A N O M A LÍ A S C R O M O SÓ M I C A S (97 2003)
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INSTITUCIÓN EDUCATIVA “JULIO CÉSAR GARCIA”ÁREA DE CIENCIAS NATURALES Y EDUCACIÓN AMBIENTAL
PROFESOR: EDUARDO JAIME VANEGAS LONDOÑOANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
BASE CROMOSÓMICA DE LAS ENFERMEDADES HUMANAS:ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Anomalías numéricaseuploidías: poliploidíaaneuploidías: autosómicas
de cromosomas sexualesAnomalías estructurales
reordenaciones equilibradastraslocacionesinversiones
reordenaciones desequilibradasdelecionesduplicaciones
Indicaciones clínicas del análisis cromosómico
Anomalías numéricaseuploidías: poliploidíaaneuploidías: autosómicas
de cromosomas sexualesAnomalías estructurales
reordenaciones equilibradastraslocacionesinversiones
reordenaciones desequilibradasdelecionesduplicaciones
Indicaciones clínicas del análisis cromosómico
Anomalías numéricas: euploidías
poliploidía es la presencia de varios grupos completos de cromosomas.Está causada por una polispermia o por no disyunción en la primera división mitótica, afecta a aproximadamente el 2 % de las concepciones.Elevadísima tasa de mortalidad intrauterina
triploidía humana, 69 XXY
Anomalías numéricasaneuploidía
monosomías: pérdida de un cromosomatrisomías: ganancia de un cromosoma
100.000 embarazos 15.000 abortos 85.000 natos vivos
trisom’as 1 0 0 2 159 0 3 53 0 4 95 0 5 0 0
6-12 561 0 13 128 17 14 275 0 15 318 0 16 1229 0 17 10 0 18 223 13
19-20 52 0 21 350 113 22 424 0
XYY 4 46 XXY 4 44 XO 1350 8 XXX 21 44
translocaciones 239 216 poliploid’as
3n 1275 0 4n 450 0
otras 280 49 Tota l 7.500 (50%) 550 (0,6%)
100.000 embarazos 15.000 abortos 85.000 natos vivos
trisom’as 1 0 0 2 159 0 3 53 0 4 95 0 5 0 0
6-12 561 0 13 128 17 14 275 0 15 318 0 16 1229 0 17 10 0 18 223 13
19-20 52 0 21 350 113 22 424 0
XYY 4 46 XXY 4 44 XO 1350 8 XXX 21 44
translocaciones 239 216 poliploid’as
3n 1275 0 4n 450 0
otras 280 49 Tota l 7.500 (50%) 550 (0,6%)
Origen de las anomalías numéricas
no disyunción meiótica
meiosis I meiosis II
Aneuploidía autosómica
monosomías: no se conocen trisomías: sólo de los cromosomas 13, 18 y 21
trisomía 13: síndrome de Patau (47, XX, +13)
Frecuencia: 1/10.000 nacidosFenotipo: mútiples anomalías,no alcanzan el mes de vida.Bajo peso, retraso mental, sordera, defectos cardíacos,microcefalia, labio leporino
Aneuploidía autosómica
trisomía 18: síndrome de Edwards (47, XY, +18)
Frecuencia: 1/6.000 nacidosFenotipo: mútiples anomalías,no alcanzan el mes de vida.Bajo peso, retraso mental,características faciales propias, problemas infecciosos,defectos cardíacos y respiratorios
Aneuploidía autosómica
trisomía 21: síndrome de Down (47, XX, +21)
Frecuencia: 1/ 800Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeaday mas: obstrucción del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos cardíacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.
