Antibióticos e Multirresistência · a 2 ou mais grupos de antibióticos aos quais devia ......
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Antibióticos e Multirresistência
Maria Teresa Neto
Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais Hospital de Dona Estefânia
Centro Hospitalar de Lisboa Central EPE, Faculdade de Ciências Médicas. Universidade Nova de Lisboa
Declarações
• Ausência de conflito de interesses
• Escrita segundo o antigo acordo ortográfico
Sumário
• Introdução
• O ponto de vista das bactérias
• O ponto de vista dos antibióticos
• Que bactérias temos e como as tratamos
• Como enfrentar os inimigos
Introdução
• A par do oxigénio os antibióticos são os
medicamentos mais prescritos em UCIN
• O uso intensivo dos antibióticos está associado ao surgimento de resistência microbiana sobretudo se são usados antibióticos de largo espectro
• O conhecimento do comportamento das bactérias e dos antibióticos e da realidade das UCIN, são essenciais para o uso racional de antibióticos
O ponto de vista das Bactérias Como se tornam resistentes, multirresistentes e
que mecanismos usam
Como se define resistência bacteriana
Bactéria resistente - bactéria que continua a multiplicar-se na presença de antibióticos que deveriam inibir a sua replicação Bactéria multirresistente – bactéria que é resistente a 2 ou mais grupos de antibióticos aos quais devia ser sensível
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
•Alteração da permeabilidade da membrana celular externa de lipopolissacáridos das bactérias Gram negativo – por alteração das porinas, as proteínas que estabelecem os canais específicos para o AB entrar no espaço periplasmático e depois no interior de célula. As porinas são as responsáveis pela resistência inata dos Gram negativo à penicilina e vancomicina. Ex: resistência adquirida das Pseudomonas aos carbapenemes. Pode ser também um mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
•Produção de enzimas – é o mecanismo de resistência mais importante e mais frequente. O AB é degradado pelas β-lactamases destruindo o local onde os β-lactâmicos se ligam às PBP. Os enzimas são codificados por cromosomas ou por plasmídeos ou transposões e podem ser produzidas normalmente pela bactéria ou a sua produção ser induzida pela administração de AB. Se for mediada por plasmídeos a sua disseminação é muito fácil. Se for mediada por cromosomas é uma resistência que se mantem latente e apenas é activada quando o doente recebe β-lactâmicos altura em que são produzidas grandes quantidades de β-lactamases. Ex deste tipo de resistência é a dos S. aureus à flucloxacilina. Os MSRA são resistentes aos β-lactâmicos, a todas as cefalosporinas e aos carbapenemes. A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de resistência aos aminoglicosideos
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
•Bombeamento activo do antibiótico – é o mecanismo responsável pela resistência intrínseca dos Gram negativo aos β-lactâmicos. Confere-lhes também resistência adquirida a outros antimicrobianos. Juntamente com outros mecanismos de resistência pode contribuir para fenotipos de multirresistência
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
• Alteração do alvo bacteriano – é um dos mais importantes mecanismos de resistência. O alvo original do AB é modificado porque a bactéria adquire um gene que codifica um novo produto resistente ao AB. Os S. aureus e os SCN adquiriram um gene cromosómico Mec A e produzem uma PBP resistente aos β-lactâmicos. Pode acontecer também que um plasmídeo ou um transposão transporte um gene que codifica um enzima que inactiva ou altera os alvos dos AB. Também pode ser um mecanismo de resistências aos aminoglicosídeos.
As bactérias mais temíveis
• Microrganismos produtores de β-lactamases de
espectro estendido
• Staphylococcus aureus resistente à meticilina
• Staphylococcus coagulase negativa resistentes à
vancomicina
• Enterococcus resistentes à vancomicina. A resistência à
vancomicina está relacionada com o uso intensivo de vancomicina e
cefalosporinas de 3ª geração. Existe o risco dos VRE passarem esta
resistência a outros Gram+ nomeadamente ao S. aureus
Bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBL)
ESBL são enzimas produzidas por determinadas bactérias que lhes conferem resistência a alguns antibióticos
Hidrolisam o anel β lactâmico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes e monobactames
Ex de bactérias ESBL: E. coli, Klebsiella pn, Citrobacter, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Enterobacter
Bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBL)
As ESBL são produzidas nos cromosomas e plasmídeos
A produção mediada por cromosomas pode ser induzida pelas cefalosporinas. O uso de cefalosporinas induz
a produção de cefalosporinases, enzimas que conferem resistência
Os plasmídeos (bocados de ADN extracromosómico) são facilmente transferidos entre espécies bacterianas. Constituem o modo mais comum de disseminação de resistência
Bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBL)
Bactérias ESBL devem ser consideradas resistentes a todas as penicilinas, cefalosporinas, e aztreonam independentemente dos estudos in vitro.
