Aktuelle Themen der Bioinformatik Juniorprof. Dr. Dirk Metzler Johann Wolfgang Goethe-Universität...

01.06.2005 1

Aktuelle Themen der Bioinformatik

Juniorprof. Dr. Dirk MetzlerJohann Wolfgang Goethe-UniversitätFachbereich Biologie und InformatikInstitut für Informatik

- Matthias Wirth -

1. A probabilistic model for the evolution of RNA structure

– Holmes

2. RNA secondary structure prediction with simple pseudoknots

– Deogun, Donis, Komina, Ma

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einführung

• Das TKF91 Modell

• Der TKF91 Structure Tree

• Vorstellung der durchgeführten Tests

• Interpretation der Ergebnisse

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- Matthias Wirth -

Ergebnis des Humangenomprojekts:

„Gut DREI Prozent brauchbares Material und jede Menge Schrott.“

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- Matthias Wirth -

• snRNA Splicing von pre-mRNA

• guideRNA RNA-Editing in Mitchondrien

• Ribonukleasen Regulation der Biosynthese von tRNA

• tRNA Proteinbiosynthese

• rRNA Proteinbiosynthese

• Telomerase RNA DNA Synthese an chromsomalen Enden

• snoRNA Methylierung von rRNA

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- Matthias Wirth -

Ziel:

• Identifikation funktioneller Signale in einer Gensequenz.

Idee:

• Funktionelle Signale sind evolutionär konserviert.

Vorgehensweise:

• Fitten der Daten an probabilistische Modelle, die den evolutionären Prozessdarstellen.

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- Matthias Wirth -

• Es existieren verschiedene Arten von konservierten Elementen x, y, z…

• Für jedes Szenario kann man ein probabilistisches Modell Mx, My, Mz erstellen.

• Die Likelihood der beobachteten Daten unter jedem dieser Modelle werden verglichen.

• Modell mit der besten Anpassung zeigt den Typ des funktionellen Elements.

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- Matthias Wirth -

Es existieren zwei Vorgehensweisen zur Verwendung von evolutionärer Distanz:

1. Trainingsalignments werden eingeteilt nach ihrer prozentualen Sequenz-identität. Alignments, die gleich eingeteilt wurden, repräsentieren dann Sequenzen mit äquivalenten Distanzen. (siehe BLOSUM)

2. Evolutionäre Distanz wird als Zeitmessung betrachet. Man legt einen stochastischen Prozess zugrunde, mit konstanten Mutationsparametern.

(siehe PAM)

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- Matthias Wirth -

Bisherige Ansätze zur Identifikation von funktioneller non-coding RNAbetrachten Sekundärstruktur nicht.

Aber:

• Funktion und Struktur sind eng miteinander verknüpft• In der Biologie ist Funktion immer bedingt durch Struktur

Daher:

• Neues Modell betrachtet evolutionäre Entwicklung von Sekundärstruktur

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einführung





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- Matthias Wirth -

TKF91-Modell beschreibt die Evolution einer einzelnen Sequenz unter dem Einfluss von 2 Arten von Mutations-Ereignissen:

1. Punkt-Substitutionen

2. InDel-Ereignisse

Die Raten der Mutations-Ereignisse sind unabhängig von benachbarten Ereignissen.

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- Matthias Wirth -

Das Modell ist zeit-reversibel

Es kann oBdA davon ausgegangen werden, dass eine der beiden Sequenzen die Ursequenz der anderen ist.

