A gliconeogênese não é regulada nem pela A gliconeogênese não é regulada nem pela glicose ou insulina no recém-nascido de glicose ou insulina no recém-nascido de extremo baixo peso recebendo nutrição extremo baixo peso recebendo nutrição

parenteral totalparenteral totalGluconeogenesis is Not Regulated by Either Gluconeogenesis is Not Regulated by Either

Glucose or Insulin in ExtremelyGlucose or Insulin in ExtremelyLow Birth Weight Infants Receiving Total Low Birth Weight Infants Receiving Total

Parenteral NutritionParenteral NutritionShaji K. Chacko, MS, Jorge Ordonez, MD, Pieter J. J. Sauer, MD, PhD, and Agneta L. Sunehag, MD, PhD

(J Pediatr 2011;-:---) (publicação online)Apresentação: Diogo Pedroso-R3-UTI Pediátrica

www.paulomargotto.com.br Brasília, 12 de agosto de 2011

Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

Introdução:

Em adultos, a insulina é o regulador primário do metabolismo da glicose, com regulação secundária pelos hormônios contra-reguladores glucagon, epinefrina, cortisol e hormônio do crescimento.

Recém-nascido pré-termos (RNPT) são de alto risco para distúrbios da homeostase da glicose ◦ Disponibilidade limitada de substrato e regulação “imatura”

para a regulação da glicose

Introdução(cont.):

Tolerância à infusão de glicose via parenteral é baixa, resultando em freqüentes episódios de hiperglicemia.

Poucos dados sobre os substratos e hormônios que regulam a produção de glicose a partir de suas duas fontes-gliconeogênese (GNG) eglicogenólise durante o período de nutrição parenteral total (NPT) em prematuros.

Introdução(cont.):

Cowett et al abordou o impacto da insulina e seus hormônios contrarreguladores sobre a produção de glicose (RN de coredeiros)

Concluíram que a insulina tem um efeito maior na captação de glicose do que na produção de glicose, e que glucagon, cortisol, hormônio do crescimento não têm efeitos importantes sobre a produção de glicose mesmo durante os períodos de hipoglicemia e hiperinsulinismo.

GLICONEOGÊNESE

Definição: é a via de biossíntese de Glicose a partir de Piruvato

A síntese de glicose é importante pois esta é a única fonte de energia utilizada pelo cérebro, eritrócitos e medula renal

Nota: No jejum, no entanto, o cérebro pode obter energia a partir de corpos cetônicos, que por sua vez provém da degradação de triacilgliceróis (gorduras)

Esta via faz parte do ANABOLISMO

NOTA

A Gliconeogênese inicia com o Piruvato

Que pode ser originado a partir de:

- Lactato

- Aminoácidos (Ex: Ala, Cys, Gly, Ser)

- Oxaloacetato

A Gliconeogênese ocorre principalmente no FÍGADO

NOTA

A Glicólise e a Gliconeogênese ocorrem na mesma célula.

No entanto, as duas vias NÃO ocorrem simultaneamente.

Regulação

A regulação do funcionamento das duas vias é feita pelo ATP e seu derivado (AMP) que atuam em enzimas alostéricas e por frutose 2,6 bisfosfato

NOTA

ATP é hidrolisado a ADP e este em AMP

Quando há muito ATP na célula, o ATP inibe a atividade da enzima e a glicólise pára

Na célula quando a concentração de ATP é elevada, a concentração de AMP é baixa, e vice-versa

NOTA

Introdução(cont.):

Em um estudo recente, foi demostrado que em RNPT, muito baixo peso (MBP), a produção de glicose não foi completamente suprimida, a GNG é que constituiu a maior parte da produção residual de glicose.

Com base nestes resultados, foi realizado o estudo durante a rotina de nutrição parenteral total.

Objetivo: Determinar os potenciais fatores que regulam a

gliconeogênese (GNG) em recém-nascidos de extremo baixo peso recebendo nutrição parenteral total.

Métodos: 7 RN internados na UTIN do Hospital Infantil do Texas 5 sexo masc 2 sexo fem Critérios de inclusão: IG < 29 semanas, AIG, ausência de

anomalias ou síndromes, ausência de quadro séptico) Nenhuma mãe tinha diabetes ou história de abuso de

drogas. 1 mãe recebeu esteróide pre-natal 4 parto normal / 3 parto operatório Apgar 5 minuto – média:7 (todos acima de 5)

Métodos: 6 RN em uso de cafeína

2 em uso de dopamina (7,5-10)

Todas fixeram uso de antibioticoterapia (ampicilina+gentamicina)  ◦ Porém, no período de estudo a antibioticoterapia já havia sido suspensa

Todas culturas negativas / sem sinais clínicos de sepse / PCR negativa

Nehuma criança fez uso de insulina

RN clinicamente estáveis, SpO2 85-95%

2 VPPI / 5 CPAP

Métodos: - NPT

Aminoácidos: 24-3,4 g / kg / dia

Lipídeos (20%): 0,72-3,00 g / kg / dia

Infusão contínua de glicose (11 horas)

