A Review of the Mechanisms Involved in the ...militarymedj.ir/article-1-2459-fa.pdfBolandian 1,...

Journal of Military Medicine

February 2020, Volume 22, Issue 2

Pages: 147-160

10.30491/JMM.22.2.147

*Corresponding author: Hadi Esmaeili Gouvarchin Ghaleh, Email: [email protected]

A Review of the Mechanisms Involved in the Immunopathogenesis of

SARS-CoV-2

, Masomeh 2, Parisa Rezayat 2 , Mohammad Reza Karimi1,2 Mahdieh Farzanehpour

* 1 , Hadi Esmaeili Gouvarchin Ghaleh1, Majid Mirzaei Nodoushan 1 Bolandian

1 Applied Virology Research Center, Baqiyatallah University of Medical Sciences, Tehran, Iran 2 Research Center for Clinical Virology, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran

Received: 28 March 2020 Accepted: 4 April 2020

Abstract

Coronaviruses belong to the Coronaviridae family and three SARS-CoV, MERS-CoV and SARS-CoV-2

pathogens are found in this family, all of which cause respiratory disorders in human beings. SARS-CoV-2 is a

RNA virus of approximately 80-160 nm in size and genomic size of approximately 27-35 kb which causes

COVID-19. Symptoms of COVID-19 include fever, dry cough, fatigue and muscle weakness, shortness of breath,

sputum, headache, diarrhea and muscle inflammation. It causes death in the elderly, people with hypertension, a

history of cardiovascular diseases, people with diabetes, cancer, impaired immune system, transplanted, and all

people with immunocompromised weakness. Various studies have shown that three major events are respiratory

disorders, lymphocytopenia, and cytokine storm as SARS-CoV-2 is transmitted through the ACE-2 receptor on

the surface of alveolar type 2 lung cells; in which case, pneumonia, loss of lung function, acute respiratory distress

syndrome (ARDS), shock and even death occur because of the failure in the adjustment of inflammatory responses

from immune system and proliferation of cytokines. As the virus enters the cells, receptors of intrinsic immune

system-TLR3, TLR7 (endosomal receptors) and RIG-I and MDA-5 (cytosolic receptors) detect the RNA of the

virus. Involvement of the receptors ends up with the production of different types of cytokines such as type I

interferons and inflammation. In respect of acquired cellular immune system of Th1, Th2, and Th17 lymphocytes

with cytokine production, the lymphocytes T CD8+ (CTL) play their part by producing perforin, granzyme and

cytokine. Humoral-acquired immune activity can be determined in most patients by producing IgM (9 days after

disease onset) and IgG (two weeks after disease onset). SARS-CoV-2 makes use of mechanisms such as disruption

in the production of type I interferons, reduction of MHC-I, MHC-II expression, and increase of Tim-3 and PD-1

expression on the surface of CTL cells (T cell exhaustion) in order to evade the immune system. In this paper, we

present a review of the most recent data on the immunopathogenic mechanisms of the infection with respiratory

viruses, especially SARS-CoV-2.

Keywords: SARS-COV-2, COVID-19, Immunopathogenesis, Inate and Acquired Immunity, Antiviral Immune

Response.

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]

http://militarymedj.ir/article-1-2459-fa.html

http://dx.doi.org/10.30491/JMM.22.2.147

نظامي طب مجله 9911 اردیبهشت ،2 شماره ،22 هدور

941-961: صفحات

10.30491/JMM.22.2.147

[email protected] پست الکترونیک:. اسمعیلي گورچین قلعههادی :نویسنده مسئول*

01/90/0900پذیرش مقاله: 90/90/0900 دریافت مقاله:

SARS-CoV-2 های دخیل در ایمونوپاتوژنز ویروسمروری بر مکانیسم

، 9مجید میرزایي ندوشن ،9، معصومه بلندیان2، پریسا رضایت2، محمدرضا کریمي2،9مهدیه فرزانه پور

* 9 هادی اسمعیلي گورچین قلعه

کی بقیه الله )عج(، تهران، ایرانکاربردی، دانشگاه علوم پزشمرکز تحقیقات ویروس شناسی 0 علوم پزشکی تهران، تهران، ایران مرکز تحقیقات ویروس شناسی بالینی، دانشگاه 2

دهکیچ

جزء SARS-CoV-2و SARS-CoV ،MERS-CoV ویروس بیماری زایسه و اده کرونا ویریده تعلق داشتهها به خانوکروناویروس

ویروس با اندازه RNAیک SARS-CoV-2. گردندهر سه ویروس باعث ایجاد اختلالات تنفسی در انسان می .شوندخانواده محسوب میاین

یماری شامل تب، . علایم ابتلا به این بکندرا ایجاد می COVID-19باشد که بیماری می kb93-22 و سایز ژنومی حدود nm019-09 حدود

-SARSاند با انتقال ویروس مطالعات مختلف نشان داده .می باشداسهال تنگی نفس، خلط، سردرد وضعف عضلانی، ،سرفه خشک، خستگی

CoV-2 از طریق گیرندهACE2 های آلوئولار نوع دو و سطح سلولCD147 اتفاق اصلی شامل اختلالات تنفسی، سه ،های ریویسلول

ها موارد های التهابی سیستم ایمنی و افزایش ناگهانی تولید سایتوکایندلیل عدم تنظیم پاسخدهد که به لنفوپنی و طوفان سایتوکاینی رخ می

های سیستم ایمنی ذاتی افتد. گیرنده(، شوک و حتی مرگ اتفاق میARDSپنومونی، از دست رفتن عملکرد ریه، سندرم زجر تنفسی حاد )

ویروس ،RNA های سیتوزولی( نقش مهمی در شناسایی)گیرنده MDA-5و RIG-I های اندوزومال( و)گیرنده TLR7و TLR3شامل

SARS-CoV-2 .و مدیاتورهای التهابی 0های تیپ ها، اینترفرونها موجب تولید انواع مختلف سایتوکایندرگیر شدن این گیرندهدارند

T CD8+ (CTL )های تولید سایتوکاین، لنفوسیتبا Th17و Th1 ،Th2های سلولی لنفوسیت-شوند. در ارتباط با سیستم ایمنی اکتسابیمی

هومورال در -کنند. فعالیت ایمنی اکتسابیایفا می SARS-CoV-2علیه ویروس خود را دفاعی با تولید پرفورین، گرانزیم و سایتوکاین نقش

-SARSشود. ویروس بیماری( مشخص میهفته بعد از شروع 2حدود ) IgGروز بعد از شروع بیماری( و 0حدود ) IgMاغلب بیماران با تولید

CoV-2 نوعاز مکانیسم هایی شامل ایجاد اختلال در تولید اینترفرون های I ، کاهش بیانMHC-I ،MHC-II و افزایش بیانTim-3 و

PD-1 های لنفوسیت و القای خستگی درT (T cell exhaustion) مطالعهدر این کند. های سیستم ایمنی استفاده میبرای فرار از پاسخ

است. شده نگارش SARS-COV-2ویژه ه های تنفسی بایمونوپاتوژنز ویروسدخیل در های جدیدترین اطلاعات مرتبط با مکانیسم، مروری

.ایمونوپاتوژنز، ایمنی ذاتی و اکتسابی، پاسخ ایمنی ضد ویروسی ،00-یدوکو ،SARS-CoV-2: هاکلیدواژه

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]



040/ مروری مطالعه : SARS-CoV-2 روسیو مونوپاتوژنزیا

J Mil Med February 2020, Volume 22, Issue 2

مقدمهاز شهر ووهان چین )استان SARS-CoV-2 ویروسشیوع

کشور جهان باعث شد تا سازمان 23هوبئی( و انتقال سریع آن به گیری نماید. اعلام وضعیت همه 2929ژانویه 99جهانی بهداشت در

اری در ن بیماین امر تنها یک ماه بعد از اعلام اولین مورد ابتلا به ایطبق آمار رسمی سازمان (.0-9اتفاق افتاد ) 2900دسامبر 90

ان ثبت شدگتعداد مبتلایان، بهبود یافتگان و فوت بهداشت جهانی 2021922و 019001040به ترتیب 0900فروردین سال 03شده تا

391410نفر بوده که این آمار در کشور ایران به ترتیب 391020و هایی با ویروس ،هاکرونا ویروس. نفر بود 91019و 011200 و

RNA لق ریده تعیای مثبت هستند که به خانواده کروناوتک رشتههای ژنتیکی به چهار جنس آلفا دارند و بر اساس ویژگی

کروناویروس، بتا کروناویروس، گاما کروناویروس و دلتا همین اساس و بر (4-0) شوندکروناویروس دسته بندی می

SARS-CoV-2 ها قرار گرفته است. ویروس کرونا در جنس بتاو پستانداران را آلوده ها اغلب حیواناتی مانند پرندگاناین ویروس

شود. با کنند و در انسان معمولا باعث عفونت تنفسی خفیف میمیو قابلیت بالای نوپدید SARS-CoV-2دار بودن RNAتوجه به

این ویروس، اخیراً در انسان های تنفسی ناشی از شدن آن، عفونتسندرم تنفسی های مرگ آور مانند آندمی سارس )منجر به آندمی

عامل . حاد شدید( و مرس )سندرم تنفسی خاورمیانه( شده استو به ودهبنوتیک ئواین دو نوع بیماری کروناویروسی زایجاد کننده

-00) جنس بتاکروناویروس از خانواده کروناویریده تعلق دارد0).SARS-CoV و MERS-CoV دو عامل اصلی پنومونی

