ABC du traitement antibiotique - Livres de medecine...

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ABC du traitement antibiotique 0 Kamel BOURAOUI ABC du traitement antibiotique Le texte de cet ouvrage est un condensé extrait de certains livres de l’auteur couronnés par un prix de l’Académie nationale de Médecine de Fraance, actualisé et validé par un comité de lecture international 2018

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  • ABC du traitement antibiotique

    0

    Kamel BOURAOUI

    ABC du

    traitement

    antibiotique

    Le texte de cet ouvrage est un condensé extrait de certains livres de l’auteur couronnés par un prix de l’Académie nationale de Médecine de Fraance, actualisé et validé par un comité de lecture

    international

    2018

  • ABC du traitement antibiotique

    1

    Kamel BOURAOUI Professeur émérite de médecine

    Interniste et pharmacologue Lauréat de l’Académie nationale de médecine (Paris) Lauréat du prix maghrébin de médecine (Casablanca)

    Le texte de cet ouvrage est un condensé extrait de certains livres de l’auteur couronnés par un prix de l’Académie nationale de Médecine de Fraance, actualisé et validé par un comité de lecture international

    ABC du

    traitement

    antibiotique

    ISBN : 978-9938-40-173-8

    2018

  • ABC du traitement antibiotique

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    Ouvrages de l’auteur (Professeur émérite Kamel BOURAOUI)

    ♦Publiés avant 1998 ; épuisés

    � Collection : « Synthèse clinique et thérapeutique »

    •Manuel intégré de médecine d’urgence •Démarches du diagnostic médical •Manuel de pharmacothérapie (volume I) : couronné par le prix mag-hrébin de médecine (Casablanca 1998)

    •Manuel de pharmacothérapie (volume II) : couronné par le prix maghrébin de médecine (Casablanca 1998)

    � Collection : « Guides pratiques de consensus clinique et thérapeuti-

    que »

    •Stratégies en médecine interne •L’ordonnance médicale � Autre

    •Pratique médicale quotidienne ♦Enseignement et pratique des prescriptions de première ligne

    Collection couronnée par l’académie nationale de médecine (Paris)

    •Thérapeutique médicale quotidienne couronné par un prix de l’Académie nationale de médecine (Paris, 2012 )

    •Pharmacologie clinique courante couronné par un prix de l’Académie nationale de médecine (Paris, 2012 )

    • Pharmacovigilance praticienne, couronné par un prix de l’Académie nationale de médecine (Paris, 2012 )

    •Cas cliniques commentés de prescriptions couronné par un prix de l’Académie nationale de médecine (Paris, 2012 )

    ♦Autres livres ♦En format A4 • Physiopathologie pratique ; mécanismes des maladies et des traitements correcteurs ISBN : 978-9938-00-933-0 •Le diagnostic à la consultation ISBN : 978-9938-00-935-4 •Éléments de thérapeutique médicale ISBN : 978-9938-00-930-9

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    3

    • Les urgences en médecine ISBN : 978-9938-00-929-3 • Pharmacologie clinique; des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques. ISBN : 978-9938-00-934-7 • Pharmacologie clinique générale. ISBN : 978-9938-00-936-1 • Risques et précautions d’emploi des médicaments; accidents thérapeutiques et intoxications aiguës. ISBN : 978-9938- 00-931-6 • L’essentiel du nouveau résidanat tunisien; bases fonda-mentales, démarches cliniques et prescriptions. ISBN : 978- 9938-00-937-8 • Prescriptions des familles thérapeutiques. ISBN : 978-9938-00-932-3 ♦En format A5 • Épistémologie de la thérapeutique médicale. ISBN : 978-9938-00-943-9 • Cas cliniques commentés de prescriptions. ISBN : 978-9938-00-944-6 •Pharmacologie clinique cardiovasculaire et respiratoire. ISBN : 978-9938-00-938-5 • Pharmacothérapie néphrologique. ISBN : 978-9938-00-939-2 • Pharmacothérapie endocrino-métabolique. ISBN : 978-9938-00-940-8 • Pharmacothérapie neurologique. ISBN : 978-9938-00-941-5 ♦En format de poche • Compagnon de prescriptions des médicaments. ISBN : 978-9938-00-972-9 • Précis du diagnostic médical. ISBN : 978-9938-00-947-7 • Pratique quotidienne de la médecine. ISBN : 978- 9938-00-945-3 • ABC de l’urgence vitale en médecine. ISBN : 978-9938-00-949-1 • Précis du traitement médical. ISBN : 978-9938-00-946-0

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    • Précis de pharmacovigilance praticienne. ISBN : 978-9938-00-948-4 • Précis de pharmacologie clinique. ISBN : 978-9938-00-950-7 • Physiopathologie du nouveau résidanat tunisien; ouvrage pour la révision accélérée. ISBN : 978-9938-00-964-4 • Synthèse clinique et thérapeutique du nouveau résidanat tunisien ; ouvrage pour la révision accélérée ISBN : 978- 9938-00-965-1 • Prescriptions et médecine interne. ISBN : 978-9938-00-957-6 • Prescriptions et pneumo-allergologie. ISBN : 978-9938-00-956-9 • Prescriptions et pathologie digestive. ISBN : 978-9938-00-955-2 • Prescriptions et cardiologie. ISBN : 978-9938-00-951-4 • Prescriptions et néphrologie. ISBN : 978-9938-00-952-1 • Prescriptions et maladies endocrino-métaboliques. ISBN : 978-9938-00-953-8 • Prescriptions et neurologie. ISBN : 978-9938-00-954-5 • Antibiothérapie courante. ISBN : 978-9938-00-958-3 •Thérapie du diabète. ISBN : 978-9938-00-959-0 • Thérapie de l’hypertension artérielle. ISBN : 978-9938-00-960-6 • Prévention médicamenteuse du risque cardiovasculaire. ISBN : 978-9938-00-961-3 • Prise en charge des troubles ioniques. ISBN : 978-9938-00-962-0 • Le traitement symptomatique en médecine. ISBN : 978-9938-00-963-7 • Lexique des urgences vitales ; identification et trousse d’urgence. ISBN : 978-9938-00-987-3

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    • Lexique du traitement médical de première ligne. ISBN : 978-9938-00-971-2 • Pharmacocinétique pour le praticien. ISBN : 978-9938-00-969-9 • Pharmacologie moléculaire pour le praticien. ISBN : 978-9938-00-970-5 • Lexique des diagnostics orientés par la plainte. ISBN : 978-9938-00-986-6 • Fondements épistémiques et scientifiques de la médecine actuelle. ISBN : 978-9938-00-967-5 • Réflexions sur l’enseignement de la médecine après quarante années d’expérience. ISBN : 978-9938-00-968-2 • Lexique de précautions d’emploi des médicaments. ISBN : 978-9938-00-966-8 • Familles thérapeutiques de première ligne. ISBN : 978-9938-00-985-9 Pour que les médecins le sachent en Tunisie et ailleurs, pour que cela ne se répète plus dans notre pays :

    Ces livres mettent en application les recommandations des instances in-ternationales, préconisées depuis plus de trente ans et particulièrement celles relatives aux prescriptions rationnelles. Ils reflètent l’esprit de l’enseignement de pharmacologie et de thérapeutique de la Faculté de médecine de Sousse que j’assure depuis cette date sous le libellé phar-macothérapie. J’ai du résister à l’hostilité farouche de certaines person-nes qui ont voulu briser cet enseignement, dont ils ont réduit le volume horaire, au-dessous de toutes les normes établies dans les Facultés de médecine. On a ainsi fait reculer le domaine des prescriptions rationnel-les en Tunisie de plusieurs décennies. On a également empêché l’officialisation de tout enseignement relatif aux prescriptions ration-nelles dans les Facultés de médecine, faisant ainsi obstacle à la forma-tion des formateurs dans ces domaines et allant à l’encontre des recom-mandations internationales, particulièrement celles de l’OMS, faisant de la Tunisie une exception, tout en faisant perdre à la nation des sommes d’argent faramineuses. Ces personnes qui se sont cachées derrière le ri-deau de la science et de la politique, ont fini par me nommer dans une direction du ministère de la santé publique à Tunis et m’ont privé de mon indemnité d’essence en tant que chef de service, nommé d’ailleurs sans lieu d’affectation, ce qui ne s’est jamais vu. Le soutien de généra-tions d’étudiants et de certains collègues m’a aidé à atténuer les dégâts.

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    Aussi, j’ai tenu le coup malgré tout cela pendant plusieurs années au prix de beaucoup de sacrifices. Il faut rappeler que le progrès d’une na-tion se mesure par le nombre de livres (ISBN) publiés chaque année. On m’a empêché de donner plus, en me privant de tout accès aux hôpitaux et de tout équipement de laboratoire en raison de mon passé de militant des droits de l’homme. Mais Dieu merci avec les cinquante ouvrages de médecine que j’ai pu réaliser, la Tunisie est actuellement en tête des pays arabes et africains en nombre d’ISBN de médecine. Je dois égale-ment mesurer la chance que j’ai de pouvoir offrir gratuitement sur In-ternet certains livres, malgré le fait que j’ai toujours disposé de zéro millime de budget de fonctionnement.

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    Table des matières

    Chapitre1- Bases de l’antibiothérapie 8

    Chapitre2- Principes de l’antibiothérapie 18

    Chapitre3- Antibiotiques généraux 35

    Chapitre4- Antibiothérapie prophylactique 59

    Chapitre5- Infection et abcès dentaires 61

    Chapitre6- Infections respiratoires et ORL 63

    Chapitre7- Infections génito-urinaires 78

    Chapitre8- Infections ostéo-articulaires 86

    Chapitre9- Infections cutanées bactériennes 95

    Chapitre10- Antibiothérapie d’urgence 99

    Chapitre11- MST 106

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    Chapitre1- Bases de l’antibiothérapie

    I- Classification

    •Un antibiotique est une substance antibactérienne d’origine biologique, c’est à dire produite par des micro-organismes (champignons microscopiques et bactéries) ou de synthèse chi-mique et qui est capable d’inhiber la multiplication ou de dé-truire d’autres micro-organismes. •Exemples: -la Pénicilline est produite par un champignon « penicillium notatum ». -Le Chloramphénicol est un antibiotique de synthèse chimique.

    •La classification repose sur des propriétés physico-chimiques communes à chacune de ces molécules. À l’intérieur de chaque famille, les propriétés pharmacologiques peuvent varier d’un dé-rivé à l’autre.

    II- Mécanismes d’action

    A- Action sur la paroi bactérienne

    •De nombreux antibiotiques aux structures très diverses agis-sent sur la paroi bactérienne. Vu l’importance de l’intégrité de cette paroi, une atteinte est souvent léthale pour la bactérie. Une paroi qualitativement défectueuse, quantitativement insuffisante, ne protège plus le micro-organisme qui est rapidement lysé. •Les cibles des β-lactamines sont des protéines situées dans l’espace périplasmique et ayant une affinité pour les β-lactami-nes, ce sont les protéines de liaison des pénicillines ou PLP. •Les β-lactamines agissent au niveau de la paroi bactérienne en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane constituant essentiel de la paroi bactérienne, ce qui active un système autolytique entraînant la lyse bactérienne.