◦ Primeiras 5 horas - 8,4 (+/-0,5) mg / kg / min , e após 6,9-10,0 mg / kg min, correspondendo a 10,0-14,4 g / kg / dia) (período designado 1)

◦ Após 5 primeiras horas – taxa infusão de glicose foi reduzida gradualmente (para minimizar contra-respostas) - 6 mg / kg / min por uma hora e após para 3,4 (+/-)0,2 mg / kg /min - restantes 5 horas de estudo (período designado 2)

Métodos: - Compostos marcados com isótopos estáveis

U-13C glicose

Os compostos marcados com isótopos estáveis foram infundidos através de cateter venoso umbilical

Métodos: - Amostras de sangue

Total 3 ml/kg◦ Período 1 – 4,5 e 5 horas◦ Período 2 – 10,5 e 11 horas◦ Colhidos pelo cateter arterial umbilical

Métodos: - Análise O enriquecimento do isotópo e distribuição de massa do

isótopo da glicose e lactato durante a infusão de glicose [U-13C] foram determinada por espectrometria de cromatografia de gás em massa (modelo 6890/5973; Agilent Technologies,Wilmington, Delaware)

Concentração de glicose plasmática foi analizada pelo aparelho YSI 2300 STAT plus glicose (YSI,Yellow Springs, Ohio). 

O enriquecimento isotópico de 13Cketoisocaproic-ácido foi medidos por espectrometria de cromatografia de massa utilizandoum derivado da ”oxima-terbutyldimethylsilyl”

Métodos: - Análise

Métodos (cont.): Análise estatística

Índices absolutos de GNG e as concentrações de glicose, insulina, adiponectina, cortisol, glucagon  obtidos no período 1 e 2 foram comparadas utilizando o teste t-pareado.

Para testes múltiplos, um valor P <0,01 foi utilizado para definir significado estatístico

Análise de regressão linear foi utilizada para analisar relações entre as variáveis medidas (glicose, GNG, concentrações hormonais)

Teste T Este teste é usado para avaliar a hipótese de que duas médias são iguais ou não. O

valor do t calculado (tc) tanto maior quanto maior for a diferenças entre as médias. O nome deste teste refere-o ao pseudônimo usado por W.L. Gosset, uma vez que a companhia na qual trabalhava (Guinnes Brewing Company) não permitiu publicar sua pesquisa usando seu próprio nome e assim publicou com o nome Student.

É importante para a aplicação do Teste t que a variável em estudo tenha distribuição normal ou aproximadamente normal.

O SPSS pode executar três aplicações do teste t em médias: para uma amostra, amostras independentes e amostras emparelhadas.

-para uma amostra: o objetivo é verificar se a diferença entre o valor médio, que representamos por X obtido em uma amostra difere ou não significativamente da população referência. Ou seja, testar se Ho: µo = X onde µo é a média da população onde a amostra foi retirada. Não se conhece o desvio padrão (ס) )da população.

NOTA

Test t para amostras emparelhadas Às vezes os pesquisadores estudam os efeitos de

um tratamento comparando-se: -pares de indivíduos (um gêmeo recebe um

tratamento e o outro, não). -dois lados de um mesmo indivíduo (aplicação de

um tratamento para a prevenção de cáries em um lado da arcada dentária e o outro lado sem tratamento-controle).

-mesmo indivíduo duas vezes (pressão arterial antes e após o tratamento em um mesmo indivíduo)

-diferenças entre as médias das hemoglobina antes e depois da cirurgia

Teste TNOTA

Resultados (cont.):Análise de regressão linear

◦metodologia estatística que utiliza a relação entre duas ou mais variáveis quantitativas (ou qualitativas) de tal forma que uma variável pode ser predita a partir da outra ou outras

◦Na regressão linear, temos a hipótese de que o valor de y depende do valor de x e expressamos matematicamente esta relação por meio de uma equação, assumindo que a associação entre x e y é linear, ou seja, descrita adequadamente por uma reta.

Resultados

Resultados

Sem significação estatística entre os dois períodos

Resultados

Resultados (cont.): Análise de regressão linear não revelou efeito na taxa de

infusão de glicose, glicose, insulina, glucagon, cortisol, adiponectina, ou concentração de PCR em GNG durante os dois períodos de análise 

Durante o período de 1 – a análise de regressão linear demonstrou que a taxa de infusão de glicose explicou 54% da variação na concentração de glicose (R2 = 0,54, P = 0,04). Adicionando a produção de glicose a análise de regressão aumentou o valor de R 0,83 (P=0,013)

Durante período 2 - a taxa de infusão de glicose foi a mesma em todas as fases (3 mg / kg / min), assim, como esperado, nenhuma relação entre a taxa de glicose e infusão de glicose foi vista

Discussão:

Supressão incompleta da produção de glicose RNPT tem sido relatada. No entanto nesses estudos os RN receberam apenas glicose, sem lípidio ou aminoácidos.

