24 | La Lettre du Rhumatologue • No 390 - mars 2013

THÉRAPEUTIQUE

Actualités des AINSUpdate on the prescribing of NSAIDs

A. Baillet*

* Service de rhumatologie, hôpital Sud, CHU de Grenoble.

Un grand nombre de pathologies rhuma-tismales mettent en jeu des molécules de l’inflammation. L’inhibition des prostaglan-

dines, puissants médiateurs de la réponse inflam-matoire, par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constitue donc une stratégie thérapeutique pertinente dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, la pathologie abarticulaire, l’arthrose ou le conflit discoradiculaire. Les recommandations Afssaps 2000 avaient pour objectif de souligner l’importance de l’analyse des facteurs de risque et de la réévaluation clinique lors de la prescription d’AINS. Selon elles, il est souhaitable d’interrompre le traitement lors des rémissions com-plètes des rhumatismes inflammatoires chroniques et en dehors des périodes douloureuses dans l’arthrose. Il n’y a pas lieu de poursuivre un traitement par un AINS au-delà d’une période de 1 à 2 semaines dans les lombalgies aiguës, les lombosciatalgies aiguës ni dans les rhumatismes abarticulaires en poussée sans une réévaluation clinique. Certaines associations médica-menteuses (anticoagulants, aspirine, corticothérapie, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) doivent être évitées (1).

Récemment, de nouvelles études ont permis de préciser le rôle des AINS dans la modulation de la réponse inflammatoire ainsi que leur place dans la pharmacopée du rhumatologue.

Les eicosanoïdes et les pathologies rhumatismalesProduction des eicosanoïdes par les COX

Les acides gras membranaires sont métabolisés par la phospholipase A2 en acide arachidonique, qui est le substrat des cyclo-oxygénases (COX). La COX1, dont l’expression est constitutionnelle, joue un rôle important dans l’homéostasie. Ses métabolites sont la prostaglandine E2 (PGE2), la prostacycline (PGI2) et la thromboxane A2 (TXA2), respectivement impli-quées dans l’hémodynamique rénale, la protection de la muqueuse gastrique et l’agrégation plaquet-taire (figure). La COX2, inductible et impliquée dans le processus inflammatoire, est à l’origine de la synthèse de la PGI2, molécule vasodilatatrice et antiagrégante. Une troisième COX (COX3) a été mise en évidence, correspondant à une variante de la COX1 dont l’activité est inhibée par le paracétamol et qui semble impliquée dans l’analgésie.Les prostaglandines synthétisées exercent leurs effets via des récepteurs membranaires couplés aux protéines G (EP 1 à 4) et des récepteurs intracellu-laires agissant comme facteurs de transcription, les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors).Depuis plusieurs décennies, un grand nombre de travaux ont établi que le chef de file des prosta-glandines, la PGE2, possède majoritairement des propriétés pro-inflammatoires augmentant le cata-bolisme cellulaire. Cependant, plusieurs études ont suggéré, plus récemment, un rôle anti-inflammatoire de la PGE2. En effet, la liaison de PGE2 sur son récep-teur EP2 augmente l’anabolisme du chondrocyte arthrosique (2). Une étude récente (3) a montré que

Figure. Le métabolisme des eicosanoïdes. Synthèse des prostaglandines par les cyclo-oxygénases (COX).

Stimuli physiologiques

PGE2 (fonction rénale)

TXA2 (fonction plaquettaire)

PGI2 (protection gastrique)

Inflammation

Prostaglandines pro-inflammatoires et autres médiateurs inflammatoires

Stimuli inflammatoires

COX1 (constitutive)

COX2 (inductible)

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» La prostaglandine E2 (PGE2) est surexprimée dans la plupart des pathologies rhumatismales. » Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) classiques et les coxibs diminuent efficacement

la production de PGE2. » Les AINS sont indiqués dans l’arthrose, la lombosciatique par hernie discale et les rhumatismes

inflammatoires, mais leur prescription doit tenir compte des effets indésirables potentiels.

Mots-clésAINSRéponse inflammatoireProstaglandines

Highlights » Prostaglandin E2 (PGE2) is

overexpressed in most of the rheumatic diseases. » NSAIDs and COX2-specific

inhibitors decrease PGE2 production. » NSAIDs are recommended in

osteoarthritis, lombosciatica and inflammatory arthritis but their prescription should take into account potential side effects.

Keywords NSAIDs

Inflammatory response

Prostaglandins

la PGE2, via son récepteur EP2, intervient également dans la régulation de la production du TNFα par les monocytes et les synoviocytes rhumatoïdes. Ainsi, l’inhibition de la PGE2 par les AINS s’accompagne d’une augmentation paradoxale de l’expression du TNFα. La liaison de PGE2 sur son récepteur EP4 semble également diminuer la prolifération des synoviocytes fibroblastiques rhumatoïdes (4).

