FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO GRAU

DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO INTEGRADO

EM MEDICINA

ANNE BERNADETTE JOSINDA MARTIN DE MOURA

O EOSINÓFILO EM DERMATOLOGIA

ARTIGO CIENTÍFICO

ÁREA CIENTÍFICA DE DERMATOLOGIA

TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:

PROFESSOR DOUTOR ÓSCAR EDUARDO HENRIQUES CORREIA TELLECHEA

Dr. JOSÉ CARLOS PEREIRA DA SILVA CARDOSO

Abril 2015

Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal

O EOSINÓFILO EM DERMATOLOGIA

Anne Moura1

Óscar Tellechea1,2

José Carlos Cardoso1,2

1 Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal

2 Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Portugal

Correspondências:

Anne Bernadette Josinda Martin De Moura

Rua Central de Padrão, nº641, Lugar de Padrão, 4605-142 Mancelos, Portugal

E-mail: anne.bjm@gmail.com

Índice

Resumo………………………………………………………………………………………... 1

Palavras-chave……………………………………………………….……….…………….… 2

Abstract……………………………………………………………………………………….. 3

Keywords……………………………………………………………………………………....4

Abreviaturas…………………………………………….…………….…………….………… 5

Introdução………………………….…………………………………….…………………… 6

Materiais e Métodos…………….……….…………………………………………………... 10

Seleção da amostra………………….………………………………….…….………... 10

Variáveis em estudo…………………………………….………………………………10

Análise estatística…………………………….………….…….……..…….….……… 12

Resultados…………………………….…………………………….………….……………. 13

Discussão……………………………………………………………………………………. 24

Conclusão……………………….………………….……….……………….………………. 32

Agradecimentos……………….…………………………………….………………………. 33

Referências…….………….………………………………………….……………………… 34

1

Resumo

Os granulócitos eosinófilos são leucócitos com múltiplas funções que podem ser

encontrados num largo espectro de doenças cutâneas e apenas infiltram a pele em estados

patológicos. Surgem associados a doenças alérgicas ou parasitárias, mas são também

observados em doenças autoimunes e hematológicas, assim como em tumores e infeções

virais ou bacterianas.

Na lista exaustiva de todas as dermatoses em que o eosinófilo está implicado, podemos

distinguir dois grupos: o grupo das dermatoses com eosinófilos, nosologicamente bem

individualizadas nas quais o eosinófilo é um componente do infiltrado inflamatório, não

centrado nem definido por esta célula (dermatite atópica, urticária, penfigoide bolhoso,

toxidermias, etc.), e o grupo das dermatoses eosinofílicas para as quais a eosinofilia

representa um denominador comum e constitui um critério diagnóstico fundamental (ex:

hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia, síndrome hipereosinofílica, síndrome de Wells,

úlcera eosinofílica da língua, granuloma facial).

Partindo destes conceitos, o presente artigo constitui um estudo clínico-patológico de

74 casos selecionados por critérios histológicos a partir dos relatórios informatizados e

manuais do Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

(CHUC), Portugal, e tem como objetivo a identificação de diferenças histológicas entre os

dois grupos de dermatoses referidos.

Após uma análise multivariada, verificamos uma diferença estatisticamente

significativa na densidade de eosinófilos entre dermatoses eosinofílicas e dermatoses com

eosinófilos (p = 0,033, OR = 0,207). No entanto, a amostra recolhida é insuficiente para

garantir a potência dos testes estatísticos realizados.

2

As restantes características histológicas são semelhantes entre os dois grupos de

dermatoses. Aspetos sobreponíveis do infiltrado eosinofílico podem surgir em afeções

cutâneas diversas, e infiltrados com características distintas podem por vezes ser observados

na mesma patologia.

Os resultados deste estudo reforçam a importância da correlação clínico-patológica no

diagnóstico das dermatoses associadas aos eosinófilos.

Palavras-Chave

Eosinófilo, Dermatose eosinofílica, Dermatose com eosinófilos, Caracterização histológica,

Correlação clínico-patológica

3

Abstract

The eosinophil granulocytes are white blood cells with multiple functions that can be

found in a wide range of skin diseases and only infiltrate the skin in pathological states. They

have been associated with allergic diseases or parasitic infections, but are also observed in

hematologic and autoimmune diseases, as well as bacterial or viral infections and tumors.

In the exhaustive list of skin diseases in which the eosinophil is involved, there are two

groups: the group of dermatosis with eosinophils, nosologically well-differentiated, in which

the eosinophil is a component of the inflammatory infiltrate, not centred or defined by this

cell (atopic dermatitis , urticaria, bullous pemphigoid, drug Reactions, etc.), and the group of

eosinophilic skin diseases for which the eosinophilia is a common denominator and a major

diagnostic criterion (e.g.: angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia, hypereosinophilic

syndrome, Wells syndrome, eosinophilic ulcer of the tongue, facial granuloma).

Based on these concepts, this article is a clinicopathologic study of 74 cases selected

by histological criteria from manual and a computerized reports of the Dermatology Service

of the Hospitals of the University of Coimbra, Portugal, to identify histological differences

between the two groups of the above-mentioned dermatosis.

After a multivariate analysis, we found a statistically significant difference for the

density of eosinophils between eosinophilic dermatosis and dermatosis with eosinophils (p =

0.033, OR = 0.207). However, the collected sample is insufficient to ensure the power of the

statistical tests.

The others histologic features are similar between the two groups of dermatosis.

Aspects of the overlapping eosinophilic infiltration can occur in various cutaneous affections

and infiltrates with different characteristics can sometimes be observed on the same condition.

4

The results of this study reinforce the importance of the clinicopathological correlation

in the diagnosis of eosinophil-associated skin diseases.