    B- Action sur la synthèse protéique

    1- Action des aminosides

    •Les aminosides sont des antibiotiques bactéricides, contraire-ment aux autres inhibiteurs de la synthèse protéique.

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    •L’effet majeur est la fixation irréversible sur le sur la sous-unité 30 S du ribosome

    2- Action des phénicols

    •L’effet de l’antibiotique consiste à empêcher la formation de la liaison peptidique par arrêt de la fixation des aminoacyl-ARNt. •L’action se situe donc dans la sous-unité 50 S du ribosome.

    3- Action des cyclines

    •Les tétracyclines inhibent au niveau du ribosome l’élongation de la chaîne peptidique. •Elles se fixent aux sous-unités 30 S et son considérées comme des inhibiteurs du site A.

    4- Action des macrolides

    •Le site d’action se situe au niveau de la sous-unité 50 S du ribosome. •Toutefois, tous les mécanismes ne sont pas connus et les ef-fets des macrolides en C16 ne sont pas toujours retrouvés chez les macrolides en C12.

    5- Action de l’acide fusidique

    •L’acide fusidique est intéressant car il s’agit d’un des rares antibiotiques à structure stéoïdique; il interfère avec la translo-cation qui dépend de l’EF-G. •En se liant au ribosome, à proximité du site A, l’acide fusidi-que empêche l’insertion de tout nouvel acide aminé dans la chaîne peptidique en expansion.

    C- Action sur la synthèse des acides nucléiques

    1- Action des quinolones

    •Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs de la synthèse de l’ADN. •Elles inhibent l’ADN-gyrase (topo-isomérase de type 1), en-zyme capable d’introduire des supertours négatifs dans l’ADN circulaire fermé, empêchant la réplication et transcription de l’ADN bactérien.

    2- Action de la rifampicine

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    La rifampicine a pour cible l’ARN-polymérase ADN dépen-dante: cette enzyme formée de cinq unités effectue la transcrip-tion de l’ADN en ARN messager.

    3- Action des sulfamides

    •Ces antibiotiques agissent sur la voie de synthèse des acides foliques bactériens, qui interviennent comme cofacteurs dans la synthèse des acides nucléiques. •Ces molécules se comportaient comme des inhibiteurs structu-raux au sein d’une voie métabolique. •Rapidement des résistances sont apparues, puisqu’un tel mé-canisme est facile à shunter. •L’association « sulfamide + triméthoprime » bloque la syn-thèse des folates à deux stades différents, ce qui renforce leur activité antibactérienne. L’association « sulfamide + trimétho-prime » la plus utilisée est le Cotrimoxazole (Sulfaméthoxa-zole+ triméthoprime). L’intérêt de cette association est que les mutants résistants aux deux composants apparaissent moins ra-pidement et l’association a un effet bactéricide.

    D- Action sur la membrane plasmique

    La polymyxine et la colistine sont des antibiotiques qui altèrent la membrane plasmique de certains germes en s'y incorporant et en y formant des pores à l'origine d'échanges anormaux, no-tamment une sortie de phosphate (du germe vers le milieu exté-rieur). Ils sont particulièrement actifs sur les bacilles Gram né-gatif comme Pseudomonas et Escherichia coli.

    III- Effets antibactériens des antibiotiques

    A- Bactériostase et bactéricide

    • Définitions - Concentration minimale inhibitrice (CMI): la plus petite concentration inhibant toute culture visible après 18 heures d’incubation à 37°. - Concentration minimale bactéricide (CMB): la plus petite concentration laissant moins de 1/1000 bactéries à 37° -« c »: la concentration critique au site d’infection (donnée sta-tistique) -S (sensible)= CMI de la souche < c -R (résistant)= CMI > c

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    • la sensibilité d’une bactérie est mesurée par CMI de l’antibiotique considéré. La CMI d’un germe donné peut être mesurée par différents procédés de laboratoire. •Un germe est sensible à un antibiotique si la CMI est infé-rieure aux concentrations de l’antibiotique obtenues dans l’organisme avec des posologies usuelles. •Un germe est de sensibilité intermédiaire à un antibiotique si la CMI est voisine des concentrations de l’antibiotique obtenues dans l’organisme avec des posologies usuelles •Un germe est résistant à un antibiotique si la CMI est supé-rieure aux concentrations de l’antibiotique obtenues dans l’organisme avec des posologies usuelles

    B- Tests de laboratoire

    •Mesure du pouvoir bactéricide du sérum et du LCR •Détermination de CMI par dilution en milieu liquide •Diffusion sur gélose (antibiogramme par la méthode des dis-ques)

    C- Mesure de la CMI par diffusion de disque en gélose (antibio-gramme)

    C’est la méthode utilisée en pratique courante, car la plus aisée, bien que parfois d’interprétation difficile.

    1- Principe

    Cette technique utilise des disques de papier buvard imprégnés d’une concentration donnée d’antibiotique déposé à la surface d’une gélose spécifique coulée en boîte de pétri uniformément ensemencée d’une suspension (100 bactéries/ml) de la bactérie étudiée.

    2- Interprétation

    •Après une nuit à 37°C, il s’établit un gradient de concentra-tion de l’antibiotique qui s’exprime par une zone d’inhibition dont le diamètre est une expression indirecte de la CMI. Grâce à des études comparatives portant sur un grand nombre de souches appartenant à des espèces bactériennes différentes, des droites de régression liant pour un antibiotique donné les CMI aux diamètres d’inhibitions correspondants ont été tracées. Il existe ainsi 2 diamètres critiques D et d correspondants

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    respectivement à la concentration critique minimale et maxi-male. •Ils permettent de classer une souche bactérienne en fonction du diamètre d’inhibition dans la catégorie S, R ou I. En définitive, la lecture de l’antibiogramme de la bactérie isolée d’un foyer infectieux consiste en la mesure des différents diamètres des zones d’inhibition entrourant les disques d’antibiotiques testés. Ils sont comparés aux deux diamètres critiques de l’antibiotique correspondant portés sur une table de lecture. •La réponse est soit S, I ou R selon que ce diamètre est res-pectivement plus grand que D, entre les deux diamètres D et d, ou plus petit que d. •Les résultats sont rapportés sur une fiche spéciale ou fiche d’antibiogramme. Elle servira au médecin traitant soit: -à choisir un antibiotique pour traiter une infection donnée. -à rectifier un traitement de première intention inadapté. La liste des antibiotiques testés au laboratoire est choisie en fonction du germe et du site infectieux.

    3- Conclusion

    Pour être efficace, le traitement antibiotique nécessite la colla-boration étroite avec le laboratoire. Après avoir isolé et identifié le germe responsable de l’infection, ce dernier est seul capable de déterminer le meilleur traitement. Il permet d’identifier les résistances bactériennes et de limiter leur sélection et leur diffusion par une prescription adéquate. Il permet aussi de suivre le déroulement du traitement par des contrôles bactériologiques réguliers.

    IV- Sensibilité et résistance

    • Il existe deux sortes de résistances : naturelle et acquise. Pour être rationnel, le traitement antibiotique probabiliste prescrit par le praticien doit tenir compte à la fois de la fréquence des germes isolés dans les principales infections communautaires et de l’incidence de la résistance aux antibiotiques. La connaissance des mécanismes de résistance aux antibiotiques permettra au clinicien de comprendre un éventuel échec thé-rapeutique et d’entretenir ainsi une collaboration étroite avec le microbiologiste pour aboutir à une antibiothérapie efficace.

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    • L’émergence de la résistance bactérienne acquise aux anti-biotiques est un problème majeur de santé publique; touchant à la fois les germes communautaires (pneumocoque) et les ger-mes hospitaliers. Cette résistance peut conduire à des impasses thérapeutiques, d’autant que les grands mécanismes de ré-sistance sont des résistances de classes et souvent associés à une multirésistance. •La diffusion de cette résistance est plus rapide que la commer-cialisation de nouvelles classes d’antibiotiques. La limitation de l’utilisation des antibiotiques, leur utilisation rationnelle, et la connaissance des indications des associations d’antibiotiques seront le garant du contrôle de la résistance bactérienne. • L’émergence de la résistance bactérienne acquise aux anti-biotiques est un problème majeur de santé publique; touchant à la fois les germes communautaires (pneumocoque) et les ger-mes hospitaliers. Cette résistance peut conduire à des impasses thérapeutiques, d’autant que les grands mécanismes de ré-sistance sont des résistances de classes et souvent associés à une multirésistance. La diffusion de cette résistance est plus rapide que la commercialisation de nouvelles classes d’antibiotiques. La limitation de l’utilisation des antibiotiques, leur utilisation rationnelle et la connaissance des indications des associations d’antibiotiques seront le garant du contrôle de la résistance bactérienne.

    A- Définitions

    1- Résistance naturelle

    C’est une insensibilité aux antibiotiques, existant naturellement chez tous les membres d’un genre ou d’une espèce bactérienne. Elle fait, donc, partie du patrimoine génétique normal du germe.

    2- Résistance acquise

    •C’est l’acquisition de nouveaux gènes capables de rendre la bactérie insensible à un antibiotique ou à un groupe d’antibiotiques. Ce nouveau gène peut être obtenu soit par mu-tation au niveau du chromosome qui est un phénomène rare soit par transfert d’ADN de plasmides conjugatifs ou de transposons (mécanisme le plus fréquent). •Les plasmides sont des facteurs de résistance extrachromo-somique porteur de l’information génétique. Ils sont transfé-

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    rables à d’autres bactéries, directement ou par l’intermédiaire d’un bactériophage par conjugaison, transduction ou transfor-mation. •Les transposons sont des fragments d’ADN « sauteurs » qui peuvent s’intégrer soit dans le chromosome soit dans des plas-mides, en allant de l’un à l’autre.

    B- Mécanisme de la résistance

    •Mécanismes principaux responsables de la résistance aux an-tibiotiques. -Modification de la cible des antibiotiques, -Synthèse d’enzymes inactivant les antibiotiques (ex bêtalacta-mases qui ouvrent le noyau bêtalactame). L’acide clavulanique est un inhibiteur suicide cdéfinitif des bêtalactamases . -Diminution de la perméabilité bactérienne aux antibiotiques. •Amoxicilline + acide clavulanique = Coamoxiclav (Augmen-tin). Il existe des inhibiteurs compétitifs des bêtalactamases. Certaines bêtalactamases sont eux-mêmes inducteurs. •Les céphalosporinases chromosomiques inductibles ne sont pas efficacement inhibées. •Une espèce bactérienne peut être résistante à plusieurs anti-biotiques selon des mécanismes différents. Exemple: le staphylococcus aureus Méti R est résistant par mo-dification de la cible (PLP) et peut être résistant aux aminosides par production d’enzyme.

