Alterazioni asse Fegato - Intestino Slide #2 · Slide #9 From DL Wyles, MD, ... infiammazione del...
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Slide #2
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Alterazioni asse Fegato - Intestino
Slide #3
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Flora batterica
microbiota
Disregulation
Sistema ImmuneFattori
ambientali
Predispositione
Genetica
IBD
parente di primo grado
RISCHIO STIMATO 30-40
Biank V , 2007; Halme L, 2006;.
Slide #4
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Flora batterica
microbiota
Disregulation
Sistema Immune
Fattori
ambientali
Predispositione
Genetica
IBD
Sostiene l’infiammazione
diminuzione dei generi
Bacteroides e Firmicutes.
Biank V , 2007; Halme L, 2006;.
Slide #5
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Flora batterica
microbiota
Disregulation
Sistema ImmuneFattori
ambientali
Predispositione
Genetica
IBD
Feeney M, 2002
Stile di vita (fumo-stress)
Eta’ – Dieta
Appendicectomia
Slide #6
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Feeney M, 2002
Slide #7
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Flora batterica
microbiota
Disregulation
Sistema ImmuneFattori
ambientali
Predispositione
Genetica
IBD
Feeney M, 2002
abnorme risposta
immunologica mucosale nei
confronti di antigeni ubiquitari
della flora intestinale
Slide #8
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
MALATTIA EPATICA ASSOCIATE ALLE IBD
MALATTIA EPATICA ASSOCIATA ALLA TERAPIA IBD
1. AZIONE TOSSICA DIRETTA SUL FEGATO
2. TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE
Malattie epatiche e IBD
ALTERAZIONE TEST EPATICI IN CORSO DI IBD
Slide #9
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
• 5-15% dei pazienti con IBD ha un’alterazione dei tests epatici
ma 35% di questi non ha evidenza istologica di malattia
• Frequenza sovrapponibile in CD ed UC
• La severità, la durata, e l’estensione dell’IBD non correla
con l’entità dei tests epatici
• Rialzo dei tests epatici benigno e transitorio
• FONDAMENTALE DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Alterazioni dei tests epatici nelle IBD
Slide #10
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MALATTIA EPATICA ASSOCIATE ALLE IBD
MALATTIA EPATICA ASSOCIATA ALLA TERAPIA IBD
1. AZIONE TOSSICA DIRETTA SUL FEGATO
2. TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE
Malattie epatiche e IBD
ALTERAZIONE TEST EPATICI IN CORSO DI IBD
Slide #11
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Complicanze epatobiliari nelle IBD
• Complicazioni epatobiliari
– PSC
– COLANGITE /PICCOLI DOTTI
– EPATITE AUTOIMMUNE
– IgG4 COLANGITE associato (IAC).
– STEATOSI EPATICA
– AMILOIDOSI
– COLANGIOCARCINOMA
– COLELITIASI
• FREQUENZA
++++
++
++
+++
++
++
++
++Zachim and Boyer 2003
Slide #12
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PSC
COMPLICAZIONI:
STENOSI BILIARE
COLELITIASI
COLANGIOCARCINOMA
CARCINOMA COLONLee YM. 1995; Joo M. 2009;
MALATTIA COLESTATICA
CRONICA TIPO
“FIBROSCLEROTICA” DELLE
VIE BILIARI INTRA / EXTRA
malattia progressiva con
alta morbilità e mortalità e la
necessità di OLT
Raramente può avere
prognosi favorevole
INFIAMMAZIONE
FIBROSI
OBLITERANTE
DISTRUZIONE
Slide #13
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Lee YM. 1995; Joo M. 2009;
PSC
Predisposizione
Genetica
HLA-B8, HLADRB1 * 0301 (DR3),
HLADRB3 *0101 (DRw52a),
HLA-DRB1 * 0401 (DR4),
Farrant JM. 1998
Slide #14
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Wang H. 1999; Cariou B. 2007; Modica S. 2012; Zweers SJ. 2012;
PSC
Predisposizione
Genetica
HLA-B8, HLADRB1 * 0301 (DR3),
HLADRB3 *0101 (DRw52a),
HLA-DRB1 * 0401 (DR4),
Circolazione
Entero – epatica
Azione tossica
Acidi biliari
ALTERAZIONE RECETTORE (FXR)
FONDAMENTALE NELLA
OMEOSTASI
DEGLI ACIDI BILIARI E NELLA
RIGENERAZIONE DEL FEGATO
Risposta infiammatoria
alle infezioni
batteriche croniche
Slide #15
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Wang H. 1999; Cariou B. 2007;;
PSC
Predisposizione
Genetica
HLA-B8, HLADRB1 * 0301 (DR3),
HLADRB3 *0101 (DRw52a),
HLA-DRB1 * 0401 (DR4),
Circolazione
Entero – epatica
Azione tossica
Acidi biliari
ALTERAZIONE RECETTORE (FXR)
FONDAMENTALE NELLA
OMEOSTASI
DEGLI ACIDI BILIARI E NELLA
RIGENERAZIONE DEL FEGATO
Risposta infiammatoria
alle infezioni
batteriche croniche
ANA (24-53%)
ASMA (13-20%)
PANCA (65- 88%)
97% un AutoA
81% tre o più AutoA.