Doentes infectados ou colonizados com ESBL devem ser colocados em isolamento de contacto
Quando um doente com bactérias ESBL é transferido entre unidades hospitalares essa condição deve ser destacada na nota de transferência e o pessoal de saúde da unidade receptora deve ser avisado.
An antibiotic policy to prevent emergence of
resistant bacilli Man P, et al, Lancet 2000. Netherlands
•Sepsis precoce - penicilina + tobramicina
•Sepsis tardia - flucloxacilina + tobramicina
UCIN B
•Sepsis precoce - amoxicilina + cefotaxime
•Sepsis tardia - cefotaxime + flucloxacilina
UCIN A
3/218 RN
RN colonizados com bactérias resistentes à terapêutica empírica
p<0,001
41/218
O ponto de vista dos Antibióticos Como penetram e como actuam na bactéria.
Sinergismo e Antagonismo
Aminoglicosidos
• Os aminoglicosidos são bactericidas de largo espectro activos contra a maior parte de bactérias Gram negativo. • Actuam também por inibição da síntese proteica ligando-se aos ribosomas • Têm acção sinérgica com as penicilinas. • Em crianças com meningite os níveis de aminoglicosidos no LCR atingem apenas 30% dos níveis séricos •As bactérias tornam-se resistentes aos aminoglicosidos por mecanismos múltiplos
Aminoglicosidos
Gentamicina O aminoglicosido mais usado em Neonatologia
Amicacina Constitui a melhor escolha para tratar infecções por Serratia
Tobramicina Tem a melhor actividade contra Pseudomonas spp
Cefalosporinas 1ª geração Cefazolina
• Boa actividade contra bactérias Gram positivo. • Não penetram bem no SNC • Cefazolina é a mais usada e exclusivamente na profilaxia da infecção da ferida operatória. •Não deve ser usada como terapêutica
Cefalosporinas de 2ª geração Cefuroxime e cefoxitina
• Têm uma maior estabilidade à hidrólise pelas β-lactamase por isso são mais activas contra bactérias Gram negativo • O cefuroxime pode ser usado para tratar infecções causadas por bacilos entéricos Gram negativo, H. influenza, Enterobacter cloacae, Klebsiella, E.coli e Citrobacter • A cefoxitina tem também acção contra anaeróbios. É reservada para profilaxia cirúrgica em situações com possível contaminação por anaeróbios. Ex cesariana por amnionite.
Cefalosporinas de 3ª geração Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima
•Têm óptima actividade contra bacilos entéricos Gram negativo. • Excelente actividade contra H influenza, Neisseria gonorrhea e Neisseria meningitidis • Não são adequadas para tratar infecções por Gram positivos •Listeria e Enterococcus são resistentes • Penetram bem no SNC
Cefalosporinas de 3ª geração Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima
•Ceftazidime - é a única cefalosporina de 3ª geração com acção específica contra Pseudomonas pelo que o seu uso deve ser condicionado • Ceftriaxone - pode causar reacção hemolítica grave; administrada no 1º dia de vida pode causar uma descida imediata e prolongada dos níveis de albumina levando a risco de encefalopatia bilirrubínica
Cefalosporinas de 3ª geração Problemas
1- As cefalosporinas de 3ª geração induzem resistência bacteriana em Gram negativo durante a terapêutica (Man P, 2000)
•Por selecção de estirpes contendo genes β-lactamase nos cromosomas
•Por emergência de bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido codificadas em plasmídeos
2- O uso de cefalosporinas de 3ª geração sobretudo o uso prolongado, está associado ao aumento da incidência de candidíase sistémica (Isaacs D, 2000)
Glicopeptidos Vancomicina
• Actua inibindo a síntese da parede celular, a sua permeabilidade e a síntese do RNA. • É activa contra bacilos e cocos aeróbios e anaeróbios Gram positivo - Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus, Clostridium dificile, difteróides, Listeria, Actinomyces. • Tem efeito sinérgico com os aminoglicosidos
Carbapenemes
• São estruturalmente relacionados com os β lactâmicos mas resistentes às β lactamases • Têm um largo espectro de acção: São activos contra aeróbios e anaeróbios, Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, S. aureus sensíveis à meticilina e cocos Gram negativo • São também muito activos contra Listeria, Clostridium, Petpococcus e Peptoestretptococcus spp
Carbapenemes
• As únicas espécies bacterianas consideradas resistentes são as Stenotrophomonas maltophilia a Burkolderia cepacia e o Enterococcus faecium • Penetram bem no SNC • Podem induzir a produção de cefalosporinases por Gram negativo nomeadamente por Enterobacter, Pseudomonas, Citrobacter e Acinetobacter
Nota: O imipenem pode causar convulsões em crianças com meningite ou com patologia prévia do SNC. Sorte do Meropenem!