    V- Pharmacocinétique des antibiotiques

    A- Voie d’administration

    •Per os: c’est le mode d’administration le plus fréquent, sauf pour certains antibiotiques, exemple pénicilline G (dértuite par pénicillinases de certains germes saprophytes du tube digestif). •La voie parentérale est généralement réservée au traitement des infections graves car l’absorption de l’antibiotique y est alors plus rapide et plus sûre. Elle est également justifiée lors-que la voie orale est impraticable ou difficile (intolérance di-gestive, nouveau-né, état comateux...). On peut distinguer la voie parentérale en voies IV, IM ou sous-cutanées.

    B- Absorption

    • Dans l’organisme, l’antibiotique est absorbé pour atteindre le milieu sanguin. La voie d’administration préférentielle est celle

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    qui aboutit à une absorption optimale. • Les antibiotiques administrés par voie orale doivent résister aux sucs digestifs, à l’acidité gastrique. Parmi eux on distingue ceux qui traversent la muqueuse intestinale et atteignent le compartiment plasmatique et ceux qui ne passent pas la bar-rière intestinale. •Alors que les premiers peuvent être utilisés dans le traitement des infections générales (Pénicilline V, Amoxicilline, Pristina-mycine), les seconds sont réservés aux infections intestinales. •L’absorption optimale d’un antibiotique administré par voie orale (per os) passe également par: -le choix du moment de l’administration, ce qui permet d’obtenir la meilleure biodisponibilité et la meilleure tolérance possible. Ainsi la Josamycine et la Nitrofurantoïne sont mieux absorbés s’ils sont pris au cours du repas. La Pénicilline V et l’Oxacilline sont mieux absorbés s’ils sont pris à jeun ou à dis-tance des repas; Amoxicilline, Pristinamycine et Spiramycine sont absorbés de la même façon pendant ou à distance des repas. -Certains médicaments interfèrent avec l’absorption de l’antibiotique: c’est le cas du Metoclopramide s’il est associé à une aminopénicilline.

    C- Biodiffusion ou diffusion

    • A partir du sang, l’antibiotique passe dans les compartiments interstitiels et cellulaires. La diffusion dans le compartiment in-terstitiel se fait rapidement à cause de la grande perméabilité de la membrane capillaire. • Par contre, la pénétration à l’intérieur de la cellule est un phénomène beaucoup plus lent, fortement influencé par la lipo-solubilité, le degré d’ionisation et l’affinité de l’antibiotique pour les composants intracellulaires. • Ces facteurs permettent de distinguer les antibiotiques à bonne diffusion tissulaire (macrolides, fluoroquinolones) de ceux à diffusion moyenne (pénicillines et céphalosporines) ou faible (aminosides, polymixines). • Ainsi, les antibiotiques liposolubles (Chloramphénicol, fluo-roquinolones) diffusent sans difficulté dans le SNC, ce qui n’est pas le cas des substances hydrosolubles qui ne passent pas la barrière hémato-méningée, sauf en cas d’altération infectieu-ses des méninges et des posologies très élevées (Pénicilline G,

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    aminopénicillines, céphalosporines de 3ème génération). • Dans le sang, l’antibiotique se présente sous forme liée (de façon réversible) aux protéines plasmatiques, particulièrement l’albumine. Cette forme liée est inactive. C’est sous forme libre que l’antibiotique diffuse à l’intérieur de la cellule donc au site d’action. La fraction liée représente une sorte de réserve qui permet de reconstituer la fraction libre dès que cette dernière diminue. Le degré de liaison aux protéines est fonction de l’affinité plus ou moins grande de l’antibiotique pour les protéines sériques. • Les taux sériques des antibiotiques varient de façon perma-nente et sont influencés par de nombreux facteurs (posologie, voie d’administration, rythme de prise...). Pour certains médi-caments le dosage sanguin peut être utile voire nécessaire pour adapter la dose à l’effet thérapeutique ouhaité et éviter les concentrations toxiques.

    D- Biotransformations

    • Les antibiotiques peuvent être ou non transformés dans l’organisme, certains sont totalement ou partiellement inactivés (Céfalotine, Chloramphénicol, Erythromycine). Les transfor-mations subies sont: la désacétylation ou déméthylation, la glu-curono-conjugaison, l’hydroxylation. • D’autres antibiotiques sont éliminés tels quels, sous forme active (pénicillines, aminosides, céphalosporines, polymixi-nes). Il peut y avoir compétition, au niveau des sites enzymatiques de biotransformation, entre plusieurs substances présentes simultanément dans l’organisme: il y a alors interférence médi-camenteuse. • Cas particulier de l’acétylation de l’INH En l’absence de dosage sanguin de l’INH, on continue à pres-crire des doses standards d’I.N.H. En fait pour prévenir les ef-fets indésirables favorisés par le surdosage, il faut rechercher la dose ajustée calculée pour chaque malade et variant selon le phénotype d’acétylation. Cette dose D’, est telle que: D’(mg/j) = 2 x poids du sujet (kg)/I3. I3 étant l’indice d’inactivation quotidienne, il est égal à: (C3 + 0,6)/D. C3 étant la concentration du médicament dans le sang, exprimée en microgramme/ml et mesurée à la troisième

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    heure, après administration d’une dose test (D) par voie orale. D étant exprimé en mg/kg. Quelle que soit la dose d’INH admi-nistrée, il existe pour chaque malade une droite de corrélation coupant l’axe des ordonnées approximativement au point -0,6. I3, l’indice d’inactivation quotidienne.

    E- Excrétion

    Elle peut être rénale ou hépatique: -L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sé-crétion au niveau du tube contourné proximal, avec parfois, possibilité de réabsorption tubulaire dépendante du pH urinaire. Les antibiotiqaues suivants: pénicillines, céphalosporines, aminosides, chloramphénicol, sont des exemples d’antibiotiques excrétés par le rein en grande partie sous forme inactivé. -Au niveau hépatique, l’antibiotique peut être excrété par la bile avec possibilité de réabsorption intestinale par le biais du cycle entéro-hépatique. Les antibiotiqaues sui-vants : ampicilline, dérivés et analogues, Rifampicines, Ma-crolides sont des exemples d’antibiotiques éliminés par la bile.

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    Chapitre2- Principes de l’antibiothérapie

    I- Aperçu sur la toxicité des antibiotiques

    •Il faut avoir présent à l’esprit les principaux types de troubles engendrés par les antibiotiques pour pouvoir les détecter le plus précocément possible et prendre les mesures qui s’imposent. figurent •Le tableau suivant resume les principaux effets secondaires des antibiotiques: Antibiotiques Effets secondaires principaux

    β-lactamines Allergie

    Amoxicilline-acide clavulanique Allergie, troubles digestifs

    Aminosides Oto-et néphrotoxicité

    Macrolides et apparentés Troubles digestifs, interactions médicamenteuses

    Cyclines Troubles digestifs, photosensibilisation

    Cotrimoxazole Toxicité hématologique, toxidermie

    Fluoroquinolones Troubles digestifs, photosensibilisa-tion, troubles neuropsychiques, tendi-nopathie

    Glycopeptides Néphrotoxicité

    Linézolide Toxicité hématologique

    II- Effets indésirables envisagés par familles thérapeuti-ques

    •Les effets indésirables des antibiotiques envisagés par famille thérapeutique sont importants à connaître. Si certains sont clas-siques et imposent des règles de prescription particulière à cha-que famille, d’autres sont relativement rares et doivent être connus des prescripteurs malgré leur rareté car leur survenue implique certaines conduites à tenir particulières. •Le tableau suivant résume les effets indésirables envisagés par familles thérapeutiques des antibiotiques: I-Bêtalactamines A-Pénicillines 1-Pénicillines G et V (sensibles à la pénicillinase). Benzylpénicilline (Spé-cilline G)*, (Pénicilline G)*

    •Réactions d’hypersensibilité allergique avec risque de choc anaphylactique (C.I si allergie connue). La pénicilline G, outre le risque de réaction allergique,

  • ABC du traitement antibiotique

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    Benzylpénicilline + pro-caïne (Bipénicilline)* Benzathine Pénicilline G (Extencilline)* Pénicilline V ou Phé-noxyméthylpénicilline (Oracilline)*

    peut être responsable de réactions à complexes immuns (fièvre, exanthème, vascularite, cytopé-nies),

    •Apport sodique important avec risque d’accidents de surcharge, en cas d’utilisation de fortes doses de pénicilline G. il faut tenir compte des apports sodés importants en cas d’insuffisance cardiaque et (ou) rénale.

    • Troubles gastro-intestinaux en cas d’adminis-tration orale (pénicilline V).

    • Convulsions (administration parentérale à fortes doses de Pénicilline G surtout en cas d’insuffisance rénale). Les doses de pénicilline G doivent être adaptées à la fonction rénale.

    • Coombs direct positif, parfois anémie hémolytique auto-immune (surtout pénicilline G aux fortes do-ses)

    •Tendance hémorragique, troubles de l’agrégation plaquettaire, rarement neutropénie et thrombocy-tose.

    •Réaction de Herxheimer dans la syphilis se-condaire en l’absence de corticothérapie associée (utiliser des doses progressives de pénicilline G).

    2-Pénicilline M semi-synthétique ou isoxazolylpénicillines Oxacilline (Bristopen)* lM, IV, per os Cloxacilline (Orbénine)* lM, IV, per os

    •Risque allergique avec possibilité de choc ana-phylactique. Le risque de néphropathie immuno-al-lergique semble plus fréquent qu’avec les autres pénicillines.

    •Troubles digestifs avec possibilité de diarrhée. •Risque de troubles hématologiques = anémie hé-molytique, allongement du temps de saignement, neutropénie.

    •Risque hépatique avec élévation des transamina-ses (surtout oxacilline aux fortes doses).

    •Rarement néphrite interstitielle aiguë avec la mé-ticilline.

    •Diminuer les doses en cas d’insuffisance rénale.

    3-Pénicillines A (ampicilline et apparentés) Ampicilline (Ampicil-line)* (Totapen)* (Pénicline)* per os, lM, IV Amoxicilline (Clamoxyl)* (Hiconcil)* per os, lM, IV

    •Risque allergique avec possibilité de choc ana-phylactique.

    •Réactions cutanées non allergiques favorisées par certains facteurs qui contre-indiquent le traite-ment: allopurinol, mononucléose infectieuse (des rashs cutanés morbilliformes sont possibles), leu-

  • ABC du traitement antibiotique

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    (Ampicilline + Sulbac-tam) (Unacyne)* Amoxicilline + acide clavulanique ou Coa-moxiclav: (Augmentin)*

    cémie lymphoïde, infections à C.M.V.

    •Problèmes digestifs : les diarrhées sont fréquen-tes sous (Augmentin)*, avec des cas de colites pseudomembraneuses.

    •Troubles hématologiques et hépatiques similai-res à ceux des pénicillines M (Augmentin)* peut être responsable d’hépatite cytolytique ou choles-tatique).

    •Possibilité d’encéphalopathies convulsionnantes chez les insuffisants rénaux.

    •Réduire les doses en cas d’insuffisance rénale sévère.