Keywords

Eosinophils, Eosinophilic dermatosis, Dermatosis with eosinophils, Histological

characterization, Clinicopathological correlation

5

Abreviaturas

CHUC – Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

MBP – Major basic protein

EPO – Eosinophil peroxidase

EDN – Eosinophil derived neurotoxin

ECP – Eosinophil cationic protein

PMN – Polimorfonuclear

DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms

JDE – Junção dermo-epidérmica

HALE – Hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia

SHE – Síndrome hipereosinofílica

DA – Dermatite atópica

6

Introdução

A eosinofilia, periférica e/ou tecidual, é uma eventualidade tão frequente em

dermatologia que é difícil elaborar uma lista exaustiva de todas as possíveis dermatoses

implicadas. A maior parte das dermatoses com eosinofilia tecidual enquadra-se

principalmente em doenças alérgicas, parasitárias, neoplásicas e autoimunes. [1-4]

De facto, o granulócito eosinófilo, após uma estimulação antigénica (microrganismo,

alergénio, mediadores da inflamação, fragmento Fc das IgA/E/G, complexos imunes ou

citocinas), pode exercer consoante os casos: 1) uma atividade citotóxica direta nos parasitas e

nas células cancerígenas; 2) uma atividade pro-inflamatória com recrutamento de outras

células inflamatórias através da secreção de diversas citocinas Th1 ou Th2; e/ou 3) uma

atividade imunorreguladora adaptativa através da secreção de citocinas (Th2) ou através de

modulações locais da atividade linfocitária após apresentação antigénica. [1-4]

A atividade citotóxica desta célula assenta nas suas capacidades de desgranulação e

libertação de proteínas catiónicas (MBP ou proteína básica major, EPO ou peroxidase

eosinofílica, EDN ou neurotoxina derivada do eosinófilo, ou ECP, proteína catiónica do

eosinófilo). [1-4]

Por definição, a eosinofilia periférica corresponde ao aumento do número dos

eosinófilos no sangue acima de 500/mm3. Não há uma correlação direta entre este valor e a

intensidade da infiltração tecidual a nível local num foco inflamatório específico, ou a nível

sistémico. Na eosinofilia sistémica podemos encontrar uma infiltração eosinofílica em todos

os órgãos, sobretudo a nível pulmonar, do miocárdio e cutâneo. [1-4]

7

Na pele, os eosinófilos podem constituir um achado histológico útil e sugestivo de

determinada doença, constituindo a principal característica definidora da patologia (as

chamadas dermatoses eosinofílicas), ou ser apenas uma das células da resposta inflamatória,

ligada a uma patologia bem definida, podendo contribuir para as lesões tecidulares sem

representar um critério de diagnóstico cardinal (dermatoses com eosinófilos). Assim, a sua

presença pode não ser específica sendo a correlação clínico-patológica fundamental no

estabelecimento de um diagnóstico definitivo. [4,5]

No grupo das dermatoses com eosinófilos incluem-se doenças tão diversas como por

exemplo a dermatite atópica, doenças parasitárias, doenças inflamatórias sistémicas, doenças

bolhosas autoimunes, dermatoses de hipersensibilidade, linfomas cutâneos de células T,

reações a picadas de artrópodes e histiocitose de células de Langerhans, entre outras. [4,5]

Por sua vez, a síndrome de Wells, foliculites pustulosas eosinofílicas, síndrome de

Gleich, granuloma facial, úlcera eosinofílica da língua, vasculite necrotizante eosinofílica,

doença de Kimura e a hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia, fazem parte das dermatoses

eosinofílicas, em que a eosinofilia tecidular sem causa subjacente identificável é o principal

achado que as define, sendo o achado patológico principal e tido como responsável pelas

alterações clinicas. [4,5]

Perante este largo espectro de patologias dermatológicas, não estando todas

histologicamente bem caracterizadas, somente a publicação de novas observações permitirá

procurar conhecer melhor as características próprias de cada patologia e aumentar a nossa

compreensão acerca do mecanismo patogénico associado à eosinofilia.

8

Entre as alterações histológicas descritas, muitas delas como o edema dérmico,

“figuras em chama de vela” e espongiose de eosinófilos podem ser observados em diversas

patologias, incluindo a síndrome de Wells, dermatoses bolhosas autoimunes em estado inicial,

eczemas e picadas de insetos, entre outras. [4,6-8]

Por outro lado, apenas ocasionalmente o estudo histológico de uma dermatose

eosinofílica ou com eosinófilos permite por si só um diagnóstico definitivo. O exemplo

paradigmático é o granuloma facial, que apresenta caracteristicamente uma zona de Grenz

separando a epiderme do infiltrado inflamatório dérmico rico em eosinófilos tipicamente

acompanhados de linfócitos, neutrófilos e plasmócitos, assim como por graus variáveis de

vasculite fibrosante. Assim, a combinação de zona de Grenz com uma epiderme íntegra e um

infiltrado polimorfo permite diferenciar esta entidade de outras patologias que se incluem no

diagnóstico diferencial, como por exemplo linfomas, pseudolinfomas e rosácea

granulomatosa. [6,7] O eritema elevatum diutinum pode ser difícil de distinguir do granuloma

extra-facial, no entanto a nível histológico não apresenta habitualmente zona de Grenz e o

infiltrado é predominantemente constituído por neutrófilos acompanhando-se habitualmente

de alterações mais significativas de vasculite fibrosante. [7]

A síndrome de Wells, também denominada de celulite eosinofílica, é uma entidade

clínica cuja principal característica histológica é a infiltração dérmica por eosinófilos,

caracteristicamente com formação de “figuras em chama de vela”, cuja etiologia permanece

desconhecida até à data, embora já tenha vindo a ser muito debatida. Para alguns autores, por

exemplo, seria uma possível fase inicial da síndrome de Churg-Strauss: inicialmente sem

vasculite com posterior aparecimento de sintomas sistémicos (asma brônquica, pansinusite,

granulomas pulmonares e renais). [6,7,9-12]

9

A urticária e a vasculite urticariana constituem, por outro lado, exemplos de situações

que podem cursar com infiltrados contendo um número significativo eosinófilos, mas em que

esta característica não é por si só definidora da doença (ou seja, podem incluir-se no grupo das

chamadas dermatoses com eosinófilos). Na vasculite urticariana, observa-se, do ponto de vista

histológico, tendência para uma maior celularidade do que nas biópsias provenientes de

doentes com uma simples urticária, podendo haver um maior número de neutrófilos e graus

variáveis de vasculite. No entanto, as alterações são muito diversas, não só de doente para

doente como também dependendo da fase evolutiva da lesão submetida a biopsia e dos

tratamentos prévios, pelo que o diagnóstico assenta frequentemente na correlação entre os

achados clínicos e histológicos. [6-8]

Serão apresentadas, neste artigo, as características de 74 casos de dermatoses

eosinofílicas e dermatoses com eosinófilos, diagnosticados no Serviço de Dermatologia do

CHUC. No nosso conhecimento, não há estudos publicados na literatura em Inglês com este

objetivo.