Attivazione
Sistema Immune
Saarinen S. 2000; Mulder AH. 1993
Slide #16
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Wang H. 1999; Cariou B. 2007;;
PSC
Predisposizione
Genetica
HLA-B8, HLADRB1 * 0301 (DR3),
HLADRB3 *0101 (DRw52a),
HLA-DRB1 * 0401 (DR4),
Circolazione
Entero – epatica
Azione tossica
Acidi biliari
ALTERAZIONE RECETTORE (FXR)
FONDAMENTALE NELLA
OMEOSTASI
DEGLI ACIDI BILIARI E NELLA
RIGENERAZIONE DEL FEGATO
Risposta infiammatoria
alle infezioni
batteriche croniche
ANA (24-53%)
ASMA (13-20%)
PANCA (65- 88%)
97% un AutoA
81% tre o più AutoA.
Attivazione
Sistema Immune
Saarinen S. 2000; Mulder AH. 1993
IBD
Infezioni
Intestinali
Lee YM. 1995; Joo M. 2009;
Slide #17
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PSC
Slide #18
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Predispositione
Genetica
IBD/PSC
Geni responsabili
dell’associazione PSC-UC
REL, IL2 e CARD9
INFIAMMAZIONE
INTESTINO
“Recruitment”
linfociti nel fegato
Slide #19
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“Recruitment” linfociti nel fegato
Le molecole di adesione sono espresse a una bassa concentrazione
MadCAM-1 e CCL25 non sono espresse
Fegato normale
Adams and al, Nat Rev Immunol 2006
Slide #20
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Aumento di espressione delle molecole di adesione
Induzione di MadCAM-1 e espressione di CCL25
Durante IBD
Adams and al, Nat Rev Immunol 2006
“Recruitment” linfociti nel fegato
Slide #21
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA. Adams and al, Nat Rev Immunol 2007
“Recruitment “di queste
cellule T attivate
Flusso anomalo di antigeni
intestinali che attraversano la
barriera intestinale danneggiata
Lesione epatica
Attivazione abnorme delle
cellule T specifiche dell’intestino
Danno epatico nelle IBD
Slide #22
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA. Adams and al, Nat Rev Immunol 2007
“Recruitment “di queste
cellule T attivate
Flusso anomalo di antigeni
intestinali che attraversano la
barriera intestinale danneggiata
Lesione epatica
Attivazione abnorme delle
cellule T specifiche dell’intestino
Danno epatico nelle IBD
Slide #23
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PSCEpidemiologia
Levy, 2006; Shepherd, 1983; Tobias, 1983; Asland, 1987; Olsson, 1991; Rasmussen, 1992
• PSC prevalenza nei Paesi Occidentali: 8-13/10 6
– Maschi vs Femmine 2:1
• ASSOCIAZIONE:
– PSC associato con
• 2,4-5,4% di UC
– Pancolite (5,5%)
– Colon discendente/sigma (0.5%)
• 1,2- 3,4% di CD
– IBD associata nel 25 – 90% di pz con PSC (circa 85-90% UC)
Incidenza in aumento
1988/2001= 4,35/105
2004/2006 = 7,45/105
Nguyen DL, 2007
DIAGNOSI PSC PRECEDE IBD
Slide #24
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1. Esordio indeterminabile con eta’ media alla diagnosi = 34-40 aa
2. Diagnosi di PSC precede la IBD
3. Presentazione clinica altamente variabile
4. Durata media dei sintomi al momento della diagnosi = 52 mesi (0-451)
5. Episodi di Riacutizzazioni / Remissioni di colangite acuta, spesso febbrile
6. Sintomi eterogenei
7. Complicanze specifiche (es. colangiocarcinoma, colangiti batteriche)
Colangite sclerosante primariaCLINICA
Bjornsson, 2002
Slide #25
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Colangite sclerosante primaria Clinica
Presentazione Clinica
• ASINTOMATICA 45
• SINTOMATICA 55
– ASTENIA 16-37
– DOLORE ADDOMINALE 20
– PRURITO 5-28
– COLANGITE 2-10
– ASCITE 25
– ITTERO 30-69
– CALO DI PESO 10-34
– SANGUINAMENTO VARICI 2-14
Frequenza %
Modified from Zakim Boyer 2003
Slide #26
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Storia naturale PSC
Talwalkar, 2001
Slide #27
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PSC + IBD
– QUADRI CARATTERISTICI ENDOSCOPICI:
1. Risparmio del retto, quadri di ileite, coliti estese, pouchite
2. I pazienti con UC e PSC hanno un più basso grado di infiammazione del colon e in forma più lieve rispetto ai pazienti senza PSC
3. > incidenza di displasia / carcinoma del colon
Loftus et al, 2005 Levy,2006
Slide #28
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Colangiocarcinoma
Prevalenza del 10-30%
Rischio 1.5% per anno
Monitoraggio con CA19.9
Riduzione del rischio di HCC
Slide #29