های مشترکی دارند که به آتیپیک در انسان هستند و برخی ویژگی وژنزوپاتتحتانی و ایمون تکثیر ترجیحی ویروس در دستگاه تنفسی

از جنوب چین بوده SARS-CoVنماید. منشا ویروسی کمک میر دبه تبع آن باعث یک نوع آندمی شد که 2992-2999و در سال

مورد مرگ، 224 سارس ومبتلا به مورد 0900تعداد کل جهان ه . اولین مورد مبتلا بثبت گردیده است نرخ مرگ و میر ناشی از آن

در عربستان سعودی مشاهده 2900-2902بیماری مرس در سال مورد ابتلا به آن گزارش 2403شد که از آن زمان تا به امروز تعداد

میزان مرگ و با مرگ همراه بوده و ابتلا مورد 030شده است که . در حالی که بعد از شده استتخمین زده % 4/94شی از آن میر ناو SARS-CoVکنون هیچ مورد جدیدی برای تا 2994سال

MERS-CoV 2929اما به طور ناگهانی در سال بودگزارش نشده SARS-CoV-2 .(02، 09) اتفاق افتاد SARS-CoV-2شیوع

ها است که باعث بیماری تنفسی عضو هفتم خانواده کروناویروسبه MERS-CoVو SARS-CoVشود که همانند در انسان می

کیلوباز است 22-93گونه بتاکروناویروس تعلق دارد. اندازه ژنوم آن ها چندین پروتئین ساختاری و و مانند دیگر کروناویروس، پروتئین (S) ین اسپایکنماید. پروتئغیرساختاری را کدگذاری می

از (N) و پروتئین نوکلئوکپسید (M) ، پروتئین غشایی(E) پوششی

پوشش این ویروس (.09) های ساختاری آن هستند جمله پروتئین به نظر بوده وها در خانواده کروناویروس جزء سخت ترین پوشش

های هم خانواده بیشتر از سایر ویروس SARS-CoV-2آید که میدر مایعات بدن و MERS-CoVو SARS-CoVجمله ازخود،

و SARS-CoVباشد و زمان بیشتری نسبت به محیط مقاوم میماند و برای عفونت در محیط بیرون باقی می MERS-CoV احتمالاً

. (04) داردتعداد ذرات ویروسی کمتری نیاز زایی بهاز طریق قطرات، تماس SARS-CoV-2شود که تصور می

دهان منتقل شود و بیماران-نزدیک، آئروسل و شاید انتقال مدفوع توانند ویروس را به افراد دیگر منتقل نمایند.در دوره انکوبه می

تواند ذرات ویروسی فعال بیشتری را علاوه بر این یک فرد آلوده می، روی اپیدمیولوژی انجام شده تحقیقات(. 03-02)پخش نماید

دهد میهای بالینی، آزمایشگاهی و رادیولوژی بیماران نشان ویژگیکه این ویروس نوعی بیماری تنفسی شدید شبیه به سارس ایجاد

که در طی همه SARS-CoV-2می نماید. آنالیز توالی ژنوم مشابه ا تقریب نشان دهنده توالیگیری از بیماران گرفته شده است

با استفاده از ژنوم آن که ارتباط . (00) می باشد SARS-CoV باآن های بالینی دارد و داده MERS-CoVو SARS-CoVنزدیکی با

پیش توانهای قبلی، میو تجربی جمع آوری شده در مورد ویروسبینی کرد که چگونه سیستم ایمنی بدن میزبان با این ویروس خاص

های مقابله می کند و چگونه ویروس ممکن است از چنگ پاسخ ،یمقاله مرور نیدر ا. (00) سیستم ایمنی میزبان فرار کند

مونوپاتوژنزیا دخیل در یهاسمیاطلاعات مرتبط با مکان نیدتریجد است. نگارش شده SARS-CoV-2 ژهیبو یتنفس یهاروسیو

وسي و نقش آنها در های ایمني ضد ویرپاسخ

التهابی فراوان های حاد حضور و نقش پاسخ: ریوی ژنزایمونوپاتوهای ویروسبا های شدید در موارد مرگ و میر ناشی از عفونت

تنفسی به کمک مطالعات ایمونوپاتولوژیک ثابت شده است. های ایمنی ذاتی به داخل دستگاه مهاجرت انواع مختلف سلول

ر رسیدن ث به حداکثتنفسی و شروع فرآیند طوفان سایتوکاینی باع(. مطالعات اخیر 29شود )کننده حیات می دریوی تهدی ژنزایمونوپاتو

های های دندریتیک، گیرندهها، سلولنقش ماکروفاژها، نوتروفیلها را به عنوان عوامل کلیدی آسیب و سایتوکاین سیستم ایمنی ذاتی

اند. ماکروفاژها با تجمع در بافت ریه رسان به بافت ریه معرفی کردهس در موجب کاهش تیتر ویرو های پیش التهابیو تولید سایتوکاین

که مطالعات مختلف گردند. این در حالی استبافت ریه میهای ویروسبا اند که به دنبال عفونت ثابت کرده لوژیایمونوپاتو

توانند در نقش می CCR2های بیان کننده تنفسی، مونوسیت(. این 22،20ریوی شوند ) آسیبر گردند و منجر به مخرب ظاه

یکی های آلوده بوده و به عنوان در ریه TNF-α تولیدها منبع سلول، بیماری و مرگ و میر محسوب ژنزاز عوامل اصلی ایمونوپاتو

گردند و حتی در تیترهای پایین ویروس، محصولات آنها منجر می

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]



و همکاران فرزانه پور/ 039

9911 اردیبهشت ،2 شماره ،22 دوره مجله طب نظامي

(. 29به تأخیر در بهبودی التهاب ریه و مرگ شود )نظیمی ت T هایالبته جمعیت و فعالیت ماکروفاژها توسط سلول

های اپی که بر روی سلول) CD200و تنظیم کننده منفی به نام بیان شده بر CD200R تلیال مجاری تنفسی حضور داشته و به

(. 23،24) ( کنترل می شودگرددروی ماکروفاژها متصل میها با کنترل تکثیر ویروس و ها نیز همانند مونوسیتنوتروفیلهای در حال مرگ، در دفاع میزبانی نقش دارند. حذف سلول

ف که حذ گزارش کردندمحققان در نتایج یک کارآزمایی حیوانی تنفسی، باعث های های آلوده به ویروسها در موشنوتروفیل

کاهش سریع وزن، افزایش تکثیر ویروسی، تشدید التهاب و اختلال میلوپراکسیداز در دها با تولی(. نوتروفیل21شود )در عملکرد ریه می

ها شامل گروه سوم سلول (.22کنند )ریه شرکت می ژنزایمونوپاتوهای دندریتیک بوده که به عنوان رابط اصلی سیستم ایمنی سلول

تند. تنفسی هس های کتسابی در دفاع میزبان علیه ویروسذاتی و اهایی که زیرگروه نشان داده اندپاتولوژی انجام شده ایمونومطالعات TNF-α/Inducible)هاtipDC های دندریتیک به نام از سلول

nitric oxide synthase (iNOS) –Producing DCs ) در طیتنفسی جمعیت غالب دندریتیکی بافت ریه های ویروس با عفونت

(.20دهند )را تشکیل میهای سلول) NKهای های ویروسی سلولدر اغلب عفونت

پس از گذشت دو روز از عفونت ویروسی قابل ردیابی کشنده طبیعی(های آلوده به ویروس به طور مستقیم سلول NKهای هستند. سلول

های . هم چنین سایتوکاینبرندرا شناسایی کرده و از بین میرا تولید کرده و تاثیرات تنظیم کنندگی TNF-αاینترفرون آلفا و

به طوری که به (.20) کنندهای ایمنی اعمال میمهمی بر پاسخواسطه تولید اینترفرون آلفا موجب فعال شدن ماکروفاژها و تنظیم

بیان هاویروسشوند. اغلب دندریتیک می هایسلول هایپاسخهای آلوده را دچار تنظیم کاهشی در سلول MHC-Iمولکول

در +T CD8های کنند تا بدین طریق از شناسایی توسط سلولمی های(. حال آنکه این کاهش به برانگیختن سلول99امان بمانند )

NK ها بر روی ها موجب بیان برخی پروتئینکند. ویروسکمک میهای ها توسط پذیرندهشوند که این پروتئینهای میزبان میسلول

شناسایی NKp46و NKp44ها از قبیل سل NKسلول کشی کنند. می فراهمسل را NKشده و موجبات تحریک و فعال شدن

به اهداف پوشیده شده FCγRIIIها با گیرنده سل NKهمچنین ا واسطه ب با آنتی بادی متصل شده و جهت فعالیت سیتوتوکسیسته

(. تحریک سیستم ایمنی ذاتی در دفاع 90شوند )فعال می آنتی بادی TLR (Toll Likeهای های تنفسی توسط گیرندهعلیه ویروس

Receptor )مطالعات مختلف استفاده از شود که تسهیل میهای نوین درمانی ها را در طراحی سیستمهای این گیرندهآگونیست

(. 92اند )ها پیشنهاد کردهبویژه طراحی واکسن

تحریک بیش از حد این اند که گزارشات اخیر نشان دادهها، آزادسازی الاستاز و ها با افزایش تهاجم اولیه نوتروفیلگیرنده

ز، افزایش سایتوکاین ها و کموکاین های التهابی و میلوپراکسیدا(. 99-94) می باشدباط فعال در ارت T افزایش تعداد لنفوسیت های

های پیش التهابی از های سایتوکاینی و کموکاینموجی از پاسخدر ریه IL-6 و IL-1-α ،MIP-α ،MCP-1 جمله اینترفرون گاما،