10

Materiais e Métodos

Seleção da amostra

De um total de 13403 lâminas histológicas do arquivo histológico informatizado do

Serviço de Dermatologia do CHUC correspondentes ao período compreendido entre Abril de

2009 e Setembro de 2014, às quais acrescentamos lâminas do arquivo histológico manual

correspondente ao período entre Outubro de 2007 e Março de 2009, 199 foram selecionadas

pela presença da palavra-chave “eosinófilo” nos relatórios, tendo-se excluído casos com

descolamento bolhosos intra-epidérmicos ou subepidérmicos.

Destas, apenas 83 apresentavam um infiltrado eosinofílico significativo pelo que

foram selecionadas, tendo sido adicionalmente excluídas 9 lâminas devido à impossibilidade

de obter o diagnóstico definitivo, com consequentemente impedimento da sua inclusão num

ou noutro grupo.

No final, a amostra deste estudo é constituída por 74 lâminas histológicas do Serviço

de Dermatologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Portugal, correspondentes

ao mesmo número de doentes, das quais 10 correspondiam a dermatoses eosinofílicas e 64 a

dermatoses com eosinófilos.

Variáveis em estudo

As biópsias foram divididas em dois grupos: Grupo A, constituído por dermatoses

eosinofílicas (n = 10) e Grupo B, constituído por dermatoses com eosinófilos (n = 64).

Definiu-se dermatose com eosinófilos como uma dermatose em que o eosinófilo é um

dos elementos da resposta inflamatória, no contexto de uma patologia bem definida. O

eosinófilo poderá contribuir para as lesões tecidulares, não representando um critério de

diagnóstico cardinal. [4-5]

11

Por sua vez, definimos dermatose eosinofílica como toda a patologia dermatológica

em que a eosinofilia é a característica principal que define a doença e o eosinófilo é o

principal elemento distintivo e tido como principal responsável no aparecimento das lesões

cutâneas. Ao contrário das dermatoses com eosinófilos, as dermatoses eosinofílicas são, por

definição, idiopáticas à luz dos conhecimentos atuais. [4-7,13]

As variáveis estudadas incluem: (1) Densidade do infiltrado inflamatório (ligeiro,

moderado e marcado); (2) Densidade de eosinófilos - nesta variável classificou-se: eosinófilos

isolados e separados no seio do infiltrado inflamatório como densidade ligeira, eosinófilos em

pequenos conjuntos isolados no seio do infiltrado inflamatório como densidade moderada, e

numerosos eosinófilos formando agregados frequentes como densidade marcada; (3)

Distribuição do infiltrado eosinofílico na derme (intersticial, perivascular, perineural e

perianexial); (4) Outras localizações do infiltrado eosinofílico (epiderme, junção dermo-

epidérmica e hipoderme) (5) Outras células no infiltrado (linfócitos, PMN, plasmócitos,

células gigantes multinucleadas e histiócitos); (6) Figuras em chama de vela; (7) Edema da

derme (ausente, ligeiro, moderado e marcado); (8) Alterações vasculares – definida como a

destruição das paredes vasculares com ou sem necrose fibrinóide; (9) Carioclasia de

eosinófilos; (10) Extravasamento de glóbulos vermelhos; (11) Alterações da epiderme e/ou

junção dermo-epidérmica (JDE).

As outras variáveis estudadas, relacionadas com a caracterização do indivíduo afetado

e o diagnóstico final incluem: (1) Género; (2) Idade; (3) Diagnóstico histológico; (4)

Diagnóstico final.

12

Análise estatística

Procedeu-se ao tratamento estatístico dos dados, através do SPSS Statistics 22.0,

utilizando uma análise descritiva, teste de Fisher, Mann-Whitney U e Qui-square sempre que

considerado apropriado. Consideramos p <0,05 estatisticamente significativo.

Por fim, realizámos uma análise multivariada para as variáveis com diferença

estatisticamente significativa entre dermatoses eosinofílicas e dermatoses com eosinófilos e

com casos reportados nos dois grupos.

13

Resultados

A amostra deste estudo é constituída por 74 lâminas histológicas correspondentes a 74

doentes do Serviço de Dermatologia do CHUC (Centro Hospitalar e Universitário de

Coimbra), Coimbra, Portugal.

Dos 74 doentes incluídos, 13,5% (n = 10) foram classificados no grupo das dermatoses

eosinofílicas e 86,5% (n = 64) correspondiam a dermatoses com eosinófilos.

As patologias encontradas em cada grupo com a respetiva frequência absoluta e

relativa estão listadas na tabela 1.

Tabela 1 – Diagnóstico final

Dermatose eosinofílica n %

Hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia 3 30

Síndrome de Wells 3 30

Síndrome hipereosinofílica 2 20

Úlcera eosinofílica da língua 2 20

Dermatose com eosinófilos n %

Eczema 13 20,3

Picada de artrópode 11 17,2

Prurigo 8 12,5

Toxidermia 6 9,4

Urticária 6 9,4

Eritema anular centrífugo 2 3,1

Pseudolinfoma 2 3,1

Vasculite 2 3,1

Vasculite urticariana 2 3,1

Outros 12 18,8

“Outros” inclui Doença bolhosa autoimune (erupção pré-bolhosa), DRESS, Eritema anular eosinofílico,

Granuloma anular, Herpes gestacional, Líquen plano, Micobacteriose atípica, Penfigóide bolhoso (erupção pré-

bolhosa), Sarcoptose, Síndrome de Sweet e Dermatofitose, cada um com 1 caso reportado (1,6%).