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Potenzialità neoplastica nelle PSC + IBD
• COLANGIOCARCINOMA
• Alta prevalenza (30 – 40% in corso di autopsia) (23 – 33% in corso di OLT)
• Incidenza cumulativa da 4 a 20% in 5 - 12 anni di follow-up
• Non correla alla durata della PSC
• Fattori di rischio alcol, ipertensione portale, lunga storia della IBD
• Il sospetto sollevato dalla RM colangio con markers di:
– progressiva dilatazione duttale, progressiva stenosi, lesione polipoide > di 1 centimetro
• CARCINOMA EPATOCELLULARE
– Unica eccezione ; 3 su 134 pz sottoposti a OLT, in una valutazione retrospettiva
Harnois, 1997
Slide #30
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Potenzialità neoplastica PSC + IBD
Slide #31
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PSC-IBDDIAGNOSI
• CLINICA
– Asintomatici se IBD sospettare sempre
– Sintomatici:
• Sintomi caratteristici : prurito e ittero
• Colangiti nel 10-15%
Loftus et al, 2005 Levy,2006
Slide #32
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PSC-IBDDIAGNOSI
• ESAMI DI LABORATORIO:
– Segni di colestasi:
• Aumento di GGT e AP (> 1.5 v.n. per =/> 6 mesi)
– Altri test epatici:
• AT non superiori a 300 UI
• Eventuale aumento di colesterolo e bilirubina coniugata
• Ipergammaglobulinemia (30%)
Loftus et al, 2005 Levy,2006
Slide #33
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Autoanticorpi
• 95% autoimmunità positiva:
– 85% + ANCA (P-ANCA)
– 50% + ANA
– 25% + SMA
– 50% + IgM
– ASSENZA DI AMA
Slide #34
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PSC-IBDDIAGNOSI
• ESAMI STRUMENTALI:
– ECOGRAFIA EPATICA:
• Assenza di dilatazione dei dotti biliari
• Ispessimento parietale dei dotti biliari
Loftus et al, 2005 Levy,2006; Moff SL. 2006;
•MRCP / ERCP• Distorsione e rarefazione delle ramificazioni
Intra-Extraepatiche
• Molteplici restringimenti dell’albero biliare intra ed extra
epatico, intercalati da segmenti normali o dilatati
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Colangio-RM:
Moff SL. 2006;
stenosi multifocali alternate
a dilatazioni
( “a collana di perle”)
Non invasiva
Alta sensibilità (97%)
Maggior accuratezza
nelle imaging intra-
epatica
Nessuna complicanza
Slide #36
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ERCP
• Metodica invasiva
• Rischi di complicanze
• Maggior accuratezza nelle imaging extra epatiche e nelle “small duct disease”
• Diagnostica e terapeutica
Slide #37
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Classificazione
INTRAEPATICA
EXTRAEPATICA
Slide #38
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Slide #39
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
80% intra/extra
10% intraepatici
<5% extraepatici
COLANGITE SCLEROSANTE
PRIMITIVA
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Slide #41
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Slide #42
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Colangite sclerosante primaria Classificazione
RM Colangio
IstologiaEpatica
PSC classicaglobale >80%
Tipicamente Anormale
Tipicamente Anormale
PSC “small-duct” No diagnostico Tipicamente Anormale
PSC “Large-duct” Tipicamente Anormale
No diagnostico
Modified from La Russo, 1999
Slide #43
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SMALL DUCT PSC
• Lesioni minime a carico del sistema duttale intra-epaticodi 2° e 3° ordine
• Impossibile la diagnosi con la MRCP
• Sospetto diagnostico all’istologia epatica
• Conferma diagnostica solo con ERCP, previa opacizzazione completa dell’albero biliare intraepatico
• DIAGNOSI CERTA IMPOSSIBILE
Slide #44
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SMALL DUCT PSC
1. Migliore prognosi
2. ¼ evolve in 8aa in malattia dei grandi dotti
3. Non associato a colangiocarcinoma
4. Evoluzione in cirrosi senza interessare i grandi dotti
5. Ricorre nel post-trapianto
Slide #45
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Storia naturale dello nella PSC
Bjornsson, 2002
Slide #46
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I° stadio:
– Danno dei colangiociti ed infiltrato linfocitario confinati alle triadi portali. Strati concentrici di tessuto connettivo che circondano i dotti biliari (“lesioni a buccia di cipolla”).
