Anticholinergic Drugs

An anticholinergic agent is a substance that blocks the neurotransmitter Ach in the central and the peripheral nervous system. 

Anticholinergics inhibit parasympathetic nerve impulses by selectively blocking the binding of the neurotransmitter acetylcholine to its receptor in nerve cells.  

MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS

Muscarinic receptor antagonists reduce the effects of ACh by competitively inhibiting its binding to muscarinic cholinergic receptors.

These agents are also referred to as muscarinic antagonists, antimuscarinic drugs, and anticholinergics.

The best known of the muscarinic blocking drugs are the belladonna alkaloids : Atropine and Scopolamine.

They are tertiary amines that contain an ester linkage. 

Atropine and Scopolamine are parent compounds for several semisynthetic derivatives, and some synthetic compounds with little structural similarity to the belladonna alkaloids are also in use.

Classification

• Natural alkaloids: Atropine, Hyoscine (Scopolamine)

• Semisynthetic derivatives: 

• Homatropine, Atropine methonitrate, Hyoscine butyl bromide, Ipratropium bromide, Tiotropium bromide.

• Synthetic compounds :

a. Mydriatics : cyclopentolate, Tropicamide

b. Antisecretory – antispasmodics : 

1. Quaternary compounds : propantheline, Oxyphenium, Clidinium, Glycopyrolate.

2. Tertiary amine : dicyclomine , Valethamate, pirenzepine

c. Vasicoselective : Oxybutynin, Flavoxate

d. Antiparkinsonian : Procyclidine, Biperidine, 

Atropine as prototype Pharmacokinetics

Both Atropine and Scopolamine are tertiary amines that cross biological membranes readily. 

They are well absorbed from the gastrointestinal tract and conjunctiva and can cross the blood-brain barrier. 

After the intravenous injection of Atropine (DL-hyoscyamine), the biologically inactive isomer, D-hyoscyamine, is excreted unchanged in the urine. 

The active isomer, however, can undergo dealkylation, oxidation, and hydrolysis.

The quaternary ammonium derivatives of the belladonna alkaloids, as well as the synthetic quaternary ammonium compounds, are incompletely absorbed from the gastrointestinal tract. 

Consequently, greater amounts of these compounds are eliminated in the feces following oral administration. 

The blood-brain barrier prevents quaternary ammonium muscarinic blockers from gaining significant access to the CNS.

Pharmacodynamic

Mechanism of Action:-

Atropine causes reversible blockade of cholinomimetic actions at muscarinic receptors—ie, blockade by a small dose of atropine can be overcome by a larger concentration of acetylcholine or equivalent muscarinic agonist.

When Atropine binds to the muscarinic receptor, it prevents the actions such as the release of inositol trisphosphate (IP3) and the inhibition of adenylyl cyclase that are caused by muscarinic agonists.

Atropine is highly selective for muscarinic receptors. Its potency at nicotinic receptors is much lower.

Pharmacological actions

1. CNS (mostly due to blocked of M receptor) :

Atropine  (overall stimulate: high doses, in low dose produce only peripheral effects)

Typical doses of atropine (0.2–2 mg) have minimal central effects.

Scopolamine (depressant even at low doses)

Supresses tremor and rigidity of parkinsonism.

High doses causes : excitation, restlessness, disorientation, hallucinations followed by respiratory depression. 

Pharmacological actions

Heart

Intravenous administration of low doses of atropine often produces slight bradycardia (paradoxical bradycardia), whereas higher doses produce tachycardia by directly blocking the parasympathetic input to the sinoatrial node.

Circulation

Atropine, alone, has little effect on blood pressure, an expected result since most vessels lack cholinergic innervation. 

However, in clinical doses, atropine completely counteracts the peripheral vasodilation and sharp fall in blood pressure caused by choline esters. 

Atropine in toxic, and occasionally therapeutic, doses can dilate cutaneous blood vessels, especially those in the blush area (atropine flush).

Eye

Antimuscarinic drugs block contraction of the iris sphincter and ciliary muscles of the eye produced by ACh.

This results in dilation of the pupil (mydriasis) and paralysis of accommodation (cycloplegia), responses that cause photophobia and inability to focus on nearby objects. 

Ocular effects are produced only after higher parenteral doses. 

Atropine and scopolamine produce responses lasting several days when applied directly to the eyes.

Gastrointestinal Tract The inhibition of salivation by low doses of atropine results 

in a dry mouth and difficulty in swallowing. 

Antimuscarinic drugs also inhibit gastric acid secretion and gastrointestinal motility, because both processes are partly under the control of the vagus nerve. 

Relatively large doses of atropine are required to inhibit acid secretion.

Side effects such as dry mouth, tachycardia, ocular disturbances, and urinary retention are drawbacks to the use of muscarinic antagonists in the treatment of peptic ulcers.

Bladder

Muscarinic antagonists can cause urinary retention by blocking the excitatory effect of ACh on the detrusor muscle of the bladder. 

During urination, cholinergic input to this smooth muscle is activated by a stretch reflex.

Lung Muscarinic antagonists inhibit secretions and relax smoot

h muscle in the respiratory system.

The parasympathetic innervation of respiratory smooth muscle is most abundant in large airways, where it exerts a dominant constrictor action.