Causas del síndrome de DownEl 94% son debidos a una no disyunción durante la 1ª división meiótica en los gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 ó 47, XY, +21El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX El 4% son debidos a traslocación del cromosoma 21 al 14
46, XX der(14;21)(q10;q10), +21
es muy importante determinar la causa en cada caso
Genes implicados en el síndrome de Down (21q21.1-22.3)
La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas
SOD-1 codifica la superóxidodimutasa, que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro. DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental APP codifica la proteína precursora de -mieloide, cuya acumulación está relacionadacon la aparición de AlzheimerCOL6A1: Su expresión incrementada se relaciona con defectos cardiacosETS2: Su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticasCBS: Su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADNCRYA1: Su sobreexpresión puede originar cataratasGART: La expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADNIFNAR : Es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.
http://www.down21.org/
Frecuencia:1/4.000 nacidas vivasFenotipo: baja estatura, cuello ancho,infantilismo sexual, defectos cardiacos y renales, no retraso mental.Mayor coeficiente intelectual verbal que en el no verbal, y presentan problemas en la percepción espacial.Causas: 50% son 45, X030% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteración20% son 46, XX con anomalías en el cromosoma X
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
monosomía del cromosoma X: Síndrome de Turner (45, X)
shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripción, cuya monodosis provocala talla reducida.En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivacióndel X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres
Genes implicados
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Frecuencia 1:1000Causas 50%
50%
Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY)FenotipoAl nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados. * Pene pequeño y Testículos pequeños
* Vello púbico, axilar y facial disminuido
* Disfunción sexual
* Tejido mamario agrandado (ginecomastia)
* Estatura alta
* Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto)
* Discapacidad para el aprendizaje
* Personalidad alterada
Aunque, la severidad de los síntomas puede variar.
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Trisomía del X (47, XXX)Frecuencia: 1:1000Fenotipo:La causa que explica la existencia de talla alta es la presencia de un cromosoma X extra. Mosaicos 45,X/47,XXX presentan una talla normal. Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz.Síndrome XYY (47. XYY)Frecuencia: 1:1000FenotipoSe detectó un incremento en la prevalencia de estecariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la población) entre los varones altos, con retraso mental y encarcelados, creándose un estereotipo para estos individuos de tener alteraciones de conducta, con agresividad física y violencia (1 % de riesgo vs 0,1 % de riesgo en varones 46,XY)La talla alta en los varones 47,XYY está relacionada con la existencia de genes extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional: SHOX y GCY (gen del crecimiento específico del cromosoma Y)
http:www.triplo-x.org
cromosómico
genotípico
gonadal
SRY
(Yp11.3)
5ª semana “factor estimulante de testículos”
Wolf Muller
testículos inhibidor de Muller
6ª-7ª semana
testosterona receptores celulares activación expresión
DH-testosterona
fenotípico caracteres sexuales secundarios
mutación: síndrome defeminización testicular
pseudohermafroditismo
macho XX, hembra XY
hembras XY
Determinación sexual
(Xq11-12)XY(5p15)
Anomalías numéricaseuploidías: poliploidíaaneuploidías: autosómicas
de cromosomas sexualesAnomalías estructurales
reordenaciones equilibradastraslocacionesinversiones
reordenaciones desequilibradasdelecionesduplicaciones
Indicaciones clínicas del análisis cromosómico
Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de materialtraslocaciones
traslocación recíprocatraslocación robertsoniana
inversiones pericéntricaparacéntrica
reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de materialdeleciones: microdelecionesduplicaciones
Origen de las anomalías estructurales
rotura y reunión
sobrecruzamiento
Origen de las anomalías estructurales
Traslocación recíproca
El portador suele sernormal
Su descendenciapuede ser:normalcon trisomiacon monosomía(para el material traslocado)
producción de gametos
Traslocación robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22
El padre portador es normal 45, XY, t(14q;21q)
Su descendenciapuede ser: normal, con trisomia ocon monosomía para el material traslocado
Translocación en el síndrome de Down familiar
se pierden los brazos cortos de dos cromosomas nohomólogos y los largos se unen por el centrómero
45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos
13
13 13 13
13
13 13 13 13
13
13 13
13 13
Inversión pericéntrica
cuando la inversión incluye al centrómero
haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión
los cromosomashomólogos apareanformando una bucleNo hay problema a menosque
Inversión paracéntrica
cuando la inversión NOincluye al centrómero
haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión
los cromosomashomólogos apareanformando una bucleNo hay problema a menosque
Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de materialtraslocaciones
traslocación recíprocatraslocación robertsoniana
inversiones pericéntricaparacéntrica
reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material
deleciones: microdeleciones cromosomas en anillo
duplicaciones
DelecionesCausas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
microscópicas: detectables al microscopio
Síndrome del maullido del gato (46,5p–) tb 46,XX del(5p)Frecuencia: 1:50.000Fenotipo: tono de llanto especial,retraso mental, microcefalia
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p–) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000Fenotipo: cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia, cardiopatías, problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos años.