0,

)()()()(

tundCAfür

ACPAPCAPCP tt

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- Matthias Wirth -

Punkt - Substitutionen

• Positionen evolvieren unabhängig voneinander

• Zugrunde liegendes Substitionsmodell

jBasefürWSj

srateSubstitions

stj

stj

st

ijjie

jieetf

)1(

)1()(

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- Matthias Wirth -

A G C U U A C C G A

immortal link mortal links

Insertionen - Deletionen

• N+1 Positionen, an denen eingefügt werden kann- mit Rate

• N Positionen, an denen gelöscht werden kann- mit Rate

< vorrausgesetzt kein Ungleichgewicht

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- Matthias Wirth -

Folgende Wahrscheinlichkeiten ergeben sich aus Raten n und n:

n = Wahrscheinlichkeit einer Nicht-Deletionn = Wahrscheinlichkeit einer Insertionn = Wahrscheinlichkeit einer Insertion nach einer Deletionn = Wahrscheinlichkeit die Sequenz fortzuführen

Außerdem ist Mn(i,j) die Substitutionswahrscheinlichkeit von Base i durch j

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- Matthias Wirth -

Die Sequenzlänge im Gleichgewicht ist geometrisch verteilt,mit Parameter.

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einführung





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- Matthias Wirth -

• Gewurzelter Baum, indem jeder Knoten einen Grad 3 besitzt.

• Beschreibt die Sekundärstruktur einer RNA-Sequenz

• 4 Arten von Knoten:

1. singlet:2. paired:3. loop:4. stem:

• Struktur wird vom Auftreten von Loop- und Stem-Knoten bestimmt

unabhängig evolvierende Nukleotidekovariante BasenpaareAnfang einer LoopsequenzAnfang einer Stemsequenz

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- Matthias Wirth -

Knotenbeschriftungen:

= { L, S }

= { A, C, G, U }

² = { AA, AC, AG, AU, CA, CC, CG, CU, GA, GC, GG, GU, UA, UG, UC, UU }

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

Implementierung der Grammatik-Parser setzt eine Umgestaltung der Grammatik voraus.

Problemstellen:

• Null-Zykel - können durch Loop-/Stemlängen = 0 entstehen

• Silent Bulges - S S

• Loop Bifurcation - L LL

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- Matthias Wirth -

Null-Zykel(4, 7, 11)

Silent Bulge(32, 29, 30)

Loop Bifurcation(24, 27)

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

Komplexität der Algorithmen:

single sequence SCFG:

Zeit: (L³) Platz: (L²)

pairwise SCFG:

Zeit: (L³M³) Platz: (L²M²)

=> Finden des wahrscheinlichsten Parse-Baums mit Hilfe des CYK-Algorithmus

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einführung



•Vorstellung der durchgeführten Tests


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- Matthias Wirth -

Implementierung eines Alignment-Tool auf Basis der SCFG‘s

Basierend auf dynamischen Programmieren mit beschleunigenden Heuristiken

Als Test der Leistungsfähigkeit des Modells werden Paare von RNA-Sequenzenmiteinander aligniert und deren Struktur vorhergesagt.

4 verschiedene Familien mit variierender Homologie im Bereich der Sekundärstruktur wurden ausgewählt.

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- Matthias Wirth -

Strukturvorhersagefür einzelne Sequenz

Alignment mit demTKF91-Modell

Strukturvorhersagesummiert über alle Alignments mit der anderen Sequenz

Alignment mit demTKF91-Structure Tree

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- Matthias Wirth -

• Identische Sekundärstruktur

• Primärsequenz weicht voneinander ab

Purine Riboswitch

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

• Deletion des äußeren Stems

Nano translational control element

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

• Deletion von Stem 4, 5 und 6• sehr ähnliche Primärsequenz

U2 splicing factors

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

• Starker Unterschied in der Sekundärstruktur

• variabelste Familie in RFAM

RNase P Genes

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

RNA Sequenzen

Strukturvorhersage

StructureTree singlet

Strukturvorhersage

StructureTree pairedpairHMM

AlignmentpairSCFG Alignment

Purine Riboswitches

schlecht korrekt korrekt korrekt

Nano translational control element

schlecht gutProbleme in den Rand-bereichen

wesentlich besser

U2 splicing factors

schlecht korrekt schlecht korrekt

RNase P schlecht schlecht schlecht schlecht

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einführung





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- Matthias Wirth -

Stärken des Modells:

• streng konservierte Struktur und wenige InDels führen zu guter Struktur-Vorhersage und Alignment

