ACTION IN DIABETES AND VASCULAR DISEASE: PRETERAX AND DIAMICRON MR CONTROLLED EVALUATION DRA. SHEYLA...

ACTION IN DIABETES AND ACTION IN DIABETES AND VASCULAR DISEASE: VASCULAR DISEASE:

PRETERAX AND DIAMICRON MR PRETERAX AND DIAMICRON MR CONTROLLED EVALUATIONCONTROLLED EVALUATION

DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III

CARDIOLOGÍACARDIOLOGÍA

Complejo Hospitalario Universitario A Complejo Hospitalario Universitario A

CoruñaCoruña

http://www.advance-trial.com/static/html/prehome/prehome.asp

DIABETES Y ENFERMEDAD VASCULAR

Trastorno metabólico: hiperglucemia crónica.

Prevalencia de DM está aumentando.

DM incrementa riesgo de enfermedad macro y microvascular y se asocia a otros FRCV.

Mayoría de pacientes morirán o sufrirán algún grado de discapacidad a causa de complicaciones vasculares.

Numerosos estudios epidemiológicos: asociación entre glucemia/Hb glicada y eventos vasculares.

Ensayos clínicos randomizados: evidencia inconsistente.

DIGAMI 1

- 620 pacientes DM 2 e IAM

- Aleatorizados a tto intensivo o estrategia de control estándar

- Reducción significativa de la mortalidad en grupo de control intensivo

UKPDS

- 4585 pacientes con DM 2

- Aleatorizados a tto intensivo o estrategia de control estándar

- Reducción significativa de eventos microvasculares en grupo de control intensivo

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed, pp 1357

UKPDS. Lancet. 352: 837-853, 1998

Eur Heart J 2008;29:166–176

N Engl J Med 2008;358:2560-72.

DIGAMI 2

- 1181 pacientes DM 2 e IAM

- Aleatorizados a tto. con insulina o a tto. con ADO

- Mayor riesgo de IAM y ACV no fatales en grupo de insulina, sin cambios en la mortalidad


ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

ACCORD

- 10251 pacientes DM 2

- Aleatorizados a tto intensivo (HbA1c <6%) o estrategia de control estándar (HbA1c 7-7.9%)

- Tras una media de 3.5 años de seguimiento, se suspendió por un significativo exceso de mortalidad en grupo de control intensivo


PROPÓSITOPROPÓSITOValorar el efecto, sobre eventos vasculares mayores, de de la HbA1c hasta 6,5% o menos, en diabéticos tipo 2.

Parte del estudio, completada en Junio ´07, evaluaba el de PA con Preterax® (perindoprilo/indapamida). Mostró en riesgo de eventos vasculares mayores y muerte.

TIPO DE ENSAYOTIPO DE ENSAYOEstudio aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos, multicéntrico, realizado en 215 centros de 20 países.

Análisis por intención de tratar.

Financiado por Laboratorios Servier

ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.


POBLACIÓN:POBLACIÓN: Individuos > 55 años DM tipo 2 (con Dx de DM a edad ≥ 30 años) con riesgo de eventos vasculares:

- Hª de enf. > macrovascular (ACV, IAM, otros) o

- Hª de enf. > microvascular (macroalbuminuria, retinopatía) o

- al menos otro FRCV mayor

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Indicación o contraindicación clara para alguno de los ttos o indicación clara para insulinoterapia en el momento de entrar en el estudio.



ADVANCE. Diseño del estudio

12877 registrados

11140 aleatorizados

1737 (13.5%) Retirados en fase inicial

- No elegidos 394 (3.1%)

- Negaron consentimiento 391 (3.0%)

- Pobre adherencia al tratamiento 269 (2.1%)

- Tos 238 (1.8%)

- Mareo, hipotensión 99 (0.8%)

- Otra sospecha de intolerancia 133 (1.0%)

- Efectos adversos relevantes 27 (0.2%)

-Otras razones 186 (1.4%)

5571 control intensivo 5569 control standard

7 perdidos durante el seguimiento

10 perdidos durante el seguimiento

Al final del seguimiento (4.5 años)- Estado vital desconocido 7 (0.1%)

- Fallecidos 498 (8.9%)

- Vivos 5066 (90.9%)