14

A idade média dos doentes, ao diagnóstico, é 53,0 ± 20,5 anos sendo a idade mínima

11 anos e a idade máxima 90 anos.

A idade média ao diagnóstico nas dermatoses eosinofílicas é 41,7 ± 20,4 anos e nas

dermatoses com eosinófilos é 54,8 ± 20,1 anos. Não se verifica diferença estatisticamente

significativa ao comparar a média das idades de ambos os grupos (p = 0,061).

Dos 10 doentes com dermatose eosinofílica, 30% são do género masculino (n = 3) e

70% do género feminino (n = 7). Dos restantes 64 doentes, que apresentam dermatose com

eosinófilos, 51,6% são do género masculino (n = 33) e 48,4% do género feminino (n = 31).

Ao comparar o número de indivíduos afetados por género em cada dermatose não

encontramos diferença estatisticamente significativa (p = 0,310).

Gráfico 1 – Incidência por género.

70,0%

30,0%

48,4%51,6%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

Feminino Masculino Feminino Masculino

Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

Incidência por género

15

De seguida, apresentamos os resultados obtidos relacionados com as características

histológicas do infiltrado inflamatório.

A primeira variável abordada é a densidade do infiltrado inflamatório observando-se,

através da tabela 2, que este é tendencialmente mais marcado nas dermatoses eosinofílicas e

mais ligeiro nas dermatoses com eosinófilos.

Através da realização do teste de Mann-Whitney U, verificámos que existe uma

diferença estatisticamente significativa relativamente à densidade do infiltrado inflamatório

nos dois grupos de dermatoses (p = 0,003).

Da mesma forma, comparámos a densidade do infiltrado eosinofílico entre dermatoses

eosinofílicas e dermatoses com eosinófilos, observando-se também uma densidade de

eosinófilos mais marcada nas dermatoses eosinofílicas (tabela 2). A aplicação do teste de

Mann-Whitney U revelou uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de

dermatoses (p = 0,000) para esta variável.

Tabela 2 – Relação entre o tipo de dermatose, a densidade do infiltrado inflamatório e o

infiltrado eosinofílico.

Densidade do Infiltrado Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value

Ligeiro 0 0 34 53,1 0,003

Moderado 7 70 22 34,4

Marcado 3 30 8 12,5

Total 10 100 64 100

Densidade de eosinófilos Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value

Ligeira 3 30 51 79,7 0,000

Moderada 3 30 12 18,8

Marcada 4 40 1 1,6

Total 10 100 100 64

16

Não existe diferença estatisticamente significativa entre o tipo de dermatose e a

distribuição do infiltrado inflamatório (p = 1,000). Observando o gráfico 1 concluímos que

em ambas as dermatoses existe um infiltrado predominantemente pericapilar e intersticial.

Gráfico 2 – Distribuição do infiltrado inflamatório na derme

Relativamente a outras localizações do infiltrado inflamatório na pele, não se verifica

diferença estatisticamente significativa entre dermatoses eosinofílicas e dermatoses com

eosinófilos (p = 1,000). Do total de dermatoses eosinofílicas e dermatoses com eosinófilos,

apenas 20% e 15,7%, respetivamente, apresentam eosinófilos noutras localizações (epiderme

e/ou hipoderme e/ou JDE).

80,0%

20,0%

73,4%

21,9%

3,1% 1,6%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

PC + I PC + I + PA PC + I PC + I + PA PC + I + PN Perianexial (PA)

A - Dermatose eosinofílica B - Dermatose com eosinofilia

Distribuição de eosinófilos na derme

17

Tabela 3 – Relação entre o tipo de dermatose e outras localizações do infiltrado eosinofílico

na pele.

Outras localizações

Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value

Sem outras localizações

8 80,0 54 84,4 1,000

Epiderme 1 10,0 3 4,7

Hipoderme 1 10,0 5 7,8

Epiderme + JDE 0 0,00 1 1,6

Epiderme + JDE + Hipoderme

0 0,0 1 1,6

Total 10 100,0 10 100,0

JDE: Junção dermo-epidérmica

No que toca à constituição do infiltrado, se considerarmos apenas as hipóteses outras

células “presentes” e “ausentes”, não encontramos diferença estatisticamente significativa (p

= 1,000).

No entanto, se analisarmos as diferentes combinações de células inflamatórias,

representadas na tabela 4, obtemos uma diferença estatisticamente significativa entre as

células inflamatórias presentes nas dermatoses eosinofílicas e nas dermatoses com eosinófilos

(p = 0,005).

18

Tabela 4 – Relação entre o tipo de dermatose e a constituição celular do infiltrado

inflamatório.

Perante este resultado, avaliámos os grupos separadamente tendo-se obtido um valor

de p <0,05 entre os grupos linfócitos e linfócitos + PMN + histiócitos (p = 0,011) e os grupos

linfócitos + PMN e linfócitos + PMN + histiócitos (p = 0,004). Assim, verificámos que o

infiltrado inflamatório constituído por linfócitos, PMN e histiócitos surge mais

frequentemente associado às dermatoses eosinofílicas (40% contra 6,3% nas dermatoses com

eosinófilos).

Com estes novos dados, analisámos a presença de histiócitos num e noutro grupo de

dermatoses (tabela 5) tendo-se obtido uma diferença estatisticamente significativa através do

teste de Fisher (p = 0,001).