طوفان "تنفسی تحت عنوان هایویروس با در عفونتشنده کژنز شود که از علل مهم ایمونوپاتوایجاد می "سایتوکاینی

به طوری که هم سطوح ناکافی و هم سطوح زیاد بعضی باشدمیتواند همراه با اثرات نامطلوب باشند های خاص، میاز سایتوکاین

تخریب و التهاب حاد ریهایجاد (. پاسخ شدید سایتوکاینی باعث 93)(. جمعیت مختلفی از 92،91شود )ساختار بافت ریه می

تولید از طریق مسیرهای مختلف از جمله Tهای لنفوسیتهای کمک محرک با عملکرد اختصاصی و مولکول یهایسایتوکاین

های محافظتی و پاسخ B هایمورد نیاز جهت فعال کردن لنفوسیت ایهویروسانی علیه در دفاع میزب دیگر هایآنتی بادی و مسیر

، اغلب با T های(. لنفوسیت90کنند )ایفا مینقش مهمی تنفسی های آلوده به سلول Fas/FasLمکانیسم پرفورین/گرانزیم و

(. 90-40کند )ویروس را لیز می

-SARS ویروس در عفونت با پاتوژن-تعامل میزبان

CoV-2 :ثبت شده، شیوع ویروسهای طبق گزارش سیر 2900در سراسر جهان از دسامبر SARS-CoV-2نوپدید

صعودی داشته و بیشتر بیماران آلوده تایید شده توسط آزمایشگاه اندمورد( با بازار غذاهای دریایی ووهان ارتباط داشته 40مورد از 22)، با تمرکز SARS-CoV-2شناسایی میزبان و منبع واسط (.42)

مارها، پرندگان و سایر پستانداران کوچک قبیل زیواناتی اروی حگیرند انجام پذیرفت. تصور که معمولاً در بازار مورد معامله قرار می

شود که محتمل ترین میزبان واسط، مورچه خوار باشد، زیرا میهای های ژنتیکی کورونا ویروس جدا شده از حیوانات و انسانتوالی

دهند مطابقت را نشان می ٪00این بیماری، آلوده در هنگام شیوع فوریه سال 2که توسط محققان در یک کنفرانس مطبوعاتی در

های وادهنخابرخی این در حالی است که .گزارش شده است 2929ن مهم ایو نداشته اندمذکور حیوانات سابقه برخورد با شده مبتلا

باشدانتقال انسان به انسان آن ویروس می ازمی تواند ناشی نسبت به دو SARS-CoV-2نرخ مرگ و میر ویروس (.49،44)

( اما انتقال آن 0-ویروس هم خانواده خود پایین تر بوده )شکلبا توجه به شیوع سریع و نرخ مرگ و میر باشد.تر میخیلی سریع

ژانویه سال 99در سازمان بهداشت جهانی ،SARS-CoV-2بالای Public Healthعمومی ) بهداشت اضطراری وضعیت 2929

Emergency of International Concern) 42) را صادر کرد-43.)

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





SARS-CoV-2و SARS-CoV، MERS-CoVسه ویروس ناشی از میزان مرگ و میر مقایسه .0-شکل

احتمالاً به دلیل انتشار SARS-CoV-2 مسری ماهیت بسیارکه در آلمان باشدمی بدون علامتویروس از طریق فرد آلوده

های ریاضی تخمین (. علاوه بر این، مدل40) گزارش شده استو SARS-CoV در دوره بدون علامت ویروساند که انتقال زده

رخ دهد ٪49و ٪3به میزان تقریبی تواند میآنفلوانزا به ترتیب ژانویه سال 20تا 29 روزهای در طی مبتلامورد 00طالعه (. م40)

از افراد دارای سابقه سفر به ووهان، نشان داد که میانگین 2929( و 39) باشدمیروز( 1/1روز )میانگین 0/00 تا 0/2دوره کمون از

دوره کمون MERS-CoV و SARS-CoVمشابه باای در دامنه باشدروز نیز گزارش شده است که مورد بحث می 24تر تا طولانی

ی تجهانی در کنفرانس مطبوعا بهداشت(. کارشناسان سازمان 44) دوره کمون روز 24که اظهار کردند 2929فوریه سال 09خود در

به دلیل مواجهه تواند یک داده پرت و یا احتمالاً گزارش شده می (. 30) مضاعف باشد

-SARSبا SARS-CoV-2پس از پذیرش شباهت ژنوم

CoV تجزیه و تحلیل توالی اسید نوکلئیک در دومین باند شونده ،-SARSکه گردیدپیش بینی Spikeپروتئین (RBD)با گیرنده

CoV-2 مانندSARS-CoV از آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین

(ACE2)2 ات(. مطالع32) کندمیگیرنده سلولی استفاده به عنوان از SARS-CoV-2 ند کهنکمیآزمایشگاهی انجام شده تأیید

ACE2 وCD147 برای ورود به سلول ها بیان شده در سطح سلولهای جانوری ای از گونهکند. از آنجا که دامنه گستردهاستفاده می

توان از نتیجه میکنند، در را بیان می ACE2 )به جز انواع موش((. از 39-33ای و انسان به انسان پشتیبانی نمود )انتقال بین گونه

انسان است، یک پاتوژن آلوده کننده SARS-CoV-2 آنجا کهمطالعات جدید سعی در تعیین دقیق تر وضعیت عفونت و پیش بینی

دارند.را شیوع بیماری در آینده نزدیک

محل عفونت اولیه با SARS-CoV-2:علایم شناسي SARS-CoV-2 ناشناخته است و پاتوژنزSARS-CoV-2

SARS-CoV-2اکثر بیماران، در همچنان در دست بررسی است.

ها تأثیر بگذارد زیرا این بیماری عمدتاً ممکن است فقط روی ریهیک بیماری تنفسی است. حالت اول آلودگی انتقال انسان به انسان

ست که از طریق پاشیدن قطرات از طریق از طریق تماس نزدیک ا

دوره SARS-CoV-2افتد. سرفه یا عطسه فرد آلوده اتفاق میباشد که روز را دارا می 04تا 2کمون بدون علامت احتمالی بین

(. به همین دلیل، گسترش 31یابد )ویروس انتقال می ،طی آن دورهاین دهد، به رخ می 1/2-2/2اصلی R0با SARS-CoV-2سریع

معنی که به طور متوسط هر فرد پتانسیل انتشار عفونت را به حداقل (. 32، 30) باشدرا دارا می نفر دیگر 2/2

در شروع بیماری SARS-CoV-2ترین علائم بالینی شایع(، خستگی و علائم تنفسی از جمله سرفه %00-09) شامل تب. اشدبمی(، گلودرد و تنگی نفس % 02 تا تقریبا %4/30خشک )

. (30) ( دیسترس تنفسی است%33) هرچند یکی از علائم بیماران (ICU)های ویژه دیسپنه نیاز به مراقبت بیمارانبیش از نیمی از از بیماران نیاز به بستری در بخش % 13تا %41دارند) در حدود

از بیماران بستری %13تا %41های ویژه دارند(. در حدود مراقبتهای ویژه بعد از گذشت مدت زمان کوتاهی بد در بخش مراقبت

یان نمایند. از مشوند و به دلیل نارسایی تنفسی فوت میحال می 0/00(، 19های ویژه در ووهان )بیمار بستری در بخش مراقبت 91تهویه % 2/40کردند، اکسیژن با جریان بالا دریافت می %

ها نشان دهتهویه تهاجمی داشتند. این دا % 2/42غیرتهاجمی و های ویژه ( نیازمند مراقبت%00در حدود دهد که بیشتر بیماران )میتوانند به خوبی نفس نیاز به کمک تنفسی دارند و خودشان نمیو

از بیماران مبتلا به ٪23-%29بکشند. اگرچه اسهال در حدود SARS وMERS ای به ندرت در مشاهده شده است، علائم روده

(. 10،12گزارش شده است) SARS-CoV-2بیماران مبتلا به به عنوان یک SARS-CoV-2زایی مهمترین بیماری

ید به نماید پنومونی شدویروسی که سیستم تنفسی را درگیر میهمچنین بیماران مبتلا به .(19) همراه شیوع ضایعات است

SARS-CoV-2 های عفونت دستگاه به ندرت علائم و نشانهدهند و این نشان دهنده این است که میتنفسی فوقانی را نشان

در قسمت پایین تر SARS-CoV-2های هدف ویروس سلولاین بیماران دیده درو آسیب حاد قلبی هم هوایی قرار دارند مجاری

-IL-1 ها از قبیلکموکاین ها وسایتوکاین ی ازشود. سطح بالایمی

ß ،IL-1RA ،IL-7 ،IL-8 ،IL-9 ،IL-10 ،FGF-2 ،G-CSF ،GM-CSF ،IFN ،MCP-1 ،MIP-1-α ،MIP-1-ß ،PDGFB ،

TNF-α وVEGF-A در بیمارانCOVID-19 قابل مشاهده

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





های ویژه برخی از موارد ابتلای شدید که در بخش مراقبت است.های پیش التهابی داشتند سطح بالایی از سایتوکاین بستری بودند

-IL-2 ،IL-7 ،IL-10 ،G-CSF ،IP-10 ،MCP-1 ،MIP-1مثل

α وTNF-α آید باعث شدت بخشیدن به بیماری که به نظر می(. وجود لنفوپنی و طوفان سایتوکاین نقش مهمی 10-19) شوندمیدارد که منجر به عوارض دیگری SARS-CoV-2پاتوژنز ایمونودر