Rôle primordial des eicosanoïdes dans les pathologies rhumatismales

La PGE2 intervient ainsi dans la plupart des patho-logies rhumatismales. Le stress mécanique et les microtraumatismes augmentent la production de PGE2 dans les enthèses et les tendons, d’une manière dose-dépendante (5). Il s’ensuit une dimi-nution de la prolifération des ténocytes ainsi qu’une adipogenèse et une calcification tendineuse accrues. La PGE2 est donc responsable d’une dégradation de la réparation des microlésions tendineuses, faisant le lit de la tendinopathie calcifiante.Il est maintenant admis que le conflit discoradi-culaire est une véritable pathologie inflammatoire, dirigée contre le matériel discal d’une hernie dans l’espace épidural (6). Les modèles animaux de lombo-radiculalgies ont permis de prouver l’implication de médiateurs de l’inflammation tels que la PGE2, les cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, TNFα) dans la physiopathologie des lomboradiculalgies aiguës (7). La PGE2 est directement impliquée dans l’irritation des racines nerveuses dans un modèle canin de lombos ciatique par conflit discal. La quantité de PGE2 est augmentée dans les fragments discaux lors de la lombosciatique, et le signe de Lasègue est alors positif. Dans la chondrocalcinose articulaire, la PGE2 exerce un rôle biphasique sur la production de protéases, en particulier de la métalloprotéinase 13 (MMP13), ce qui suggère qu’elle participe à l’inflam-mation et à la destruction cartilagineuse dans cette pathologie. Enfin, l’étude du cartilage des patients opérés pour une gonarthrose révèle que la PGE2, via son récepteur EP4, inhibe la production de protéo-glycane et stimule la production de MMP13, et de l’ADAMTS5 (A Disintegrin and Metalloproteinase with ThromboSpondin Motifs 5) [7].

Les nouvelles données de la littérature et les recommandations internationalesAINS et rhumatismes microcristallins

Lors d’une chondrocalcinose articulaire, la ponction articulaire associée à une infiltration de corticoïde et à l’utilisation d’une vessie de glace suffit bien souvent. Cependant, les recommandations EULAR proposent les AINS en association avec la colchicine (0,5-1 mg/j) ou en remplacement de celle-ci, sauf contre-indications, et avec un protecteur gastrique, lors d’une atteinte chronique.Bien que les glucocorticoïdes par voie systémique dans la goutte semblent bien tolérés, ils ne sont pas suffisamment efficaces pour constituer une alter-native thérapeutique acceptable (9). Concernant la prédiction de l’efficacité, il semble que les patients dont l’atteinte est mono-articulaire, qui présentent une douleur initiale importante et ne reçoivent pas de traitement de fond par colchicine ou allopurinol répondent bien au traitement par indométacine (10).Dans 2 essais randomisés, l’indométacine (50 mg × 3/j) est aussi efficace que le lumiracoxib (400 mg/j) et l’étoricoxib (120 mg/j) [11]. Les taux globaux d’événements indésirables sont relativement proches avec l’indométacine et avec l’étoricoxib (57 % contre 43,7 %). La différence en termes d’ef-fets indésirables directement imputables au médi-cament est en faveur des coxibs. Cependant, le choix de la molécule à utiliser, AINS classique ou coxib, est difficile à faire, car il n’existe que peu d’études sur la survenue d’événements cardiovasculaires imputables à l’usage des AINS chez ces patients aux nombreux facteurs de risque.

AINS et arthrose

Dans la gonarthrose et la coxarthrose, le paracé-tamol et les AINS figurent parmi les traitements pharmacologiques qui ont été recommandés récem-ment par l’American College of Rheumatology. L’effet antalgique est important lors d’une prescrip-

Points forts

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Actualités des AINSTHÉRAPEUTIQUE

tion de courte durée, mais l’effet protecteur sur la dégradation cartilagineuse reste incertain.Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (12), les patients souf-frant d’arthrose digitale, traités par application d’un gel topique 4 fois par jour pendant 8 semaines, ont bénéficié d’une réduction de 42 à 45 % de l’EVA douleur. Dans cette étude, la tolérance était bonne. Cependant, une méta-analyse de la tolé-rance des AINS topiques dans l’arthrose a révélé 39,3 % d’effets indésirables au site d’application et 17,5 % d’effets indésirables systémiques. Cinq cas de potentialisation d’anti-vitamine K ont été signalés, dont 1 responsable de saignements gastro-intestinaux (13). La proportion de patients ayant interrompu le traitement par topique AINS était comparable à celle constatée pour la voie orale.