Outras células Dermatose eosinofílica

Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value

Sem outras células 0 0,0 5 7,8 0,005

Linfócitos 1 10,0 21 32,8

PMN 1 10,0 3 4,7

Linfócitos + PMN 0 0,0 19 29,7

Linfócitos + Plasmócitos 0 0,0 2 3,1

Linfócitos + Histiócitos 3 30,0 10 15,6

Linfócitos + PMN + Histiócitos

4 40,0 4 6,3

Linfócitos + PMN + Histiócitos + Plasmócitos

1 10,0 0 0

Total 10 100,0 64 100,0

19

Tabela 5 – Relação entre o tipo de dermatose e a presença de histiócitos

Relativamente à variável figuras em chama de vela, observa-se a sua presença em 30%

das dermatoses eosinofílicas e em 3,1 % das dermatoses com eosinófilos, verificando-se que

esta diferença é estatisticamente significativa (p = 0,016).

Tabela 6 – Relação entre o tipo de dermatose e a presença de figuras em chama de vela.

Figuras em chama de vela

Dermatose eosinofílica

Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value OR

Presente 3 30,0 2 3,1 0,016 0,075

Ausente 7 70,0 62 96,9

Total 10 100,0 64 100,0

Quanto à presença de edema na derme, pela análise do gráfico 3 e realização do teste

de Mann-Whitney U, verificámos que a distribuição do edema na derme é semelhante nos

dois grupos, dermatoses eosinofílicas e dermatoses com eosinófilos (p = 0,900).

Histiócitos Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value OR

Presentes 8 80,0 14 21,9 0,001 0,070

Ausentes 2 20,0 50 78,1

Total 10 100,0 64 100,0

20

60,0%

30,0%

10,0%

59,4%

25,0%

6,3%9,4%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

ausente ligeiro marcado ausente ligeiro moderado marcado

Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

Caracterização do edema dérmico

Gráfico 3 – Caracterização do edema dérmico por grupo de dermatose

Não se verifica diferença estatisticamente significativa em relação à presença de

alterações vasculares ou de extravasamento de glóbulos vermelhos (p = 1,000 e p = 0,588

respetivamente).

Tabela 7 – Relação entre o tipo de dermatose, alterações vasculares e extravasamento de

glóbulos vermelhos.

Alterações vasculares

Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value

Presente 0 00,0 1 1,6 1,000

Ausente 10 100,0 63 98,4

Total 10 100,0 64 100,0

Extravasamento de GV Dermatose eosinofílica Dermatose com

eosinófilos

n % n % p-value

Presente 0 0 6 9,4 0,588

Ausente 10 100 58 90,6

Total 10 100 64 100

21

Pelo contrário, existe uma associação estatisticamente significativa entre o tipo de

dermatose e a presença de carioclasia de eosinófilos (p <0,001).

Tabela 8 – Relação entre o tipo de dermatose e a presença de carioclasia de eosinófilos.

Carioclasia de eosinófilos

Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value Presente 4 40,0 0 0,0 <0,001

Ausente 6 60,0 64 100,0

Total 10 100,0 64 100,0

Finalmente, não se verificou diferença estatisticamente significativa entre a existência

de ulceração (p = 1,000) e alterações da epiderme e/ou JDE, no seu conjunto (p = 0,268) e

estudando as variáveis em separado (tabelas 9, 10 e 11).

Tabela 9 – Relação entre o tipo de dermatose e a identificação de ulceração.

Ulceração Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value

Presente 1 10 7 10,9 1,000

Ausente 9 90 57 89,1

Total 10 100 64 100

Tabela 10 – Relação entre o tipo de dermatose e alterações da epiderme e/ou JDE

Alterações da epiderme e/ou JDE

Dermatose eosinofílica Dermatose com eosinófilos

n % n % p-value

Presente 6 60 49 76,6 0,268

Ausente 4 40 15 23,4

Total 10 100 64 100

22

Tabela 11 – Relação entre o tipo de dermatose e as diferentes alterações da epiderme.

Exocitose Espongiose Acantose Presente Ausente Total Presente Ausente Total Presente Ausente Total

Dermatose eosinofílica

n 2 8 10 3 7 10 3 7 10

% 20,0 80,0 100,0 30,0 70,0 100,0 30,0 70,0 100,0

Dermatose com

eosinófilos

n 16 48 64 26 38 64 24 40 64

% 25,0 75,0 100,0 40,6 59,4 100,0 37,5 62,5 100,0

p-

value 1,000 0,731 0,738

Paraqueratose Ortoqueratose Atrofia

Presente Ausente Total Presente Ausente Total Presente Ausente Total

Dermatose eosinofílica

n 2 8 10 0 10 10 0 10 10

% 20,0 80,0 100,0 0,0 100,0 100,0 0,0 100,0 100,0

Dermatose com

eosinófilos

n 15 49 64 3 61 64 2 62 64

% 23,4 76,6 100,0 4,7 95,3 100,0 3,1 96,9 100,0

p-

value 1,000 1,000 1,000

Hiperplasia psoriasiforme Vesiculação Vacuolização

Presente Ausente Total Presente Ausente Total Presente Ausente Total

Dermatose eosinofílica

n 0 10 10 3 7 10 0 10 10

% 0,0 100,0 100,0 30,0 70,0 100,0 0,0 100,0 100,0

Dermatose com

eosinófilos

n 2 62 64 12 52 64 7 57 64

% 3,1 96,9 100,0 18,8 81,3 100,0 10,9 89,1 100,0

p-

value 1,000 0,414 0,583

Corpos coloides Pústula Acantólise Presente Ausente Total Presente Ausente Total Presente Ausente Total

Dermatose eosinofílica

n 0 10 10 0 10 10 0 10 10

% 0,0 100,0 100,0 0,0 100,0 100,0 0,0 100,0 100,0

Dermatose com

eosinófilos

n 1 63 64 5 59 64 1 63 64

% 1,6 98,4 100,0 7,8 92,2 100,0 1,6 98,4 100,0

p-

value 1,000 1,000 1,000

Escamocrosta Apoptose de

queratinócitos Necrose de queratinócitos

Presente Ausente Total Presente Ausente Total Presente Ausente Total

Dermatose eosinofílica

n 0 10 10 0 10 10 1 9 10

% 0,0 100,0 100,0 0,0 100,0 100,0 10,0 90,0 100,0

Dermatose com

eosinófilos

n 3 61 64 3 61 64 4 60 64

% 4,7 95,3 100,0 4,7 95,3 100,0 6,3 93,8 100,0

p-

value 1,000 1,000 0,527

23

A partir de todas as variáveis apresentadas, procedemos a uma análise multivariada

naquelas em que se encontrou uma diferença estatisticamente significativa. No entanto, apesar

da carioclasia de eosinófilos estar associada a um p <0,05, não foi incluída nesta análise uma

vez que não estava presente em nenhuma biópsia correspondente às dermatoses com

eosinófilos.