نارسایی تنفسی، (،ARDS) از جمله پنومونیت، سندرم تنفسی حاد (. 14-11شود )مرگ بالقوه میها و شوک، نارسایی اندامها فقط محدود به های بالینی کروناویروسبر اساس یافته

حمله کنند و باعث CNSتوانند به سیستم تنفسی نیستند بلکه میها . این تمایل کروناویروس(12-29) نورولوژیکی شوند هایبیماری

ها از جمله برای حمله به سیستم عصبی برای همه بتاکروناویروس-HCOV-229E ،HCOVویروس سارس، ویروس مرس،

OC43ویروس هپاتیت موش ، (MHV) و ویروس آنسفالومیلیتو SARS-CoV(. به دلیل شباهت 20-23) ماکیان نیز وجود دارد

SARS-CoV-2 توان احتمال داد که تهاجم میSARS-CoV-2

بتلا م به سیستم عصبی نقش مهمی در نارسایی تنفسی حاد بیمارانیک دانشجوی اظهاراتبر اساس .داشته باشد SARS-CoV-2به های ویژه وی باید در طی مراقبت ساله پزشکی دانشگاه ووهان، 24

کشید. او بیان ماند و به طور آگاهانه و فعال نفس میبیدار میخوابید ممکن بود به دلیل از دست دادن تنفس دارد که اگر میمی

های این باور وجود دارد که توزیع بافتی گیرنده طبیعی خود بمیرد. (. 21-20) ها همسو هستندمیزبان عموما با تمایلات ویروس

های میزبان عموما توسط به داخل سلول SARS-CoVورود ACE2 هوایی مجاریهای اپیتلیال شود که در سلولانجام می ،

روده یهاهای کلیه و سلولپارانشیم ریه، اندوتلیال عروق، سلول-SARSبر خلاف MERS-CoV(. 20-00) شودکوچک بیان می

CoV 4عموما از طریق دی پپتیدیل پپتیداز (DPP4 ) وارددر دستگاه تنفسی DPP4شود. های میزبان انسانی میسلول

ود های سیستم ایمنی وجتحتانی، کلیه، روده کوچک، کبد و سلولبرای مستعد به تنهایی DPP4یا ACE2وجود .(09،02)دارد

نمودن فرد برای ابتلای به بیماری کافی نیستند. برای مثال، برخی در ACE2ای انسان که های رودههای اپیتلیال و سلولاز سلول

( 03،04) شونددچار نمی SARS-CoVشود به عفونت آنها بیان می ACE2ها بدون اینکه هیچ گونه بیانی از در حالی که برخی از سلول

آلوده SARS-CoVتوانند به ها میداشته باشند مثل هپاتوسیت (. 21) شوند

در MERS-CoVو SARS-CoVبه همین روال، عفونت CNS گزارش شده است یعنی در جایی که سطحACE2 و

DDP4 2992های در شرایط طبیعی خیلی کم است. در طی سال های بیماران مبتلا به سارس نشان از مطالعاتی روی نمونه 2999و

ها تقریبا در نورون ذرات در مغز بود و SARS-CoVوجود ذرات ریختههای ترا(. مطالعات تجربی روی موش01-09) قرار داشتند

توانند می MERS-CoVو هم SARS-CoVنشان داد که همشوند و وارد مغز شوند که احتمالا از طریق عصب بویایی وارد می

از آن در همه مغز و از جمله در تالاموس و ساقه مغز پخش پس هایی که با دوز پایینی از شوند. لازم به ذکر است که در موشمی

شوند، ذرات ویروسی تنها در مغز آلوده می MERS-CoVویروس شوند و نه در ریه که نشان از این است که عفونت در دیده می

CNS ،(. در 01،10مهمتر است ) به دلیل نرخ مرگ و میر بالاترمیان مناطق آلوده شده به ویروس در مغز، عفونت در ساقه مغز

MERS-CoVو SARS-CoVمسیر دقیق ورود شدیدتر است.آید که هنوز گزارش نشده است. هرچند، به نظر می CNSبه

احتمال برای مسیرهای خونی و یا لنفی غیرممکن باشد به ویژه در زیرا در هنگام عفونت در مغز تقریبا هیچ گونه مراحل اولیه عفونت،

-09) های غیر عصبی شناسایی نشده استدر سلول ذرات ویروسی00) .

دهند که از طرف دیگر، مدارک و شواهد نشان میهای اعصاب محیطی ها ممکن است در ابتدا به پایانهکروناویروس

دست یابند CNSحمله کنند و سپس از طریق مسیر سیناپسی به HEV67هایی مثل سیناپسی برای کروناویروس-(. انتقال ترا00)

گزارش شده است. (02،00) و ویروس برونشیت پرندگان( 23-22)HEV 67N اولین کروناویروسی است که مشخص شد به مغز

-HCoVبه %00نماید. این ویروس بیش از پرندگان تهاجم می

OC43 هاجم ویروس به اعصاب (. تمایل ت04،09) داردشباهت . باشدمیها های عمومی کروناویروسیکی از ویژگی

، این SARS-CoVبه SARS-CoV-2به دلیل شباهت زیاد ویروس هم ممکن است این ویژگی را داشته باشد. بر اساس

، میانگین زمانی، از SARS-CoV-2مطالعات اپیدمیولوژیکی روی این میزان با بستری ،تروز اس 3در حدود دیسپنهشروع علائم تا روز 0های ویژه با بستری در بخش مراقبت روز و 2در بیمارستان

(. بنابراین به تعویق انداختن، فرصت لازم را برای ویروس 19) استشود و آنها را تخریب عصبیهای رونونماید تا وارد نتامین می

-SARSمبتلا به نماید. گزارش شده است که برخی از بیماران

CoV-2 (، %0یک سری علائم نورولوژیک مثل سردرد ) در حدود (.11دهند )نشان می را در طی بیماری از خود (%0تهوع و استفراغ )

در ایجاد نارسایی SARS-CoV-2بنابراین اگر حمله ویروس دخیل باشد، استفاده از SARS-CoV-2تنفسی بیماران مبتلا به

تواند اقدامی مناسب برای پیشگیری از ورود احتمالی ماسک میممکن SARS-CoV-2. چون (09) باشد CNSویروس به داخل

قادرها مخفی نماید و سیستم ایمنی رونواست خود را در داخل نت حاد حتی در بیمارانی که از عفونبنابراین ، به شناسایی آنها نباشد

ویروس از بدن را تضمین توان خروج کامل یابند هم نمیبهبود میکرد. برای تایید این گفته مدارکی مبنی بر این وجود دارد که

SARS-CoV-2 توان در بیمارانی که در دوره نقاهت هستند،را می

.(03) شناسایی نمود

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





با SARS-CoV-2 های ایمني ذاتي به عفونتپاسخ

و SARS-CoVتوجه به اطلاعات به دست آمده از

MERS-CoV: اطلاعات محدودی در مورد حال حاضر،دردر دسترس SARS-CoV-2به وضعیت ایمنی ذاتی بیماران آلوده

مورد در ووهان مورد بررسی قرار 00است. در یک گزارش که

سیستمیک (، کاهش ٪90) هانوتروفیلسیستمیک ، افزایش ندگرفت

CRP (04 ( و افزایش٪32سرم ) IL-6(، افزایش ٪93) هالنفوسیتبیمار 40در (. یک گزارش دیگر از ووهان،01) مشاهده شد (%

در بیماران هاو کاهش لنفوسیت هانشان داد که افزایش نوتروفیلاز نظر آماری ویژه های غیرهای ویژه در مقابل مراقبتمراقبت

ها با شدت ها و کاهش لنفوسیتو افزایش نوتروفیل متفاوت است(. علاوه بر 30) ن در ارتباط هستندمیر ناشی از آ بیماری و مرگ و

ای نیاز دارند، سطح پلاسمایی های ویژهاین، بیمارانی که به مراقبت-IP-10 ،MCP-1 ،MIPهای ذاتی،بالایی از بسیاری از سایتوکاین

1A و TNFα (. این شدت بالای افزایش اولیه در سطح 92) اندداشته-SARSهای عفونتهای پیش التهابی که در سرمی سایتوکاین

CoV وMERS-CoV ی ناش ، شدت بیماریبودمشاهده نیز قابل(. پاسخ ایمنی 13، 11) دهدنشان میرا مشابه یاز طوفان سایتوکاین

هایویروسی به شدت به پاسخ هایذاتی مؤثر در برابر عفونتو آبشار پایین دست آن وابسته است که در Iنوع ( IFN) اینترفرون

ؤثر به اوج م اکتسابیکنترل تکثیر ویروسی و القای پاسخ ایمنی از گیرنده ورودی SARS-CoV-2و SARS-CoVرسند. می

ACE2 کنند و مشترک استفاده میMERS-CoV از دی پپتیدیل کندخاص استفاده می به عنوان یک گیرنده 4(DPP-4)پپتیداز

، عمدتاً در یک SARS-CoV-2 ،ACE2 گیرنده مفروض (.01)های های موجود در ریه به نام سلولزیر مجموعه کوچک از سلول

-SARS(. گزارش شده است که 02) شودبیان می 2نوع ارآلوئول

CoV های های ماکروفاژها و سلولمستقیماً سلولT را آلوده ناشی ازپاتوژنز ایمونواین حالت یک ویژگی مهم در کند ومی

SARS-CoV با این وجود جواب سوال(. 00) باشدمی، SARS-

CoV-2 کند، هنوز هایی از سیستم ایمنی را آلوده میچه سلولها و مشخص نیست. علاوه بر این تنها درصد کمی از مونوسیت

در ACE2اگر .(02) کنندرا بیان می ACE2ماکروفاژها در ریه صورت حداقلی بیان شوند، ممکن است های ایمنی هدف به سلول