AINS et lombosciatiques

L’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) recommandait, en 2000, l’uti-lisation des AINS en première ligne dans les lom-balgies et lombosciatiques aiguës (1). Les analyses systématiques de la littérature n’ont permis de mettre en exergue qu’un effet antalgique modéré sur la radiculalgie de cette classe médicamenteuse. En revanche, les AINS diminuent significativement la lombalgie des patients souffrant de lomboscia-tiques (14). Dans cette indication, les glucocorti-coïdes par voie systémique, prescrits chez 25 % des patients (15), sont responsables d’une comorbidité substantielle et auraient une efficacité similaire à celle du placebo (16).

AINS et rhumatismes inflammatoires

Dans ses recommandations de 2008, la Haute Autorité de santé place les AINS comme test diagnostique et traitement de première intention des spondylarthrites. La résistance aux AINS est également un des critères de sévérité. La littéra-ture suggérait jusqu’à présent qu’il n’existerait pas de différence significative d’efficacité entre l’utilisation à la demande et l’utilisation continue d’AINS dans le contexte de la spondylarthrite ankylosante (17). Cependant, dans une analyse post hoc de 150 patients inclus dans un essai ran-domisé pour recevoir des AINS à la demande ou en prise systématique (18), le traitement continu par AINS semblait plus efficace que le traitement

à la demande, chez les patients présentant un syndrome inflammatoire important. Ce résultat est confirmé par une étude montrant que la prise d’AINS pendant 2 ans est associée à un retard de la progression radiographique de la spondylarthrite, mais de manière moins évidente en cas d’atteinte axiale infraradiographique (18).Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), les AINS, bien que moins efficaces que les glucocorticoïdes concernant le nombre d’articulations douloureuses, l’EVA globale du patient et l’évolution structurale, possèdent une tolérance digestive relativement bonne (19). Cependant, la présence d’antécédents ou de facteurs de risque cardiovasculaires devra être prise en compte avant la prescription d’AINS (20). Il était admis que l’influence des AINS sur la mor-bidité cardiovasculaire était consécutive à l’aug-mentation de la pression artérielle systolique et une modification du rapport TXA2/PGI2. De nouvelles données concernant la tolérance cardiovasculaire des AINS dans la PR sont rassurantes. L’étude des 923 polyarthrites récentes de la cohorte de Norfolk ne montre pas d’augmentation de la mortalité cardiovasculaire chez les patients sous AINS (odds-ratio = 0,54 ; IC95 : 0,34-0,86) [21].Une méta-analyse suggère un rôle de l’amplitude de l’effet anti-inflammatoire sur les complications cardiovasculaires des AINS. Cette méta-analyse suggère que le naproxène, un AINS non sélectif, était associé à une diminution significative du taux de protéine C réactive (CRP) [22], alors que le lumira-coxib était associé à une augmentation significative de ce taux. Enfin, une analyse systématique de la littérature a évalué la tolérance des AINS chez les patients traités par méthotrexate (23). Aucun effet indésirable pulmonaire, hépatique ou rénal n'était signalé, et leur utilisation n’avait pas d’influence sur le moment de l’arrêt du méthotrexate. Cepen-dant, des thrombocytopénies transitoires ont été observées.

Les AINS à venir

Depuis la publication de l’étude VIGOR (VIOXX™ Gastrointestinal Outcomes Research trial) et, surtout, de l’étude APPROVe, qui a conduit la Food and Drug Administration à retirer le rofécoxib du marché, la commercialisation de 2 coxibs a également été suspendue : le valdécoxib, en 2005, du fait d’une augmentation du risque d’infarctus du myocarde et d’accident ischémique cérébral mais aussi de réac-tions cutanées sévères et parfois mortelles (syndrome

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de Stevens-Johnson), puis le lumiracoxib, en 2007, pour effets indésirables hépatiques graves. Le ciblage de la COX2 n’apparaît plus comme la panacée, et des stratégies de remplacement pour le ciblage du métabolisme des eicosanoïdes sont apparues.Le blocage du récepteur EP4 est également une piste intéressante dans le traitement des rhumatismes inflammatoires (24). Il entraîne une diminution de l’activation de la voie pro-inflammatoire NF-κB.À l’instar des topiques AINS qui permettent de limiter les effets indésirables dans la gonarthrose, certains suggèrent d’avoir recours aux infiltrations d’AINS dans les bursites sous-acromiales. Une étude randomisée (25) a comparé l’efficacité d’une injec-tion unique d’AINS (le ténoxicam) et de méthylpred-

nisolone. Le traitement local par AINS n’est pas aussi efficace que le traitement par glucocorticoïde.

Conclusion

Les AINS sont des molécules primordiales dans l’ar-senal thérapeutique du rhumatologue. Sous réserve d’une indication bien posée et d’une surveillance de la tolérance, ils sont efficaces et bien tolérés dans de nombreuses indications. Une meilleure compréhen-sion des mécanismes d’action des prostaglandines a permis de développer des stratégies thérapeutiques plus ciblées, qui permettront probablement d’en diminuer les effets indésirables. ■

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Références bibliographiques