Através da tabela 12, concluímos que, uma vez uniformizados os dois grupos, existe

uma diferença estatisticamente significativa entre a densidade de eosinófilos nas dermatoses

eosinofílicas e a densidade de eosinófilos nas dermatoses com eosinófilos (p = 0,033). A

densidade de eosinófilos é superior nas dermatoses eosinofílicas (OR = 0,207).

Tabela 12 – Análise multivariada

Finalmente, o diagnóstico histológico coincidiu com o diagnóstico definitivo em

77,0% dos casos e naqueles em que não foi coincidente, 82,4% dos exames histológicos

foram classificados como sendo “inconclusivos”.

Se separarmos a nossa amostra por grupo, o diagnóstico histológico foi conclusivo em

80,0% (n = 8) e inconclusivo em 20,0% (n = 2) dos casos de dermatoses eosinofílicas. Por sua

vez, foi conclusivo em 76,6% (n = 49), inconclusivo em 18,8% (n = 12) e não coincidente

com 4,7% (n = 3) dos diagnósticos definitivos correspondentes a dermatoses com eosinófilos.

Variável p-value Odds Ratio

Densidade do infiltrado 0,200 0,345

Densidade de eosinófilos 0,033 0,207

Chama de vela 0,156 0,096

Histiócitos 0,210 0,197

24

Discussão

Este estudo clínico-patológico pretende não só estender o nosso conhecimento acerca

das dermatoses eosinofílicas e das dermatoses com eosinófilos, mas também contribuir para a

caracterização de um grupo de patologias que pode representar um número significativo de

doentes recorrendo a um serviço de Dermatologia.

Das 74 lâminas histológicas incluídas no estudo, o grupo mais pequeno (13,5%)

corresponde a dermatoses eosinofílicas e o restante (86,5%) a dermatoses com eosinófilos.

No grupo das dermatoses eosinofílicas, 30% correspondem a hiperplasia angiolinfoide

com eosinofilia, 30% a síndrome de Wells, 20% a síndrome hipereosinofílica e 20% a úlcera

eosinofílica da língua.

No grupo das dermatoses com eosinófilos, as doenças incluídas são: o eczema em

20,3%, picada de artrópode em 17,2%, prurigo em 12,5%, toxidermia em 9,4% e urticária em

9,4% dos casos. Reportamos também casos de eritema anular centrífugo, pseudolinfoma,

vasculite, vasculite urticariana, dermatose autoimune em fase pré-bolhosa, DRESS, eritema

anular eosinofílico, granuloma anular, herpes gestacional, líquen plano, micobacteriose

atípica, sarcoptose, síndrome de Sweet e dermatofitose.

Comparando os indivíduos afetados por dermatoses eosinofílicas com os indivíduos

afetados por dermatoses com eosinófilos, concluímos que na nossa amostra, as dermatoses

eosinofílicas atingem indivíduos com idade média mais baixa e maioritariamente do género

feminino. Esta tendência, a nível da idade e do género, não é extrapolável para a população

uma vez que o valor de p obtido através da realização do teste t de student e através do teste

de Fisher é inferior a 0,05 (p = 0,061 e p = 0,310 respetivamente), o que está de acordo com o

descrito na literatura. [7,14]

25

De acordo com estudos anteriores, as características do infiltrado inflamatório são na

sua maioria semelhantes. [5] No entanto, constata-se uma diferença estatisticamente

significativa na densidade do infiltrado inflamatório e na densidade de eosinófilos entre os

dois grupos de dermatoses (p = 0,003 e p <0,001 respetivamente). Através de uma análise

multivariada, verificamos uma diferença estatisticamente mais forte e independente no que

diz respeito à variável “ densidade de eosinófilos” (p = 0,033).

A densidade do infiltrado inflamatório e a densidade de eosinófilos são superiores nas

dermatoses eosinofílicas em comparação com as dermatoses com eosinófilos.

No entanto, a identificação da densidade de eosinófilos não é, segundo a literatura,

sempre proporcional à sua patogenicidade. Os eosinófilos podem não ser uma característica

histológica proeminente mas a deposição dérmica extensa dos grânulos eosinofílicos pode

existir, sendo visível em estudos que utilizam imunohistoquímica para deteção das proteínas

dos grânulos eosinófilos. É o que acontece, por exemplo na dermatite atópica, com deposição

de proteínas eosinofílicas em áreas de pele lesada, poupando as áreas de pele sã. [4,6].

Sabe-se que a densidade de eosinófilos pode variar com a idade do doente e a idade da

lesão. O número de eosinófilos encontra-se particularmente aumentado em doentes com início

de dermatite atópica (DA) na infância podendo surgir apenas de forma ligeira nos adultos.

[15] Na DA crónica, a eosinofilia parece ser mais pronunciada nas lesões com marcada

hiperplasia da epiderme quando comparado com aquelas sem ou com ligeira hiperplasia. A

relação entre a eosinofilia, o espessamento das camadas da epiderme e da derme e hipertrofia

da pele parece resultar de processos de reparação que se seguem aos efeitos citotóxicos da

proteína básica major (PBM) ou proteína catiónica eosinofílica (PCE). [6]

26

No que toca ao local de distribuição dos eosinófilos na derme (pericapilar, intersticial,

perianexial e perinervoso) não se verificou diferença significativa entre os dois grupos de

dermatoses (p = 1,000), ambos demonstrando uma distribuição maioritariamente pericapilar e

intersticial.

