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Antidoti per i farmaci anticoagulanti orali diretti Walter Ageno Degenza Breve Internistica e Centro Trombosi Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università dell’Insubria

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Antidoti per i farmaci

anticoagulanti orali diretti

Walter Ageno

Degenza Breve Internistica e Centro Trombosi

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Università dell’Insubria

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Conflitti di interesse

• Supporto alla ricerca: Bayer Healthcare, Boehringer

Ingelheim

• Advisory Boards: Bayer Healthcare, Boehringer

Ingelheim, Daiichi Sankyo, BMS-Pfizer, Italfarmaco,

ONO

• Fees per letture a congressi: Bayer Healthcare,

Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, BMS-Pfizer,

Stago

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DOAC reversal agents in development

DOAC reversal agents are investigational compounds under development and have not been approved for use in the EU.

1. Adapted from Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015;113:931–42;

2. Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 3. Pollack CV et al. Thromb Haemost. 2015;114:198–205;

4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 5. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257

Approved by

EMA/FDA/

Health Canada

Phase IIIPatients requiring urgent

surgery/with major

bleeding; started

May 20142,3

Phase IIIPatients with

major bleeding;

started Jan 20154

Phase II

Phase II

Phase IIOngoing5

Phase I

Phase I

Phase I

Idarucizumab1

Target: dabigatran

Andexanet alfa(PRT064445)1

Target: FXa inhibitors

Ciraparantag

(PER977)1

Target: universal

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Management strategies

for the bleeding patient

For dabigatran-treated patients•Idarucizumab 5 g IV (when available)

For all NOACs, consider:•PCC 50 U/kg + 25 U/kg if indicated•aPCC 50 U/kg; max 200 U/kg/day•rFVIIa 90 µg/kg

Supportive measures

•Mechanical compression•Endoscopic haemostasis if GI bleed•Surgical haemostasis•Fluid replacement (colloids if needed)•RBC transfusion if needed•FFP (as plasma expander)•Platelet transfusion (if platelet count ≤60×109/L)

For dabigatran-treated patients

•Idarucizumab 5 g IV (when available)•Maintain adequate diuresis•Consider haemodialysis

+ +• Delay or discontinue next

dose

• Reconsider concomitant

medication

Mild bleeding Moderate/severe bleeding Life-threatening bleeding

• Inquire about last NOAC intake• Blood sample to determine CrCl, haemoglobin, white blood cells• Inquire with lab about possibility of rapid coagulation assessment

• FFP, fresh frozen plasma; PCC, prothrombin complex

concentrate; RBC, red blood cell; rFVIIa, activated Factor

VII; Figure adapted from Heidbuchel et al. Europace 2015

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Idarucizumab

Potente affinità di legame con

dabigatran (~350 volte maggiore

di quella di dabigatran con la

trombina)

• Somministrazione endovenosa

–Inizio di azione immediato

–Emivita breve (45 minuti circa)

–Eliminazione prevalentemente renale

–Privo di attività procoagulante o

anticoagulante intrinseca

Glund S et al. AHA 2013; abstract 17765; van Ryn J. AHA 2012; abstract 9928;

van Ryn J et al. Circulation 2012;126:A9928

Humanized antibody

fragment (Fab)

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Pollack et al. Thromb Haemost 2015

Relative size and affinity of dabigatran,

idarucizumab,and thrombin

Thrombin

~37000 daltons

Idarucizumab (Fab)

~47800 daltons

Dabigatran

~500 daltons

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dTT, diluted thrombin time; RI, renal impairment

Glund et al. Presented at ASH 2014

Phase I study: effect of idarucizumab in elderly and

renally impaired volunteers

Min

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

-2 0 30 60 90 120 4 8 12 16 20 24

Time after end of infusion (hrs)

dT

T (

s)