• Bei vielen InDels in Loops und Stems oder bei geringfügigen Änderungen der Sekundärstruktur arbeitet der StructureTree auch gut

Schwächen des Modells:

• Ab einem bestimmten Grad der strukturellen Unterschiede zwischen Sequenzen versagt das Modell (RNase P)

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- Matthias Wirth -

Mögliche Verbesserungen:

• Hinzunahme von „long indels“ und affiner Gap-Penalty

• zusätzliche Modellierung von Thermodynamik-Effekten (Basepair Stacking, Nearst Neighbour Interaktion)

• Verbessertes Einfügen von Bulges (Zulassen von L-Knoten in Stems)

• Annahme das Stems und Loops alle mit der gleichen Rate evolvieren ist empirisch nicht belegt

• Triloops, Tetraloops, U-Turns u.ä. werden nicht speziell behandelt, obwohl oft evolutionär konserviert

• Einführung spezieller InDel-Raten für Stems/MultiStems (bislang gleiche Raten)

• Verbesserung der Stem-Deletion, äußer Stems sollten nicht zwangsläufig zu Löschung von inneren führen. Belegt durch empirische Studien in RFAM.

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- Matthias Wirth -

1. A probabilistic model for the evolution of RNA structure

– Holmes

2. RNA secondary structure prediction with simple pseudoknots

– Deogun, Donis, Komina, Ma

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einleitung

• Algorithmus von Akutsu

• Nearest Neighbour Thermodynamik Regeln

• Berechnung minimaler Energien von RNA-Substrukturen

• Optimale Energie eines Pseudoknots

• Analyse des Algorithmus

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- Matthias Wirth -

• Wie bereits gesehen, ist die Pseudoknoten-Vorhersage kein triviales Problem.

• Die Möglichkeit zur Vorhersage ist aber wichtig, da Pseudoknoten verbreitete Strukturen sind, die eine wichtige Rolle in funktionell wichtiger RNA spielen.

• In diesem Algorithmus werden nur einfache Pseudoknoten betrachtet.

• Algorithmus wurde entwickelt, um Sequenzen mit Länge >100 betrachten zu können.

Laufzeitverbesserung im Gegensatz zu Eddy/Rivas:

ER = (n6) Zeit, (n4) Platz DK = (n4) Zeit, (n3) Platz

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- Matthias Wirth -

Neuer Algorithmus zur Vorhersage von Pseudoknots

Nearest Neighbour Thermodynamik Regeln

Akutsu-Algorithmus zur Vorhersage von Pseudoknots

unter Maximierung von Basenpaaren

mfold-Algorithmus

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- Matthias Wirth -

Definition:

Eine Sekundärstruktur S einer RNA-Sequenz A = a1a2…an ist eine Menge von Basenpaaren.

Ein Basenpaar zwischen ai und aj ( i < j ) wird notiert als ( i – j )

M = { (i j) | 1 i < j n, (ai aj) ist Basenpaar und jedes i und j taucht max 1 mal auf }

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- Matthias Wirth -

Eine Menge von Basenpaaren wird RNA-Sekundärstruktur ohne Pseudoknotengenannt, wenn folgende Bedingung erfüllt ist:

Es existieren keine Basenpaare (ai aj), (ah ak) M, die i h j k erfüllen.

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- Matthias Wirth -

Eine Menge von Basenpaaren wird RNA-Sekundärstruktur mit Pseudoknoten genannt, wenn folgende Bedingung erfüllt ist:

Es existieren Positionen j‘ und j‘‘ für I < j‘ < j‘‘ < K, so dass für jedes Paar (i j) MI,K gilt:

I i < j‘ < j < j‘‘ oder j‘ < i < j‘‘ j K

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einleitung






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- Matthias Wirth -

Der Algorithmus von Akutsu bewertet RNA-Strukturen anhand der Anzahlihrer Basenpaare.

Idee:

Basenpaarungen tragen zu einer erhöhten Ordnung im Molekül bei und erniedrigen dadurch die freie Energie der Struktur.