    B-Céphalosporines • Céphalosporines de 1re génération (C1G): céfadroxil (Oracéfal)*, céfaclor (Alfatil)*, céfa-

    lotine (Kéflin)*..•Les cé-phalosporines de 2e gé-nération (C2G): céfa-mandole (Kéfandol)* cé-

    furoxime (Zinnat)*. •Les céphalosporines de troi-sième génération (CG3): céfotaxime (Claforan)*, ceftriaxone (Rocéphine)*, ceftazi-dime (Fortum)*.

    •Réactions allergiques (se méfier de l’allergie croi-sée avec les pénicillines).

    • Troubles gastro-intestinaux •Néphrotoxicité (surtout céfaloridine et céfalotine). •Coombs direct positif avec parfois anémie hémo-lytique auto-immune (céfalotine).

    •Douleur et réaction locale au point d’injection sont possibles.

    •Risque de troubles de la conscience avec convul-sion surtout pour les céphalosporines de troisième génération en cas de forte dose chez les insuffi-sants rénaux.

    •Exceptionnellement colite pseudo-membraneuse avec les nouvelles molécules.

    II-Aminosides Tobramycine (Nebcine)* Gentamycine (Gental-line)* Spectinomycine (Trobi-cine)* Amikacine (Amiklin)* Streptomycine (Strep-tomycine)* Nétilmicine (Nétromi-cine)*

    •Risque de réactions d’hypersensibilité allergique (Kanamycine, Streptomycine).

    •Syndrome de curarisation. •Paresthésies (Kanamycine). • Céphalées (Gentamicine, Kanamycine). •Neuropathies périphériques (Streptomycine, Ka-namycine).

    • Néphrotoxicité liée au taux sérique. •Ototoxicité associée habituellement à un traite-ment prolongé.. - Fonctions vestibulaires surtout (Gentamicine, To-bramycine et Streptomycine). -Fonctions cochléaires (Néomycine, Kanamycine).

    •La néphrotoxicité et l’ototoxicité des aminosides rendent nécessaire la précaution d’emploi dans les cas suivants: atteinte cochléaire et vestibulaire

  • ABC du traitement antibiotique

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    sous-jacente, insuffisance rénale (surveillance ré-gulière de la créatininémie, des dosages sériques, de l’apparition d’une ototoxicité). La recommanda-tion est d’espacer les doses en fonction de la clai-rance de la créatinine. La néphrotoxicité peut être limitée en contrôlant au mieux les facteurs de risque d’insuffisance rénale: posologies quotidiennes trop élevées, traitement supérieur à 5 jours, insuffisance rénale sous-ja-cente, hypovolémie, diurétiques, association à des médicaments néphrotoxiques, utilisation concomi-tante de produits de contraste iodés.

    •Douleur au point d’injection (Kanamycine, Strep-tomycine).

    III-Macrolides

    • Troléandomycine (TAO)*

    •Spiramycine (Rovamy-cine)*

    •Erythromycine (Propio-cine 500)* (Erythrocine)*500 et 1000

    •Josamycine (Josa-cine)*

    •Midécamycine (Midécacine)*

    •Roxithromycine (Ru-lid)*.

    •Les effets secondaires les plus fréquents sont les troubles digestifs (nausées, vomissements, dou-leurs abdominales), réactions cutanées, hépatite cytolytique, acouphènes chez le sujet âgé (si in-suffisance rénale ou hépatique). Plusieurs médicaments interfèrent avec les macro-lides; notamment l’association est contre-indiquée avec l’ergotamine (ergotisme), les antihistamini-ques de première génération (anti-H1) [torsade de pointes], déconseillée avec la théophylline. La Jo-sacine et le Rulid augmentent les concentrations de ciclosporine.

    IV-Phénicols Chloramphénicol (Tifo-mycine)* (Solnicol)* Thiamphénicol (Thio-phénicol)*

    •Anémie aplastique souvent mortelle (Chloram-phénicol). Le risque est moindre pour le Thiam-phénicol.

    •Accidents hématologiques affectant les trois li-gnées en relation avec la dose (surtout petit enfant, insuffisants hépatiques ou rénaux).

    •Anémie hémolytique (si déficit en G6PD). • Réaction de Jarish Herxheimer (typhoïde), il faut commencer le traitement par des doses faibles.

    •Névrite optique (enfants atteints de mucovisci-dose).

    •Eczéma de contact. •Surinfections (Candidoses). •Syndrome gris (collapsus du prématuré et du

  • ABC du traitement antibiotique

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    nouveau-né).

    • Les phénicols sont contre-indiqués au cours de la grossesse, chez les nouveau-nés, les nourris-sons, les insuffisants hépatiques et les insuffisants médullaires.

    • Le Chloramphénicol est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatocellulaire et chez les nou-veau-nés, incapables de l’inactiver.

    V-Synergistines pristinamycine (Pyosta-cine orale), et plus ré-cemment l’association quinupristine-dalfopris-tine (Synercid IV).

    •Intolérance digestive. •Allergie.

    VI-Cyclines La doxycycline (Vibramycine* per os, IV), minocycline (Mino-cyne* per os) sont les principales tétracyclines

    •La doxycycline se prescrit à la posologie de 200 mg/j, la minocyne à 200 mg/j. Elles doivent être prises au cours des repas pour diminuer les trou-bles digestifs (nausées, vomissements, épigastral-gies, ulcérations œsophagiennes), et à distance des antiacides et du calcium.

    •Intolérance locale (toutes les voies d’administration).

    •Coloration jaune brun définitive des dents/hypoplasie dentaire et retards réversibles de la croissance osseuse chez l’enfant.

    •Atteintes hépatiques et rénales mortelles à fortes doses (IV) en particulier chez la femme enceinte.

    •Néphrotoxicité des produits altérés et/ou périmés (syndrome de Toni Debré Fanconi).

    •Phototoxicité (lors de l’exposition au soleil). •Réactions allergiques cutanées et muqueuses. •Surinfection (colites pseudomembraneuses, can-didoses).

    •Vertiges et ataxie (Minocyne)* •Pneumopathie allergique (Minocyne)*. •Elles interagissent avec les antivitamines K (AVK) en majorant l’effet anticoagulant.

    •Elles sont contre-indiquées chez la femme en-ceinte et allaitante, l’enfant de moins de 8 ans.

    VII-Sulfamides Sulfaméthizol (Rufol)* Sulfaméthoxypyridiazine (Sultirène)*

    •Réactions allergiques: cutanées (très rarement syndrome de Lyell), sanguines parfois mortelles, hépatiques, rénales et vasculaires.

  • ABC du traitement antibiotique

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    Salazosulfapyridine (Salazopyrine)* Sulfadiazine (Adiazine)* Cotrimoxazole: (Bac-trim)*

    •Risque d’hémolyse aiguë intravasculaire (en cas de déficit en G6PD).

    •Ictère nucléaire du nouveau-né. •Le cotrimoxazole expose à l’anémie mégaloblas-tique chez les sujets carencés en acide folique. Les effets secondaires possibles sont surtout ceux des sulfamides: réactions allergiques (syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson [contre-indication dé-finitive par la suite], fièvre, éruption), atteinte hé-matologique (leucopénie, anémie macrocytaire, thrombopénie : associer de l’acide folinique en cas de traitement prolongé ou à forte dose; anémie hémolytique: rechercher un déficit en G6PD), cy-tolyse hépatique, troubles neurologiques (cépha-lées, vertiges, acouphènes), précipitation de cris-taux de sulfamides dans les urines (alcaliniser les urines). D’autre part, les sulfamides potentialisent l’action des AVK, l’effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants.

    VIII-Nitro-5-imidazolés

    Métronidazole (Flagyl)* Ornidazole (Tibéral)* Tinidazole (Fasigyne)*

    Il est nécessaire d’espacer les doses en cas d’insuffisance hépatique ou rénale. Les effets secondaires potentiels sont: des troubles digestifs (nausées, vomissements, goût métallique dans la bouche), la potentialisation des AVK, des phénomènes d’hypersensibilité; en cas de traite-ment prolongé: des troubles neurologiques (neuro-pathies sensitivomotrices, confusion, vertiges), une leucopénie.

    • Troubles digestifs et modification du goût • Allergie cutanée • Leucopénie réversible • Effet antabuse avec l’alcool • Neurotoxicité (céphalées, vertiges, ataxie, neu-ropathies périphériques).

    IX-Quinolones Il existe 3 classes de quinolones : - de 1re génération: acide nalidixique (Né-gram) ; acide pipémidi-que (Pipram) ;

    •Nausées et vomissements, photosensibilisation et allergie parfois grave, troubles de la vision des couleurs.

    •Troubles neurologiques centraux (H.T.I.C et convulsion) en cas de surdosage chez l’enfant.

    • Le risque d’atteinte des cartilages de conjugaison

  • ABC du traitement antibiotique

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    -de 2e génération (fluo-roquinolones): norfloxa-cine (Noroxine)*; pé-floxacine (péflacine)*; ofloxacine (Oflocet)*; ci-profloxacine (Ciflox)* ; - de 3e génération: moxifloxacine, (Izilox) ; lévofloxacine (Tavanic).

    devrait interdire leur emploi avant la fin de la pé-riode de croissance.

    •Les fluoroquinolones sont à utiliser avec précau-tion en cas d’insuffisance rénale (ofloxacine), d’insuffisance hépatique (ciprofloxacine, péfloxa-cine).

    •Les autres effets secondaires possibles sont des troubles digestifs, des troubles neurologiques (troubles du comportement, convulsions), des ar-thromyalgies, des tendinopathies (risque de rup-ture tendineuse, surtout avec la péfloxacine, plus fréquent chez le sujet âgé, en cas de traitement prolongé, d’association à une corticothérapie), une cytolyse hépatique, une photosensibilisation (éviter l’exposition au soleil), une cristallurie à doses éle-vées.

    •Elles sont contre-indiquées en cas de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), chez la femme enceinte ou allaitante, et sont à éviter chez l’enfant de moins de 15 ans.

    III- Effets indésirables ennvisagés par types d’atteinte

    A- Effets indésirables allergiques

    • Ce sont des réactions immunotoxiques qui se manifestent soit pour le produit lui-même, soit pour l’un de ses métabolites. Ils sont dus à la sensibilité individuelle du malade. Ils peuvent correspondre aux quatre types de réactions immunopathologi-ques ; en voici quelques exemples : type I: bêtalactamines, chloranphénicol. type II: pénicillines, sulfamides. type III: pénicillines, sulfamides. type 1V: sulfamides retards, aminosides, autoallergie (INH). • Les manifestations les plus fréquentes sont: des éruptions cutanéomuqueuses diverses: érythème, urticaire érythrodermie squameuse, érythème noueux, dermite bulleuse, syndrome de Lyell. Les antibiotiques les plus fréquemment incriminés sont les bétalactamines et les sulfamides (avec ces dernières, la fré-quence est évaluée à 1/10 000). • Des eczémas de contact sont souvent signalés pour les profes-sionnels manipulant ce type de substances; les troubles peuvent associer fièvre, arthralgies, adénopathies, hématurie.

