Anticorps antiAnticorps anti--PLA2R au cours de la PLA2R ... Cuen.pdf• Suggérée en cas...

03/04/2017

1

Anticorps antiAnticorps anti--PLA2R au cours de la PLA2R au cours de la glomérulonéphrite extraglomérulonéphrite extra--membraneuse : membraneuse :

de la physiopathologie à la prise en charge de la physiopathologie à la prise en charge des patientsdes patients

ASSEM Maryam

23/03/2017

CUEN

• 1959 un pédiatre et la « néphrite d’Heymann » • Rats immunisés avec une préparation réalisée à partir

d’extrait de bordure en brosse de TCP

Un bel exemple du « from bench to bedside » : il était une fois les 50’s

Glassock, NEJM ,2009

1980 : mégaline

Non présente dans le glomérule humain …

03/04/2017

2

• 2002 : 1er cas de GEM néonatale � immunisation materno-fœtale dirigée contre l’endopeptidase neutre à la surface des podocytes.

• Et en 2009, Eureka : Laurence H.Beck Jr !!

20 ans après, c’est le nouveau millénaire, et la sci ence avance du rat à l’homme

Beck, NEJM ,2009

• Western blot : extraits de glomérules « normaux » avec sérum de 37 patients avec GEM. Conditions non réductrices

• Spectrométrie de masse

Et la découverte des anticorps anti-récepteurs de l a phospholipaseA2

26/37 des patients

Beck, NEJM ,2009

03/04/2017

3

• PLA2R exprimé dans les podocytes• Colocalisé avec IgG4

Beck, NEJM ,2009

• Glycoprotéine transmembranaire fortement glycosylée de 185 kDa, famille des lectines

• Expression podocytaire, pulmonaire…

Récepteurs de la phospholipaseA2

Med Sci,2014

03/04/2017

4

• Changements de conformation en fonction du pH, de l’oligomérisation et de la liaison au ligand

• Attention les épitopes ne sont accessibles que dans une conformation particulière

Récepteurs de la phospholipaseA2 : épitopes

Récepteurs de la phospholipaseA2 : épitopes

JASN, 2015

03/04/2017

5

• Western Blot�1ère méthode testée

• CBA- IFI : �Analyse semi quantitative�Pas pour le suivi

Hoxha, NDT, 2011

• ELISA : �Analyse plus rapide et quantitative

Dahnrich, Clin Chim Acta, 2013

• Laser Bead immunoassay :�Le plus récent�Recherche d’autre anticorps

• En pratique :�ELISA pour le suivi�CBA-IF : taux bas d’antiPLA2R

Anticorps anti-récepteurs de la phospholipaseA2 : d osage

• Spécificité 99% (IC 95% 96-100), sensibilité 78% ( IC 95% 66-87)

• Exclusion ELISA

Du, Plos one, 2014

Anticorps anti-PLA2R : diagnostic GEM primitive vs secondaire

03/04/2017

6

• Variabilité de la prévalence selon l’ethnie

• Sensibilité majorée (73%) par la recherche des Ag PLA2R dans la PBR

Akiyama, Clin Exp Nephrol, 2015


Place de la PBR face aux anticorps antiPLA2R

De Vriese, JASN, 2017

Peut-on se passer de la PBR?

-cas d’anticorps anti PLA2R positifs associés à d’au tres pathologies (VHB, sarcoidose)

- aide des sous classes d’IgG dans la PBR et la natu re des dépôts

03/04/2017

7

Hofsra, JASN, 2011

Corrélation entre taux d’anticorps antiPLA2R et act ivité de la maladie

EuropéenneAc antiPLA2R + n =14Ac antiPLA2R - n =4

Western blot

-Corrélation inverse avec DFG r = -0.53 , p=0,049

-Pas de différence de fonction rénale entre AntiPLA2R négatifs ou positifs

Royaume Uni

ELISA

Kanigicherla, KI, 2013

Anticorps antiPLA2R et thérapeutique

• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux élevé d’anticorps antiPLA2R?

• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si faible taux d’anticorps antiPLA2R?

• Doit-on traiter si pas de détection des anticorps antiPLA2R?

• Immunosuppression dirigée?

• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R?

03/04/2017

8

Que nous disent les recommandations?

• Pas grand-chose …

• “ Clinical, pathological, and biological markers are needed to identify patients who will benefit most from therapy, and also to avoid unnecessary drug exposure risk to the rest. “

• Serial anti-PLA2R antibodies and urinary biomarkers (such as urinary IgG, b2-microglobulin) should be measured in natural history studies, and in all future treatment trials for IMN, in order to assess their value … “

KDIGO, 2012


Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : plus de risque de dégradation de la fonction rénale

Kanichigrela, KI, 2013

Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique

Royaume UniRétrospectif

n =82ELISA

03/04/2017

9

Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : moins de rémission spontanée

Timmermans, AJN, 2015


Pays basn =88ELISA

Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : moins de rémission spontanée

Hofsra, JASN, 2012


France, Allemagne, Royaume uni

n =117ELISA et IFI

03/04/2017

10

Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : durée pour atteindre la rémission plus longue

Hoxha, JASN, 2014


Prospective, Allemagnen =133ELISA

Taux initial d’anticorps anti PLA2R ne prédit pas la réponse au traitement

Bech, JASN, 2014


03/04/2017

11

Quel devenir pour les patients avec titre « plus » faible et ne recevant pas de traitement immunosuppresseur?

Hoxha, JASN, 2014


n =18/32Suivi de 15 mois

Ce qui compte : la baisse des anticorps


• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux élevé d’anticorps antiPLA2R?





03/04/2017

12

Anticorps antiPLA2R et traitement immunosuppresseur

De Vriese, JASN, 2017

• Tendance des cliniciens à traiter par immunosuppresseur quand le titre est élevé

• Définition du titre élevé des anticorps antiPLA2R : hétérogénicité des données

• Argument supplémentaire pour débuter un traitement immunosuppresseur et ne pas attendre 6 mois avec le risque de dégradation de la fonction rénale

• Intérêt de répéter les mesures


03/04/2017

13

• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux d’anticorps antiPLA2R élevé ?




• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R


Hofsra, JASN, 2012

Anticorps antiPLA2R négatifs et traitement immunosu ppresseur

France, Allemagne, Royaume uni

n =117ELISA et IIFT

Ac antiPLA2R+

Ac anti PLA2R -

p

% de patients traités par IS

63 67 NS

% rémission 68 83 NS

% rémissionspontanée

24 33 NS

03/04/2017

14

Timmermans, AJN, 2015


Pays basn =88ELISA

Taux de rémission spontanée : 88% pour les patients séronégatifs vs 43% pour les patients séropositifs


Hoxha, NDT, 2015

AllemagneProspective

n =37Exclusion Ac THSD7A

03/04/2017

15


Hoxha, NDT, 2015

AllemagneProspective

n =37Exclusion Ac THSD7A

• Approche moins agressive

• 3 scénarios�1 : trop tôt -� deviendront positifs et intérêt de la PBR

�2 : phase de rémission immunologique. Si persistance d’une protéinurie, intérêt de la PBR

� 3 : Autre anticorps impliqué : THSD7A?

• In fine, on a plus le temps � « wait and see »

Anticorps antiPLA2R négatifs et traitement immunos uppresseur

03/04/2017

16





• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R


Bech, JASN, 2014

Anticorps antiPLA2R et immunosuppression dirigée

03/04/2017

17







Analyse longitudinale des variables continues

Evolution du taux d’anticorps antiPLA2R

Retard des marqueurs traditionnels par rapport aux Ac antiPLA2R

03/04/2017

18

• 6 mois après l’injection de Rituximab : déplétion complète des antiPLA2R chez 72% ( n=46/74) patients

• La déplétion des antiPLA2R précède la RP ou RC de 2,66 mois.