- Evaluados en la visita final 4828 (86.7%)

- Tratados con gliclazida liber. modificada 4209 (75.6%)

Al final del seguimiento (4.5 años)- Estado vital desconocido 10 (0.2%)

- Fallecidos 533 (9.6%)

- Vivos 5026 (90.2%)

- Evaluados en la visita final 4741 (85.1%)

6 semanas: Preterax ®


TRATAMIENTOS en estudio:

Grupo 1 (control intensivo): gliclazida de liberación modificada (30-120 mg/día) y otros ADO (no SU), para HbA1c ≤ 6,5 %

Grupo 2 (control standard): ADO, para HbA1c dentro de los límites de las guías locales.

TRATAMIENTO COMÚN:

Antiagregantes, hipolipemiantes, antihipertensivos


ENDPOINTS PRIMARIOS:Eventos mayores macrovasculares y microvasculares, combinados o por separado

ENDPOINTS SECUNDARIOS:- Muerte de cualquier etiología

- Muerte de causa cardiovascular

- Eventos coronarios mayores

- Eventos coronarios totales

- Eventos cerebrovasculares mayores

- Eventos cerebrovasculares totales

- Insuficiencia cardíaca

- Eventos vasculares periféricos

- Todos los eventos cardiovasculares

– Desarrollo o progresión de nefropatía

– Desarrollo o progresión de retinopatía

– Desarrollo de microalbuminuria

– Deterioro visual

– Desarrollo o progresión de neuropatía

– Deterioro de función cognitiva

– Demencia

– Ingreso durante 24 horas o +


DEFINICIONES:-Eventos > macrovasculares: muerte de etiología cardiovascular, IAM no fatal y ACV no fatal.

-Eventos > microvasculares: desarrollo o progresión de nefropatía o retinopatía.

-Eventos coronarios >: muerte por enfermedad coronaria, incluyendo muerte súbita, o IAM no fatal.

-Eventos coronarios totales: eventos coronarios >, IAM silente, revascularización coronaria, ingreso por AI.

-Eventos cerebrovasculares >: muerte por enfermedad cerebrovascular o ACV no fatal.

-Eventos cerebrovasculares totales: eventos cerebrovasculares mayores, AIT, HSA


DEFINICIONES:-Desarrollo o progresión de nefropatía: desarrollo de macroalbuminuria (albúmina/creat. en orina > 300 µg/mg), duplicar creat. sérica hasta 2,26 mg/dl, necesidad de diálisis o muerte por enfermedad renal

-Desarrollo o progresión de retinopatía: desarrollo de retinopatía proliferativa, edema macular o ceguera relacionada con DM, uso de fotocoagulación retiniana

-Fallo cardíaco: muerte o ingreso por IC, empeoramiento de clase NYHA

-Microalbuminuria: albúmina/creatinina en orina = 30-300 µg/mg

-Hipoglucemia: glucemia < 50 mg/dl y síntomas compatibles sin otra causa aparente. Si el paciente necesitó ayuda de otra persona se consideró hipoglucemia severa


GruposCONTROL INTENSIVO

CONTROL STANDARD

CONTROL INTENSIVO

CONTROL STANDARD

n5571 5569 4828 4741

n % n % n % n %

Sexo (mujer) 2376 42,6% 2357 42,3%

Hábito tabáquico 793 14% 757 14% 385 8% 350 8%

REGIÓN

Australia y Nueva Zelanda 744 13% 741 13%

Asia 2069 37% 2067 37%

Europa 2538 46% 2545 46%

América del Norte 220 4% 216 4%

ENFERMEDAD VASCULAR PREVIA

Hª de enfermedad macrovascular > 1794 32% 1796 32%

IAM 668 12% 666 12%

ACV 515 9% 508 9%

Otros 683 12,3% 678 12,2%

Hª de enfermedad microvascular > 571 10,3% 584 10,5%

Macroalbuminuria 189 3,4% 215 3,9%

Enfermedad microvascular ocular 403 7,2% 392 7,0%

Hª de microalbuminuria 1434 27,0% 1423 26,7%

Media DS Media DS

Edad (años) 66 6 66 6

Edad de Dx de DM 58 9 58 9

Años de evolución de DM 7,9 6,3 8 6,4

ADVANCE. Características basales

AL INICIO DEL SEGUIMIENTO AL FINAL DEL SEGUIMIENTO

OTROS FACTORES > DE RIESGO Media DS Media DS Media DS Media DS

PA (mm Hg)