  • ABC du traitement antibiotique

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    • Enfin signalons le choc anaphylactique rencontré après admi-nistration de pénicilline à une fréquence de 4 / 10 000 sujets traités.

    B- Phototoxicité

    Certaines classes comme les tétracyclines et les fluoroquinolo-nes, , entraîneront des rougeurs, des érythèmes, et des phlyctè-nes lors d’exposition solaire, en général limités à la zone expo-sée, par production de radicaux libres sous l’effet de radiations solaires.

    C- Effets indésirables neurologiques

    -Atteinte cochléovestibulaire: vertiges, surdité (aminosides), gentamycine, vancomycine. -Nevtite optique retrobulbaire: ethambutol. -Atteintes neurologiques centrales: psychique (INH), syndrome de Hoigné (Procaïne-Pénicilline) traduit par des manifestations psychotiques aiguës avec anxiété, convulsions (pénicilline). -Periphériques : polynévrite ( INH). -Syndrome de curarisation des aminosides et des polypeptides (CI: myasthénie).

    D- Effets indésirables respiratoires

    •Pneumopathies à éosinophiles des sulfamides •Nitrofurantoïne: dyspnée et toux fébrile.

    E- Effets indésirables rénaux

    •Les néphropathies tubulo-interstitielles sont redoutées avec les aminosides, les sulfamides, les tétracyclines et certaines cépha-losporines. •Des hématuries par précipitation de cristaux au niveau des tubules rénaux sont observées avec les fluoroquinolones, les sulfamides. •Les pénicillines G à forte dose entraînent des néphrites in-terstitielles. •cycline périmée: tubulopathies. •Amphotéricine B: lésions tubulaires, diminution du potas-sium.

    F- Hépatotoxicité

  • ABC du traitement antibiotique

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    •Atteintes fonctionnelles se traduisant par un bilan biologique perturbé: l’élévation des transaminases est retrouvée pour la plupart des antibiotiques. •Hyperbilirubinémie (rifampicine). •Hépatotoxicité : association amoxicilline + acide clavulaniqu, flucloxocilline, association INH + rifampicine (l’hépatotoxicité de l’INH étant favorisée par l’effet inducteur enzymatique de la rifampicine, cyclines, sulfamides, novobiocines.

    G- Effets indésirables digestifs

    •Nausées, vomissements (macrolides-bêtalactamines), •Diarrhée (macrolides, association amoxicilline + acide cla-vulanique), •Douleurs épigastriques par ulcérations des muqueuses (tétra-cyclines). •Colites pseudomembraneuse: lincosamines •Douleur abdominale: érythromycine. •Malabsorption: néomycine.

    H- Effets indésirables hématologiques

    •Aplasie médullaire: chloramphénicol. -rapide réversible, moelle riche. -irréversible, globale, rare, 1/20000. •agranulocytose (sulfamides), •Hémolyse: sulfamides, chloramphénicol. •Thrombopénie: malabsorption du vitamine K: (bêtalactami-nes, tétracyclines). •Hémolyse aiguë chez les porteurs d’un déficite en G6PD: sur-tout les sulfamides mais aussi le chloramphénicol.

    I- Accidents d’ordre bactériologique

    •Certains troubles liés à la substition de flore se manifestent par des troubles digestifs, des troubles du transit et des lésions cutanéomuqueuses. Ils se rencontrent lors de l’utilisation de substances à large spectre (tétracyclines, chloramphénicol, association amoxicilline + acide clavulanique) d’où une pertur-bation et une modification de la flore intestinale (sélection de mutants résistants : staphylocoques, entérobactéries, pyocyani-que, sélection de levures). •Quelquefois, l’accident est dû à une forte lyse bactérienne causée par un apport massif d’antibotiques (réaction

  • ABC du traitement antibiotique

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    d’Herxheimer dans le traitement de la syphilis par les péni-cillines, ou choc endotoxinique du au chloramphénicol dans le traitement de la fièvre typhoïde). Il faut souligner que le chlo-ramphénicol n’est plus utilisé en thérapeutique.

    IV- Implications des propriétés pharmacocinétiques sur les interactions au niveau des systèmes enzymatiques

    L’antibiotique peut interagir avec d’autres substances par des modifications enzymatiques. •La Rifampicine est connue comme un puissant inducteur en-zymatique. Rappelons qu’une augmentation du risque d’hépatotoxicité a été observée en cas d’association de la ri-fampicine avec l’isoniazide, association systématique en cas de tuberculose. Cet effet est lié à une accélération de la formation de métabolites toxiques de l’Isoniazide sous l’effet de la Ri-fampicine qui est inducteur enzymatique. •Les macrolides (Érythromycine, Clarithromycine et Télé-thromycine) sont des inhibiteurs du CYP3A4, l’isoforme impli-quée dans le métabolisme du plus grand nombre de médica-ments. Il conviendra donc d’être vigilant lors de la prescription de cette classe d’antibiotique qui garde cependant un place de choix incontestable dans le traitement des pneumopathies atypiques. Dans cette classe pharmacologique, l’Azithromycine a une potentialité d’interférence beaucoup plus faible. •Rappelons que les bêta-lactamines (dérivés de la pénicilline, céphalosporines) sont dépourvues de ce risque d’interactions médicamenteuses •Le tableau suivant résume les implications des propriétés pharmacocinétiques sur les risques : Antibiotiques les plus fréquemment néphrotoxiques

    •Aminosides •Glycopeptides •Colimycine

    Antibiotiques contre-indiqués en cas d’insuffisance hépatique

    •Tétracyclines •Macrolides •Précautions d’emploi : Isoniazide, pyrizinamide

    Antibiotique contre-indiqués pendant la grossesse

    •Tétracyclines, aminosides, quinolo-nes, sulfamides, phénicolés (MM : pendant la grossesse, évite tes amis qui soûlent Nicole...)

    Antibiotiques concentration-dépen-dants

    •Aminoside •Imipénème (Tienam)

  • ABC du traitement antibiotique

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    •Fluoroquinolones sur les BGN -Intérêt d’une seule prise pour obtenir un pic sérique important

    Antibiotiques diffusant bien dans le LCR

    •β-lactamine ( !mais pas du tout l’acide clavulanique dans l’Augmentin) •Phénicolés •Sulfamides •Fluoroquinolones

    Antibiotiques à bonne diffusion os-seuse

    •Fluoroquinolones •Pristinamycine •Rifampicine •Acide fusidique

    Antibiotiques bactéricides •Aminosides, fluoroquinolones, ri-fampicine, β-lactamine

    Antibiotiques pouvant être adminis-trée à tous les stades de la gros-sesse

    •Amoxicilline (± Ac Clavulanique) •Cephalosporine •Macrolides •Myostacine

    V- Interactions médicamenteuses des antibiotiques justi-fiant une contre-indication

    Médicament (1) Médicament (2) Conséquences

    Aminosides aminosides majoration de l’otonéphrotoxicité

    Clarithromycine Terfénadine Troubles du rythme

    Cotrimoxazole Méthotrexate Toxicité hématologique de (2) majorée

    Cyclines rétinoïdes Hypertension intracrâ-nienne

    Enoxacine Théophylline Surdosage en théophyl-line

    Erythromycine Astémizole, Terfénadine Troubles du rythme

    Erythromycine IV Médicaments donnant des torsades de pointe

    Troubles du rythme

    Josamycine Astémizole, Terfénadine Troubles du rythme

    Macrolides vrais Vasoconstricteurs de l’ergot de seigle (DHE, ergotamine)

    Ergotamine

    Sparfloxacine Amiodarone Troubles du rythme

    Triméthoprime Méthotrexate Toxicité hématologique de (2) majorée.

    VI- Terrains à risque

  • ABC du traitement antibiotique

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    -âge: adaptation posologique, mais pas de quinolone et de cyclines chez l’enfant. -grossesse: pénicillines, céphalosporines, macrolides et poly-peptides sont les seuls utilisables sans risque pendant toute la grossesse. -insuffisance rénale; à éviter: colistine, aminosides, glycopepti-des. -insuffisance hépatique, à éviter: estolate d’ érythromycine et Tétracycline IV. -insuffisance cardiaque; à éviter: Pénicilline G sodique, Ticar-cilline, Fosfomycine (apport sodé). -myasthénie: aminosides, colistine à éviter (curare like).

    VII- Principes de l’antibiothérapie

    A- Principes généraux

    • On prescrit trop d’antibiotiques. • On les prescrit souvent en l’absence d’indication. •On fait souvent un mauvais choix d’antibiotique quand l’antibiothérapie est indiquée. • Ceci comporte: - pour le malade le risque de laisser évoluer l’infection bacté-rienne quand elle existe et d’exposer inutilement ce malade au risque propre à chaque antibiotique quand il n’y a pas d’indica-tion. - à l’échelle de la communauté la sélection des souches résis-tantes qui menacent l’efficacité des antibiotiques. •Il faut se rappeler: - Qu’un antibiotique n’est pas un antipyrétique et encore moins un placebo. Il s’agit d’un principe actif non dénué de toxicité ; - Et qu’en fait, il y a quatre véritables indications urgentes à l’antibiothérapie: l’endocardite d’Osler, la méningite bacté-rienne, la diphtérie et toutes les septicémies. En leur absence on a le temps de raisonner avant de prescrire systématiquement un antibiotique devant tout syndrome fébrile. •Il faut prescrire un antibiotique quand il existe une infection bactérienne et dans certains cas bien codifiés dans un but pré-ventif. •En pratique il y a trois possibilités: - On a pu isoler le germe et dans ce cas l’antibiothérapie est adaptée aux résultats du laboratoire, concernant la sensibilité du germe aux antibiotiques.

  • ABC du traitement antibiotique

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    - L’infection est sûre cliniquement et biologiquement, mais on ne peut pas ou on arrive pas à isoler le germe (par exemple fiè-vre + leucocytose avec polynucléose + signes cliniques et/ou radiologiques évocateurs). Dans ce cas on prescrit l’antibiotique en se basant sur l’argument statistique, cela signifie la probabilité de rencontrer tel ou tel germe selon le site d’infection. Par exemple, une pneumonie franche lobaire aiguë extra-hospitalière est dans 90 % des cas due au pneumo-coque. Il faut donc prescrire en première intention: pénicilline G ou pénicilline V ou macrolide. - Il existe une infection bactérienne dans l’entourage ou une si-tuation exposant à l’infection. L’antibiothérapie vise à prévenir le risque d’infection chez le sujet. Cette antibiothérapie préventive ou prophylactique n’est autorisée que dans certains cas.

    B- Différents types d’antibiothérapie

    •Il existe deux cadres nosologiques principaux concernant l’antibiothérapie. Il s’agit de l’antibiothérapie prophylactique et de l’antibiothérapie curative. L’antibiothérapie dite « de cou-verture » n’appartient à aucun cadre nosologique précis, et au-cune base scientifique ne permet d’en supporter le concept.