های دیگری نیز وجود داشته باشند، یا از حالت ورود دیگر که گیرندهود ه آنتی بادی استفاده شبوابسته سلول کشیبه سلول مانند

های ایمنی ذاتی (. برای آغاز پاسخ ضد ویروسی، سلول2-)شکلفاده استباید تهاجم ویروس را تشخیص دهند، که این امر اغلب با

.پذیردصورت می (PAMPs) زاز الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن، مشخص شده است Coronavirusمانند ویروسی RNAبرای

ژنومی ویروسی یا به صورت حد RNAها به شکل PAMPکه های ، توسط گیرندهdsRNAواسط در حین تکثیر ویروسی از جمله

RNA ،اندوزومی TLR3 و TLR7 هایو حسگر RNA

این رویداد شناسایی سایی شده و شنا/ MDA5 RIG-Iسیتوزولی، NF-κBمنجر به فعال شدن آبشار سیگنالینگ پایین دست، یعنی

ته، این شود. در هسای آنها می، همراه با جابجایی هستهIRF3و و سایر های نوع یک اینترفرون عوامل رونویسی باعث بیان

های ابتدایی در ند و این پاسخشوهای پیش التهابی میسایتوکینویروسی در محل ورود هایعلیه عفونت برگیرنده خط اول دفاع بر

-JAKبه نوبه خود مسیر ، IFNARاز طریق I IFN(. 00) باشندمی

STAT ند، کینازهای نکرا فعال میJAK1 وTYK2 ،STAT1 و

STAT2 کنند. را فسفریله میSTAT1/2 یک مجموعه باIRF9

تا کنند با هم به سمت هسته حرکت می دهند وتشکیل میتحت کنترل IFN (ISGs)های تحریک شده با از ژن رونویسی

حاوی پروموترها IFN (ISRE)عنصر پاسخ تحریک شده توسط د نباید قادر باش I IFNرا آغاز کنند و برای شروع موفق این پاسخ،

.(02) دنمراحل اولیه تکثیر ویروس و انتشار آن را سرکوب کنSARS-CoV وMERS-CoVبه عفونت ویروسی ایمنی ، پاسخ

Coronaviruses. هر دو کنندسرکوب میرا I IFNبه وسیله ولید گیرند تا در سیگنالینگ منجر به تچندین استراتژی را به کار می

IFN I رکوب . این استراتژی سرا مهار کنندو یا سیگنالینگ نشونددر مرحله (.099) با شدت بیماری ارتباط نزدیکی دارد کردن ویروس

سیگنالینگ پایین دست در IFN I ،SARS-CoVالقای غیرمستقیم مانند یوبی بطور مستقیم و یا RNAسنسورهای ، RNAهای آداپتور سنسور و تخریب مولکول کوئیتیناسیون

MAVS وTRAF3 / 6 ای و مهار جابجایی هسته IRF3 مداخلهها نیز از بعضی از این استراتژی MERS-CoV(، 090) کندمی

برای گرهمراه با مکانیسم دیگری مانند اصلاح هیستون سرکوباین دو (.090) کنداستفاده میهای سیستم ایمنی فرار از پاسخ

مانند IFNویروس مجهز به مکانیزم غیرفعال سازی سیگنالینگ های ویروسی ئینپروت (.00) هستند STAT1کاهش فسفریلاسیون میزبان هر دو نوع پروتئین ساختاری IFN I درگیر در تنظیم پاسخ

های غیر ساختاری مانند و پروتئین (M ،N مانند)توالی ژنوم اساس مقایسه برو باشندمی ORF)هایپروتئین(

SARS-CoV-2 باSARS-CoV وMERS-CoV به ترتیب ،علاوه بر این، توالی د. ندرصد شباهت کلی دار 39و 20تقریباً

-SARS-CoVهای مفروض در برخی پروتئین ایاسیدهای آمینه

.(39) دهندنشان می SARS-CoVشباهت را با ٪10فقط 2بنابراین، مقایسه دقیق توالی هر منطقه ژنی ممکن است پیش بینی

با پاسخ ایمنی ذاتی SARS-CoV-2بهتری از چگونگی مداخله -SARS-CoVمیزبان داشته باشد. تا حدودی گمانه زنی شده که

از راهکارهای مشابهی برای تنظیم پاسخ ایمنی ذاتی میزبان 2اما IFN Iکند، به خصوص در کاهش پاسخ استفاده می

(2-های جدید دیگری ممکن است کشف شود )شکلمکانیسم(092.)

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





SARS-CoV-2 علیه ویروسهای ایمنی میزبان پاسخشمایی از .2-شکل

های هدف منجر به عفونت سلول SARS-CoV-2جذب تنفسی سایر یا 2های آلوئولار نوع از قبیل سلول ACE2بیان کننده

های شود. ویروس ممکن است پاسخهای هدف ناشناخته میسلولرا کاهش دهد و باعث تکثیر کنترل نشده خود IFNضد ویروسی

ها و ماکروفاژها منجر به تولید ها، مونوسیتشود. هجوم نوتروفیلطوفان .شودهای پیش التهابی میبیش از حد سایتوکاین

ب فعال یا موج ریه بینجامدهای ممکن است به آسیب یسایتوکاینهای و به تشدید پاسخ شده Th1/Th17های لنفوسیت شدن

های آنتی بادی ،هاو پلاسماسل Bهای التهابی کمک کند. سلولکنند که ممکن است به را تولید می SARS-CoV-2اختصاصی

در موارد شدید یا کشنده ها کمک کنند. خنثی سازی ویروسافزایش هجوم ، MERS-CoVو یا SARS-CoVعفونت ها و ماکروفاژها به طور مداوم مشاهده ها، مونوسیتنوتروفیل

، SARS-CoV(. در مدل عفونت یک موش با 092،00) شودمیها و ماکروفاژهای التهابی عامل ، مونوسیتI IFNبه هم ریختگی

ای هاینترفرون تاثیر (. بنابراین099) اصلی پنومونی کشنده هستندعامل اصلی اختلال تواندمی های میلوئیدیسلولبر روی نوع یک

مانه زنی گذارد. گبمنفی و بر پیامد عفونت تأثیر باشدعملکرد ریه ،MERS-CoVو یا SARS-CoVشده است که بر اثر عفونت

هامونوسیت ،هامنجر به هجوم نوتروفیل های نوع یکاینترفرونهای ایمنی ذاتی این سلولد. افزایش در نشوماکروفاژها می و

ه به ری ژنزآلوده دارد که در ایمونوپاتو عواقب وخیمی برای میزبانود را خومونیت و سندرم حاد تنفسی پن هایی چون ذات الریه،حالت

. جالب آنکه گزارش شده است که انتقال (03) دهدنشان میاین و دهدویروس حتی در افراد آلوده بدون علامت نیز رخ می

اساس ایمنی ذاتی باشد. بر هایاتفاق ممکن است نشانگر پاسخ، دیگرهای های جمع آوری شده برای عفونت با کروناویروسداده

های محافظتی یا مخرب پاسخ ایمنی ذاتی نقش مهمی در پاسخ

. (02) کندایفا میو تهاجم IFN I منجر به تولید بیش از حد تکثیر فعال ویروس

های شود که منابع اصلی سایتوکاینو ماکروفاژها می هانوتروفیلها و پیش التهابی هستند. با تغییرات مشابه در نوتروفیل

احتمالاً باعث نیز COVID-00ها در طول ابتلا به لنفوسیتشود. افراد مستعد ابتلا به در مرحله اولیه عفونت می IFN Iالقای

SARS-CoV-2 ای از جمله زمینههای افراد مبتلا به بیماری(. 30) های قلبی عروقی هستنددیابت، فشار خون بالا و بیماری

دهد که پاسخ ایمنی ذاتی یک عامل مهم ها نشان میاین واقعیتبرای نتیجه بیماری است. بر اساس این فرض که ایمنی ذاتی

توان چندین مداخله زیر را پیشنهاد نمود. نقش اساسی دارد، میهای پیش التهابی اگونیست برخی از سایتوکاینآنتاستفاده از

.(099) ها هستندکلیدی و عوامل ضد ویروسی برخی از این مثال

به طور :SARS-CoV-2پاسخ احتمالي ایمني اکتسابي به نقش مهمی در ایمنی اکتسابی Th1ایمنی از نوع های کلی، پاسختولید شده های کند. سایتوکاینهای ویروسی ایفا میبا عفونت

پاسخ گیری آنتی ژن، جهت عرضه کنندههای توسط سلولوظیفه تولید کمکی Tهای نمایند. سلولمی تعیینرا Tهای سلول

های ایمنی های مختلف و کمک به شروع پاسخسایتوکاین T هایسلولرا بر عهده دارند، در حالی که هومورال

آلوده به ویروس های سلولمستقیم سایتوتوکسیک برای کشتن ضروری هستند. پاسخ ایمنی هومورال، به ویژه تولید آنتی بادی خنثی کننده، با محدود کردن عفونت در مرحله بعدی نقش

کند و از بروز عفونت مجدد در آینده جلوگیری محافظتی را ایفا میدر IgM باعث تغییرات سرمی SARS-CoVنماید. عفونت می

در بیشتر بیماران به شود ویماری میروز پس از شروع ب 0حدود با اختصاصی IgGروز مشاهده شده است و 04 در حدود مدت

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





سال پس از 2ماندگاری طولانی و آنتی بادی خنثی کننده تا جزئیات سرولوژی .(094،099) عفونت نیز گزارش شده است