2° stadio:
- Infiltrazione infiammatoria periportale con necrosi epatocitaria; iniziale duttopenia
Istologia
Slide #47
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Istologia
3° stadio:
- Fibrosi porto-portale con severa duttopenia
– “onion skin”
– Vanificazione dei dotti biliari
4° stadio:
- Cirrosi
Ludwig J. 1981;
Slide #48
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PSC + IBDPROGNOSI
– Prognosi variabile
– Un’accelerazione della progressione di malattia con una > frequenza di OLT
– Riduzione della sopravvivenza con tasso di mortalità significativamente aumentata :1. IBD + PSC 2,7%
2. IBD no PSC 1,3% P<0.001
Loftus et al, 2005 Levy,2006; Nguyen DL, 2007
Slide #49
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA. Kim WR. 2010
NESSUN
MODELLO E’
OTTIMALEAASLD 2010
PSC + IBDPROGNOSI
• Fattori predittivi di mortalità ospedaliera
– Età > 50 aa, complicanze della cirrosi, malnutrizione
– colite da Clostridium difficile, e polmonite acquisita
• MODELLI PROGNOSTICI:
• Modello Mayo Clinic (2000)
– ETA’
– BILIRUBINA
– AST
– VARICI ESOFAGEE
– ALBUMINA
Slide #50
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Linee Guida AISF
Slide #51
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Linee Guida AISF
Slide #52
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
TERAPIA PSC-IBD
Slide #53
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Trattamento medico
• SCOPO:
• Prevenire o invertire i sintomi e le complicazioni legate alla colestasi e alla malattia di base.
– Prurito
– Malattia ossea
– Metabolici / problemi nutrizionali
– Ipertensione portale / colangite
• Migliorare la sopravvivenza
Slide #54
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UDCA - PSC Mayo group study
• 105 pz randomizzati a UDCA (13-15 mg / kg)
vs placebo
• Medio follow-up 2.2 anni
• Miglioramento della funzionalità epatica
• Nessuna differenza in termini di
• Fallimento in tutti pz (RR 1,01 CI 0,6-1,7)
in stadio precoce (RR 0,70 CI 0,3-1,8)
• Tempo di OLT (RR 1,5 CI 0,6-3,5)
Lindor, 1997
Slide #55
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
UDCABasse dosi vs alte dosi
Slide #56
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UDCA e PSC
• Alti dosaggi: 20-30 mg/kg/die
• Migliora gli indici bioumorali
• Scarsi effetti sui sintomi
• Miglioramento istologico e delle anomalie colangiografiche
• Non ha alcun effetto su ricorso a OTL
• L’uso di UDCA da solo nella CSP non è attualmente sostenuto da evidenze scientifiche
Shi J. et al. 2009
Slide #57
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Trattamento del prurito
– UDCA per malattia di base
• se prurito persistente
Colestiramina (fino a 16 g al giorno)
Rifampicina (150-300 mg b.i.d) max di 6 mesi
Antistaminici (difenhydramine 25 mg prima di coricarsi)Antagonisti oppiacei (naltrexone, 50 mg al giorno)Antagonisti della serotonina (ondansetron, 4 mg b.i.d.)
OLT se la malattia avanzata
Slide #58
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Trattamento medico
• Trattamento di supporto
– Calcio e vitamina D
– Antibiotici se colangite acuta
Farkkila et al. 2004
Nessun beneficio provato
o
grave tossicità
Antibiotici
Azatioprina
Colestiramina
Ciclosporina
Methotrexate
Tacrolimus
Corticosteroidi
POSSIBILI
BENEFICI
UDCA +dilatazione con
palloncino
-
UDCA + Steroidi
+ Azatioprina
-
UDCA + Metronidazolo
Slide #59
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Effetto del UDCA in UC + PSC nel tumore del colon
Pardi, 2003
Slide #60
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Prospettive future
• Nuovi acidi biliari
• Agonisti di recettori nucleari
• Biologici: blocco di molecole di adesione
• Antibiotici di lunga emivita
Slide #61
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“Recruitment “di queste
cellule T attivate
Flusso anomalo di antigeni
intestinali che attraversano la
barriera intestinale danneggiata
Lesione epatica
Attivazione abnorme delle
cellule T specifiche dell’intestino
PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
VAP-1 bloccante
BTT1023ClinicalTrials.gov
Identifier: NCT02239211
VEDOLIZUMABFeagan BG
N Engl J Med. 2013
CCX282-B Keshav S,
PLoS One. 2013;
Eksteen B J Exp Med.
2004
Slide #62
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Management nella stenosi dei dotti biliari
• Intervento endoscopico o radiologico
• Indicazione: Ostruzione di grandi dotti biliari da parte di unastenosi dominante con deterioramento clinico o ricorrente colangite
• Escludere: Colangiocarcinoma o rapida progressione
• Scelta dell'approccio: Sito e complessità della stenosi - localecompetenza
• Outcome: - Nessun impatto chiaro sulla sopravvivenza
- Miglioramento dei sintomi
- Possibile ripetizione delle procedure necessarie
- Alcuni report segnalano una dilatazione + UDCA migliorare la sopravvivenza
Slide #63
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Stenosi del dotto epatico dx/dotto
epatico comune
Slide #64
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Stenosi del dotto epatico dx/dotto epatico comune
posizionamento palloncino
Slide #65
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Stenosi del dotto epatico dx/dotto epatico comune
Post dilatazione
Slide #66
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Trapianto fegato e PSC
• 20% recidiva PSC entro 5aa
• Sopravvivenza post OLT 75%
• Presenza di colangioK (definito non sospettato) controindica il trapianto
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Trapianto fegato e IBD
• IBD riacutizzata in post OLT
• Più frequente seUtilizzato Tacrolimus, miclofenolatoEsordio IBD in giovane età
• Meno frequente seUtilizzato cortisone +Azatioprina
• 5-10% IBD sviluppano k.colon post OLT
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Complicanze epatobiliari nelle IBD
• Complicazioni epatobiliari
– PSC
– COLANGITE /PICCOLI DOTTI
– EPATITE AUTOIMMUNE
– IgG4 COLANGITE associato (IAC).
