxis secundaria) 200 mg/d VO luego del tra tamiento inicial
• Profilaxis en pacientes neutropénicos, trasplante de MO u órganos sólidos
400 mg/d EV o VO hasta finalizar el período de riesgo
• Meningitis por coccidiodomicosis (2ª línea, luego de anfotericina B)
200-400 mg/d VO
• Coccidiodomicosis no meníngea 200-400 mg/d VO
• Onicomicosis (3ª línea, luego de itraconazol y terbinafina)
200-300 mg/d VO durante 3-6 meses
Fluconazol – Actividad antimicótica
• Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus neoformans
• Las especies no albicans es más probable que tengan resistencia primaria
C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis
C. tropicalis
C. kefyr
Siempre resistente A veces resistente
Azólicos - Interacciones
•Debido al metabolismo hepático de este grupo de fármacos se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas.•Fármacos con potencial interacción:– astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina,
pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, alcaloides de la vinca, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona, teofilina
Voriconazol
• Estructura similar al fluconazol• Mayor actividad in vitro que el fluconazol• Mayor espectro antimicótico• Pobre solubilidad acuosa• Case D en embarazadas (FDA)• Bd oral: 96%; unión proteica: 56%; Vd: 4,6 L/kg• Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19; CYP2C9 y CYP3A4
en menor medida. También es inhibidor enzimático.• Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe también las enzimas
CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19)• El 80% se elimina como metabolitos en orina• La dosis oral no requiere ser ajustada en insuficiencia renal o en
hemodiálisis• t½: 6 h• Cinética de eliminación NO lineal
Voriconazol
• Polimorfismo genético de CYP2C19: diferencia en 4x el nivel de exposición a la droga
• Metabolizadores pobres:– Asiáticos: 15-20%– Caucásicos y afro-americanos: 2%
• >65a tienen un AUC 86% mayor que los de 18-45 años• Insuficiencia hepática leve-moderada: AUC 223% de
los controles apareados por edad y peso• Cirrosis: igual dosis de carga; 50% de la dosis de
mantenimiento
VoriconazolInteracciones
• Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4
• Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4
• Interacción con inductores o inhibidores de estas enzimas
• Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el metabolismo del voriconazol
• Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs
• Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo administra con fenitoína
• La administración de voriconazol aumenta la concentración de: ciclosporina, tacrolimus, fenitoína, rifabutina, warfarina, sirolimus
• La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%
VoriconazolEfectos adversos
• Teratogénico en animales.
• FDA categoría D en el embarazo
• Generalmente bien tolerado
• Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el hepatograma)
• Prolongación del intervalo QTc
• Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los pacientes). No produce secuelas.
• Rara vez: alucinaciones visuales o confusión
• Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV: nauseas, rash, febrícula
• Rash 5,8% de los pacientes
Mecanismos de resistencia a azoles
Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 382-402,
Resistencia a fluconazol
Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 382-402
Echinocandinas
• Caspofungina• Inhibición de la formación de (1,3) D-glucanos en la pared celular• Actividad contra Candida sp y Aspergillus sp• Resistencia in vitro de C. albicans: mutación de uno de los genes
que codifica la (1,3) D-glucan sintetasa• No se absorbe a través del tracto GI• Administración EV una vez al día• Metabolismo: hidrólisis y N-acetilación• CsA aumenta el AUC de la caspofungina un 35%• Generalmente bien tolerado• Flebitis en sitio de administración• Efecto histamino-símil con la infusión rápida
Anidulafungina
•Metabolismo lento.•No metabolizado por hígado o riñón.• Interacción con otras fármacos?•Similar eficacia en esofagitis candidiásica
comparada con fluconazol.•No inferior a Fluconazol en tratamiento de
candidiasis invasiva.
Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-75Pfaller. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1183-97
Reboli AC. N Engl J Med. 2007;356:2472-82
Candida sppNo todas las especies son iguales en la respuesta a antifúngicos
Terbinafina• Inhibición de la esqualeno epoxidasa (para inhibir la enzima de
mamíferos se requieren concentraciones 400x)
• Buena absorción VO; Bd: 40% por 1er paso hepático
• Unión proteica 99%
• Acumulación en piel, uñas y tejido adiposo
• t½ inicial: 12-36h; en estado de equilibrio: 200-400 h (eliminación lenta de la piél y tejido adiposo)
• Luego de tratamiento prolongado se encuentra en plasma por 4-8 sem luego de finalizado el tratamiento
• No se recomienda en IR o IH ( Cl 50% comparado con sujetos normales)
• Metabolismo extenso; 70% de la dosis se elimina en orina
Terbinafina• Efectos adversos: cefalea, síntomas GI, alteración
función hepática, rash, prurito, alteración del gusto• No se recomienda su uso en hepatopatías• Se recomienda transaminasas previas al inicio del tto• Dar información acerca de síntomas de alarma de
hepatopatías a los pacientes• Casos raros de toxicidad hepática severa• Cambios en el cristalino y retina en EC (significado
clínico incierto) recuento absoluto de linfocitos transitorio• Casos raros de neutropenia reversible
Terbinafina
• Inhibe el metabolismo del CYP2D6 (cuidado con ATC, IMAO, ISRS)
• La terbinafina Cl de Csa aprox 15%• La CsA no afecta el Cl de terbinafina• RMP aumenta 100% el Cl de la terbinafina• Cimetidina disminuye 33% el Cl de la terbinafina
NISTATINA
• Primer antimicótico disponible para uso en humanos
• Amplio espectro antimicótico
• Se une al ergosterol de membrana y produce alteración de la permeabilidad
• Durante la década del ´50 su uso endovenoso produjo toxicidad renal y su uso se restrin gió al uso tópico
NISTATINAFarmacocinética
• No se absorbe cuando se lo administra por vía oral, vaginal o cutánea
• La mayor parte de la dosis administrada por vía oral se elimina en materia fecal
• VÍAS DE ADMINISTRACIÓN – Oral: suspensión o tabletas– Tópica: shampoo, crema, ungüento, polvo– Vaginal: crema o supositorio
NISTATINAIndicaciones:
• Candidiasis mucosa, oral, vaginal, cutánea
• Profilaxis de la candidiasis oral en inmunosuprimidos
• El polvo no penetra en el lecho ungueal por lo tanto no es efectivo en el tratamiento de la onicomicosis
Los azoles han reemplazado a la nistatina en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea
(mayor eficacia, mayor aceptación)
NISTATINA
Indicación/vía de administración Dosis
Profilaxis o tratamiento de la candidiasis orofaríngea (buches y tragar)
400.000-600.000 U cada 4-6 hs
Candidiasis gastrointestinal 500.000 U cada 8 hs ( hasta 48 hs luego de la resolución de los síntomas)
Cutánea (crema o polvo) Administración 1 ó 2 veces al día
Vaginal (supositorio) 100.000 U 1 ó 2 veces por día durante 14 días
NISTATINAEfectos adversos
• Diarrea, nauseas, vómitos con dosis elevadas• Irritación y dolor vaginal
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS
RECORDAR! ANFOTERICINA B:
De elección en la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas graves Monitorear función renal y medio interno Las formulaciones lipídicas presentan mejor tolerancia y menor nefrotoxicidad
AZOLES Utiles en infecciones sistémicas por Cándida y Criptococo Monitoreo de función hepática Precaución con interacciones
CASPOFUNGINA Útil en infecciones resistentes a ttos convencionales Escasos efectos adversos (ojo: poco tiempo de evaluación) Podría ser mas eficaz que Anfo para infecciones graves por Candida