Não obstante, sabemos que o padrão e a composição do infiltrado inflamatório pode

contribuir com pistas sobre a causa subjacente. Por exemplo, as toxidermias podem apresentar

um infiltrado predominantemente dérmico superficial ou ocasionalmente mais profundo,

associando por vezes combinações de padrões, como por exemplo o liquenóide e o

espongiótico; o eosinófilo pode ser um indício diagnóstico nestas situações, mas a sua

presença não é de modo algum invariável. O eczema tende a produzir um infiltrado

inflamatório que atinge preferencialmente a derme superficial, associando-se tipicamente a

espongiose (sobretudo nas fases mais agudas), evoluindo posteriormente para hiperplasia da

epiderme ou franca liquenificação (nas fases mais crónicas). Nas reações a picadas de

artrópodes o infiltrado inflamatório atinge habitualmente a derme superficial e profunda, com

uma arquitetura característica de tipo cuneiforme ou triangular de vértice inferior; não é raro

neste contexto encontrar-se envolvimento da hipoderme pelo infiltrado eosinofílico. Certas

infeções superficiais da pele, principalmente as causadas por dermatófitos, podem também

associar-se a um infiltrado dérmico superficial com ocasionais eosinófilos, sendo o

diagnóstico dependente da identificação dos microrganismos na camada córnea. [8]

A presença de outras células no infiltrado inflamatório foi relevante (100 % para as

dermatoses eosinofílicas e 92,2% para as dermatoses com eosinófilos), sendo os linfócitos o

tipo celular mais frequentemente encontrado. Quando analisadas as diferentes combinações

pelo teste de Qui-square obtemos uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,005)

assim como quando analisamos a presença ou ausência de histiócitos pelo teste de Fisher (p =

0,001), sendo a sua presença mais frequente nas dermatoses eosinofílicas.

27

Figura 1 – Infiltrado inflamatório rico em eosinófilos

As figuras em chama de vela correspondem a áreas da derme onde se observam

alterações das propriedades tintoriais do colagénio resultantes da desgranulação dos

eosinófilos com consequente deposição do seu conteúdo no espaço extracelular; os feixes de

colagénio alterados são frequentemente circundados por células histiocitárias com disposição

em paliçada, aspeto provavelmente resultante do efeito imunogénico do colagénio alterado,

condicionando uma reação histiocitária provavelmente equivalente do ponto de vista

fisiopatológico a uma reação de corpo estranho. Este aspeto histológico é muitas vezes

considerado, de forma errónea, específico da síndrome de Wells. Efetivamente, sabe-se que a

presença de figuras em chama de vela pode ser encontrada noutras entidades que cursam com

infiltrados eosinofílicos marcados, como por exemplo em picadas de artrópodes, dermatoses

bolhosas autoimunes, infeções por dermatófitos, infeções víricas, parasitoses, reações

medicamentosas e síndrome HE. [10-12,14,16]

28

Na nossa amostra, as figuras em chama de vela surgiram mais frequentemente nas

dermatoses eosinofílicas (30% contra 3,1%), tendo-se obtido uma diferença estatisticamente

significativa entre os dois grupos (p = 0,016). Este resultado pode ser contraditório ao que é

referido na literatura, [10-12,14] devido ao aparecimento de 3 casos com o diagnóstico de

síndrome de Wells numa pequena amostra total.

Figura 2 – Figura em chama de vela

Segundo a literatura muitas das reações cutâneas mais prevalentes associadas aos

eosinófilos são aquelas que cursam simultaneamente com edema, nomeadamente a urticária.

De facto, além da presença de proteínas granulares catiónicas eosinofílicas nas lesões, a

capacidade dos eosinófilos elaborarem mediadores vasoativos, induzir a libertação de

histamina por mastócitos e basófilos e provocar uma reação papulosa (“wheal and flare”) são

aspetos fisiopatológicos que apoiam o papel do eosinófilo como um participante primário no

edema associado a algumas doenças cutâneas. [6] Na nossa amostra o edema não diferencia

os dois grupos de dermatoses estando em ambos ausente em 60% dos casos e sendo ligeiro na

29

maioria dos restantes. Como se previa, não há diferença estatisticamente significativa entre

dermatoses eosinofílicas e dermatoses com eosinófilos (p = 0,900).

Finalmente, obteve-se uma diferença estatisticamente significativa entre dermatoses

eosinofílicas e dermatoses com eosinófilos relativamente à existência de carioclasia (p

<0,001), que poderá ser devido à identificação de um maior número de eosinófilos nas

dermatoses eosinofílicas. Não foi possível a inclusão desta variável numa análise multivariada

uma vez que só foi identificada em dermatoses eosinofílicas.

Não é possível afirmar diferenças entre os dois grupos relativamente às alterações da

epiderme. A espongiose surgiu em 40,6% das dermatoses com eosinófilos, o que se explica

pelo elevado número de dermatites espongióticas/eczemas incluídos na amostra. A este

respeito, assinala-se a correlação descrita na literatura entre o grau de espongiose e as

exacerbações agudas da DA crónica. [15]

Lesões crónicas geralmente mostram um componente significativo de anomalias da

espessura da epiderme (atrofia ou hiperplasia) e/ou fibrose dérmica, o que reforça a

possibilidade de alteração dos padrões histológicos com a idade da lesão. [8] Não

encontrámos diferença estatisticamente significativa relativamente a alterações da epiderme

e/ou JDE nos dois grupos de dermatoses (p = 0,268).