Strukturen mit hoher Anzahl Basenpaaren werden daher in der Natur bevorzugt und durch den Algorithmus besser bewertet.

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- Matthias Wirth -

Zur Berechnung des optimalen Pseudoknots werden 4 Matrizen benötigt:

1. SL(i, j, k) enthält Score des besten Foldings zwischen I und i, und j und k. Unter der Bedingung das i mit j paart.

2. SR(i, j ,k) enthält Score des besten Foldings zwischen I und i, und j und k. Unter der Bedingung das j mit k paart.

3. SM(i, j, k) enthält Score des besten Foldings zwischen I und i, undj und k. Unter der Bedingung das weder i mit j, noch j mitk paart.

4. PS(i, j) enthält Score des besten Pseudoknot mit Anfangspunkt iund Endpunkt j

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- Matthias Wirth -

Um einen Pseudoknot mit Anfangspunkt I und Endpunkt K zu finden, muss der Algorithmus drei Typen von Triplets berechnen:

SL(i, j, k), SR(i, j, k) und SM(i, j, k) für jedes i, j, k für das gilt (I i < j < k K)

Berechnung von SL(i, j, k):

sonstpaarenjundifallsji

kjiSR

kjiSM

kjiSL

jikjiSL

0,1),(

),1,1(

),1,1(

),1,1(

max),(),,(

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- Matthias Wirth -

Berechnung von SR(i, j, k):

sonstpaarenkundjfallskj

kjiSR

kjiSM

kjiSL

kjkjiSR

0,1),(

)1,1,(

)1,1,(

)1,1,(

max),(),,(

Berechnung von SM(i, j, k):

)1,,(),1,,(

)1,1,(),1,1,(),1,1,(

),,1(),,,1(

max),,(

kjiSMkjiSR

kjiSMkjiSRkjiSL

kjiSMkjiSL

kjiSM

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- Matthias Wirth -

Für jedes Paar (I, K), wobei I < K, werden die SL, SM und SR Matrizenberechnet.

),1,(

),1,(

),1,(

max),(

KiiSR

KiiSM

KiiSL

KIPS KiI

}),1(),({max

)1,1(),(

),(

max),(

jmSmiS

jiSji

jiPS

jiS

jmi

Optimaler Score für jedes Paar (i, j) kann durch folgende Rekursion berechnet werden:

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einleitung






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- Matthias Wirth -

Die Nearest Neighbour Energy Rules sind weit verbreitet in der RNASekundärstrukturvorhersage.

Problem ist so definiert:

Berechnung von RNA-Strukturen mit minimaler freier Energie (-G)

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- Matthias Wirth -

Problem:

Es existiert keine systematische Studie über die Thermodynamik von Pseudoknots.

In den Nearest Neighbour Energy Rules sind Pseudoknots „verboten“.

Annahme:

Freie Energie eines Pseudoknots ist die Summe der stabilisierenden Werte beider Stämme und die der destabilisierenden Loops.

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einleitung






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- Matthias Wirth -

Zur Berechnung der minimalen Energie von RNA-Substrukturen werden 3 N x N Matrizen benötigt:

1. V(i,j) enthält Score des besten Foldings zwischen i und j, unterder Bedingung das i und j paart.

2. W(i,j) enthält Score des besten Foldings zwischen i und j, egalob i und j paaren oder nicht.

3. PS(i,j) enthält Score der besten Pseudoknot-Konfiguration zwischenden Positionen i und j.

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- Matthias Wirth -

)}1,1(),1({min

)},,,(),({min

),(

min),(

21 jmWkiW

jpipjiloopjpipV

jihairpin

jiV

jki

jjpipi

V(i, j) = , wenn i und j nicht paaren können

),(

)},()1,({min

)1,,1,1(

)2,,1,1()1,1(

)1,,1,()1,(

)2,,,1(),1(

),(

min),(

jiPS

jmWmiW

jjidangle

ijidanglejiW

jjidanglejiW

ijidanglejiW

jiV

jiW

jki

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- Matthias Wirth -

Algorithmus nimmt immer ein Nukleotid dazu und beobachtet, was die besteStruktur in jedem Schritt ist.

