AMED-CREST/PRIME “Lipid Molecules”

StrategiesInvestigate novel biological functions of lipids,Develop new technologies for their analysis,Elucidate molecular mechanism of lipid-associated various diseases,Exploit novel developmental seeds for compounds and technologies to overcome these diseases,

Targets & GoalsChemical compounds relevant to pre-clinical stage, Target materials and reactions promising medical application in near future, Innovative diagnostic methods that may construct new clinical benefits, etc.

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PO: Yasuyuki Igarashi Hokkaido University Faculty of Advanced Life Science

PS: Shinji Yokoyama Chubu University Nutritional Health Research Center

資料２－３

目標名：「画期的医薬品等の創出をもたらす機能性脂質の総合解明」

具体的内容：疾患等を始めとした様々な生命現象を制御する機能性脂質は、膜リン脂質等の代謝反応によって生成され、細胞応答を誘発する脂質メディエータや、膜タンパク質を制御する膜脂質など、生体において重要な分子群である。質量分析技術等の発達によって、極微量の脂質代謝物の検出が可能となった現在、新たな機能性脂質やその代謝経路の解明が進み、創薬標的の有望な候補の一つとして、画期的新薬の創出に貢献することが期待される。一方で、疎水性分子である脂質に関する実験技術は、タンパク質、DNA等親水性分子を扱う他の生命科学研究手法との親和性が低いこと、また脂質解析自体の網羅的かつリアルタイムでの計測や、生体内での操作が難しい等の課題を抱えていることから、広範な疾患研究等にて脂質解析が行われるには至っておらず、技術的ブレイクスルーの必要性が高まっている。本研究開発目標では、必要な技術開発を行うとともに、機能性脂質を介した様々な疾患機序を解明することを通じ、最終的には、画期的医薬品や診断マーカー等、疾患の克服に資する新たな実用化シーズを創出することを目的とする。具体的には、①、②の技術開発を行いながら、③を実施する事を目指す。①超高感度・高精度な次世代脂質解析に資する革新的技術の開発②機能性脂質を自在に操作するための制御技術創出③機能性脂質に着目した様々な疾患の機序解明