Sistólica 145,00 21,70 145,0 21,40 135,5 17,6 137,9 18,4

Diastólica 80,80 11,00 80,5 10,80 73,5 9,8 74,3 9,9

Colesterol sérico LDL (mg/dL) 120,65 40,22 120,3 39,44 102,09 37,51 102,47 40,99

Colesterol sérico HDL (mg/dL) 48,72 13,53 48,34 13,53 47,95 13,53 48,34 13,53

Triglicéridos séricos (mg/dL)

Media ± DS 172,72 114,26 173,60 114,26 150,58 93,89 161,20 101,86

Mediana 141,72 145 128 141

Rango intercuartil 106,3-203,7 106,3-203,7 91-180 97-195

Creatinina sérica (mg/dL) 0,97 0,27 0,98 0,31 1,06 0,42 1,05 0,46

Peso (kg) 78,20 16,80 78,00 16,80 78,1 17,5 77,0 16,7

IMC 28 5 28 5 28 5 28 5

Circunferencia de la cintura (cm) 99 13 98 13 99 14 98 13

CONTROL GLUCÉMICO

Hb glicada (nivel no standarizado)

Media ± DS 7,51 1,57 7,52 1,54 6,53 0,91 7,30 1,26

Mediana 7,20 7,20 6,4 7.1

Rango intercuartil 6,5-8,3 6,5-8,3 6,0-6,9 6,5-7,10

Hb glicada (nivel standarizado)

Media ± DS 7,48 1,65 7,48 1,63 6,49 0,99 7,24 1,38

Mediana 7,20 7,20 6,30 7

Rango intercuartil 6,4-8,3 6,4-8,3 5,9-6,10 6,4-7,10

Glucemia en ayunas (mg/dL)

Media ± DS 153,13 50,08 152,77 49,72 118,18 33,87 139,61 42,15

Mediana 142,32 142,32 112 132

Rango intercuartil 118,9-174,8 118,9-174,8 97,3-131,6 112-158

ADVANCE. Características basales

Grupos1) CONTROL INTENSIVO

2) CONTROL STANDARD

1) CONTROL INTENSIVO

2) CONTROL STANDARD

n5571 5569 4828 4741

n % n % n % n %

HIPOGLUCEMIANTES

Gliclazida 422 8% 443 8% 4209 91% 80 2%

Otras sulfonilureas 3578 64% 3513 63% 89 2% 2606 57%

Metformina 3397 61% 3355 60% 3455 74% 3057 67%

Tiazolidinedionas 201 4% 206 4% 788 17% 495 11%

Acarbosa 512 9% 448 8% 891 19% 576 13%

Glinidas 103 2% 84 2% 58 1% 127 3%

Algún hipoglucemiante oral 5084 91% 5045 91% 4525 94% 4001 84%

Insulina 82 2% 77 1% 1953 41% 1142 24%

Ninguno 487 9% 524 9% 42 2% 220 6%

OTROS FÁRMACOS

AAS 2460 44% 2435 44% 2665 57% 2503 55%

Otros antiagregantes plaquetarios 271 5% 235 4% 333 7% 284 6%

Estatinas 1554 28% 1592 29% 2131 46% 2174 48%

Otros hipolipemiantes 501 9% 435 8% 326 7% 317 7%

Algún antihipertensivo 4183 75% 4182 75% 4291 89% 4190 88%

ADVANCE. Fármacos utilizados


CONTROL INTENSIVO

CONTROL STANDARD

5571 5569

OBJETIVOS PRIMARIOS n % n % HR (IC 95%) p NNT/D RA

Eventos > macro y microvasc. comb. 1009 18,0% 1116 20,0% 0.90 (0.82-0.98) 0.01 52 -2,0%

Eventos macrovasculares mayores 557 10,0% 590 10,6% 0.94 (0.84-1.06) NS 167 -0,6%