Kalhan et al não encontraram diferenças na GNG de RNPT recebendo somente glicoseou glicose + lipídio e aminoácido

Discussão:

A gliconeogênese manteve-se inalterada nos recém-nascidos, apesar da substancial  redução na taxa de infusão de glicose. No entanto, os RN foram capazes de manter normoglicemia, produzindo glicose primariamente pela via gliconeogênica

A gliconeogênese não foi suprimida durante o período da altas taxa de infusão de glicose, (apesar do fato de que a glicose exógena foi fornecida em concentrações que excedem as necessidades estimadas dos RN)

Discussão:

Estudos em humanos (adultos) demonstraram uma regulação fina do metabolismo da glicose em resposta a administração de glicose com completa ou quase completa supressão da produção de glicose

Da mesma forma, Cowett et al relataram que em ovelhas adultas a produção de glicose foi suprimida com taxas relativamente baixa de infusão de glicose e que a produção de glicose foi sustentada em RN de cordeiros até a infusão de taxas elevadas de glicose

Discussão:

Farrag e cols. relataram que a supressão doprodução de glicose em recém-nascidos pré-termo (idade gestacional 32 - 33 semanas) foi apenas minimamente afetado pela concentração de insulina (durante a infusão de diferentes taxas de insulina)

Em outro lado, eles observaram quase completa supressão da produção de glicose em adultos (? 89%) durante a infusão de insulina

Resistência hepática à insulina poderia ser uma razão potencial para a falta de supressão da gliconeogênese em RNPT

Discussão:

 Hertz e cols. mostraram que a glicose fornecida em taxas mais elevadas não afetou a proteólise em prematuros extremos.

A gliconeogênese é um processo contínuo que permite prematuros que estejam recebendo NPT permaneçam normoglicêmicos mesmo com uma fonte de glicose correspondente a apenas metade do normal.

Discussão:

 A taxa de infusão de glicose pode ser otimizada para reduzir o risco de hiperglicemia

Manter uma taxa normal de infusão de glicose como parte da NPT pode ser uma abordagem viável para prevenir tanto a hipoglicemia e hiperglicemia e ainda fornecem energia para o crescimento de RN extremo baixo peso nos primeiros dias de vida

Objective To determine potential factors regulating gluconeogenesis (GNG) in extremely low birth weight infants receiving total parenteral nutrition.

Study design Seven infants (birth weight, 0.824 0.068 kg; gestational age, 25.4 0.5 weeks; postnatal age, 3.3 0.2 days) were studied for 11 hours, with parenteral lipid and amino acid therapy continued at prestudy rates. Glucose was supplied at prestudy rates for the first 5 hours (period 1) and was then reduced to 6 mg/kg$min for 1 hour and further to 3 mg/kg$min for 5 hours (period 2). A total of 2.5 mg/kg$min of the glucose was replaced by [U-13C]glucose throughout the study for measurements of glucose production and GNG. Concentrations of glucose, insulin, glucagons, and cortisol were determined.

Results GNG and glucose production remained unchanged (2.12 0.23 vs. 1.84 0.25 mg/kg$min [P = NS] and 2.44 0.27 vs. 2.51 0.31 mg/kg$min [P = NS], respectively), despite a 60% reduction of the glucose infusion rate and subsequent 30% (124.7 10.8 to 82.68.9 mg/dL; P = .009) and 70% (26.9 4.7 to 6.60.4 mU/mL; P = .002) decreases in glucose and insulin concentrations, respectively. Cortisol and glucagon concentrations remained unchanged.

Conclusion In extremely low birth weight infants receiving total parenteral nutrition, GNG is a continuous process that is not affected by infusion rates of glucose or concentrations of glucose or insulin. (J Pediatr 2011;-:---).

1.Cryer PE. Glucose counterregulation: prevention and correction of hypoglycemia

in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993;264:E149-55.2. Cowett AA, Farrag HM, Gelardi NL, Cowett RM. Hyperglycemia in themicropremie: evaluation of the metabolic disequilibrium during theneonatal period. Prenat Neonat Med 1997;2:360-5.3. Cowett RM, Oh W, Pollak A, Schwartz R, Stonestreet BS. Glucose disposalof low birth weight infants: steady-state hyperglycemia producedby constant intravenous glucose infusion. Pediatrics 1979;63:389-96.4. Kalhan SC, Oliven A, King KC, Lucero C. Role of glucose in the regulationof endogenous glucose production in the human newborn. PediatrRes 1986;20:49-52.5. Adam PAJ, King K, Schwartz R. Model for the investigation of intractablehypoglycemia: insulin–glucose interrelationships during steady-stateinfusions. Pediatrics 1968;41:91-105.

Referências do artigo