Déplétion des antiPLA2R

Pas de déplétion

p

RC ou RP N = 41 ( 82% ) N= 2 (18%) <0,001

Valeur prédictive du taux d’anticorps antiPLA2R sous traitement IS

Ruggenenti, JASN,2015

Cohorte de 2001 à 2013n =132

Bech, CJASN,2014

Valeur prédictive du taux d’anticorps antiPLA2R sous traitement IS

CYCMMF

03/04/2017

19

Anticorps antiPLA2R : guide de l’immunosuppression

• Pas le taus d’anticorps à la prise en charge

Bech, JASN, 2014

Anticorps antiPLA2R et rechute

03/04/2017

20

Hofsra, CJASN,2011


n =7



Cohorte de 2001 à 2013n =132

Ac PLA2R + : n=81Ac PLA2R - : n=20

Pas de dosage: n=31

03/04/2017

21



n =44/84Rechute : n= 25/84 dans une médiane

de 37,7 mois

• Ere des « Anticorps antiPLA2R »: diagnostic, pronostic, évolution de la GEM

• Temps d’avance sur l’évolution de la maladie, et sur des marqueurs classiques comme la créatinémie et la protéinurie � prise en charge personnalisée du patient, plus réactive

• Mais, ne pas oublier la place de la PBR dans la PEC de la GEM = Gold standard++

• Le futur :� traitement ciblant les épitopes

�déterminer d’autres antigènes

�standardiser le rythme de dosage des antiPLA2R

Conclusion

03/04/2017

22

• 10 à 40% de récidive des GEM : histologie ou clinique

• 50–80% des récidives de GEM sont associés à la présence des antiPLA2R

• 100 % des récidives de GEM sont associés à la présence des antiPLA2R

Stahl, NEJM, 2010Debiec, AJT, 2011

• Le risque augmente quand le titre des IgG4 anti-PLA2R ne diminue après la transplantation

Seitz-Polski, NDT, 2014

Et la transplantation?

03/04/2017

23

• Spécificité 99% (IC 95 96-100), sensibilité 78% ( IC 95% 66-87%

• Exclusion ELISA

Du, Plos one, 2014


Anticorps anti-récepteurs de la phospholipaseA2

Med Sci,2014

03/04/2017

24

Peut-on se passer de la PBR?

• Suggérée en cas d’anticorps anti PLA2R positifs et patients avec un syndrome néphrotique, après screening des causes secondaires.

• Mais �cas de PLA2R positif associé à d’autres pathologies (VHB,

sarcoidose)

�Aide des sous classes d’IgG dans la PBR et la nature des dépôts

Place de la PBR face aux anticorps antiPLA2R

Hoxha, JASN, 2014

Anticorps antiPLA2R : tendance des cliniciens à débu ter un traitement IS

03/04/2017

25

• Ag PLA2R + Ac PLA2 R –�Clairance rapide des anticorps�Protéinurie non « immunologique »

De Biec, NDT 2013

• Ac PLA2R + Ag PLA2 R –�Anticorps non pathogènes �Epitope non accessible

Détection de l’antigène du PLA2R à la PBR

03/04/2017

26

• Détection de l’antigène du PLA2R dans les dépôts immuns dans les biopsies humaines

• Démasquage de l’épitope de PLA2R puis anticorps commercial

Détection de l’antigène du PLA2R à la PBR

De Biec, NDT 2013

• Diagnostic histologique: � Stade I � IV

� Epaississement de la MBG consécutif à des dépôts d’immunoglobulines et de complément sur son versant externe

• Incidence annuelle : 1 cas /100 000

• Age médian 30-50 ans

• Ratio H/F : 2/1

Pour commencer, la définition et un peu d’épidémiol ogie

Anticorps antiAnticorps anti--PLA2R au cours de la PLA2R ... Cuen.pdf• Suggérée en cas...

Documents

Transcript of Anticorps antiAnticorps anti--PLA2R au cours de la PLA2R ... Cuen.pdf• Suggérée en cas...