IAM no fatal 153 2,7% 156 2,8% 0.98 (0.78-1.23) NS 1000 -0,1%

ACV no fatal 214 3,8% 209 3,8% 1.02 (0.85-1.24) NS 1131 0,1%

Muerte de etiología cardiovascular 253 4,5% 289 5,2% 0.88 (0.74-1.04) NS 152 -0,7%

Eventos microvasculares mayores 526 9,4% 605 10,9% 0.86 (0.77-0.97) 0.01 69 -1,5%

Aparición o empeoramiento de nefrop. 230 4,1% 292 5,2% 0.79 (0.66-0.93) 0.01 93 -1,1%

Aparición o empeoramiento de retinop. 332 6,0% 349 6,3% 0.95 (0.82-1.10) NS 294 -0,3%

ADVANCE. Resultados


OBJETIVOS SECUNDARIOSControl

intensivoControl

standard HR (IC 95%)p NNT/D RA

Muerte de cualquier etiología 498 8,9% 533 9,6% 0.93 (0.83-1.06) NS 143 -0,7%

Eventos coronarios mayores 310 5,6% 337 6,1% 0.92 (0.79-1.07) NS 200 -0,5%

Todos los eventos coronarios 560 10,1% 572 10,3% 0.98 (0.87-1.10) NS 500 -0,2%

Eventos cerebrovasculares mayores 238 4,3% 246 4,4% 0.97 (0.81-1.16) NS 1000 -0,1%

Todos los eventos cerebrovasculares 352 6,3% 327 5,9% 1.08 (0.93-1.26) NS 250 0,4%

Insuficiencia cardíaca 220 3,9% 231 4,1% 0.95 (0.79-1.14) NS 500 -0,2%

Eventos vasculares periféricos 343 6,2% 366 6,6% 0.94 (0.81-1.09) NS 250 -0,4%

Todos los eventos cardiovasculares 1232 22,1% 1249 22,4% 0.99 (0.91-1.07) NS 333 -0,3%

Desarrollo de microalbuminuria 1318 23,7% 1434 25,7% 0.95 (0.91-0.98) 0.02 50 -2,0%

Desarrollo de macroalbuminuria 2,9% 4,1% 0.70 (0.57-0.85) <0.001 83 -1,2%

Deterioro visual 3033 54,4% 3015 54,1% 1.0 (0.95-1.05) NS 333 0,3%

Aparición o empeoramiento de neurop. 2353 42,2% 2311 41,5% 1.04 (0.98-1.10) NS 143 0,7%

Deterioro cognitivo 895 16,1% 911 16,4% 0.98 (0.89-1.07) NS 333 -0,3%

Demencia 61 1,1% 48 0,9% 1.27 (0.87-1.86) NS 500 0,2%

Hospitalización 2501 44,9% 2381 42,8% 1.07 (1.01-1.13) 0.03 48 2,1%

Hipoglucemia severa 1,1% 0,7% 1.52 (1.01-2.28) 0.04 250 0,4%

ADVANCE. Resultados

ANÁLISIS SUBGRUPOS (eventos vasculares mayores) Reducc. media de Hb

A1c durante el seguimiento (IC 95%)

CONTROL INTENSIVO

CONTROL STANDARD

5571 5569 HR IC 95 % p NNT/D RA

n % n %

Menores de 65 años 0,70 (0,65a0,75) 367 16,1% 421 18,7% 0.86 0.75-0.99 <0.05 52 -2,6%

Mayores de 65 años 0,70 (0,65a0,75) 642 19,5% 695 21,0% 0.92 0.83-1.03 NS 67 -1,5%

Varones 0,65 (0,61a0,69) 635 19,9% 705 21,9% 0.90 0.81-1.0 NS 50 -2,0%

Mujeres 0,69 (0,65a0,74) 374 15,7% 411 17,4% 0.90 0.78-1.03 NS 59 -1,7%

PAS menor de 140 mmHg 0,67 (0,63a0,72) 368 15,7% 404 17,1% 0.91 0.79-1.04 NS 71 -1,4%

PAS mayor o igual a 140 mmHg 0,67 (0,63a0,70) 641 19,9% 712 22,2% 0.89 0.80-0.99 <0.05 43 -2,3%

