A CASE REPORT OF HETEROLOG MALIGNANT MULLERIAN … fileadenokarsinoma sel jernih dan karsinoma...

of 18 /18
A CASE REPORT OF HETEROLOG MALIGNANT MULLERIAN MIXED TUMOR (MMMT) UTERINE CORPUS Suhendro, AAAN Susraini, I Ketut Mulyadi Spesialist Program Departement of Pathology Medical Science Faculty of Udayana University / Sanglah National Referral Hospital Denpasar Abstract Vaginal bleeding on post menopausal women accompany with increasing uterine size often predicted as uterine corpus carcinoma which only base on clinical feature difficult to distinguish with MMMT. A case from a 85 years old post menopausal woman with chief complaint vaginal serousanguinous discharge followed by pap test, positive for adenocarsinoma, uterine USG show increasing size equal to 16-18 weeks gestation, then had total abdominal hysterectomy, the size of uterus were 15x10x8cm. On uterus dissection found cervix stenosis, atrophy of uterine corpus, there were tumor mass that had stalk on uterus wall, polypoid, one of which had hard consistency and on the others polypoid tumor mass had haemorrhagic area. Histologic examination showed endometrial atrophy, adenocarcinoma serosum papiliferum which not invasive to myometrium, tumor mass which had solid consistency consist of hyaline connective tissue, clear cells adenocarsinoma and poorly differentiated carsinoma, there were large number of invasive clear cells type inside lymphatic vessel. Sarcoma component consist of malignant spindle cells, pleomorphic, malignant rhabdomyoblast cells and cartilage tissue. p53 imunnohistochemical test revealed positive staining with strong intensity at epithelial component and partly positive at sarcoma component. Base on macroscopic and histologic findings this tumor were stadium I MMMT which had agresive behavior because of old patient, there were adenocarcinoma serosum component, clear cells and undifferentiated, lymphatic invasion, and also heterolog component consist of rhabdomyoblast and cartilage tissue. Key Words: MMMT, heterolog, uterine corpus

Embed Size (px)

Transcript of A CASE REPORT OF HETEROLOG MALIGNANT MULLERIAN … fileadenokarsinoma sel jernih dan karsinoma...

A CASE REPORT OF HETEROLOG MALIGNANT MULLERIAN

MIXED TUMOR (MMMT) UTERINE CORPUS

Suhendro, AAAN Susraini, I Ketut Mulyadi

Spesialist Program Departement of Pathology Medical Science Faculty of

Udayana University / Sanglah National Referral Hospital

Denpasar

Abstract

Vaginal bleeding on post menopausal women accompany with increasing

uterine size often predicted as uterine corpus carcinoma which only base on

clinical feature difficult to distinguish with MMMT.

A case from a 85 years old post menopausal woman with chief complaint

vaginal serousanguinous discharge followed by pap test, positive for

adenocarsinoma, uterine USG show increasing size equal to 16-18 weeks

gestation, then had total abdominal hysterectomy, the size of uterus were

15x10x8cm. On uterus dissection found cervix stenosis, atrophy of uterine corpus,

there were tumor mass that had stalk on uterus wall, polypoid, one of which had

hard consistency and on the others polypoid tumor mass had haemorrhagic area.

Histologic examination showed endometrial atrophy, adenocarcinoma serosum

papiliferum which not invasive to myometrium, tumor mass which had solid

consistency consist of hyaline connective tissue, clear cells adenocarsinoma and

poorly differentiated carsinoma, there were large number of invasive clear cells

type inside lymphatic vessel. Sarcoma component consist of malignant spindle

cells, pleomorphic, malignant rhabdomyoblast cells and cartilage tissue. p53

imunnohistochemical test revealed positive staining with strong intensity at

epithelial component and partly positive at sarcoma component.

Base on macroscopic and histologic findings this tumor were stadium I

MMMT which had agresive behavior because of old patient, there were

adenocarcinoma serosum component, clear cells and undifferentiated, lymphatic

invasion, and also heterolog component consist of rhabdomyoblast and cartilage

tissue.