– STEATOSI EPATICA
– AMILOIDOSI
– COLANGIOCARCINOMA
– COLELITIASI
• FREQUENZA
++++
++
++
+++
++
++
++
++Zachim and Boyer 2003
Slide #69
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
• CARATTERISTICHE:
• E’ stata descritta in pazienti con concomitante UC
• Immuno-patogenesi sconosciuta
• Malattia sistemica con coinvolgimento di diversi organi spesso
associata a quadri di pancreatite autoimmune
• Livelli IgG4 sono stati riportati anche nel 9 -36% dei pazienti con
PSC, anche se questi livelli sono generalmente inferiori rispetto
ai pazienti con IAC .
Colangiopatia AssociataIgG4 (AIC)
Dastis SN. 2009; Hirano K. 2006;
Slide #70
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• CLINICA / DIAGNOSI:
• Indistinguibile da PSC in base alle caratteristiche colangiografiche,
ma mostra reperti istologici diversi.
• I pazienti con IAC sono più anziani al momento della diagnosi,
rispetto ai pazienti con PSC.
• Ittero ostruttivo spesso il primo sintomo, mentre raramente è
presente in PSC.
• Elevati livelli sierici di IgG4 (≥ 135 mg / dL)
• Esame istologico : infiltrazione di IgG4 nel dotto biliare e in altri organi
Colangiopatia Associata IgG4 (AIC)
Dastis SN. 2009; Okazaki K. 2011; Novotný I. 20012;
Slide #71
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• TERAPIA:
• Gli steroidi sono la prima scelta e determinano
• Risoluzione dell’ ittero,
• Miglioramento dei parametri di laboratorio del fegato,
• Riduzione dei livelli sierici di IgG4,
• Riduzione delle stenosi evidenziabili alla colangiografia.
• Azatioprina deve essere considerata nelle
• Stenosi intraepatiche
• In corso di ricaduta durante e / o dopo corticosteroide
Colangiopatia AssociataIgG4 (AIC)
Culver EL. 2011; Silveira MG. 20013
Slide #72
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• MONITORAGGIO IBD – PSC – IgG4 elevate
•PSC nel 9 -36% livelli elevati IgG4 (non AIC)
• Sperimentano un decorso della malattia più aggressiva
• Sopravvivenza inferiore
• Una maggior frequenza di arrivare al trapianto
• Una maggior frequenza di eseguire colectomia
• Dosare le IgG4 quando si associa PSC - IBD anche in assenza di AIC
Colangiopatia AssociataIgG4 (AIC)
Navaneethan U. 2013;
Slide #73
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MALATTIA EPATICA ASSOCIATE ALLE IBD
MALATTIA EPATICA ASSOCIATA ALLA TERAPIA IBD
1. AZIONE TOSSICA DIRETTA SUL FEGATO
2. TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE
Malattie epatiche e IBD
ALTERAZIONE TEST EPATICI IN CORSO DI IBD
Slide #74
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Lesione epatica e farmaci
Slide #75
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Lesione epatica e farmaci
AMINOSALICILATI
SULFASALAZINA – MESALAZINA
1. MECCANISMO:
- Inibizione della sintesi di prostagliandine e leucotrieni
- Induzione e mantenimento remissione clinica in UC
controversa l’efficacia su CD
Slide #76
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Lesione epatica e farmaci
AMINOSALICILATI
SULFASALAZINA – MESALAZINA
2. SAFETY:
- Ben tollerata
- Saltuari episodi di citolisi o colestasi
- Rarissimi episodi di epatotossicità indotta da ipersensibilità acuta
- Trials clinici 2% di alterazioni dei test biochimici epatici in UC
3. Efficace nelle UC con semplice monitoraggio epatico
Slide #77
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Lesione epatica e farmaci
METHOTREXATE (MTX)
1. MECCANISMO:
- Azione antiproliferativa e immunsoppressiva
- Alterazione della sintesi del DNA
- Diminuzione della produzione di citochine proinfiammatoria
- Induzione di apoptosi dei linfociti
2. INDICAZIONE:
- Mantenimento della remissione clinica nei pz steroidi-dipendenti
Slide #78
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Lesione epatica e farmaci
METHOTREXATE (MTX)
3. SAFETY:
- Mielosoppressione ed epatotossicità dose dipendente
- Fattori di rischio: alcolismo,obesità, diabete, alterazioni epatiche
precedenti, e soprattutto il sovradosaggio (>15 g)
- EPATOTOSSICITA’