Muscarinic antagonists produce their greatest bronchodilator effect at large caliber airways.

By this mechanism they can block reflex laryngospasm during surgery.

Other glands

Markedly decreases sweat, salivary, tracheobronchial and lacrimal secretion (M3 blockade).

Body temperature

Body temperature is elevated by this effect only if large doses are administered, but in infants and children even ordinary doses may cause "atropine fever“ (due to both inhibition of sweating as well as stimulation of temperature regulating centre in hypothalamus)

Nicotinic Receptors

Although the antimuscarinic drugs are normally selective for muscarinic cholinergic receptors. 

But high concentrations of agents with a quaternary ammonium group (e.g., propantheline) can block nicotinic receptors on autonomic ganglia and skeletal muscles.

However,these effects are generally not clinically important at usual therapeutic doses.

Sensitivity of different organs and tissues to atropine varies and can be graded as :

Saliva, sweat, bronchial secretion > eye, bronchial muscle, heart > smooth muscle of intestine, bladder > gastric glands and smooth muscle.

CLINICAL USES

Cardiovascular Uses

Atropine can be useful in patients with carotid sinus syncope.

Atropine can also be used to induce positive chronotropy during Cardiopulmonary resuscitation.

Uses in Anesthesiology

Atropine or scopolamine was routinely administered before the induction of general anesthesia to block excessive salivary and respiratory secretions induced by certain inhalation anesthetics (e.g., diethyl ether).

Uses in Ophthalmology

Antimuscarinic drugs are widely used in ophthalmology to produce mydriasis and cycloplegia. 

These actions permit an accurate determination of the refractive state of the eye.

Cyclopentolate and tropicamide, are now favored for this application because complete recovery of accommodation occurs within 6 to 24 hours and 2 to 6 hours, respectively. 

Uses in Disorders of the DigestiveSystem

Nonselective antimuscarinic drugs have been employed in the therapy of peptic ulcers because they can reduce gastric acid secretion. 

They also have been used as adjunctive therapy in the treatment of irritable bowel syndrome.

Uses in Respiratory Disorders Ipratropium bromide

40 – 80 micro gram by inhalation.

Acts selectively on bronchial muscle without altering volume or consistency of respiratory secretions and it does not depress mucociliary clearance by bronchial epithelium.

Gradual onset and late peak (at 60 – 90 min).

Action (4 – 6 hrs)

Acts  on receptors located mainly in the larger central airway.

Local side effects : dryness of mouth, scratching in trachea, cough.

Clinical studies have demonstrated the effectiveness of ipratropium in chronic obstructive lung disease, for which it is equal or better in effectiveness than beta 2-adrenergic agonists

Vasicoselective : Oxybutynin, Flavoxate

High affinity for receptors in urinary bladder and salivary glands with additional smooth muscle relaxant and local anaesthetic properties

Relatively selective for M1/M3 subtypes than M2

Because of vasicoselective action it is used for detrusor instability resulting in urinary frequency and urge incontinence. 

Uses in Parkinsonism 

Although therapy of Parkinson’s disease is directed toward replacement of the dopaminergic deficiency rather than blocking the cholinergic excess, antimuscarinics are sometimes employed for mild cases and in combination with other agents (e.g., levodopa) for treatment of advanced cases. 

Uses in Motion Sickness

Scopolamine is useful for prevention of motion sickness when the motion is very stressful and of short duration.

Blockade of cholinergic sites in the vestibular nuclei and reticular formation may account for the effectiveness of this agent.

When the motion is less stressful and lasts longer, the antihistamines (H1-antagonists) are probably preferable to the antimuscarinic drugs, especially for the prophylactic treatment of motion sickness 

Uses as Antidotes for CholinomimeticPoisoning

Atropine is used as an antidote in poisoning by an overdose of a cholinesterase inhibitor. 

It also is used in cases of poisoning from species of mushroom that contain high concentrations of muscarine and related alkaloids. 

ANTIMUSCARINIC  POISONING

Antimuscarinic poisoning can result from the intake of excessive doses of belladonna alkaloids, synthetic antimuscarinic drugs, and drugs from other pharmacological groups that have significant antimuscarinic activity.

Signs of peripheral muscarinic blockade (e.g.,speech disturbances, swallowing difficulties, cardioacceleration, and pupillary dilation) are most common at lower doses, 

Whereas  CNS effects (e.g., headache, restlessness, and hallucinations) are more apparent after large doses. 

Antimuscarinic drugs can produce atrial arrhythmias.

Uses

1 . As antisecretory :

A. Preanaesthetic medicationB. Peptic ulcerC. Parkinsonism 

2. As antispasmodic :

A. Renal colic B. Abdominal crampsC. Gastritis D. Urinary frequency and urgenc

y 

3. Bronchial asthma , COPD

4. Mydriatic and cycloplegic

5. Motion sickness

Adverse effects

Dry mouth, difficulty in talking and swallowing

Dry, flushed and hot skin, fever, difficulty in micturation, decrease bowel sound

Dilated pupil, photophobia, blurring of near vision, urinary retention, constipation

CNS : restlessness, anxiety and excietment

Contraindications : 1. Angle-closure glucoma2. Congestive cardiac failure3. Prostate enlargement (urinary retention)4. Gastric outlet obstruction (pyloric stenosis)