Hb A1c menor a 7,2 % 0,46 (0,43a0,55) 387 14,4% 430 16,1% 0.90 0.78-1.03 NS 59 -1,7%

Hb A1c mayor o igual a 7,2 % 0,86 (0,81a0,91) 620 21,7% 682 23,8% 0.90 0.80-1.0 NS 48 -2,1%

Glucemia menor a 7,9 mmol/L 0,52 (0,48a0,55) 414 15,2% 472 17,3% 0.87 0.77-1.0 NS 48 -2,1%

Glucemia mayor a 7,9 mmol/L 0,81 (0,77a0,86) 595 21,0% 643 22,7% 0.92 0.82-1.02 NS 59 -1,7%

IMC menor a 28 0,68 (0,64a0,72) 558 18,9% 663 22,1% 0.85 0.76-0.95 <0.05 31 -3,2%

IMC mayor o igual a 28 0,65 (0,60a0,69) 451 17,3% 452 17,6% 0.98 0.86-1.11 NS 333 -0,3%

Sin hª de enfermedad macrovascular 0,67 (0,63a0,70) 591 15,6% 678 18,0% 0.86 0.77-0.96 <0.05 42 -2,4%

Con hª de enf. macrovascular 0,67 (0,62a0,72) 418 23,3% 438 24,4% 0.96 0.84-1.10 NS 91 -1,1%

Sin hª de enfermedad microvascular 0,65 (0,62a0,68) 799 16,0% 892 17,9% 0.89 0.81-0.98 <0.05 53 -1,9%

Con hª de enf. Microvascular 0,79 (0,69a0,90) 210 36,8% 224 38,4% 0.96 0.79-1.16 NS 62 -1,6%

Sin tto con antihipertensivo 0,75 (0,69a0,81) 199 14,3% 222 16,0% 0.89 0.73-1.07 NS 59 -1,7%

Con algún antihipertensivo 0,64 (0,61a0,67) 810 19,4% 894 21,4% 0.90 0.82-0.99 <0.05 50 -2,0%

Sin tto con estatinas 0,70 (0,66a0,73) 746 18,6% 815 20,5% 0.90 0.81-0.99 <0.05 53 -1,9%

Con estatinas 0,60 (0,55a0,65) 263 16,9% 301 18,9% 0.90 0.76-1.06 NS 50 -2,0%

Sin tto antiagregante 0,70 (0,66a0,74) 485 16,4% 541 18,1% 0.91 0.80-1.02 NS 59 -1,7%

Con algún antiagregante 0,63 (0,59a0,67) 524 20,0% 575 22,3% 0.89 0.79-1.0 NS 43 -2,3%

Total 0,67 (0,64a0,70) 1009 18,1% 1116 20,0% 0.90 0.82-0.98 <0.05 53 -1,9%


ADVANCE. Resultados

Diferencia en HbA1c: 0.67% (0.64-0.7%) con IC de 95%

Diferencia en glucemia: 21.9 mg/dL (20.8-23) con IC de 95%



HR EN ESTRATEGIA DE CONTROL INTENSIVO: eventos combinados 0.9 (0.82-0.98, IC 95%)

eventos macrovasculares mayores 0.94 (0.84-1.06 IC 95%) eventos microvasculares mayores 0.86 (0.77-0.97 IC 95%) muerte de cualquier causa 0.93 (0.83-1.06 IC 95%)


ADVANCE. Conclusiones

En grupo de control intensivo (gliclazida de liber. modificada y otros ADO: HbA1c ≤ 6,5 %)

Reducción en la incidencia de eventos primarios combinados (eventos mayores macro y microvasculares)

Reducción en la incidencia de eventos mayores microvasculares

Reducción en el desarrollo o progresión de nefropatía, y en el desarrollo de microalbuminuria

Mayor riesgo de hipoglucemia severa y mayor % de hospitalizaciones

Sin diferencias en mortalidad de causa cardiovascular o de cualquier etiología

No excluye beneficio sobre eventos macrovasculares mayores.

Reducción en desarrollo o progresión de nefropatía es importante porque el daño renal se asocia fuertemente al riesgo de eventos vasculares mayores, IRC terminal y muerte en los pacientes diabéticos.

ADVANCE. Discusión

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