Key Words: MMMT, heterolog, uterine corpus

1

MALIGNANT MULLERIAN MIXED TUMOR (MMMT)

HETEROLOG KORPUS UTERI

Suhendro, AAAN Susraini, I Ketut Mulyadi

Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis-1 FK Unud /

RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak

Perdarahan pervagina pada wanita post menopause dengan pembesaran

uterus sering diduga karsinoma korpus uteri yang secara klinis sukar dibedakan

dengan MMMT.

Kasus seorang wanita post menopause umur 85 mengeluarkan cairan

serosanguinus kemudian dilakukan pemeriksaan pap test positif adenokarsinoma,

USG uterus membesar dengan ukuran sebesar umur kehamilan 16-18 minggu,

kemudian dilakukan total abdominal histerektomi, uterus berukuran 15x10x8cm.

Pada irisan uterus tampak serviks stenosis, korpus uteri atrofi, pada dinding uterus

terdapat massa tumor bertangkai, polipoid, salah satu tumor dengan konsistensi

keras dan tumor yang lain pada massa polipoid terdapat perdarahan. Histologi

tampak endometrium atrofi, adenocarcinoma serosum papiliferum dan tidak

invasif ke miometrium, massa tumor yang padat terdiri dari jaringan ikat hialin,

adenokarsinoma sel jernih dan karsinoma berdiferensiasi buruk, banyak sel-sel

ganas tipe sel jernih invasif dalam pembuluh limfa. Komponen sarkoma terdiri

dari sel-sel ganas spindel, pleomorfik, sel-sel ganas rabdomioblas dan jaringan

tulang rawan. Pemeriksaan imunohistokimia dengan p53, komponen epitel positif

kuat dan komponen sarkoma sebagian menunjukkan positif.

Berdasarkan temuan makroskopis dan histologi tumor tersebut adalah

MMMT stadium I yang memiliki perilaku agresif karena umur penderita lanjut,

adanya komponen adenocarcinoma serosum, sel jernih dan undifferentiated,

invasi limfatik, komponen heterolog terdiri dari rabdomioblas dan jaringan tulang

rawan.

Kata kunci: MMMT, heterolog, korpus uteri

Pendahuluan

2

Malignant mullerian mixed tumor (MMMT) atau malignant mesodermal

mixed tumor yang mengandung komponen keganasan bifasik terdiri dari

karsinoma dan sarkoma yang disebut karsinosarkoma. Klinis MMMT

memperlihatkan gejala perdarahan post menopause dan pembesaran uterus,

adenokarsinoma korpus uteri sulit dibedakan dengan karsinosarkoma korpus uteri.

Kejadian tumor korpus uteri bifasik dihubungkan kemampuan sel-sel

kelenjar endometrium yang dapat mengalami metaplasia dan dedeferensiasi

seluler seperti: komponen epitel terjadi hiperplasia atipik eosinofilik, sinsitial

eosinofilik, metaplasia skuamosa, metaplasia epitel bersilia sekretori, sel jernih,

hobnail, mucinous dan campuran. Komponen stroma dapat mengalami metaplasia

mesenkimal seperti otot polos, tulang rawan, tulang, glial, lemak, dan

hematopoietik ekstra medulla. Metaplasia dan degenerasi ganas kedua komponen

endometrium memungkinkan terjadi keganasan bifasik seperti karsinosarkoma.

Tumor MMMT pada genital wanita sering terjadi pada korpus uteri dan

bisa juga terjadi pada serviks, tuba Falopii dan ovarium. MMMT ekstra genital

bisa terjadi pada mesenterium dan retroperitoneal yang kemungkinan berasal dari

endometriosis eksterna atau duktus Muller sekunder. Adanya keganasan primer

seperti karsinoma endometrium dapat menyebabkan terjadi keganasan yang

berasal dari jaringan mesenkim dan teori ini dikenal dengan teori konversi

karsinosarkoma juga bisa berasal dari adenosarkoma dan juga bisa berasal dari sel

stem yang mengalami diferensiasi divergen.