研究開発目標

領域アドバイザー

氏名 所属 役職

上杉 志成 京都大学化学研究所 教授

小川 佳宏 九州大学大学院医学研究院 教授

千葉 健治 田辺三菱製薬（株）創薬本部 フェロー

西島 正弘 昭和薬科大学 名誉教授

半田 哲郎 京都薬科大学 監事

深見 希代子 東京薬科大学生命科学部 教授

福島 大吉 小野医学研究財団 理事長

最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所生化学部 前部長

脂質分子の可視化上田昌宏大阪大

１分子イメージング

瀬藤光利浜松医大

質量イメージング

花田賢太郎感染研

ウイルス

山崎晶大阪大

自然免疫

中枢系における脂質機能

上口裕之理研

新型リン脂質

古屋敷 智之神戸大

ストレス・中枢

シグナル分子としての資質

西毅大阪大

S1P輸送

佐藤隆一郎東京大

コレステロール

島野仁筑波大

脂肪酸と代謝山田健一

九州大

ラジカル脂質

小林拓也京都大

構造生物学

進藤英雄NCGM

脂質の可視化

木原章雄北海道大

皮膚バリア

感染症における脂質

Term Years : 2015-20Term Years : 2016-21Term Years : 2017-22

AMED-CREST “Lipid” Projects

リン脂質の特殊な機能

オルガネラ

脂質レセプター

リン脂質

田口友彦東北大

オルガネラ脂質

田村康山形大

ミトコンドリア

脂質分析

Term Years : 2015-18Term Years : 2016-19Term Years : 2017-20

PRIME “Lipid” Projects

脂質輸送

AMED-PRIME “Lipid” Projects28 Young Investigators

宮本達雄広島大

繊毛病

山本圭徳島大

生理活性脂質

鈴木淳京都大

スクランブラーゼ

池之内 順一九州大

細胞膜

木村泰久京都大

HDL形成

中津史新潟大

脂質輸送

井上飛鳥東北大

GPCR

池田和貴理研

質量分析

森田真也滋賀医大

リン脂質分析

中村由和東京理科大

PI代謝河野望東京大

酸化脂肪酸

遠藤仁慶応大

肺高血圧症

循環器

イメージング

RNA

脂質代謝

山梨義英東京大

植物性脂質

有機合成

Term Years : 2015-18Term Years : 2016-19Term Years : 2017-20

PRIME “Lipid” Projects

中枢神経系

AMED-PRIME “Lipid” Projects28 Young Investigators

平井剛九州大

糖脂質合成

宮地孝明岡山大

トランスポーター

林崇NCNP

精神疾患

七田崇東京都医総研

脳内免疫

不妊症

廣田泰東京大

プロスタノイド

水津太北海道大

RNAアプタマー

長島優東京大

ラマン顕微鏡

渡邊力也理研

１分子計測

上田善文東京大

光遺伝学

関谷元博筑波大

転写因子

大石由美子日本医大

マクロファージ

免疫

ウイルス

高橋勇人慶応大

T細胞幸谷愛東海大

エクソソーム

運営マネジメントの工夫（領域開始時）

生命体は、自らを複製しうる分子システムと、エネルギーを産生する代謝システムを外界から隔離する細胞膜を構成することによってはじめて成立する。脂質は、細胞膜やオルガネラの主要な構造成分としてだけでなく、栄養分子や細胞内外の情報伝達分子としての機能を有している。このような広範な脂質の役割を生命体レベルで理解し、その機能不全による疾患発症のメカニズムに迫ることにより、新たな診断・治療法の開発に向けた医療シーズを見出すとともに、生命現象に様々なかたちで関わる脂質分子の意義を統括的にとらえたいと考えた。この作業はおそらく８年間で完成できるものではなく、生命の根源が記述されるまで続くものであろう。本領域の役割は、現時点で脂質分子を専門とする研究者や、疾患と脂質が関連すると考えている医学研究者、または脂質分子の機能解明に資する新技術をもつ研究者を集結し、切磋琢磨することで、世界的に独自性の高い、基礎研究、臨床研究、技術開発を一体化した研究開発を進め、脂質研究または脂質が関連する様々な生命現象にパラダイムシフトを起こすことを試みている。また、次世代の研究開発を背負う若手研究者の育成は、喫緊の課題である。本領域を通して、極めて専門性・独自性の高い研究者や、幅広い知見・人脈を有する若手研究者がさらに飛躍することを支援したい。

運営マネジメントの工夫（研究管理）

領域会議

PRIME会議

サイトビジット

平成27年度の領域開始時より、年1回領域会議を行っている。会議では研究代表者は全員口頭発表し、若手研究者や分担研究者はポスター発表を行い、課題間の意見交換や共同研究の促進を行う。本領域と関連する「疾患代謝」領域や新学術領域「リポクオリティ」の代表を会議に招き、領域間での情報共有を行っている。また、企業研究者2名による創薬に向けての講演や、AMEDバイオバンク、創薬ブースターの紹介、メカノバイオ領域からの講演者の招聘など、幅広い情報提供の場を設けている。

同世代の若手～中堅研究者による横のつながりを強めるため、これまでに２回のPRIME代表者による会議を行った。事後評価を控える課題に対しては、評価に向けての助言を総括、副総括やアドバイザーからいただき、研究者へフィードバックした。また、さきがけ先輩研究者の上杉アドバイザーに研究者として新しい課題へ取り組む方法論の講演を行っていただいた。

新規採択課題に対しては、半年以内にサイトビジットを全件おこなった。また、AMED-CRESTの中間評価前や、脂質分野外から参画している若手研究者を中心に、これまで72回のサイトビジットを行い、研究進捗や方向性に対する議論や適切な共同研究先に対する助言をおこなった。

運営マネジメントの工夫（研究管理）

課題中間評価

課題事後評価

総括裁量経費

中間評価結果については、公開の中間評価結果報告書および研究開発総括や領域アドバイザーのコメントも含んだ非公開のコメントを書面にまとめて、各研究開発代表者にフィードバックした。中間評価の結果、研究開発計画の改善が必要と判断された研究開発課題については計画の修正を指導・助言した。