45–64 yrs, Dabigatran 220 mgIdarucizumab+ Idarucizumab 5 g

Moderate RI, Dabigatran 150 mg

65–80 yrs, Dabigatran 220 mg

Mild RI, Dabigatran 150 mg

+ Idarucizumab 2 × 2.5 g

+ Idarucizumab 5 g

+ Idarucizumab 5 g

Placebo

Mean baseline

Upper limit of normal

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Re-administration of dabigatran 24 h after

idarucizumabdT

T (

s)

0 0 0 0 0 0 0 48 727436 6026

Time after end of infusion (h)

45–64 yr, DE 220 mg

−2

Glund et al. Blood 2014

+ idarucizumab 5 g

Middle-aged subjects (45–64

yrs) received 5 g idarucizumab

or placebo

N=6–8/group, mean ± SE

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Re-administration of dabigatran 24 h after

idarucizumabdT

T (

s)

0 0 0 0 0 0 0 48 727436 6026

Time after end of infusion (h) Restart dabigatran

45–64 yr, DE 220 mg

−2

Glund et al. Blood 2014

+ idarucizumab 5 g

Middle-aged subjects (45–64

yrs) received 5 g idarucizumab

or placebo

24 hours later, dabigatran

treatment was restarted

N=6–8/group, mean ± SE

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Re-administration of dabigatran 24 h after

idarucizumabdT

T (

s)

0 0 0 0 0 0 0 48 727436 6026

Time after end of infusion (h)

45–64 yr, DE 220 mg

−2

Middle-aged subjects (45–64

yrs) received 5 g idarucizumab

or placebo

24 hours later, dabigatran

treatment was restarted

Dabigatran-mediated

anticoagulation was restored

N=6–8/group, mean ± SE

Glund et al. Blood 2014

+ idarucizumab 5 g

Trough

Peak

Restart dabigatran

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* Two 50-mL bolus infusions, no more than 15 minutes apart

*Other than bleeding. dTT, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time

Pollack et al. N Engl J Med 2015

RE-VERSE AD: multicentre, ongoing,

single-arm, open-label Phase III study

Group A:

Uncontrolled bleeding +

dabigatran-treated

Group B: Emergency

surgery or procedure*

+ dabigatran-treated

N=500

0–15 minutes 90 days’ follow-up

Hospital

arrival

5 g idarucizumab*

Pre-2nd vial 2 h 4 h 12 h 24

h

30 d 90 dPre-1st

vial

1 h10–30

min

7 dBlood

samples

Primary endpoint: dabigatran reversal within 4 hours

(dTT or ECT)

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RE-VERSE AD: multicentre, ongoing,

single-arm, open-label Phase III study

Characteristic Group A Group B

Number 51 39

Age (median) 77 76

CrCl <30 ml/min (n,%) 5 (10) 7 (18)

CrCl 30-50 ml/min (n,%) 14 (27) 6 (15)

Dabigatran 150 mg bid 14 (27) 15 (38)

Elevated dTT at baseline 40 (78) 28 (72)

Intracranial bleeding 18 (35) -

Trauma-related 9 (18) -

Gastrointestinal 20 (39) -

Pollack CV et al NEJM 2015

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REVERSE-AD: dTT prima e dopo la

somministrazione di idarucizumab

Pollack CV et al NEJM 2015

Clinical outcomes

Of 36 patients undergoing surgery:

• 33 patients had normal

intraoperative haemostasis

(as judged by the physician)

• 2 mildly abnormal

• 1 moderately abnormal

51 patients

Median maximum reversal within

4 hours: 100% (95% CI 100-100)

dTT normalized in 98% and ECT

in 89%

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RE-VERSE AD: Safety

No cases of hypersensitivity observed

5 thrombotic events• 1 early event (DVT+PE) 2 days after idarucizumab administration

• 4 events after >6 days of idarucizumab administration

• None of these 5 patients were receiving any antithrombotic therapy when the events occurred

18 deaths (9 in each Group)•RE-VERSE AD™ allows even severely ill patients into the study

•All deaths related to presenting index event and comorbidities

DVT

7 days 26 days13 days9 days

DVT+PE+LA thrombus

MI Ischaemic stroke

2 days

DVT+PE

Pollack et al; NEJM 2016

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Andexanet alfa

Fattore Xa umano ricombinante

• Agisce come “esca” per gli inibitori del fattore

Xa legandoli con affinità simile a quella del

fattore Xa nativo.