یک در .شده است ثبت SARS-CoV-2 در ارتباط بامحدودی روز پس از شروع بیماری و پیک IgM ، 0 سطح کارآزمایی بالینی

(. جالب توجه است 01) گزارش گردیدهفته بعد IgG، 2میزان تا حدودی واکنش SARS-CoV-2بیمار مبتلا به 3سرم در که

رونا ویروس دیده شده است و این افراد ک SARS-CoVمتقابل با همه مسر مشاهده شده است که. علاوه بر این، شته انددیگری ندا

در روش پلاک SARS-CoV-2بیماران قادر به خنثی کردن (Plaque assay) در محیط آزمایشگاهی هستند و این اتفاق

(. 01) دهدشروع موفقیت آمیز احتمالی پاسخ هومورال را نشان میها دارند، ها نقش مهمی در کلیه عفونتاز آنجایی که نوتروفیل

در عفونت کرونا ویروس انسانی Th17نقش محافظتی یا مخرب دهد که پاسخ پاسخ مانده است. شواهد فعلی به شدت نشان میبی

Th1 برای کنترل موفقیت آمیز یکلیدمرحله یکSARS-CoV -SARSو احتمالاً این موضوع برای (093) بوده MERS-CoVو

CoV-2 صادق است. نکته مهم این است که پاسخ نیزباشد، باید به خوبی میبسیار مهم با اینکه T (+CD8)سلول

ریه نشود. از آنجا که بیشتر اپی به کنترل شود تا باعث آسیبهای های شناسایی شده برای هر دو ویروس بر روی پروتئینتوپ

های باشند، نقشه برداری از اپی توپساختاری ویروس متمرکز می-SARSبا MERS-CoV و SARS-CoVمشخص شده در

CoV-2 طراحی واکسن احتمالی مفید خواهد بود.، در

نشان مشاهدات :ایمني از سیستم های احتمالي فرارمکانیسمها با فرار از تشخیص توسط سیستم دهد که کرونا ویروسمی

های ایمنی بدن سازگار هستند. این امر تا ایمنی و سرکوب پاسخها تمایل به دوره چرا کرونا ویروسدهد که حدودی نشان می

روز در مقایسه با آنفولانزا، 00تا 2کمون طولانی تر به طور متوسط تر احتمالاً (. دوره کمون طولانی091) باشندروز را دارا می 4 تا 0

به دلیل خاصیت فرار از سیستم ایمنی بدن است که ویروس از ه اولیه مرحل تشخیص مؤثر به وسیله سیستم ایمنی میزبان در

کند. به عنوان یک عضو جنس بتا کرونا ویروس، عفونت فرار میمکانیسم فرار از سیستم ایمنی این ویروس به طور بالقوه شبیه به

SARS-CoV وMERS-CoV است. مکانیسم چگونگی تنظیمدر MERS-CoVو SARS-CoVپاسخ ایمنی میزبان به

، 092، 090) مورد بحث قرار گرفته است ( بررسی و9-)شکلهای ایمنی ها به مهار پاسخبه طور خلاصه، بیشتر مکانیسم .(090

متکی Iذاتی، به ویژه تشخیص و سیگنالینگ اینترفرون نوع باشند. می

ها با چندین گام در کرونا ویروس SARS-CoV-2 (009.)و SARS- CoV ،MERS-CoVهای احتمالی فرار از سیستم ایمنی، مشترک بینمکانیسم .9-شکل

در پایین دست STAT1/ 2فعال سازی I (3)نوع IFNمسیر سیگنالینگ تولید ( 2و1) RNAکنند، از جمله حسگر طی پاسخ اولیه ایمنی ذاتی تداخل ایجاد میIFNAR/IFN (4که توسط علائم سرکوبگر نشان داده شده است. پاسخ ) های سرکوب شدهIFN نوعI مخرب دارد. ات اثر اکتسابیبر فعال شدن سیستم ایمنی

شود که ممکن است منجر به خستگی سیستم ایمنی و سرکوب سیستم ایمنی بدن بشود.های التهابی میماندگاری طولانی مدت ویروس باعث افزایش پاسخ

یا M) های غشاییهای ویروسی شامل پروتئینپروتئینهای مولکول ( NS4a ،NS4b ،NS15) نندما (NS) ختاریغیرسا

اصلی در تنظیم ایمنی میزبان هستند. در پذیرش مطالعه فوق، با شدت متفاوت MERS-CoVتجزیه و تحلیل دو فرد آلوده به

در بیمار دچار مرگ شده به Iنشان داد که پاسخ اینترفرون نوع (. 090) یافته کمتر بوده است گیری نسبت به بیمار بهبودطرز چشم

ق آنتی ژن از طری عرضه، اکتسابیبرای فرار از سیستم ایمنی MHC-I وMHC-II های هنگامی که ماکروفاژها یا سلول

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





آلوده شدند، سرکوب شده و به طور MERS-CoVدندریتیک به (.090) شودمی کاسته Tهای قابل توجهی از فعال شدن سلول

گیرینتیجهبه بازنگری متون انجام شده مشخص گردید که یکی با توجه

ریویژنز ر، عوارض ناشی از ایمونوپاتواز عوامل اصلی مرگ و می-SARSهای تنفسی بویژه است که طی عفونت با ویروسویروس

CoV-2 وسویر ریوی ژنزافتد. عوامل اصلی ایمونوپاتواتفاق می باشد کهمی های دفاعی ضد ویروسی میزبانشامل تمامی مکانیسم

گردند.علاوه بر حذف عوامل ویروسی موجب آسیب بافت ریه میاند که هر گونه تغییر در روند فعالیت مطالعات مختلف نشان داده

عوامل ایمونولوژی دخیل در آسیب بافت ریه به ویژه جهت دهی تواند به عنوان رهیافت درمانیطوفان سایتوکاینی تولید شده می

محققان قرار گیرد.امیدبخشی مدنظر

همه نویسندگان در ارائه ایده و طرح :نقش نویسندگان

اولیه، جستجوی منابع و بررسی مقالات، نگارش اولیه مقاله یا بازنگری آن سهیم بودند و همه با تایید نهایی مقاله حاضر،

.پذیرندمسئولیت دقت و صحت مطالب مندرج در آن را می

از زحمات همکاران محترم نویسندگان تشکر و قدرداني:

مرکز تحقیقات ویروس شناسی کاربردی دانشگاه علوم پزشکی بقیه الله )عج( و مرکز تحقیقات ویروس شناسی بالینی دانشگاه تهران

.کمال تقدیر و تشکر را دارند

تضادگونه هیچکنند که تصریح می ویسندگانن تضاد منافع:

.منافعی در مطالعه حاضر وجود ندارد

منابع: 1. Farnoosh G, Alishiri G, Hosseini Zijoud S R,

Dorostkar R, Jalali Farahani A. Understanding the

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2

(SARS-CoV-2) and Coronavirus Disease (COVID-

19) Based on Available Evidence - A Narrative

Review. J Mil Med. 2020; 22 (1) :1-11.

2. World-Health-Organization Statement on the

second meeting of the International Health

Regulations (2005) Emergency Committee regarding

the outbreak of novel coronavirus (2019-nCoV).

Available online:https://www.who.int/news-

room/detail/30-01-2020-statement-on-the second-

meeting-of-theinternational-health-regulations-

(2005)-emergency committee-regarding-the-

outbreak-of-novelcoronavirus-(2019-ncov) (accessed

on 31 January 2020).

3. World-Health-Organization Coronavirus disease

(COVID-19) outbreak. Available

online:https://www.who.int/emergencies/diseases/no

vel-coronavirus-2019 (accessed on 31 January 2020).

4. World-Health-Organization Statement on the

meeting of the International Health Regulations

(2005) Emergency Committee regarding the outbreak

of novel coronavirus (2019-nCoV). Available

online:https://www.who.int/news-room/detail/23-01-

2020-statement-on-the-meeting-of-the-international-

healthregulations-(2005)-emergency-committee-

regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-

ncov)(accessed on 31 January 2020).

5. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He

JX, et al. Clinical characteristics of coronavirus

disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.

6. Heymann DL. Data sharing and outbreaks: best

practice exemplified. The Lancet. 2020; 395(10223):

469-70.

7. Liu X, Wang XJ. Potential inhibitors for 2019-

nCoV coronavirus M protease from clinically

approved medicines. bioRxiv. 2020 Jan 1.

8. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L,

Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated

with a new coronavirus of probable bat origin.

Nature. 2020; 579(7798):270-3.

9. Ji W, Wang W, Zhao X, Zai J, Li X. Homologous

recombination within the spike glycoprotein of the

newly identified coronavirus may boost cross-species

transmission from snake to human. J Med Virol.

2020.

10. World-Health-Organization Update 49 - SARS

case fatality ratio, incubation period. Available

online:https://www.who.int/csr/sars/archive/2003_0

5_07a/en/ (accessed on 31 January 2020).

11. Zumla A, Hui DS, Perlman S. Middle East

respiratory syndrome. The Lancet. 2015;386(9997):

995-1007.

12. World-Health-Organization Middle East

respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV).

Available online

https://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/

(accessed on 31 January 2020).

13. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song

J, et al. A novel coronavirus from patients with

pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020.

14. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al.

Genomic characterisation and epidemiology of 2019

novel coronavirus: implications for virus origins and

receptor binding. The Lancet. 2020; 395(10224):565-

74.

15. WHO. Novel Coronavirus (2019-nCoV).

Available online:

https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcor

onavirus-2019 (accessed on 24 January 2020)

16. Goh GK, Dunker AK, Foster JA, Uversky VN.

HIV Vaccine Mystery and Viral Shell Disorder.