Im letzten Schritt wird W(1, n) berechnet und enthält die minimale Energie der gesamten Sequenz.

Über ein Traceback durch die Matrizen werden die Strukturen der Sequenzbestimmt.

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einleitung






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- Matthias Wirth -

Optimale Energie eines Pseudoknots

Folgende Matrizen werden zur Berechnung benötigt:

1. SL(i, j, k) Enthält Score des besten Folding zwischen Positionen I und i, und j und k. Enthält Energie des Loops der von i und j

geschlossen wird. Setzt Paarung von i und j vorraus.

2. SR(i, j, k) Enthält Score des besten Folding zwischen Positionen I und i, und j und k. Enthält Energie des Loops der von i und j+1

geschlossen wird. Setzt Paarung von j und k vorraus.

3. SM(i, j, k) Enthält Score des besten Folding zwischen Positionen I und i, und j und k. Enthält Energie des Loops der von i und j+1

geschlossen wird. Setzt vorraus, dass weder i mit j paart, noch j mit k.

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- Matthias Wirth -

4. stem1(i, j) Enthält Energie von S1, die in SL(i, j, k) gespeichert ist, fallsi mit j paart und in SM(i, j, k) falls i nicht mit j paart.

5. stem2(j, k) Enthält Energie von S2, die in SR(i, j, k) gespeichert ist, fallsj mit k paart und in SM(i, j, k) falls j nicht mit k paart.

• stem1 und stem2 werden zur Berechnung von SL, SR und SM benötigt.

• stem1 und stem2 erhalten die Werte, die als minimale Energien für SL, SR oder SM gewählt wurden.

• stem1 und stem2 enthalten zusammen die Energie einer Struktur (i, j, k).

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- Matthias Wirth -

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- Matthias Wirth -

Initialisierung

SL(i, j, k) = SR(i, j, k) = SM(i, j, k) = für alle i, j, k

außer:

SL(i, k-1, k) = hairpin(i, k-1) + penalty wenn i und k-1 paaren können

stem1(i, j) = hairpin(i, j) falls i und j paaren könnenstem1(i, j) = sonst

stem2(i, j) = für alle i, j

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- Matthias Wirth -

Berechnung der SL Matrix

Wenn i und j paaren, kann der Wert in SL(i, j, k) auf drei Artenzustandekommen:

1. Das Paar (i – j) schließt einen Hairpin Loop

2. Das Paar (i – j) stackt auf einem Paar (i-1 – j+1)

3. Das Paar (i – j) schließt zusammen mit einem Paar (ip – jp) einen Bulge oder einen Internal Loop

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- Matthias Wirth -

SL(i, j, k) = min { E1, E2 }

E1 = hairpin(i, j) + stem2(j+1, k)

E2 = minIi, i+4 j<jp<k { hairpin(i,j) – hairpin(ip, jp) + loop(ip, jp, i, j) + SL(ip, jp, k) }

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- Matthias Wirth -

sonstjpipstemjijpiploopjpiphairpinjihairpin

EEjihairpinjistem

,),(1),,,(),(),(

,),(),(1 21

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- Matthias Wirth -

Spezialfall:

Ist stem2(j+1, k) = ( Substruktur enthält nur einen Hairpin-Loop), dann folgt:

E1 = hairpin(i,j) + penalty

)1,(1

),1(1min),(1

),1,1(

),1,1(

),1,1(

min),,(

jistem

jistemjistem

kjiSR

kjiSM

kjiSL

kjiSL

Paaren i und j nicht, werden SL(i, j, k) und stem1(i, j) wie folgt berechnet:

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- Matthias Wirth -

Berechnung der SR Matrix

Wenn j und k paaren, kann der Wert in SL(i, j, k) auf drei Artenzustandekommen:

