แผนการจัดการเรียนรู้แบบBackward Design 6.3น กเร ยนพบป ญหา ข อด อยของตนเองในการเร
ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor...
Transcript of ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor...
1
ภาพรวมผลงานวจยรวมของ HVTN / HPTN
Theresa Gamble, PhDHPTN LOC
May 15, 2018
2
พอรทโฟลโอmAbรวมของ HVTN / HPTN
AMP (VRC01)
VRC07-523LS (>VRC01)
เจาะจงสามแบบ(1 mAb, 3 เปาหมาย)
mAbs คอมโบ (หลาย
mAbs/เปาหมาย)
HVTN 703/HPTN 081 HVTN 704/HPTN 084
HVTN 127/HPTN 087
HVTN 129/HPTN 088
HVTN 130/HPTN 089
3
แอนตบอดคออะไร?▪ โมเลกลโปรตนทซบซอนสรางโดยระบบภมคมกน
▪ลอยอยในกระแสเลอดและระบบน าเหลองหรอตดอย กบเซลลบ
▪ มความ“เหนยว” ทงสองปลาย – ปลายหนงตดอย กบวตถแปลกปลอมเชนไวรส อกปลายหนงตดกบตวรบของเซลล
แอนตบอด
ตวรบของเซลล
ไวรส
เซลลภมคมกน
4
แอนตบอดท าอะไรบาง?
▪ปกตแลวรางกายมนษยผลตแอนตบอดเพอตอสกบโรคตางๆ
▪นอกจากนยงสามารถใหแอนตบอดแกคนอนเพอปองกนหรอรกษาโรค
ไวรส ค ำอธบำยผลตภณฑ บงบอก
โรคหด เกมมาโกลบลนของมนษยเขมขน ปองกน
โปลโอ เกมมาโกลบลนขของมนษยเขมขน ปองกน
ไซโตเมกาโลไวรส โกลบลนทมภมคมกนจากไซโตเมกาไวรส ปองกน
โรคตบอกเสบ A Immune serum globulin (ISG) โกลบลนเซร มภมคมกน ปองกน (เดนทาง)
โรคตบอกเสบ B โกลบลนทมภมคมกนจากโรคตบอกเสบ B หลงไดรบ
โรคพษสนขบา โกลบลนทมภมคมกนจากโรคพษสนขบา หลงไดรบ
RSVmAb (palivizumab) ส าหรบ prophylaxis ของเดกทารกทม
ความเสยงสง
ปองกนในเดกทารกความ
เสยงสง
VZ ทมภมคมกนจาก VZ หลงไดรบ
5
การแขงขนทยงใหญแหงความเมตตา
▪ในป 1925 คนขบเลอนสนข 20 คนและสนขลอกเลอน 150 ตวเดนทาง 674 ไมลในเวลา 5.5 วนเพอน าแอนตบอดแชแขงไปเมองโนม อลาสกา และไดชวยประชากรเมองนนใหรอดจากโรคระบาดโรคคอตบ
นคอโทโก สนขลากเลอนน า
6
แอนตบอดและ HIV
▪Antibody Mediated Prevention
▪ นคอแนวคดในการใชแอนตบอดทสรางในหองปฏบตการมาใหกบผคนโดยตรงเชนการฉดแบบIV เพอปองกนการตดเชอ HIV
7
แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?การท าใหเปนกลาง
แอนตบอดเชอมตอกบ HIV และกดขวางไมใหเชอโรคไปตอกบเซลลรางกาย
การท าใหเปนกลาง
HIV gp120 แอนตบอด แอนตบอดตอกบ HIV gp120
ขอบคณ Lisa Donohue ส าหรบรป
8
แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?
การปรบกระบวนการ(“ทาเนยขนมปง”)
แอนตบอดจะเชอมตอกบเชอ HIV จากนนจะเกาะตดกบ มาโครฟาจ; หลงจากนนมาโครฟาจ จะกน HIV
แอนตบอดตดอยกบ HIV
มาโครฟาจ
9
แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?
ท าใหออนแอ(“คนชเปา”)
แอนตบอดเกาะกบ HIV แลวจากนนไปเกาะกบเซลล NK เซลล NK จะปลอยสารพษทฆาเชอ HIV
แอนตบอด
เซลล NK
HIV
10
Neutralizing Antibodies Preventing HIV Infectionแอนตบอดท าให HIV เปนกลาง
11
อะไรคอ broadly neutralizing antibody (bnAb)?