Biomolecules. 2019;9(5):178.

17. Goh GK. Viral Shapeshifters: Strange Behaviors

of HIV and Other Viruses. Simplicity Research

Institute; 2017 Aug 31.

18. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et

al. Clinical features of patients infected with 2019

novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet.

2020; 395(10223):497-506.

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]






Zhang W, et al. Discovery of a novel coronavirus

associated with the recent pneumonia outbreak in

humans and its potential bat origin. BioRxiv. 2020.

20. Li S, Fu B, Meshram CD. Innate Immune and

Inflammatory Responses to Respiratory Viruses.

Mediators Inflamm. 2019; 2019.

21. McGill J, Heuse JW, Legge KL. Innate immune

control and regulation of influenza virus infections. J

Leukoc Biol. 2009;86(4):803-12.

22. Lin KL, Suzuki Y, Nakano H, Ramsburg E, Gunn

MD. CCR2+ monocyte-derived dendritic cells and

exudate macrophages produce influenza-induced

pulmonary immune pathology and mortality. J

Immunol. 2008;180(4):2562-72.

23. Damjanovic D, Divangahi M, Kugathasan K,

Small CL, Zganiacz A, Brown EG, et al. Negative

regulation of lung inflammation and

immunopathology by TNF-alpha during acute

influenza infection. Am J Pathol. 2011;179(6):2963-

76.

24. Antunes I, Kassiotis G. Suppression of innate

immune pathology by regulatory T cells during

Influenza a virus infection of immunodeficient mice.

J Virol 2010. 84(24):12564-75.

25. Snelgrove RJ, Goulding J, Didierlaurent AM,

Lyonga D, Vekaria S, Edwards L, et al. A critical

function for CD200 in lung immune homeostasis and

the severity of influenza infection. Nat Immunol

2008;9(9):1074-83.

26. Garcia CC, Russo RC, Guabiraba R, Fagundes

CT, Polidoro RB, Tavares LP, et al. Platelet-

activating factor receptor plays a role in lung injury

and death caused by Influenza a in mice. PLoS

Pathog. 2010;6(11):e1001171.

27. Aldridge JR, Moseley CE, Boltz DA, Negovetich

NJ, Reynolds C, Franks J, et al. TNF/iNOS-producing

dendritic cells are the necessary evil of lethal

influenza virus infection. Proc Natl Acad Sci USA.

2009;106(13):5306-11.

28. van Erp EA, van Kampen MR, van Kasteren PB,

de Wit J. Viral Infection of Human Natural Killer

Cells. Viruses. 2019; 11(3):243.

29. Wang J, Li F, Zheng M, Sun R, Wei H, Tian Z.

Lung natural killer cells in mice: phenotype and

response to respiratory infection. Immunology. 2012;

137(1):37-47.

30. Li F, Zhu H, Sun R, Wei H, Tian Z. Natural killer

cells are involved in acute lung immune injury caused

by respiratory syncytial virus infection. Journal of

virology. 2012;86(4):2251-8.

31. Chivero ET, Bhattarai N, McLinden JH, Xiang J,

Stapleton JT. Human Pegivirus (HPgV; formerly

known as GBV-C) inhibits IL-12 dependent natural

killer cell function. Virology. 2015;485: 116-27.

32. Abdul-Careem MF, Firoz Mian M, Gillgrass AE,

Chenoweth MJ, Barra NG, Chan T, et al. A TLR4

ligand, induces innate antiviral responses in the lung

leading to protection against lethal influenza infection

in mice. Antiviral Res. 2011;92(2):346-55.

33. Seki M, Kohno S, Newstead MW, Zeng X, Bhan

U, Lukacs NW, et al. Critical role of IL-1

receptorassociated kinase-M in regulating

chemokine-dependent deleterious inflammation in

murine influenza pneumonia. J Immunol. 2010;184

(3): 1410-8.

34. Seki M, Kohno S, Newstead MW, Zeng X, Bhan

U, Lukacs NW, et al. An oligodeoxynucleotide

capable of lessening acute lung inflammatory injury

in mice infected by influenza virus. Biochem Biophys

Res Commun 2011;415(2):342-7.

35. Le Goffic R, Balloy V, Lagranderie M,

Alexopoulou L, Escriou N, Flavell R, et al.

Detrimental contribution of the Toll-like receptor

(TLR) 3 to influenza A virusinduced acute

pneumonia. PLoS Pathog. 2006; 2(6):e53.

36. Perrone LA, Plowden JK, García-Sastre A, Katz

JM, Tumpey TM. H5N1 and 1918 pandemic

influenza virus infection results in early and excessive

infiltration of macrophages and neutrophils in the

lungs of mice. PLoS Pathog. 2008; 4(8):e1000115.

37. Li C, Yang P, Sun Y, Li T, Wang C, Wang Z, et

al. IL-17 response mediates acute lung injury induced

by the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Cell

Res. 2012; 22(3):528-38.

38. Salomon R, Hoffmann E, Webster RG. Inhibition

of the cytokine response does not protect against

lethal H5N1 influenza infection. Proc Natl Acad Sci

USA. 2007;104(30):12479-81.

39. Lin GH, Sedgmen BJ, Moraes TJ, Snell LM,

Topham DJ, Watts TH. Endogenous 4-1BB ligand

plays a critical role in protection from influenza-

induced disease. J Immunol. 2009;182(2):934-47.

40. Sun J, Madan R, Karp CL, Braciale TJ. Effector

T cells control lung inflammation during acute

influenza virus infection by producing IL-10. Nat

Med. 2009;15(3):277-84.

41. Zhou J, Matsuoka M, Cantor H, Homer R, Enelow

RI. Cutting edge: engagement of NKG2A on CD8+

effector T cells limits immunopathology in influenza

pneumonia. J Immunol. 2008;180(1):25-9.

42. Cyranoski D. Did pangolins spread the China

coronavirus to people [Internet]. Heidelberg:

Springer Nature; 2020 (cited 2020 Feb 16). Available

from: https://www.nature.com/articles/d41586-020-

00364-2

43. Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang

J, et al. A familial cluster of pneumonia associated

with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-

person transmission: a study of a family cluster.

Lancet. 2020; 395: 514-23.

44. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y,

et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China,

of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J

Med [Preprint]. 2020;16:9.

45. Center for Systems Science and Engineering

(Internet). Baltimore: Johns Hopkins; c2020 [cited

2020 Feb 16). Coronavirus COVID-19 Global Cases

by Johns Hopkins CSSE 2020; (about 1 screen).

46. World Health Organization (Internet). Geneva;

World Health Organization; c2020 (cited 2020 Feb

16). Summary of probable SARS cases with onset of

illness from 1 November 2002 to 31 July 2003; (about

4 screens).

47. World Health Organization (Internet). Geneva;

World Health Organization;c 2020 (cited 2020 Feb

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





16). Middle East respiratory syndrome coronavirus

(MERS-CoV) 2019; (about 4 screens).

48. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G,

Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-

nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in

Germany. N Engl J Med (Preprint). 2020; 16: 2.

49. Fraser C, Riley S, Anderson RM, Ferguson NM.

Factors that make an infectious disease outbreak

controllable. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101(16):

6146-51.

50. Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J.

Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-

nCoV) infections among travellers from Wuhan,

China, 20-28 January 2020. Euro Surveill. 2020;

25(5).

51. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al.

Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus

infection in China. medRxiv [Preprint]. 2020;10:30.

52. World Health Organization holds news

conference on coronavirus outbreak- 2/11/2020

(Internet). New Jersey: CNBC Television; 2020:11;

2020; 16.

53. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al.

Genomic characterisation and epidemiology of 2019

novel coronavirus: implications for virus origins and

receptor binding. Lancet. 2020; 395: 565-74.

54. Bian H, Zheng ZH, Wei D, Zhang Z, Kang WZ,

Hao CQ, et al. Meplazumab treats COVID-19

pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled

add-on clinical trial. medRxiv. 2020.

55. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and

forecasting the potential domestic and international

spread of the 2019-nCoV outbreak originating in

Wuhan, China: a modelling study. Lancet (Preprint).

2020;15:9.

56. Center for Disease Control and Prevention

(Internet). Atlanta: CDC; c2020. 2020; 10. Symptoms

of Novel Coronavirus (2019-nCoV); (about 1 screen).

57. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y,

et al. Epidemiological and clinical characteristics of

99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in

Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;

395:507-13.

58. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song

ZG, et al. A new coronavirus associated with human

respiratory disease in China. Nature (Preprint). 2020.

2020; 16: 19



novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;

395: 497–506.

60. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et

al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized

Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected

Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; In Press.

61. Wang W, Tang J, Wei F. Updated understanding

of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019‐

nCoV) in Wuhan, China. Journal of medical virology.

2020; 92(4):441-7.

62. Lei J, Li J, Li X, Qi X. CT imaging of the 2019

novel coronavirus (2019-nCoV) pneumonia.

Radiology. 2020:200236.



novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet.

2020; 395(10223):497-506.

64. Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, Ng WF, Lai ST,

Leung CY, et al. Lung pathology of fatal severe acute

respiratory syndrome. Lancet. 2003;361(9371):1773-

8.

65. Mahallawi WH, Khabour OF, Zhang Q,

Makhdoum HM, Suliman BA. MERS-CoV infection

in humans is associated with a pro-inflammatory Th1

and Th17 cytokine profile. Cytokine. 2018;104:8-13.

66. Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL,

Chan IH, et al. Plasma inflammatory cytokines and

chemokines in severe acute respiratory syndrome.

Clin Exp Immunol. 2004;136(1):95-103.