- Attualmente meno frequente la cirrosi per lo stretto
monitoraggio epatico, corretta selezione dei pazienti e uso
dell’ acido folico
- Studio italiano epatotossicità nel 14.3% in follow-up di 26 mesi
Slide #79
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Lesione epatica e farmaci
METHOTREXATE (MTX)
4. MONITORAGGIO:
- Valutazione dei test epatici ogni tre mesi
- Biopsia epatica solo se ripetute alterazioni delle AT o non
diminuiscono dopo la riduzione del dosaggio
- Fibroscan possibile alternativa della valutazione della fibrosi
- Sospensione se aggravamento della fibrosi o comparsa di cirrosi
Slide #80
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ANTI-TFN α
INFLIXIMAB - ADALIMUMAB
1. MECCANISMO:
- Anticorpi contro TNF alfa con inibizione di
- Rilascio di citochine proinfiammatorie
- Migrazione di leucociti
- Proliferazione di fibroblasti
- Sintesi di prostaglandine
Lesione epatica e farmaci
Slide #81
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ANTI-TFN α
INFLIXIMAB - ADALIMUMAB
2. INDICAZIONI:
- Induzione e mantenimento della remissione clinica in pz UC
cortico-resistenti o steroidi-dipendenti e in pz CD non
responders alla terapia immunosoppressiva
- Guarigione mucosale nel 30-70% dei pazienti
3. SAFETY:
- Infezioni opportunistiche - Riattivazione del virus B
- Malattie linfoproliferative e autoimmuni (sindrome lupus-simile)
- Epatotossicità
Lesione epatica e farmaci
Slide #82
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ANTI-TFN α
INFLIXIMAB - ADALIMUMAB
3. SAFETY: Epatotossicità
- Difficile stabilire connessione causa-effetto
- IFX : rialzo di AT 4.9% in CD e 2.5% in UC
- HUM: nessuna differenza di AT con i placebo
- Danno epatico/colestatico con meccanismo autoimmune
4. MONITORAGGIO:
- Infliximab deve essere interrotto
- Miglioramento dopo la sospensione del farmaco
35 casi di insufficienza epatica riportati nei 506.000 pazienti trattati
2 casi reversibili di malattia colestatica al fegato
Lesione epatica e farmaci
Shelton E. 2015;
Slide #83
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TIOPURINE
AZATIOPRINA - 6-MERCAPTOPURINA
1. MECCANISMO:
- Alterano la sintesi dell’acido nucleico
- Inibiscono la proliferazione dei linfociti B e T
- Apoptosi dei linfociti T
2. INDICAZIONI:
- Mantenimento della remissione clinica evitando l’uso dei
corticosteroidi in CD e UC
Lesione epatica e farmaci
Slide #84
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TIOPURINE
AZATIOPRINA - 6-MERCAPTOPURINA
2. SAFETY:
- Interruzioni nel 15% per eventi avversi dovuti ai metaboliti
- Effetti dose-indipentente:
- Reazioni allergiche e pancreatite
- Effetti dose-dipendente:
- Mielotossicità - Intolleranza gastrointestinale
Lesione epatica e farmaci
Slide #85
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TIOPURINE
AZATIOPRINA - 6-MERCAPTOPURINA
2. SAFETY:
- Danni Epatici: (per danni all’endotelio vascolare)
- Iperplasia nodulare rigenerativa
- Pielosi epatica
- Comparsa tra 3 mesi / 3 anni
- Possono generare ipertensione portale
3. MONITORAGGIO:
- Test biochimici epatici nei primi tre mesi
- RIDUZIONE se lievi alterazioni dei parametri epatici
senza rilevanza clinica
- SOSPENSIONE se persistono o comparsa di ittero
Lesione epatica e farmaci
Slide #86
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Trattamento
• Sospensione del farmaco sospetto• Reazioni epatitiche risolvono in 1-2 settimane
• Reazioni colestatiche risolvono lentamente
• Terapia con steroidi (forme da ipersensibilità)
• Trapianto: se ALF
Slide #87
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Management DILI
• QUANDO INTERROMPERE IL FARMACO?
• Assunzione di nuovo farmaco entro 3 mesi
• Presenza di rash , eosinofilia
• Danno epatico misto
• Colestasi con imaging dell’albero biliare nella norma
• Epatite acuta o cronica senza autoanticorpi e ipergammaglobulinemia
Kazuto T. et al. World J Gastroenterol.2008: 28;14 6774-6785
Slide #88
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Management DILI
• QUANDO INTERROMPERE IL FARMACO?