Nature Medicine 2013,19(4): 446-51

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Andexanet: Designed to Reverse Activity of

Factor Xa InhibitorsNature Medicine (2013),19(4): 446-51

Factor Xa PRT064445

Catalytic DomainGla

Recombinant engineered version of human factor Xa produced in CHO cells

S S

S419

S S

A419Factor Xa inhibitor

Factor Xa inhibitor

• No known interaction with other coagulation factors except Tissue Factor Pathway

Inhibitor (TFPI)

• No significant antibody signal found in development program to date

• Acts as a fXa decoy and retains high affinity for all direct fXa inhibitors

• Change of Serine to Alanine to eliminate catalytic activity and prevent

prothrombin cleavage

• GLA domain removed to prevent anticoagulant effect

Gla

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Dose-Dependent Reversal of Apixaban-induced Anti-fXa Activity

Correlates with Reduction in Apixaban Plasma Free Fraction

Time after infusion (hr)

Anti-

fXa (

%)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.50

25

50

75

100

125

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

90 mg (n=6)

210 mg (n=6)

420 mg (n=6)

Placebo (n=9)

End of Infusion

Mean ± SEM

Time after infusion (hr)U

nb

ou

nd

Ap

ixa

ba

n (

ng

/mL

)0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

90 mg (n=6)

210 mg (n=6)

420 mg (n=6)

Placebo (n=9)

End of Infusion

Anti-fXa activity Apixaban free fraction

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Rivaroxaban – Reversal of anti-Xa effect

Time after bolus (hr)

Anti-

fXa (

ng/m

L)

0.0 0.2 0.4 0.60

100

200

300

400

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

End of Bolus

Placebo (n=9)

210 mg bolus only (n=6)

420 mg bolus only (n=6)

600 mg bolus only (n=6)

720 mg bolus + 240 mg infusion (n=6)

End of Infusion

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Connolly et al; NEJM 2016

Percent change in the anti–factor Xa activityPRIMARY

ENDPOINT

The rate of excellent or good hemostatic efficacy 12 hours

after the andexanet infusion.

COPRIMARY

ENDPOINT

Bolus followed by 2-hour infusion:

Apixaban or rivaroxaban >7 h: 400 mg b + 480 mg infusion

Enoxa/edoxaban or riva <7 h: 800 mg b + 960 mg infusion

ANDEXANET

DOSES

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Characteristic Safety population

Number 67

Age (median) 77

CrCl <30 ml/min (n,%) 6 (9)

CrCl 30-60 ml/min (n,%) 31 (46)

Rivaroxaban 32

Apixaban 31

Enoxaparin 4

Intracranial bleeding 28 (42)

Gastrointestinal 33 (49)

Connolly et al; NEJM 2016

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Anti–Factor Xa Activity: apixaban

Connolly et al; NEJM 2016

Median reduction from baseline after bolus administration:

93% (95% CI 87-94)

% decrease from baseline 4 hours after the end of infusion: 30%

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Anti–Factor Xa Activity: rivaroxaban

Connolly et al; NEJM 2016

Median reduction from baseline after bolus administration:

89% (95% CI 58-94)

% decrease from baseline 4 hours after the end of infusion: 39%

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ANNEXA-4: secondary outcomes

• Clinical haemostasis 12 hours after

infusion adjudicated as excellent or

good: 79% (95% CI 64-89)

• Thrombotic events at 30 days: 12

(18%)

• Mortality: 10 (15%), 6 CV, 4 non CV

Connolly et al; NEJM 2016

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Clinical situation Definite need for a reversal agent