Os corpos coloides (1 caso na nossa série associado a picada de artrópode),

correspondendo a células basais necróticas anucleadas que se incorporaram na derme papilar

inflamada, embora característicos de líquen plano podem ser detetados em qualquer dermatite

crónica onde os queratinócitos basais são lesionados e destruídos. Correlacionam-se, pois,

mais provavelmente com o padrão de reação inflamatória (tipicamente liquenóide) do que

com a composição do infiltrado. [8] Por outro lado, reportamos um caso de líquen plano

30

associado a infiltrado eosinofílico ligeiro, o que embora pouco frequente, soma-se a outros

casos descritos na literatura. [17,18]

As características histológicas das dermatofitoses (correspondendo a 1 caso na nossa

série) são variáveis, dependendo das propriedades antigénicas do organismo, da resposta do

hospedeiro e da eventual presença de sobreinfeção bacteriana. A histologia é variável,

podendo assumir a forma de uma dermatite espongiótica ou pustulosa, mas é frequentemente

pouco específica. As paredes das células fúngicas, ricas em polissacarídeos, coram de rosa a

vermelho com a coloração pelo PAS. [4,8]

O quadro histológico das picadas de artrópodes (11 casos no nosso estudo) também

pode ser histologicamente muito variável, embora a lesão clássica seja um infiltrado

perivascular em forma de cunha/triangular com vértice inferior, constituído por linfócitos,

histiócitos e eosinófilos. Pode existir uma zona de necrose epidérmica ou ulceração focal,

espongiose com vesiculação intra-epidérmica ou mesmo descolamento bolhoso dermo-

epidérmico. O infiltrado linfóide pode ser denso, produzindo aspeto pseudolinfomatoso.

Assim, a correlação cuidadosa com a história clínica e o contexto epidemiológico de possível

exposição a artrópodes, assim como as características clínicas de lesões agrupadas ou lineares,

são aspetos imprescindíveis para completar os achados histológicos no estabelecimento do

diagnóstico. A acantólise surgiu neste estudo de forma focal num caso associado a picada de

artrópode, provavelmente como achado secundário à espongiose marcada, o que mostra, mais

uma vez, a importância da correlação clinico-patológica na interpretação das lâminas

histológicas. [8]

Apesar da heterogeneidade discutida, com frequente sobreposição de padrões

histológicos, a correlação clínico-patológica permitiu de entre as 74 lâminas histológicas

revistas, um diagnóstico histológico coincidente com o diagnóstico final em 77,0% dos casos.

31

Uma das limitações deste estudo consiste na pequena dimensão da amostra que

consiste num grupo heterogéneo de doenças, algumas das quais bastante raras e não contidas

nesta amostra, o que limita a potência dos testes estatísticos utilizados. Uma limitação

adicional é a dependência do operador na recolha da amostra e análise das lâminas

histológicas.

Consequentemente, sugerimos a publicação de novas observações para a obtenção de

um número maior de casos analisados e eventualmente conjugando a utilização de outras

técnicas complementares (ex: clonalidade de células T, nomeadamente nos casos de

hiperplasia angiolinfoide, deteção das proteínas eosinofílicas nos tecidos permitindo detetar

eosinófilos desgranulados, etc.) poderão contribuir no futuro para uma melhor caracterização

destas dermatoses e para um melhor esclarecimento do papel dos eosinófilos nas doenças

dermatológicas. [6,13,19]

32

Conclusão

Concluímos que o infiltrado inflamatório encontrado nas dermatoses eosinofílicas e

nas dermatoses com eosinófilos tem características muito semelhantes. No entanto,

encontrámos uma diferença estatisticamente significativa na densidade do infiltrado

eosinofílico (p = 0,033), que aparece de forma mais marcada no grupo das dermatoses

eosinofílicas. Este resultado está de acordo com a utilização do termo dermatose eosinofílica

para as afeções inflamatórias nas quais os granulócitos eosinófilos constituem a maioria ou

uma percentagem significativa das células presentes no infiltrado.

As figuras em chama de vela, apesar de surgirem na nossa amostra associadas às

dermatoses eosinofílicas, não são, segundo a literatura, específicas deste grupo,

nomeadamente da síndrome de Wells, e no nosso estudo o seu valor diagnóstico diminui após

a realização de uma análise multivariada.

Nas dermatoses eosinofílicas e particularmente nas dermatoses com eosinófilos, o grau

de infiltração eosinofílica cutânea e as características histológicas que lhe estão associadas

devem ser tidos em conta no contexto clínico global com a noção de que o seu poder

diagnóstico apresenta limitações.

Semelhantes características do infiltrado eosinofílico podem surgir em diferentes

afeções cutâneas e diferentes aspetos do infiltrado eosinofílico podem variar na mesma

doença. Os aspetos histológicos podem depender do local biopsado e da idade das lesões,

podendo variar consoante a fase de evolução da doença (ex. eczema atópico, dermatose

bolhosa autoimune), sendo a correlação clínico-patológica e o perfil evolutivo da dermatose

fatores cruciais para o diagnóstico e tratamento destes doentes.

33

Agradecimentos

Este trabalho, que marca o final dos meus estudos no Mestrado Integrado em

Medicina, não estaria completo sem os meus agradecimentos às pessoas que contribuíram

para a aprendizagem da minha profissão e que, pelas suas qualidades humanas, me ensinaram

a estima-la e respeita-la.

Ao Professor Doutor Óscar Tellechea, que me guiou ao longo de toda a realização

deste trabalho, expresso o meu sincero agradecimento e respeito pela partilha de

conhecimentos, disponibilidade e apoio que sempre demonstrou. Realço também o seu

exemplo como médico, pela sua dedicação, conhecimento e profissionalismo, transmitindo-

me o seu gosto pela dermatologia ao longo deste último ano.

Ao Dr. José Carlos Cardoso, pela co-orientação da minha tese, agradeço e expresso o

meu profundo respeito pelo tempo que me concedeu. O seu rigor e a pertinência das suas

observações são para mim um exemplo.

Ao Professor Doutor Américo Figueiredo, professor da cadeira de Dermatologia e

Diretor do Serviço de Dermatologia, que me acolheu no seu Serviço e autorizou a recolha da

amostra e análise laboratorial necessários ao estudo.

À Dra. Margarida Marques pelos seus conselhos preciosos no que toca à parte

estatística do artigo.

A todos os profissionais de Saúde do Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar e

Universitário de Coimbra, pela ajuda e simpatia providenciada ao longo deste último ano.

Aos meus pais e à minha irmã, a quem dedico este trabalho com todo o meu carinho.

À Daniele e ao Luís, que sempre estiveram presentes, nos melhores momentos e

também nos mais difíceis.

34

Referências

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