67. Glass WG, Subbarao K, Murphy B, Murphy PM.

Mechanisms of host defense following severe acute

respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV)

pulmonary infection of mice. J Immunol 2004;

173:4030-4039

68. Li K, Wohlford-Lenane C, Perlman S, Zhao J,

Jewell AK, Reznikov LR, et al. Middle East

Respiratory Syndrome Coronavirus Causes Multiple

Organ Damage and Lethal Disease in Mice

Transgenic for Human Dipeptidyl Peptidase 4. J

Infect Dis. 2016; 213: 712-722.

69. Talbot PJ, Ekandé S, Cashman NR, Mounir S,

Stewart JN. Neurotropism of human coronavirus

229E. Adv Exp Med Biol. 1993; 342: 339-346.

70. Dubé M, Le Coupanec A, Wong AHM, Rini JM,

Desforges M, Talbot PJ. Axonal Transport Enables

Neuron-to-Neuron Propagation of Human

Coronavirus OC43. J Virol. 2018;92: 00404-18

71. Zhou X, Huang F, Xu L, Lin Z, de Vrij FMS, Ayo-

Martin AC, et al. Hepatitis E Virus Infects

Neuronsand Brains. J Infect Dis. 2017;215(8):1197-

1206.

72. Li YC, Bai WZ, Hirano N, Hayashida T,

Hashikawa T. Coronavirus infection of rat dorsal root

ganglia: ultrastructural characterization of viral

replication, transfer, and the early response of satellite

cells. Virus Res. 2012;16:628-35.

73. Li YC, Bai WZ, Hirano N, Hayashida T,

Taniguchi T, Sugita Y, et al. Neurotropic virus tracing

suggests a membranous-coating-mediated

mechanism for transsynaptic communication. J Comp

Neurol. 2013;521:203-212.

74. Mengeling WL, Boothe AD, Ritchie AE.

Characteristics of a coronavirus (strain 67N) of pigs.

Am J Vet Res. 1972;33(2):297-308.

75. Andries K, Pensaert MB. Immunofluorescence

studies on the pathogenesis of hemagglutinating

encephalomyelitis virus infection in pigs after

oronasal inoculation. Am J Vet Res. 1980;41(9):1372

-1378.

76. To KF, Lo AW. Exploring the pathogenesis of

severe acute respiratory syndrome (SARS): the tissue

distribution of the coronavirus (SARS-CoV) and its

putative receptor, angiotensin-converting enzyme 2

(ACE2). J Pathol. 2004;203:740-743.

77. Tang JW, To KF, Lo AW, Sung JJ, Ng HK, Chan

PK. Quantitative temporal-spatial distribution of

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





severe acute respiratory syndrome-associated

coronavirus (SARS-CoV) in post-mortem tissues. J

Med Virol. 2007;79:1245-1253.

78. Kam YW, Okumura Y, Kido H, Ng LF, Bruzzone

R, Altmeyer R. Cleavage of the SARS coronavirus

spike glycoprotein by airway proteases enhances

virus entry into human bronchial epithelial cells in

vitro. PLoS One. 2009;4(11):e7870.

79.Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K,

Gosselin M, Stagliano N, et al. A novel angiotensin-

converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2)

converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res.

2000;87(5):E1-E9.

80. Harmer D, Gilbert M, Borman R, Clark KL.

Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a

novel homologue of angiotensin converting enzyme.

FEBS Lett. 2002;532:107-110.

81. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT,

Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2

protein, the functional receptor for SARS coronavirus

A first step in understanding SARS pathogenesis. J

Pathol. 2004;203(2):631-637.

82. Mattern T, Scholz W, Feller AC, Flad HD, Ulmer

AJ. Expression of CD26 (dipeptidyl peptidase IV) on

resting and activated human T-lymphocytes. Scand J

Immunol 1991;33:737-48.

83. Boonacker E, Van Noorden CJ. The

multifunctional or moonlighting protein CD26/

DPPIV. Eur J Cell Biol. 2003;82:53-73.

84. Chan PK, To KF, Lo AW, Cheung JL, Chu I, Au

FW, et al. Persistent infection of SARS coronavirus

in colonic cells in vitro. J Med Virol. 2004;74:1-7.

85. Ding Y, Wang H, Shen H, Li Z, Geng J, Han H,

et al. The clinical pathology of severe acute

respiratory syndrome (SARS): a report from China. J

Pathol. 2003;200:282-289.

86. Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M,

Perlman S. Severe acute respiratory syndrome

coronavirus infection causes neuronal death in the

absence of encephalitis in mice transgenic for human

ACE2. J Virol. 2008;82:7264-7275.

87. Bernstein HG, Dobrowolny H, Keilhoff G,

Steiner J. Dipeptidyl peptidase IV, which probably

plays important roles in Alzheimer disease (AD)

pathology, is upregulated in AD brain neurons and

associates with amyloid plaques. NeurochemInt

2018; 114:55-57.

88. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J,

et al. Organ distribution of severe acute respiratory

syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-

CoV) in SARS patients: implications for

pathogenesis and virus transmission pathways. J

Pathol. 2004;203:622-630.

89. Gu J, Gong E, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong

Y, et al. Multiple organ infection and the

pathogenesis of SARS. J Exp Med. 2005;202(3):415-

424.

90. Xu J, Zhong S, Liu J, Li L, Li Y, Wu X, et al.

Detection of severe acute respiratory syndrome

coronavirus in the brain: potential role of the

chemokine mig in pathogenesis. Clin Infect Dis 2005;

41:1089-1096.

91. Matsuda K, Park CH, Sunden Y, Kimura T,

Ochiai K, Kida H, et al. The vagus nerve is one route

of transneural invasion for intranasally inoculated

influenza a virus in mice. Vet Pathol. 2004;41:101-

107.

92. Chasey D, Alexander DJ. Morphogenesis of avian

infectious bronchitis virus in primary chick kidney

cells. Arch Virol. 1976;52:101-111.

93. González JM, Gomez-Puertas P, Cavanagh D,

Gorbalenya AE, Enjuanes L. A comparative sequence

analysis to revise the current taxonomy of the family

Coronaviridae. Arch Virol. 2003;148:2207-2235.

94. Li Z, He W, Lan Y, Zhao K, Lv X, Lu H, et al.

The evidence of porcine hemagglutinating

encephalomyelitis virus induced nonsuppurative

encephalitis as the cause of death in piglets. Peer J.

2016;4:e2443.

95. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G,

Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-

nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in

Germany. N Engl J Med. 2020.


Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated

with a new coronavirus of probable bat origin. Nature

(Preprint). 2020, 2020; 15: 15.

97. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song

J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with

Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;

382(8):727-33.

98. Perlman S, Dandekar AA. Immunopathogenesis

of coronavirus infections: implications for SARS. Nat

Rev Immunol. 2005;5(12):917-27.

99. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D,

Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into

emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14

(8): 523-34.

100. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic

human coronavirus infections: causes and

consequences of cytokine storm and

immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39

(5): 529-39.

101. Kindler E, Thiel V, Weber F. Interaction of

SARS and MERS Coronaviruses with the Antiviral

Interferon Response. Adv Virus Res. 2016;96:219-

43.

102. Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune

responses in SARS-COV-2 and potential vaccines:

Lessons learned from SARS and MERS epidemic.

Asian Pac J Allergy Immunol. 2020.

103. Liu WJ, Zhao M, Liu K, Xu K, Wong G, Tan W,

et al. T-cell immunity of SARS-CoV: Implications

for vaccine development against MERS-

CoV.Antiviral Res. 2017;137:82-92.

104. Liu W, Fontanet A, Zhang PH, Zhan L, Xin ZT,

Baril L, et al. Two-year prospective study of the

humoral immune response of patients with severe

acute respiratory syndrome. J Infect Dis. 2006;193

(6):792-5.

105. Shin HS, Kim Y, Kim G, Lee JY, Jeong I, Joh

JS, et al. Immune Response to Middle East

Respiratory Syndrome Coronavirus During the Acute

and Convalescent Phases of Human Infection. Clin

Infect Dis. 2019;68(6):984-92.

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]





106. Lessler J, Reich NG, Brookmeyer R, Perl TM,

Nelson KE, Cummings DA. Incubation periods of

acute respiratory viral infections: a systematic review.

Lancet Infect Dis. 2009;9(5):291-300.

107. Shokri S, Mahmoudvand S, Taherkhani R,

Farshadpour F. Modulation of the immune response

by Middle East respiratory syndrome coronavirus. J

Cell Physiol. 2019;234(3):2143-51.

108. Kikkert M. Innate Immune Evasion by Human

Respiratory RNA Viruses. J Innate Immun. 2020;12

(1): 4-20.

109. Faure E, Poissy J, Goffard A, Fournier C, Kipnis

E, Titecat M, et al. Distinct immune response in two

MERS-CoV-infected patients: can we go from bench

to bedside? PLoS One. 2014;9(2):e88716

110. Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune

responses in COVID-19 and potential vaccines:

Lessons learned from SARS and MERS epidemic.

Asian Pac J Allergy Immunol. 2020;38:1-9.

Dow

nloa

ded

from

mili

tary

med

j.ir

at 2

3:34

+04

30 o

n T

hurs

day

Aug

ust 5

th 2

021

[ D

OI:

10.3

0491

/JM

M.2

2.2.

147

]



A Review of the Mechanisms Involved in the ...militarymedj.ir/article-1-2459-fa.pdfBolandian 1,...

Documents

Transcript of A Review of the Mechanisms Involved in the ...militarymedj.ir/article-1-2459-fa.pdfBolandian 1,...