A realidade portuguesa O que sabemos de nós
RN admitidos nas UCIN participantes 19 612 RN com infecção hospitalar 8,5%
Densidade de incidência de sépsis 6
Densidade de incidência de sépsis em RN<1500g 9
Densidade de incidência de sépsis em RN<1000g
12
Infecção de origem hospitalar em UCIN portuguesas
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI. Acedido em 06/02/2012
Microrganismos mais frequentemente isolados em doença invasiva
RN tratados – 19 612
Bactéria Nº de estirpes Em % dos tratados
Na bibliografia
SCN 720 (65,5%) 2,1%
S. aureus 152 (13,8%) 0,8% 2%
Klebsiella spp 54 0,3%
Serratia spp 36 0,18%
Enterobacter, Pseudomonas
28 / 28 0,15%
Infecção Hospitalar em UCIN Portuguesas 2008-2011
Isolamento bacteriano em infecções sistémicas
n=1100 estirpes %
65,5
13,84,9 4,5 2,9 2,5 2,5 2,5 1,2 0,5 0,3
0102030405060708090
100
SCN
S.au
reus
Kleb
siella
spp
Serra
tia spp
Fung
os
Entero
bacter
Entero
cocc
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Pseu
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Acinet
obac
ter
Burkolde
ria cep
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Citro
bacter
TSA em bactérias do registo nacional Staphylococcus coagulase negativa
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Penicilina (253) 97,2%
Flucloxacilina (422) 93,3%
Vancomicina (714) 0%
Gentamicina (476) 80,9%
Rifampicina (50) 0%
Trime/Sulfa (104) 25%
TSA em bactérias do registo nacional S. aureus
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS, PNCI
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Penicilina (56) 85,7%
Flucloxacilina (110) 24,5% (MRSA)*
Vancomicina (108) 0%
Gentamicina (108) 9,3%
Rifampicina (15) 0%
Trimet/Sulfa (29) 0%
TSA em bactérias do registo nacional Enterobacter spp
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (12) 33,3%
Gentamicina (28) 17,9%
Imipenem/Meropenem (11) 0%
TSA em bactérias do registo nacional Pseudomonas aeruginosa
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (7) 85,7%
Ceftazidima (18) 22,2%
Amicacina (16) 12,5%
Gentamicina (30) 13,3%
Piperacilina (19) 10,5%
Imipenem/Meropenem (19) 15,8%
TSA em bactérias do registo nacional Serratia spp
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (27) 7,4%
Amicacina (15) 0%
Gentamicina (35) 0%
Imipenem/Meropenem (6) 16,7%
TSA em bactérias do registo nacional Klebsiella spp
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (32) 50%
Ceftazidima (18) 55,6%
Cefuroxime (26) 30,8%
Gentamicina (59) 39%
Carmapenemes (25) 0%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Vanc
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Cefo
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Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Antibióticos prescritos para tratar infecções sistémicas de origem hospitalar
em UCIN Portuguesas
Em % do total de prescrições
Como combater os inimigos O que prescrever em que casos
Ampicilina + Gentamicina continua a ser um esquema adequado no tratamento empírico de uma infecção de origem materna
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006; Marie Ambroise, 2009; David Isaacs, 2000
Infecção de origem materna
Staphylococcus coagulase negativo
• Na nossa realidade mais de 90% são resistentes à Flucloxacilina e mais de 80% à gentamicina • RN com CVC e sepsis de inicio insidioso a vancomicina pode ser o antibiótico de primeira escolha como terapêurica empírica
Isaacs D, 2000
- -
S. aureus
• Flucloxacilina é o antibiótico de primeira escolha na terapêutica empírica de infecção por S. aureus • A ausência de resposta clínica pode ser devida a abcesso, osteomielite ou endocardite. Potenciar a