Life-threatening bleeding YES

Bleeding in a closed space or critical organ YES

Persistent major bleeding despite local

haemostatic measures or delayed DOAC

clearance or DOAC overdose

YES

Need for urgent intervention with high risk

of bleeding and that cannot be delayed

YES

Emergency surgery or intervention and

high risk for procedural bleeding

YES

Urgent surgery or intervention and acute

renal failure

POSSIBLE

When and how to use antidotes for the

reversal of DOACs: guidance from the ISTH

Levy J et al J Thromb Haemost 2016

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When and how to use antidotes for the

reversal of DOACs: guidance from the ISTH

Levy J et al J Thromb Haemost 2016

• Delaying antidote administration until coagulation

test results are available may be detrimental in

DOAC-treated patients with life-threatening

bleeding or in those requiring emergency surgery

for life-threatening conditions (e.g. ruptured

aortic aneurysm)

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When and how to use antidotes for the

reversal of DOACs: guidance from the ISTH

Levy J et al J Thromb Haemost 2016

• With the exception of these patients, the decision

can be guided by:

– Time since the last intake of the DOAC

– Determination of the creatinine clearance

– Results of laboratory tests (also useful to assess the

extent of reversal)

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When and how to use antidotes for the

reversal of DOACs: guidance from the ISTH

Levy J et al J Thromb Haemost 2016

• A drug concentration >50 ng/mL-1 is likely sufficiently high

in a patient with serious bleeding to warrant antidote

administration

• A drug concentration >30 ng/mL-1 should mandate

antidote administration in patients requiring urgent

procedures associated with a high risk of bleeding

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When and how to use antidotes for the

reversal of DOACs: guidance from the ISTH

Levy J et al J Thromb Haemost 2016

• Andexanet and idarucizumab require refrigeration

• Idarucizumab is supplied in two glass vials (2.5 g), no

mixing required

• These agents should be stored in the pharmacy or blood

bank, but storage in a locked refrigerator in the ED may

provide more rapid access

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A broad range of medical professional societies,

patient groups, healthcare providers invited to

nominate physicians and lay members with

interest and expertise in anticoagulation and

reversal agents

• Meeting funded by Boehringer Ingelheim

Thrombosis and Haemostasis 116.5/2016

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Who should control access

to reversal agents?

• Is there a hospital bleeding management protocol?

• Has the reversal agent been incorporated in the hospital

formulary?

• Redraft policy and flow charts on the management of

bleeding related to DOACs

• Discuss where the reversal agent should be stored

• All appropriate hospital staff members should be made

aware of the availability of the reversal agent

• Maintain a log on the use of the reversal agent and

consider joining a local, national or international registry

of post-marketing experience with the reversal agent

Thrombosis and Haemostasis 116.5/2016

Task Force Recommendations

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Idarucizumab:

indicazioni da scheda tecnica

• Interventi chirurgici d’emergenza/procedure

urgenti

• Sanguinamento potenzialmente fatale o non

controllato

• Dose raccomandata 5 g (2x2,5 g/50 mL) per via

endovenosa, tramite due infusioni consecutive di

5-10 minuti ciascuna o tramite iniezione in bolo

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Idarucizumab:

indicazioni da scheda tecnica

• La somministrazione di una seconda dose di 5 g

può essere presa in considerazione:

• In presenza di recidiva di sanguinamento clinicamente

rilevante con tempi di coagulazione prolungati*

• Se la potenziale ricomparsa del sanguinamento

dovesse essere pericolosa per la vita e se si dovessero

osservare tempi di coagulazione prolungati*

• Se i pazienti dovessero avere necessità di un secondo

intervento chirurgico di emergenza/una seconda

procedura d’urgenza e presentare tempi di

coagulazione prolungati*

* aPTT, dTT, ECT

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Idarucizumab:

indicazioni da scheda tecnica

• Non sono necessari aggiustamenti della dose per:

• Pazienti con compromissione renale

• Pazienti con compromissione epatica

• Anziani

• Sicurezza ed efficacia nella popolazione

pediatrica non sono stabilite