1. Das Paar (j – k) schließt einen Hairpin Loop

2. Das Paar (j – k) stackt auf einem Paar (j+1 – k-1)

3. Das Paar (j – k) schließt zusammen mit einem Paar (jp – kp) einen Bulge oder einen Internal Loop

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- Matthias Wirth -

SR(i, j, k) = min { E3, E4 }

E3 = hairpin(j, k) + stem1(i, j+1)

E4 = minj<jp, jp+4kp<k { loop(j, k, jp, kp) + SL(i, jp, kp) }

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- Matthias Wirth -

sonstkpjpkjloopkpjpstem

EEkjhairpinkjstem

,),,,(),(2

,),(),(2 43

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- Matthias Wirth -

Spezialfall:

Ist stem1(i, j+1) = ( Substruktur enthält nur einen Hairpin-Loop), dann folgt:

E3 = hairpin(j, k) + penalty

)1,(2

),1(2min),(2

)1,1,(

)1,1,(

)1,1,(

min),,(

kjstem

kjstemkjstem

kjiSR

kjiSM

kjiSL

kjiSR

Paaren j und k nicht, werden SR(i, j, k) und stem2(j, k) wie folgt berechnet:

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- Matthias Wirth -

Berechnung der SM Matrix

In der SM Matrix geht man davon aus, dass weder i mit j, noch j mit kpaaren, auch wenn sie dazu in der Lage wären.

)1,,(),1,,(

),1,(),,1,(),,1,(

),,1(),,,1(

min),,(

kjiSMkjiSR

kjiSMkjiSLkjiSR

kjiSMkjiSL

kjiSM

Bei Fall 1.) stem1(i, j) = stem1(i-1, j)

Bei Fall 2.) stem1(i, j) = stem1(i, j+1), stem2(j, k) = stem2(j+1, k)

Bei Fall 3.) stem2(j, k)= stem2(j, k-1)

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- Matthias Wirth -

Komplexität:

Für jedes Paar (I, K) müssen Scores für (n³) Triplets berechnet werden.

Der Score eines Triplets hängt nur von I ab nicht von K.

Es müssen (n³) Scores für jedes I berechnet werden

Zeit: (n4)

Der Speicherplatzbedarf resultiert aus den NxNxN-Matrizen

Speicherplatz: (n³)

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- Matthias Wirth -

Gliederung

• Einleitung






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- Matthias Wirth -

Ergebnisse:

• Test mit einer Menge von simplen Pseudoknots aus PseudoBase

• 169 Sequenzen, mit einer Länge zwischen 19 und 114 Nukleotiden

• Algorithmus faltet 163 Pseudoknots und 6 einfache Strukturen

• 131/163 sind korrekt oder fast korrekt gefaltet worden

• Für 3 der 6 einfachen Strukturen kann die Vorhersage, durch Erhöhen der penalty verbessert werden

• Bei einer der simplen Strukturen ist im Pseudoknot der Datenbank ein A-G bp enthalten

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- Matthias Wirth -

• Vergleich mit dem Eddy/Rivas Programm:

Eddy/Rivas Deogun/Komina

50 % der Pseudoknots erkannt 95 % der Pseudoknots erkannt

Davon 78 % mit korrekter oder fast-korrekter Struktur

Berechnungszeiten:

75 Nukleotide 55 Sekunden

114 Nukleotide 8 Minuten

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- Matthias Wirth -

Quellen:

Akutsu (2000): Dynamic programming algorithm for RNA secondary structure prediction with pseudoknots, Discrete Apllied Mathematics

Deogun, Komina et al. (2004): RNA Secondary Structure Prediction with Simple Pseudoknots, APBC2004

Holmes (2004): A probabilistic model for the evolution of RNA structure, BMC Bioinformatics

Mattick (2005): Das verkannte Genom-Programm, Spektrum der Wissenschaft (März 05)

Thorne, Kishino, Felsenstein (1991): An evolutionary model for maximum likelihood alignment of DNA sequences, J Mol Evol

Zuker et al.: Algorithms and thermodynamics for RNA secondary structure prediction: A practical guide, NATO ASI Series

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