• Hy’s rule # : – ALT > 3 x ULN o ALP > 1.5 x ULN in combinazione con bilirubina > 3 x ULN
• FDA # # : – ALT > 8 x ULN
– ALT > 5 x ULN per due settimane
– ALT > 3 x ULN associate con bilirubina > 2 x ULN e PT > 1.5 INR
– Segni di insufficienza epatica
# # Norris W. # Vuppalanchi RAm J Med Sci 2005; Curr Opin Gastroenterol 2008;
Slide #89
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MALATTIA EPATICA ASSOCIATE ALLE IBD
MALATTIA EPATICA ASSOCIATA ALLA TERAPIA IBD
1. AZIONE TOSSICA DIRETTA SUL FEGATO
2. TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE
Malattie epatiche e IBD
ALTERAZIONE TEST EPATICI IN CORSO DI IBD
Slide #90
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Conclusioni
Management
approccio interdisciplinare
gastroenterologo
epatologo,
endoscopista
chirurgo.
Slide #91
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• Screening HBV nei pz IBD (HBs Ag, Anti HBs, Anti HBc
1. Vaccinazione se infezione assente
2. I tassi di vaccinazione in IBD sono variabili
3. Risposta del vaccino è intorno al 50% utilizzando dosi doppie nei
pazienti con malattia infiammatoria intestinale che ricevono anti-
TNF. Tuttavia, AZA sembra non influenzare vaccino risposta.
4. Nel non-responders una nuova completa vaccinazione
ManagementIBD - HBV
Slide #92
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• L’uso di farmaci immunosoppressori nelle IBD come AZA, metotrexate (MTX), e i
biologici sono sempre più usati più nelle IBD, e le preoccupazioni di una riattivazione
virale sono in aumento.
Terapia immunosoppressiva e riattivazioni virali
• Riattivazione virale durante la terapia immunosoppressiva è
Incremento di 1 log della carica virale o ri-comparsa del virus prima negativo.
Aumento AT è comune e in alcuni casi può svilupparsi una n insufficienza epatica
• La riattivazione è più frequente con la combinazione di due o più farmaci
immunosoppressivi, indipendentemente dal tipo di agente.
• L'assenza di riattivazione è stato associato con l'uso di un solo farmaco
per un breve periodo di tempo
Slide #93
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
• HBsAg positiva e HBVDNA> 2000 IU / mL
1. Trattati con tenofovir o entecavir come pazienti affetti da epatite B
cronica
• I pazienti che mostrano HBsAg positivo e HBVDNA <2000 IU / mL o livelli
non rilevabili, e pazienti con HBsAg positivo e HBVDNA negativo
1. trattatI con tenofovir o entecavir da 6 a 12 mesi dopo la fine del
terapia immunosoppressiva.
• HBsAg negativo e anti-HBc positivi con o senza anti-HBs
1. Follow-up ogni 1-3 mesi, misurando ALT e HBVDNA fino 6 a 12
mesi dopo la fine della terapia
ManagementIBD - HBV
Slide #94
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
• Steroidi• Pareri contrastanti
• Potrebbero promuovere replicazione virale, come
dimostrato dopo trapianto di fegato
• Aumenti di ALT riportati dopo sospensione della terapia
steroidea in pazienti con IBD
• La terapia steroidea dovrebbe essere evitata in pz con
epatite C
• MTX – AZA – Ciclosporina – Micofenolato
• Utilizzati nel post trapianto di fegato, con una lieve attività
antivirale
• Terapia immunosoppressiva con questi farmaci sembra
essere sicura.
Riattivazioni virali nelle IBDHCV
Slide #95
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
• TNFa• Gioca un ruolo importante nella
1. Patogenesi dell’ epatite cronica C e anomalie
metaboliche associate soprattutto nell’insulino-
resistenza
2. Modulazione della risposta dell'interferone.
• I livelli di TNFa sono aumentati nei pz con basse % di SVR
• L’inibizione TNFa potrebbe essere quindi più utile che
dannoso nella gestione di epatite cronica C.
• L'uso di anti-TNFa dovrebbe essere sicuro in epatite C
associata con IBD.
Riattivazioni virali nelle IBDHCV
Slide #96
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•Descritta in pazienti con IBD soprattutto UC.
• DIAGNOSI:
• Caratteristiche sia autoimmuni che colestatiche
• Più frequentemente quadri di AIH con una colangiografia normale, durante
il follow-up comparsa di lesioni caratteristiche del PSC .
• Diagnosi definitiva di AIH: dati demografici, marcatori specifici, esame
istologico con un punteggio complessivo > 15 punti (Autoimmune Hepatitis
Group Criteria).