    1- Antibiothérapie prophylactique (ou antibioprophylaxie)

    •Elle s’adresse à un patient non infecté, qui doit subir une procédure médicale ou chirugicale comportant un risque infec-tieux local (site opératoire) ou à distance (greffe endocarditique par exemple). •Elle précède le geste médical ou chirurgical et ne se prolonge jamais au-delà de la 48e heure post-opératoire.

    2- Antibiothérapie curative

    •Il s’agit de toutes les situations dans lesquelles une infection bactérienne est évoquée, qu’elle soit documentée ou non, et pour laquelle une antibiothérapie est entreprise pour une durée variable en accord avec les recommandations thérapeutiques de la maladie suspectée ou prouvée. •En pratique, il existe deux types d’antibiothérapie curative: l’antibiothérapie probabiliste et l’antibiothérapie documentée.

    a- L’antibiothérapie probabiliste

  • ABC du traitement antibiotique

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    •Situation de prescription des antibiotiques de loin la plus fré-quente; elle suppose que le clinicien a réuni les arguments sui-vants préalablement à la prescription: -l’infection est d’origine bactérienne; -l’antibiothérapie est dirigé vers les bactéries le plus vraisem-blablement impliquées [cocci Gram (+) pour les infections cutanées, bacilles Gram (-) et anaérobies pour les infections d’origine digestive, etc.]; -le (ou les) antibiotique (s) prescrits est (sont) probablement ac-tif (s) sur la bactérie suspectée: une suspicion d’infection à sta-phylocoque hospitalier doit faire a priori envisager la résistance à la méticilline, contrairement à une infection communautaire. •La prescription n’est donc pas « aveugle », mais réfléchie et argumentée. •L’antibiothérapie probabiliste ne dispense pas de la mise en oeuvre de tous les moyens disponibles pour documenter l’infection (hémocultures, urocultures, ponction lombaire, autres liquides biologiques qui permettront ultérieurement de rectifier l’antibiothérapie initiale).

    b- L’antibiothérapie curative documentée

    •Elle peut être documentée d’emblée, mais fait suite le plus souvent à antibiothérapie initialement probabiliste. La docu-mentation bactérienne d’une infection permet d’adapter l’antibiothérapie en tenant compte: de la sensibilité bactérienne in vitro, du site infecté, et de pharmacocinétique des molécules utilisées. •Toute antibiothérapie curative doit faire l’objet d’une rééva-luation plus souvent vers la 72e heure, qui permettra de conclure au succès ou à l’échec de l’antibiothérapie initiale, et d’adapter le traitement en fonction de la documentation bactérienne éventuelle.

    C- Monothérapie ou association ?

    1- La monothérapie doit être la règle

    •L’antibiotique doit être orienté vers le germe en cause (anti-biotique à spectre étroit). •Pratiquement toutes les infections courantes peuvent être trai-tées par un seul antibiotique.

    2- L’association d’antibiotiques

  • ABC du traitement antibiotique

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    a- Motivation de l’association des antibiotiques

    1-Association motivées par la bactérie •Tuberculose: survenue fréquente de mutants résistants en cas de monothérapie 4 pendant 2 mois: INH, rifampicine, ethambutol, pyrazinamide. 2 pendant 4 mois: INH, rifampicine. •Brucellose (brucella): démonstration du fait que l’association est supérieur à la monothérapie Doxycycline (Vibramycine) + streptomycine. Doxycycline + Rifampicine. •Infection staphylococciques guidée par la sensibilité à la méticilline, localisation et le terrain si methi S: pénicilline M : oxacilline (Bristopen)* + aminoside pour augmenter la bactéricidie. Si methi R: Vancomycine (antibiotique de référence) + amino-side •Infection à gram négatif (particularités microbiologiques, multirésistances, nécessité d’une antibiothérapie la plus bactéricide possible= cephalosprine 3eme génération: céfotaxime (Claforan)*, ou ceftriaxone (Rocéphine)* + aminoside. 2-Association motivée par le site infectieux •Endocardite: bêtalactamine + aminoside. •Septicémie •Méningites -primitives non documentées du nouveau né - secondaires, que le traitement soit empirique ou documenté •Intra-abdominales •Génito-urinaires •Ostéoarticulaires: exemple chez l’enfant (Céfotaxime + Fos-fomycine). •Pneumonies : formes graves et terrains altérés 3-Association motivée par le patient •à considérer en termes de performance (activité bactéricide), diffusion tissulaire. •Exemple si le malade est neutropénique: bêtalactamine + aminoside ± vancomycine± antifungique. 4-Association motivée par l’antibiotique lui même •Exemple de deux antibiotiques

  • ABC du traitement antibiotique

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    -Fosfomycine (Fosfocine)*: actif sur les cocci gram positif et les bacilles à gram négatif. -Acide fusidique (Fucidine)*: agent antistaphylococcique. Leur utilisation en monothérapie entraîne l’émergence de mu-tants résistants ; leur asssociation est impérative : On prescrit fosfomycine+ aminoside ou quinolone ou bêtalac-tamine. On prescrit acide fusidique + aminoside ou rifampicine ou bê-talactamine. •La rifampicine est un agent antistaphylococcique majeur, elle doit être toujours associée (risque de mutants résistants).

    b- En pratique

    L’association n’est légitimée que: • Dans les cas où on veut éviter le risque d’un échec thérapeuti-que en relation avec un germe mutant résistant (exemple de la tuberculose). • Dans les cas où on cherche une association synergique et bac-téricide, pour lutter contre une infection sévère par exemple une septicémie, • Dans les infections polymicrobiennes, qu’on ne peut pas cou-vrir par un seul antibiotique. •L’association d’un antibiotique bactéricide et d’un antibio-tique bactériostatique peut être antagoniste. Il faut l’éviter. •L’association des antibiotiques aux urgences est légitimée par l’existence d’une infection sévère non diagnostiquée particulièrement chez le sujet immunodéprimé. •Il ne faut pas associer deux antibiotiques d’une même famille. •Les sulfamides peuvent être associés à n’importe quel antibio-tique sans risque d’antagonisme • Quand on associe deux antibiotiques, il faut connaître certai-nes règles: - En ce qui concerne les bêtalactamines, les aminosides et les polypeptides l’association de deux antibiotiques provenant cha-cun de l’une de ces 3 familles est souvent synergique. C’est donc à ce type d’association qu’il faut recourir. Les antibioti-ques de ces 3 familles sont bactéricides. -En ce qui concerne les cyclines, les phénicols de même que les macrolides, synergistines et apparentés qui sont des antibioti-ques bactériostatiques, l’association de deux antibiotiques pro-venant chacun de l’une de ces familles est additive ou indiffé-rente. Il vaut mieux ne pas y recourir.

  • ABC du traitement antibiotique

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    3- Pourquoi faut-il observer ces différentes règles ?

    •Les antibiotiques détruisent les germes qui leurs sont sensi-bles, favorisant ainsi le développement des bactéries qui leur sont résistantes, avec risque d’émergence dans l’organisme d’espèces sous-dominantes, due à la destruction d’une flore dominante jouant le rôle de barrière microbiologique. Les ger-mes sélectionnés peuvent dans certains cas déterminer, chez un sujet donné, des infections sévères et peuvent également se re-trouver dans l’environnement. • La résistance est essentiellement de type plasmidique. Il s’agit d’une résistance acquise, secondaire à l’administration de l’antibiotique. Le plasmide, fragment d’A.D.N présent dans le cytoplasme, détermine une résistance à plusieurs antibiotiques et peut se transférer d’une bactérie à une autre. Par conséquent un antibiotique peut non seulement sélectionner un germe qui lui est résistant, mais peut favoriser également la résistance à d’autres antibiotiques et disséminer cette résistance. • Outre le risque écologique et communautaire, l’antibiothéra-pie comporte toujours des risques à l’échelle de l’individu.

  • ABC du traitement antibiotique

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    Chapitre3- Antibiotiques généraux

    I- Aminosides

    A- Bases

    •Antibiotiques bactéricides, leur activité est liée à la concentra-tion. L’effet bactéricide est majeur, très rapide (dès la première heure). •Se fixent aux sous-unités ribosomales 30S et inhibent ainsi la synthèse protéique. •Leur pénétration dans la bactérie est facilitée par un anti-biotique agissant sur la paroi bactérienne (β-lactamines, gly-copeptides). Ils sont rapidement bactéricides et sont utilisés en association, le plus souvent avec les β-lactamines, pour aug-menter la vitesse de bactéricidie, élargir le spectre d’action et diminuer le risque d’émergence de mutants résistants.

    B- Quelques présentations et posologies

    •Gentamicine [(Gentalline*) amp inj (10 mg) (40 mg) (80 mg)] Ad: 3 mg/kg/j; Enf: 3 à 4 mg/kg/j •Amikacine[(Amiklin*) fl pour inj IM ou perf IV (250 mg) (500 mg) (1g)] Ad : 15 mg/kg/j ; Enf : 15 mg/kg/j

    C- Indications et choix thérapeutique

    •Les aminosides sont indiqués dans le traitement initial des infections graves nécessitant une bactéricidie rapide en as-sociation à une β-lactamine, à une fluoroquinolone ou à un glycopeptide : infections sévères à bacilles gram-négatifs aéro-bies septicémiques ou localisées (pneumopathie, infection uri-naire compliquée, infection abdomino-pelvienne, ostéo-articu-laire), infections à P. aeruginosa (associés à une β-lactamine ou à la ciprofloxacine), infections systémiques à staphylocoque (associés à pénicilline M ou glycopeptide), endocardites à streptocoque (associés à une β-lactamine ou à un glyco-peptide), listériose (associés à l’amoxicilline), fièvre chez le neutropénique, infections sévères à entérocoque (associés à une β-lactamine).

  • ABC du traitement antibiotique

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    •L’administration des aminosides peut se faire en une dose unique journalière, en perfusion lente sur 30 min, à l’exception des infections à entérocoques. Les posologies doivent toujours être adaptées à la fonction rénale. •Dans les infections Gram négatif (septicémies, endocardites, thrombophlébites sur cathéter, pyélonéphrites aiguës, ostéo-myélites, arthrites, pneumonies), on commence habituellement par la gentamicine ou la tobramycine en association aux bêta-lactamines. L’amikacine est utilisée en cas d’échec des pré-cédents. •Ostéomyélite aiguë, arthrite, spondylodiscite: on peut pres-crire l’association : penicilline M : 100 à 150 mg/kg en 4 à 6 prises/j de 6 semaines à 3 mois avec la gentamicine : 3 mg/kg/j pendant les 5 premiers jours. •Staphylococcie maligne de la face, septicémies, endocardites à staphylocoques oxa sensibles : on peut prescrire l’oxacilline :100-200 mg/kg/j associée à la gentamicine : 3 mg/kg/j pendant 4 à 6 semaines avec 5 jours d’association. •Endocardite infectieuse à streptocoque et à enterocoques : on peut traiter par l’association : amoxicilline 150 à 200 mg/kg/j associé à la gentamicine : 3 mg/kg/j. Le traitement dure de 4 à 6 semaines. •En cas de phlegmon appendiculaire : associer le co-amoxiclav à la dose de 4 g à une injection unique de gentamicine : 5 mg/kg. •Cholécystite aiguë : on peut prescrire la ceftriaxone : 1 à 2 g/j ou céfotaxime : 4 à 6 g/j associé au métronidazole : 500 mg x 3/j et à la gentamicine : 5 mg/kg/j. La durée totale est de 5 à 7 jours incluant la période préopératoire. L’association dure 48 heures. •Angiocholite aiguë : on peut prescrire le ceftriaxone à la dose de 1 à 2 g/j ou céfotaxime : 4 à 6 g/j associé au métronidazole : 500 mg x 3/j et à la gentamicine : 5 mg/kg/j pendant 48 heures. La durée totale est de 7 à 10 jours incluant la période préopératoire. •Endocardite infectieuse non compliquée sur valve native : on peut traiter par le ceftriaxone : 2 g/j pendant 4 semaines en monothérapie, s’il est associé à la gentamicine (3 mg/kg/j), la durée du traitement pourra être raccourcie à 2 semaines.