Otros síndromes: Deleción 18p, Deleción Parcial 4p, Deleción 4q, Deleción 4q (31 qter), Deleción 4q (32 qter), Deleción 4q (33 qter), Deleción Parcial 8p, Deleción Parcial 9, Deleción 11q Parcial, Deleción Parcial 13q.
DelecionesCausas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormalmicrodeleciones: menores a 5Mb. Detección por Bandeo de alta resolución FISH
Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000Síndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones
por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse con el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.
Síndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales,cardiopatías, talla baja, hipotonía, retraso mental, susceptibilidad a infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.
Análisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER
Síndrome de Prader-Willi/Angelman
Microdeleciones del cromosoma Yq, que causan el 50% de los casos de infertilidad masculina
(RFLP)
Cromosomas metacéntricos producidos cuando el CENTRÓMERO se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente.
Los cromosomas producidos por esta división anormal son cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que está formado por los dos brazos cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicación y deleción simultáneas
Isocromosomas
Cromosomas en anillo
Cromosomas en los que se fragmentan los extremos y se unen formando una molécula circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21.La cantidad de material genético perdido en los dos extremos del cromosoma puede variar, pérdida muy escasa de material genético puede no tener ningún síntoma evidente falta significativa de material cromosómico puede tener muchos síntomas.
46,XY, r(13) (p11.2q32)
Duplicaciones
Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
Síndrome de la duplicación 10q Síndrome de la duplicación 6q, parcial
Síndrome de la duplicación 10q, Distal
Síndrome de la duplicación 15q, Distal
Síndrome de la duplicación 6q, Distal
Síndrome de la duplicación 15q, Parcial
Inestabilidad cromosómica
normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos están implicados en:
REPLICACIÓN (actividad correctora de la DNA polimerasa)
REPARACIÓN (enzimas de los diferentes sistemas)
Enfermedades relacionadasAnemia de FanconiXeroderma pigmentosumSíndrome de Bloom
anomalías cromosómicas en células somáticas
Cáncer
leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3
translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12)
Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico (RARa), este último localizado en 17q12-21.
La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa.
Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide
NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA (1960) Algunos de las reglas y abreviaturas más frecuentemente empleadas son:
El número de cromosomas se indica por un número que se coloca en primer lugar, seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones). Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal
46. XY el de un hombre normal
Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número, y el cromosoma duplicado se señala al final. Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 está duplicado
en un varón (síndrome de Down) [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X
en una mujer (síndrome de Turner)
p = brazo corto del cromosoma
q = brazo largo de cromosoma
p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22
q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12
Además, se utilizan las siguientes abreviaturas
* del = Deleción * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada * der = cromosoma derivado * dic = dicéntrico * dup = duplicación * fra = locus frágil * ins = inserción * inv = inversión * i o iso = isocromosoma * mat = origen materno * mos = mosaico * pat = origen paterno * signo más(+) = de más o ganancia * signo menos (-) = pérdida * r = cromosoma en anillo * rob = translocación robertsoniana * t = translocación * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma) * ter = Extremo terminal del cromosoma * upd = disomía uniparental * ? = incierto
Algunos ejemplos:
46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo
46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varón con 46 cromosomas en los que se producido una translocación entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q11.2-12 del segundo.
46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una deleción de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14
Indicaciones para realizar un análisis cromosómico
Avanzada edad materna (35 años y más) Un padre portador de reordenamiento cromosómico balanceado. Hijo previo con síndrome de Down u otras enfermedades cromosómicas. Historia familiar de malformaciones congénitas y/o alteraciones cromosómicas Diagnóstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades ligadas al sexo. Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales frecuentemente asociadas con enfermedades cromosómicas (cardiovasculares, digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente) Marcadores bioquímicos en suero materno (AFP/hCG) Ambientales: exposición a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc.. Problemas de fertilidad