•TRATTAMENTO
• UDCA (13-15 mg / kg die) + corticosteroidi
• Ciclosporina – miclofenolato – Budenoside (in pz selezionati)
OverlapPSC/AIH
Gregorio GV. 2001; Santos OM. 2011
Slide #97
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
• TNF-alfa svolge un ruolo nella replicazione del virus dell'epatite B, così
farmaci anti-TNF-alfa potrebbero promuovere riattivazione di epatite
•Infliximab, insieme con AZA o steroidi, possono causare la riattivazione
di epatite B
•Non sono stati segnalati casi nei pazienti trattati con adalimumab o
certolizumab
Riattivazioni virali nelle IBDHBV
• Oggi la prevalenza di epatite B in IBD è simile alla popolazione generale
• Prevalenza di anti-HBc è stato del 7,1% in CD e l'8% in UC
Slide #98
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Diagnosi ematochimica
• Incremento di AT >3ULN o
• Incremento ALP >2ULN o
• Incremento Bil tot>2ULN + incremento AT o ALP
R: ALT/ALP
• Tossicità epatocellulare: R>5
• Tossicità colestatica: R<2
• Tossicità mista: 2<R<5
Slide #99
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Diagnosi
• Assenza di test di laboratorio di conferma -“goldStandard”
• Diagnosi retrospettiva
– Anamnesi Lavorativa / Tossicologica
– Anamnesi farmacologica• Tipo
• Data di assunzione
• Effetti della sospensione/reintroduzione
• Re Challenge – De Challange
– Anamnesi patologica prossima
Slide #100
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Diagnosi
• Diagnosi di esclusione– Esami ematochimici:
• Markers virali
• Marrkers autoimmunità
• Ceruloplasmina, cupremia, cupruria
• Fenotipo alfa1 antitripsina
• Quadro marziale
• Autoanticorpi
– Esami strumentali:• Ecografia Epatica
• RMN colangio
– Test:• Stimolo
• Score systems
BIOPSIA?
Slide #101
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Diagnosi
• Diagnosi di esclusione– Esami ematochimici:
• Markers virali
• Marrkers autoimmunità
• Ceruloplasmina, cupremia, cupruria
• Fenotipo alfa1 antitripsina
• Quadro marziale
• Autoanticorpi
– Esami strumentali:• Ecografia Epatica
• RMN colangio
– Test:• Stimolo
• Score systems
BIOPSIA?
Slide #102
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Òà-*
Test addizionali per diagnosi ed individuare singolo farmaco:SCORE SYSTEMS PER LA DIAGNOSI DI EPATOTOSSICITA’ DA FARMACI
Slide #103
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
• INTERFERONE• Gioca un ruolo importante nella
1. Modulazione della risposta Th1 (fondamentale nelle CD).
2. Diversi case report hanno mostrato un effetto benefico di
interferone-alfa e beta in pazienti con UC [120,121]
3. Una revisione sistematica, non ha dimostrato alcun effetto
interferonalpha su UC [122]
4. In uno studio prospettico 11 pazienti con IBD ed epatite C, che
hanno ricevuto PEG e ribavirina e hanno raggiunto SVR
similmente per i pazienti non-IBD.
•In sintesi il trattamento antivirale non svolge alcuna
influenza sulla storia naturale IBD, e la terapia
immunosoppressiva per IBD non causa la riattivazione
dell'epatite C..
Riattivazioni virali nelle IBDHCV
Slide #104
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Slide #105
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
What Should We Tell Our Patients?
l'importanza di un approccio interdisciplinare gastroenterologi coinvolgente,
epatologi, endoscopisti avanzate e trapianto di fegato chirurghi-nella gestione di questi pazienti.
l'importanza di un approccio interdisciplinare gastroenterologi coinvolgente,
epatologi, endoscopisti avanzate e trapianto di fegato chirurghi-nella gestione
di questi pazienti.
Slide #106
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•L’intestino è popolato da batteri commensali con funzionimetaboliche/immunologiche
•Questi batteri convivono con basse concentrazioni di batteri patogeni
•In situazioni specifiche (fisiologiche e patologiche), i batteri commensali e loro frammenti possono traslocare nel fegato
ASSE FEGATO-INTESTINO
Slide #107
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Sistema Immune
Dieta
Microbiota Intestino
Flusso sanguigno Barriera Intestinale
Asse fegato-intestino
Condizione Fisiologica
Slide #108
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70% OF LIVER BLOOD SUPPLY IS THE DIRECT VENOUS
OUTFLOW OF THE INTESTINE
Slide #109
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Mantenimento dell’integrità
della barriera intestinale
Secrezione di :
Secrezione gastrica
Muco/Sali biliari
Ig Mucosali
Ph
Integrità della mucosa intestinale
Motilità Intestinale
Sistemia immunitario della mucosa
Interazioni immunitarie tra le specie batteriche
Dieta equilibrata
Slide #110
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Quando questi meccanismi falliscono…
... Alterazioni quali-quantitative del microbiota in
ambiente gastrico, piccolo intestino e /o del colon
Overgrowth/Reduction Batterica (DYSBIOSIS)
...malattie associate epatiche, GI e Sistemiche
Batteri vivi o frammenti batterici traslocano in
circolazione portale e sistemica
Slide #111
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…e altre cellule
non
parenchimali
KupfferLinfociti
Cellule Endoteliali
e cellule Stellate
Tolleranza epatica ai batteri intestinali
Son G. et al. Gastroenterol Res Pract 2010
Slide #112
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Alcol / Farmaci
Dieta
IBD
HCV/HBV Malattia Celiaca
Asse fegato-intestino
Condizione Patologica
Slide #113
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.
Istologia
Colangite sclerosante
Slide #114
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Slide #115
From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.