acção juntando gentamicina ou rifampicina. • Se MRSA mudar para vancomicina
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
- -
Bactérias ESBL
• Devem ser tratadas com Carbapenemes – Meropenem. Estes antibióticos devem ser reservados para tratar estas infecções • Antibióticos contendo inibidores das β lactamase: ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam – • Amoxicilina+ac.clavulânico, ampicilina+sulbactam, piperacilina+tazobactam
•
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
- Cefuroxime + gentamicin - Cefotaxime + gentamicin - Piperacillin+tazobactam +amikacine
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
Bacilos entéricos Gram negativo
Pseudomonas
• Ceftazidima+amicacina • Piperacilina+ tazobactam
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
Condições para disseminação de bactérias numa unidade de saúde
Medidas de controlo de infecção deficientes
Higiene deficiente das mãos
Condições para evitar infecções com organismos multirresistentes
• Arte de bem prescrever antibióticos • Medidas estritas de controlo de infecção • Cumprimento da política de lavagem das mãos
Arte de bem prescrever Fundamentos
• Conhecer as bactérias mais frequentemente isoladas na UCIN • Conhecer o TSA dessas bactérias • Usar o antibiótico de menor espectro activo contra essas bactérias •Saber onde e como actuam os antibióticos e como evitar que as bactérias se tornem resistentes
Arte de bem prescrever Razões erradas para prescrever antibióticos
• Porque o RN tem cateter umbilical ou outro CVC • Porque tem um dreno • Porque está ventilado • Porque tem uma bactéria no aspirado traqueal
Isaacs D, 2000
- -
Antibióticos de uso reservado
• Cefotaxima - prescrever com grande parcimónia
• Ceftazidima – antibiótico de eleição para tratar infecções
causadas por Pseudomonas
• Amicacina – antibiótico de eleição para tratar infecções
causadas por Serratia e Pseudomonas
• Meropenem - reservado para tratar infecções causadas por
microrganismos multirresistentes
• Linezolid – não tem indicação para ser usado em UCIN
portuguesas. Reservado para tratar bactérias Gram positivo resistentes à vancomicina. Risco de emergência e disseminação de resistência
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
- -
Objectivo final
• Conseguir que os antibióticos que temos disponíveis e que ainda tratam as bactérias que isolamos continuem a ser activos contra elas
Whether improvements in infection-control standarts is of greater benefit than manipulation of antibiotic policies is not known. Probably both will be necessary to stem the spread of resistant pathogens worldwide.
John P Quinn, Keith A Rodvold, 2000
PREVENT TRANSMISSION 11. Practice infection control 12. Practice hand hygiene
CDC 12 STEPS TO PREVENT ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN HOSPITALIZED CHILDREN
PREVENT INFECTION 1. Vaccinate 2. Get devices out
DIAGNOSE & TREAT 3. Use appropriate diagnostic methods 4. Target the pathogen 5. Access the experts
USE ANTIMICROBIALS WISELY 6. Practice antimicrobial control 7. Use local data 8. Treat infection, not contamination/colonization 9. Know when to say “no” to vanco, broad spectrum drugs 10. Stop treatment
Olha uma cefalosporina de 3ª geração UAUHHHHHH!|
Oh Mãe! Vamos já começar a produção de cefalosporinases!!!
A mãe Klebsiella a falar para a filha
…….entretanto chega a Pseudomonas que vivia no quarto ao lado
… e quando apanha com meropenem pela frente grita….
Oh! Eu produzo ESBL! A mim não há antibiótico que chegue!
Oh! Já te conheço muito bem. O que nos divertimos da última vez!