評価結果については、公開の事後評価結果報告書および研究開発総括や領域アドバイザーのコメントも含んだ非公開のコメントを書面にまとめ、研究開発の実施状況や成果等を明らかにし、課題終了後の更なる研究の展開や実用化につながるよう、各研究開発代表者にアドバイスを行った。

研究加速が必要と判断された課題や、特に研究が進んでいる課題については、限られた予算内ではあるが、総括裁量経費および各種研究経費等により研究経費の補充を行った。

運営マネジメントの工夫（研究管理）

質量分析講習会

脂質分子の質量分析は、サンプル調製や測定条件、データ解析で高度な専門技術を必要とし、領域内における質量分析技術の向上および最新技術の課題点、限界を理解するため、平成30年10月に質量分析講習会を行った。領域内の質量イメージング、ノンターゲット解析、メタボローム解析の専門家に講演いただき、パネルディスカッションで議論を深めた。

領域内で脂質分析に関し標準試薬の不足について意見が多く出たため、総括裁量経費を利用して、数名の研究者の管理・分配による標準試薬の領域内共有化を図った。脂質は不安定な分子が多いため、共有化により研究費の有効活用を行い得る。

脂質標準物質の共有化

運営マネジメントの工夫（成果、アウトリーチ等）

昇進等

著作物

研究成果、シンポジウム

令和元年10月時点で、国際誌への論文303報、プレスリリース45件、特許出願（国内17件、海外8件）行われている。また今年6月に海外招聘者4名を含む国際シンポジウムを東京にて行った。

脂質領域、疾患代謝領域、リポクオリティ領域の研究者を中心に、今年9月に脂質の分析法にフォーカスしたプロトコル集を出版した。編者：横山信治・清水孝雄・新井洋由

研究開発期間内にPRIMEにおいて7名の教授クラス、4名の准教授クラスへの昇進があった。令和元年度のFORCE公募において、PRIMEの鈴木淳教授（京都大学）及び林崇研究員（国立精神・神経医療研究センター）が採択された。

主な研究成果運動する細胞の進行方向を決める仕組みを解明（2015～2020 AMED-CREST）【上田 昌宏 現在：大阪大学大学院生命機能研究科 教授】

（成果の概要・インパクト）

・細胞が効率よく運動するには、細胞の前後領域が区別される必要があるが、

分子機構は不明であった。

・１分子イメージング法を用いて、リン脂質PIP3と分解酵素PTENが互いに抑制

しあう働きによって、細胞膜上での分布が混ざらないことを示した。

・本成果は細胞極性を決める原理解明につながると共に、細胞運動が関わるがん

細胞の浸潤や転移の仕組みの理解につながることが期待。。

・本成果は2018年10月に「Nature Communications」に掲載。

人食いバクテリアが免疫を回避する機構を解明（2016～2021, AMED-CREST）【山崎 晶 現在：大阪大学微生物病研究所 教授】

（成果の概要・インパクト）

・人食いバクテリアとして恐れられ、劇症化の機構は不明、治療も困難だった劇症型溶血性

レンサ球菌が、免疫反応を抑制するメカニズムを明らかにした。

・劇症型溶血性レンサ球菌が、免疫受容体の働きを抑える脂質を産生し、免疫系を回避

していることを発見。

・この免疫回避機構を解除することで、劇症型感染を防ぐ治療法に繋がることが期待。

・本成果は2018年10月に「Proc. Natl. Acad. Sci.USA」に掲載。

オメガ３脂肪酸を動かしてアレルギーを促す酵素の発見【河野 望 現在：東京大学大学院薬学系研究科 准教授】（2015～2018 PRIME）

（成果の概要・インパクト）

・マスト細胞では、PAF-AH2という脂質分解酵素により、酸化されたエポキシ化オメガ３脂

肪酸が作られていることを示した。

・エポキシ化オメガ３脂肪酸は、マスト細胞の応答性を促進してアレルギー反応を促す。

・PAF-AH2の働きを止める薬剤によりアレルギー反応が抑制されたことから、新たなアレル

ギー治療薬の道が開けた。

・本成果は2017年10月に「Nature Medicine」に掲載。