    D- Effets indésirables

  • ABC du traitement antibiotique

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    •Risque de réactions d’hypersensibilité allergique (Kana-mycine, Streptomycine). •Syndrome de curarisation. •Paresthésies (Kanamycine). •Céphalées (Gentamycine, Kanamycine). •Neuropathies périphériques (Streptomycine, Kanamycine). •Néphrotoxicité liée au taux sérique. •Ototoxicité associée habituellement à un traitement prolongé. - Fonctions vestibulaires surtout (Gentamycine, Tobramycine et Streptomycine). -Fonctions cochléaires (Néomycine, Kanamycine). •Douleur au point d’injection (Kanamycine, Streptomycine).

    E- Précautions d’emploi

    •La néphrotoxicité et l’ototoxicité des aminosides rendent nécessaire la précaution d’emploi dans les cas suivants: atteinte cochléaire et vestibulaire sous-jacente, insuffisance rénale (surveillance régulière de la créatininémie, des dosages sériques, de l’apparition d’une ototoxicité). •La recommandation est d’espacer les doses en fonction de la clairance de la créatinine.

    F- Contre-indication

    •Allergie aux aminosides •Myasthénie

    G- Interactions

    Association contre-indiquée avec céfaloridine, dérivés du pla-tine. Association déconseillée avec les polymyxines et la toxine botulique.

    II- Bêta-lactamines

    A- Bases

    •Le cycle β-lactame est la structure de base commune à cette classe. Il existe 4 sous-familles: les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes, les monobactames.

    1- Mode d’action

    •Elles bloquent la synthèse du peptidoglycane, constituant es-

  • ABC du traitement antibiotique

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    sentiel de la paroi bactérienne, ce qui active un système autoly-tique entraînant la lyse bactérienne. La cible est appelée PLP (protéine liant la pénicilline ou encore penicillin-binding-protein). Ces PLP ont une affinité variable vis-à-vis des différentes β-lactamines. Elles sont bactéricides sauf sur les entérocoques. •Elles ont une activité essentiellement temps-dépendante justifiant de répartir les injections de façon régulière tout au long du nycthémère. Elles ont in vitro, un effet synergique avec les aminosides et additif avec les fluoroquinolones. •Les bactéries Gram négatif ont une membrane externe phos-pholipidique qui enveloppe la bactérie et empêche la diffusion. Les β-lactamines ont en commun d’être inactives sur les germes intracellulaires et les mycobactéries. •En association, l’effet des β-lactamines est le plus souvent synergique avec les aminosides, aussi bien vis-à-vis des ba-cilles à Gram négatif que des cocci à Gram positif et il est additif ou indifférent avec les fluoroquinolones.

    2- Mécanismes de résistance

    •Modification de la cible, par mutation des gènes de synthèse des PLP (résistance à la méticilline des staphylocoques par apparition d’une nouvelle PLP de faible affinité : PLP2a). •Modification de la perméabilité membranaire des bactéries à Gram négatif. •Production de bêtalactamases responsables d’une inactivation de l’antibiotique par dégradation du noyau bêtalactame dont on distingue deux types: les pénicillinases d’origine plasmidique et les céphalosporinases d’origine chromosomique. C’est le principal mécanisme de résistance chez les bacilles Gram négatif.

    3- Métabolisme et diffusion

    •Élimination dans les urines sous forme active. •Pour la plupart des β-lactamines, l’élimination rénale est prédominante impose une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale. •Bonne élimination biliaire des pénicillines A et de la Céftri-axone •Diffusion suffisante dans le LCR, surtout en cas d’in-flammation des méninges.

  • ABC du traitement antibiotique

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    B- Pénicillines G et pénicillines V

    1- Propriétés

    •Les pénicillines du groupe G et V sont sensibles à la pénicilli-nase et ne peuvent pas être utilisées dans les infections staphylococciques. •L’association de la pénicilline G à la procaïne fait persister les taux sériques actifs pendant plus de 60 heures après une injec-tion intramusculaire unique de 1,2 millions d’unités. Ce qui li-mite le nombre d’injections à 2/j et évite un grand inconvénient de la Pénicilline G, à savoir sa demi-vie courte, tout en gardant son spectre d’action. •La Benzathine-Pénicilline G (Extencilline*) va plus dans ce sens. En effet ce sel très peu hydrosoluble garantit des taux sé-riques efficaces pendant plusieurs jours. Ainsi une injection IM unique de 1,2 millions d’unités de cet antibiotique semble être actuellement un traitement satisfaisant des angines streptococ-ciques. La Benzathine-Pénicilline G injectée toutes les 3 ou 4 semaines semble être efficace dans le traitement des re-infec-tions à streptocoque bêta-hémolytique.

    2- Présentations

    • Pénicilline G [(Benzylpénicilline sodique) fl pour perf (1, 5 MUI)] • Pénicilline V [(Oracilline*) ; (Ospen*) cp (1 MUI) ; susp buv (0,25 MUI/dose) (0,5 MUI/dose) (1 MUI/dose)]

    • Benzathine pénicilline [(Extencilline*) amp inj ( 1,2 M UI) en lM].

    3- Indications et choix thérapeutique

    •Angine ulcéronécrotique: en première intention : pénicilline V : 3MUI/j en 3 prises pendant 10 jours. •Diphtérie : urgence thérapeutique nécessitant en plus de la sérothérapie une antibiothérapie par : pénicilline G en IV : 100 000UI/kg/j puis relais per os par amoxicilline (50 mg/kg/j) lorsque la prise alimentaire est possible, la durée totale est de 10 jours. •Ιnfections à streptocoques A, C, G, érysipèle, méningite, endocardite: Pénicilline G : 10 à 20 MUI/j en 4 à 6 perfusions/j en continu. Le traitement est débuté par voie intraveineuse poursuivi par voie orale dès le retour à l’apyrexie. La durée

  • ABC du traitement antibiotique

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    totale est de 10 à 20 jours. •Gangrène gazeuse : pénicilline G : 250 à 300 000 UI/lkg/j à associer au Metronidazole (flagyl*) et au traitement chi-rurgical. •Syphilis (primaire): benzathine pénicilline : 2,4 M UI en une injection lM, à renouveler 2 fois chez le patient VIH positif. • Syphilis neurologique: pénicilline G 20 M UI/j. •Actinomycose : pénicilline G : 12 à 20 MUI/j en IV pour une durée supérieure ou égale à 4 semaines, puis relai par amoxicilline orale pour une durée de 3 mois si infection des tissus mous, et une durée de 8 mois si l’atteinte est osseuse. •Prévention du RAA, de la pneumococcie après splénectomie et traitement des angines streptococciques chez l’enfant : benzathine pénicilline : 1,2 M UI tous les 15 à 21 jours.

    4- Effets indésirables

    •Réactions d’hypersensibilité allergique avec risque de choc anaphylactique •Risque de réactions à complexes immuns avec la pénicilline G. •Troubles gastro-intestinaux en cas d’administration orale (Pénicilline V). •Convulsions (administration parentérale à fortes doses de Pé-nicilline G surtout en cas d’insuffisance rénale). •Tendance hémorragique: troubles de l’agrégation plaquettaire, rarement neutropénie et thrombocytose. •Réaction de Herxheimer dans la syphilis secondaire en l’absence de corticothérapie associée (utiliser des doses pro-gressives de Pénicilline G).

    5- Contre-indication

    Allergie connue

    6- Précautions d’emploi

    • Il faut tenir compte des apports sodés importants en cas d’insuffisance cardiaque et (ou) rénale. • Les doses de pénicilline G doivent être adaptées à la fonction rénale.

    7- Interactions

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    Avec le probénécide (diminution de l’élimination rénale et allongement de la demi-vie plasmatique de la benzylpéni-cilline); avec les tétracyclines (action antagoniste, particulière-ment dans la méningite à pneumocoques); avec le chloram-phénicol (action antagoniste, particulièrement dans l’endocardite à germes sensibles).

    C- Pénicilline M semi-synthétique ou isoxazolylpénicillines

    1- Propriétés

    •Ces pénicillines semi-synthétiques encore appelées isoxazo-lylpénicillines sont caractérisées par leur résistance aux péni-cillinases. •Elles sont actives sur les staphylocoques à l’exclusion des souches dites méti-R (Staphylococcus aureus et Staphylo-coccus epidermis) et sur les streptocoques à l’exclusion des Groupes D. •L’alternative en cas de résistance méti-R est la Vancomycine ou la Teicoplanine utilisée avec ou sans Rifampicine et/ou Gentamicine. •Dans le traitement des méningites à staphylocoque, l’intérêt est limité par l’absence d’une bonne diffusion dans les LCR. Mais certains dérivés comme l’oxacilline peuvent être utilisées aux fortes doses par voie IV quand il s’agit de germes sensibles. Les entérobactéries et les anaérobies sont naturellement résistants à la pénicilline M.

    2- Quelques présentations et posologies

    •Oxacilline [(Bristopen*) gél (500 mg),sirop (250 mg/mesure), fl pour perf IV ou inj IM(1000 mg)]

    •cloxacilline [(Orbénine*) gél (250 mg) et (500 mg), fl (1000 mg) pour inj IM ou perfusion IV

    3- Indications et choix thérapeutique

    Les indications sont : •Ostéomyélite aiguë, arthrite, spondylodiscite : Penicilline M : 100 à 150 mg/kg en 4 à 6 prises/j de 6 semaines à 3 mois ; associée à la gentamicine : 3 mg/kg/j pendant les 5 premiers jours. •Staphylococcie maligne de la face, septicémies, endocardites à staphylocoques oxa sensibles : Oxacilline :100-200 mg/kg/j

  • ABC du traitement antibiotique

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    associé à la gentamicine : 3 mg/kg/j pendant 4 à 6 semaines avec 5 jours d’association.

    4- Effets indésirables

    •Risque allergique avec possibilité de choc anaphylactique. Le risque de néphropathie immuno-allergique semble plus fréquent qu’avec les autres pénicillines. •Troubles digestifs avec possibilité de diarrhée. •Risque de troubles hématologiques : anémie hémolytique, al-longement du temps de saignement, neutropénie. •Risque hépatique avec élévation des transaminases (surtout Oxacilline aux fortes doses). •Rarement néphrite interstitielle aiguë avec la Méticilline.