แอนตบอดทท าให HIV หลายสายพนธกลายเปนกลาง
ABCDF, G, H, J, KCRF01_AE
other
CRF02_AGCRF03_AB
แบบยอย
มความหลากหลาย
Global Diversity
12
bnAbs มาจากไหน?
▪ รางกายบางคนผลต bnAbs เองตามธรรมชาตแตสายเกนทจะปองกนการตดเชอ HIV
▪BnAbs ทมนษยสรางขนเหลานสามารถใชงานไดตามทเปนอยหรอสามารถปรบเปลยนเพอปรบปรงความกวางและความแรงได (ดกวาการผกตดกบตวแปรของไวรส)
13
อะไรคอ monoclonal antibody (mAb)?
gp41 MPER:
2F5, 4E10, 10e8
V1V2 Glycan:
PG6, PG16, CH01-04, PGT141-45, PGDM1400, CAP256-VRC26
จดเชอมตอ CD4 :
VRC01, PG04, CH31, VRC07-523LS,
3BNC117, 12A12, CH103
N332 Glycan Supersite:
PGT121, PGT128, 10-1074
Trimer (gp120/41)
8ANC195, PGT151, 35022
ขอบคณ Subramaniam, Kwong, and Wilson กรป.
▪ "โคลน“ ชนดหนงของแอนตบอดทมกพบในเลอดของผปวยทไมเปนโรคประสาทระยะยาว สามารถผลตในหองทดลองได
▪ เกาะกบสวนตางๆของ HIV gp120 envelope protein
HIV gp160 โปรตนลอมรอบ
14
การศกษา AMP : VRC01
องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ
เปาหมาย•ความปลอดภยและความทนทาน
•ประสทธภาพ
สงพเศษ •การศกษาประสทธภาพครงแรกทใช mAbs ในการปองกน HIV
ดไซนการทดลอง • สมตวอยาง ควบคม ทดลองแบบอ าพราง, 10 โดส (1 ทก 8 สปดาห) ผานทาง IV (10-30 มก / กก)
ผเขารวม • ผหญง 1900 คน หรอ MSM 2700 คน หรอทรานส (เสยงตอโรค HIV)
สถานท •46 ททวโลก
ระยะเวลาการศกษา: 60 เดอน (รวมการลงทะเบยนเรยนและการตดตามผล)
ในหองปฏบตการ VRC01 สามารถบลอกเอชไอวไดประมาณ 90% ของชนดตางๆโดยการผกมดกบสถานททมผลผกพน CD4
15
HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS
VRC01 VRC07-523LS
ประสทธภาพมากขน ~10 เทา(เกาะดขน ใชนอยลง)
ท าให 96% ของสายพนธไวรสไมเปนภย
อายการใชงานทเพมขน (การกลายพนธของ LS) - จงอยไดนานขนในกระแสเลอด
16
HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS
การกลายพนธ LS เกดขนทนตอนน mAb สามารถจบตวกบneonatal FC receptor (FcRn), ซงรไซเคล mAb
กลบสกระแสเลอด
เซรม
โปรตน
ดอ ลเ(pH ยากงา ร ตกป)
IgG แยกตวท pH
ปกตของรางกายการน าเอโด
โซมมาใชไหมถงเอนโด
ไซตก
ในเอนโดโซมท
เปนกรด
FcRn เกาะ
กบ IgG ใน
เอนโดโซม
ทเปนกรด
โมโนโซตของเอน
โดตเลยลเซลล
การคดแยก
FcRn – IgG
คอมเพลกซโปรตนทไมไดตดอยกบตวรบ
สญญาณถกยอยสลายในไลโซโซม
ไลโซโซม
17
สถานทเชอมตอ gp120 CD4
gp120
สถานทเชอมตอ CD4
การกลายพนธเกดขนทน
18
รอยของ VRC01
gp120VRC01 mAb
19
รอยของ VRC07-523LS
gp120VRC07-523LS
mAb
20
การคลมของ VRC01 ตอ VRC07-523LS
VRC07-523LS mAbVRC01 mAb
21
HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS
องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ
เปาหมาย
• ความปลอดภยและความทนทาน
• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ, การท าใหเปนกลาง) และการพฒนาแอนตบอดตอตานยา (ADA)
สงพเศษ• กวางขน (ท าให HIV-1 isolatesหลากชนดไม เปนภย) มพลงมากขนและชวตยาวนานกวา VRC01
ดไซนการ
ทดลอง
• สมตวอยาง ยาหลายขนาด (5 โดส หางกน 16 อาทตย ) ขนาดโดสจาก IV (2.5 – 20 มก/กก) SC (2.5-5.0 มก/กก) ถง IM (2.5มก/กก)
ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 124 คน
สถานท •7 ท (สวตเซอรแลนด แอตแลนตา เบอรมงแฮม บอสตน แฉเปลฮล และ นวยอรก)
ระยะเวลาการศกษา: 32 เดอน (รวมการลงทะเบยนเรยนและการตดตามผล)
22
VRC01 and VRC07-523LS เกาะกบ CD4
V1/V2 Glycan
สถานทเชอมตอ CD4
N332 V3 Glycan Supersite
โปรตนลอมรอบHIV gp160
23
SAR441236 (trispecific mAb)
หนา หลง
CD4 MPER
V1/V2 glycan
• ท าจากชนสวนจากสาม mAbs ทแตกตางกน• เชอมโยงกบ HIV ในสามสถานททไมซ ากน
24
SAR441236 (trispecific mAb) เชอมโยงกบ ในสามสถานททไมซ ากน
V1/V2 Glycan
สถานทเชอมตอ CD4
N332 V3 Glycan Supersite
โปรตนลอมรอบHIV gp160
25
HVTN 129/HPTN 088: Trispecific mAb
องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ
เปาหมาย• ความปลอดภยและความทนทาน (ในมนษย)
• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ) และการพฒนาแอนตบอดตอตานยา (ADA)
สงพเศษ• mAb เดยวทออกแบบมาเพอผกตดเชอเอชไอวในสามต าแหนง (ต าแหนงทม CD4 แบบเกาะ,
epitope MPER และ epitope V1 / V2)
ดไซนการ
ทดลอง
•Part A: สมตวอยาง การเพมจ านวนครงเดยว (1-30 มก. / กก. IV และ 3 มก. / กก. SC) ไมมยาหลอก (30 คน)
•Part B: สมตวอยาง สามโดส (หางกน12 อาทตย) ขนาด 3 และ 30 มก/กก (IV), รวมยาหลอก (48 คน)
ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 78 คน
สถานท•6 สถานทในอเมรกา (ลอสแองเจลส แอตแลตา นวอารค ฟลาเดลเฟย แซนแฟรนซสโก และ โรเชสเตอร)
ระยะเวลาการศกษา:: Part A: ตดตามผล 12 เดอน, Part B: ตดตามผล
18 เดอน
26
อกวธหนงในการเชอมตอพนท HIV มากขนคอการใช mAbs มากขน
CD4 MPERN332 glycan
supersite (V3)
27
หลาย mAbs เชอมตอในหลายต าแหนง
V1/V2 Glycan
สถานทเชอมตอ CD4
N332 V3 Glycan Supersite
โปรตนลอมรอบHIV gp160
28
ขอดทเปนไปไดในการใชวธ trispecific และวธผสมผสาน mAb
▪สามารถเลอก mAbs หรอ mAb fragments เพอใหเชอเอชไอวมความทนทานตอเชอโรคอน ๆ
▪ความกวางทเพมขน – ตามทฤษฏแลว วธนสามารถตอสกบ สายพนธเชอ HIV 99%
▪ อาจปองกนไวรสหลบหน (ไวรสกลายพนธและ mAbs ไมท างาน)
29
HVTN 130/HPTN 089: Triple Combo
องคประกอบส าคญ
ขอมลส าคญ
เปาหมาย
• ความปลอดภยและความทนทานของสอง (VRC07 -523LS with PGT121, PGDM1400 or
10-1074) หรอสาม (ครงแรกในมนษยส าหรบชดคาผสมทงหมด)
• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ และการท าใหเปนกลาง) ของชดคและชดสามผาน IV และ SC
สงพเศษ• สายพนธเอชไอวหลายสายททนตอสายพนธหนงมความออนไหวตอเชออน ๆ•ตามทฤษฏแลว สามารถตอสกบ สายพนธเชอ HIV 99%
ดไซนการ
ทดลอง
•Part A: การทดลองแบบอ าพราง สมตวอยาง การผสมคแบบเดยว (20 + 20 มก/กก), เพยง IV (ผเขารวม 18 คน)
•Part B: การทดลองแบบเปดฉลาก การผสมแบบคสาม สองโดส (หางกน 4 เดอน) (10+10+10 [IV],
20+20+20 [IV] หรอ 5+3+3 [SC]) (ผเขารวม 36 คน)
ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 54 คน
สถานท •4 สถานทในอเมรกา(นวยอรก (x2) แนชวลล และ บอสตน )
ระยะเวลาการศกษา:: Part A: ตดตามผล 12 เดอน, Part B: ตดตามผล
16 เดอน
30
ค าถามและการสนทนา