    5- Précautions d’emploi

    •Diminuer les doses en cas d’insuffisance rénale.

    D- Pénicillines A (Ampicilline et apparentés)

    1− Propriétés

    •Le spectre des aminopénicillines est superposable à celui de la pénicilline G avec une extension aux bacilles gram-négatif (Hœmophilus influenzæ non producteur de β-lactamases, Es-cherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella) et à Enterococcus fæcalis. •Les pénicillines du groupe A ou aminopénicillines sont des pénicillines à large spectre détruites par les pénicillinases des bacilles Gram négatif et des staphylocoques. •L’acide clavulanique est un inhibiteur de β-lactamases permettant d’élargir le spectre de l’amoxicilline aux souches productrices de pénicillinases (résistance acquise: H. in-fluenzæ, E. coli, Proteus, Branhamella catarrhalis, gonocoque, staphylocoque méti-sensible ; résistance naturelle: Klebsilla, Bacteroides fragilis, Proteus vulgaris). •L’association acide clavulanique+amoxicilline dénommée coamoxiclav (Augmentin*) n’est pas active sur les autres bacilles gram-négatif, le staphylocoque méti-R. •Elles peuvent être toutes utilisées en première intention dans les infections ORL.

    2- Quelques présentations et posologies

  • ABC du traitement antibiotique

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    • Amoxicilline [(Clamoxyl*) cp (500 mg) sach (1g) amp inj (1g)]

    • Amoxicilline + acide clavulanique [(Augmentin*) cp (500 mg), sach (250 mg) (500 mg) (1 g), fl pour perf IV (500 mg) (1

    g)]

    3- Indications et choix thérapeutique

    •Infections dentaires et parodontales : amoxicilline à raison de 2 g/j pendant 7 j ou le co-amoxiclav en deuxième intention à la dose de 2 g/j pendant 7 j. •Angine streptococcique : amoxicilline à raison de 2 g/j en 2 prises pendant 6 j. • Sinusites aiguë de l'adulte : co-amoxiclav : 2 ou 3 g/j en 2 ou 3 prises pendant 7 à 10 jours. • Otite moyenne aiguë :co-amoxiclav à raison de 3g/j en 3 prises/j ; Enf : 80 à 100 mg/kg/j pendant 8 à 10 jours. • Bronchite aiguë, on peut prescrire l’amoxicilline : Ad, 3 g/j ; Enf: 50 à 100 mg/kg en 2 à 3 prises ou co-amoxiclav : Ad : 1,5 à 3 g/j ; Enf: 40 à 50 mg/kg/j pendant 7 à 10 jours. •Pneumonie à pneumocoque, on peut prescrire l’amoxicilline : Ad : 3 g/j ; Enf : 40 à 50 mg/kg/j, le traitement dure 7 à 14j. • Abcès pulmonaires communautaires, on peut prescrire co-amoxiclav à raison de 3 g/j pendant 3 à 6 semaines, si absence d’apyrexie au bout de 7 à 10 jours, passer à l’alternative : métronidazole + céphalosporine de 3 ème génération. •Μéningite à L. monocytogenes et ménigite à pneumocoque: amoxicilline 200 mg/kg/j. pendant 14 à 21 jours. •Purpura fulminans : en urgence et à défaut de disponibilité de ceftriaxone ou céfotaxime, donner une injection à domicile d’amoxicilline IM ou IV lente : 1 g. •Endocardite infectieuse à streptocoque et à enterocoques : amoxicilline 150 à 200 mg/kg/j associé à la gentamicine : 3 mg/kg/j. Durée de 4 à 6 semaines. •Prophylaxie de l’endocardite bactérienne en cas de soins dentaires et actes sur les voies aériennes supérieures en soins ambulatoires, on peut prescrire : amoxicilline : 3 g en une prise unique 1 heure avant le geste, en cas de soins sous anésthésie générale : amoxicilline : 2 g en perfusion IV 30 mn dans l’heure précédant le geste, 1 g PO après 6 heures. • Erysipèle on prescrit l’amoxicilline : 50 mg/kg/j soit 3 à 4 g/j.

  • ABC du traitement antibiotique

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    Le traitement est débuté par voie intraveineuse poursuivi par voie orale dès le retour à l’apyrexie. La durée du traitement est de 10 à 21 jours. •Maladie de Lyme, on prescrit l’amoxicilline : Ad : 3g/j ; Enf : 50 mg/kg/j en 3 prises pendant 14 à 21 jours. • Infections ostéo-articulaire : on peut traiter par l’amoxicilline : 100 à 150 mg/kg/j par voie IV pendant les 2 à 4 premières semaines du traitement suivie d’un relai per os. La durée totale du traitement est de 4 semaines à 3 mois. • Appendicite gangréneuse, abcès appendiculaire, on prescrit le co-amoxiclav: 4 g en 48 heures. En cas de phlegmon appendiculaire : associer à une injection unique de gentami-cine : 5 mg/kg. • Pyélonéphrite aiguë simple documentée à germes sensibles (20 à 40 % de résistance pour E. coli) : on peut prescrire l’amoxicilline : 1gx3/j PO ou le co-amoxiclav : 1gx3/j PO pour une durée de 10 à 14 jours. • Traitement d’éradication de l’Helicobacter pylori : on prescrit une trithérapie associant amoxicilline : 1 gx 2/j, clarithro-mycine : 500 mgx2/j et inhibiteur de la pompe à protons, ex : oméprazole : 20 mg x 2/j. La durée du traitement est de 7 jours. La poursuite par un traitement antisécrétoire à simple dose n’est pas indiquée au delà du terme de la trithérapie. Toutefois, ce traitement est recommandé chez les patients restant symptomatiques, chez ceux présentant une maladie sévère concomitante et chez ceux prenant un traitement par anti-coagulants, AINS ou aspirine. 4- Effets indésirables

    •Risque allergique avec possibilité de choc anaphylactique. •Réactions cutanées non allergiques. •Problèmes digestifs (les diarrhées sont fréquentes sous Augmentin, avec des cas de colites pseudomembraneuses), •Troubles hématologiques et hépatiques similaires à ceux des pénicillines M (l’Augmentin peut être responsable d’hépatite cytolytique ou cholestatique). •Possibilité d’encéphalopathies convulsionnantes chez les insuffisants rénaux.

    5- Contre-indication

    Allopurinol, mononucléose infectieuse (des rashs cutanés

  • ABC du traitement antibiotique

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    morbilliformes sont possibles), leucémie lymphoïde, infections à C.M.V.

    6- Précaution d’emploi

    •Réduire les doses en cas d’insuffisance rénale sévère.

    III- Céphalospoines

    A- Quelques présentations et posologies

    1- Céphalosporines de 1re génération (C1G)

    • Céfaclor [(Alfatil*) gél (250 mg), cp LP (500 mg), sirop (250 mg/5 ml) sach (250 mg/l)]

    • Céfapirine [(Céfaloject*) fl pour inj IM, IV (1 g)]

    2- Céphalosporines de 2e génération (C2G)

    • Céfuroxime-axétil [(Zinnat*) cp (125, 250, 500 mg) ; fl pour inj IM (750 mg), fl pour perf IV (250 mg) (750mg) et (1500

    mg)]

    • Céfuroxime [(Cépazine*) cp (125 mg) (250 mg) (500 mg), susp buv (125 mg / 5 ml)]

    3- Céphalosporines de troisième génération (CG3)

    • Céfotaxime [(Claforan*) ; fl (500 mg ; 1g)] • Ceftriaxone [(Rocéphine*) fl pour inj IM ou perf IV (500 mg) (1g) (2 g)]

    • Cefpodoxime-proxétil [(Orelox*) cp (100 mg) susp buv (8 mg/ml)]

    • Cefixime [(Oroken*) cp (200 mg)]

    B- Indications et choix thérapeutique

    • Angines érythémateuses ou érythématopultacée : -C2G : céfuroxime-axétil : 500 mg/j en 2 prises pendant 4 jours. -C3G : cefpodoxime-proxétil: 200 mg/j en 2 prises pendant 5 jours. •Sinusites aiguës de l’adulte : -C2G : céfuroxime-axétil : 500 mg/j en 2 prises pendant 5 jours. -C3G : cefpodoxime-proxétil: 400 mg/j en 2 prise pendant 5 jours.

  • ABC du traitement antibiotique

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    •Otite moyenne aiguë : -C2G : céfuroxime-axétil : 500 mg/j en 2 prises pendant 5 jours. -C3G : cefpodoxime-proxétil: 400 mg/j en 2 prises pendant 5 jours ou ceftriaxone : 1 g/j en une à 3 inj IM en alternative aux traitements oraux. •Bronchites aiguës : -C2G : céfuroxime-axétil : 500 mg/j en 2 prises pendant 5 jours. -C3G : cefpodoxime-proxétil: Ad : 400 mg/j en 2 prises; Enf : 8 mg/kg/j pendant 7 à 10 jours. •Pneumonie aiguë communautaire : ceftriaxone : Ad : 1à 2 g/j, Enf : 50 à 100 mg/kg en une in-jection IM ou IV ; durée de 7 à 10 jours. •Méningites purulentes de l’adulte à examen direct négatif en l’absence d’élément d’orientation étiologique et de signes de gravité : -Cefotaxime : 200 à 300 mg/kg/j en 4 perfusion IV ou cef-triaxone : 70 à 100 mg/kg/j en 1 à 2 inj IV. Si l’adulte est âgé de plus de 50 ans : associer à l’amoxicilline : 200 mg/kg/j en 4 perfusions. La durée est de 14 à 21 jours. •Purpura fulminans : injection immédiate de ceftriaxone : 1 à 2 g en IM ou IV ou cefotaxime : 1 g en IVL. •Pyélonéphrite aiguë simple en traitement probabiliste : cef-triaxone : 1 g en une injection IV ou IM/j ou cefotaxime : 1 g x 3/j en IV ou IM pendant 2 à 4 jours, puis relai per os par céfixime 200 mgx 2/j. La durée totale est de 10 à 14 jours. •Salpingite aiguë : ceftriaxone : 1 g/j en IM ou IV associé à la doxycycline PO (100 mg x 2/j) et au métronidazole PO (500 mg x 2/j) pendant 14 jours. • Urétrites gonococciques : -en première intention : ceftraixone : 500 mg en IM ou IV en dose unique, -en deuxième intention : céfixime : 400 mg en prise unique per os. Orchi-épididémites dans le cadre des infections sexuellemnt transmissibles : ceftriaxone : 500 mg en une injection IM unique. Suivie de doxycycline : 200 mg/j en une prise pendant 10 jours. •Infections ostéo-articulaires : cefotaxime : 100 à 200 mg/kg/j en 4 injections IV ou ceftriaxone : 50 à 70 mg/kg/j. La durée du

  • ABC du traitement antibiotique

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    traitement est de