Pada tulisan ini akan dilaporkan satu kasus MMMT heterolog pada wanita

post menopause umur 85 tahun. Akan dibicarakan segi patologi faktor-faktor

agresifitas tumor tersebut di atas.

Sari Pustaka

Karsinosarkoma ialah suatu tumor tersusun oleh elemen karsinoma dan

sarkoma high grade. Sinonim Malignant Mullerian Mixed Tumor (MMMT) atau

sarkomatoid karsinoma. Insiden MMMT 5% dari seluruh tumor ganas korpus

uteri. Karsinosarkoma sering dianggap sebagai kelompok tumor tersendiri dari

sarkomatoid atau metaplastik karsinoma. Agresifitas tumor ini ditentukan oleh

3

komponen karsinoma karena pada pengamatan mikroskopis peningkatan densitas

pembuluh darah mikro pada komponen karsinoma jauh lebih tinggi daripada di

dalam komponen sarkoma.1,2,3,4

Hampir semua kasus MMMT terjadi pada wanita post menopause, dari

beberapa kepustakaan insiden puncaknya pada rentang usia 65 79 tahun. Gejala

utama berupa perdarahan pervagina postmenopause. Klinis lain yang sering

dijumpai adalah pembesaran uterus dengan penonjolan tumor keluar dari serviks.

Banyak kasus MMMT berhubungan dengan adanya tumor pelvis sebelumnya

dengan riwayat radioterapi. Wanita dengan riwayat tumor pelvis sebelumnya yang

telah dilakukan irradiasi, umumnya berusia lebih muda dan ditemukan dengan

stadium MMMT yang lebih lanjut.1,2,5

Sel asal karsinosarkoma masih diperdebatkan hingga saat ini, beberapa

ahli membuat suatu konsensus histogenesis tumor ini berasal dari sel totipotensial

endometrium. Pada beberapa kepustakaan MMMT dikelompokkan ke dalam

endometrial karsinoma tipe II.6,7

Faktor Risiko Leiomioma dan Sarkoma Uterus

Endogen

Hiperestrogenisme

Hiperestrogenisme Eksogen

Penggunaan Tamoksifen

Faktor Herediter

Ras

Riwayat Leiomioma sebelumnya

Umur Tua

Riwayat Radiasi Pelvis

Tabel 1. Faktor Risiko Leiomioma dan Sarkoma pada Uterus.6,7

Secara makroskopis MMMT sering berupa tumor berbentuk polipoid dan

sering dijumpai memenuhi seluruh ruang kavum uteri. Sebagian besar menginvasi

miometrium, namun sebagian lainnya hanya terbatas sebagai polip. Dikarenakan

4

bentuknya yang sering polipoid, sering dijumpai MMMT menonjol keluar dari

mulut rahim, menyerupai tumor serviks. Bagian tepi tumor yang protrusi sering

nekrosis, sehingga diagnosis patologi dari bahan biopsi dari lokasi tersebut sulit.

Seperempat kasus MMMT pada uterus meluas hingga endoserviks. Konsistensi

tumor bervariasi dari lunak hingga keras dan warnanya dari pucat dengan area

nekrosis sampai hemoragik.1,2,6

Komponen epitelial (karsinoma) yang sering dijumpai adalah

endometrioid karsinoma yang sering bersama diferensiasi skuamosa. Dapat pula

ditemukan komponen epitelial berupa karsinoma serous, clear cell, mucinous,

skuamosa, mesonefrik dan undiferentiated carsinoma. Komponen epitelial yang

tersering adalah karsinoma serous dan karsinoma high-grade not otherwise

spesified (NOS). 1,2

Sekitar setengah kasus dijumpai memiliki komponen homolog stroma,

sering berupa high grade endometrial stromal sarcoma atau fibrosarcoma, yang

lebih jarang berupa leiomiosarkoma. Komponen heterolog stroma yang sering

ditemukan adalah rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma. Rabdomiosarkoma

dapat diidentifikasi dengan menemukan sel-sel bulat atau elongated dengan

sitoplasma granuler atau fibriler eosinofilik.1,2,6

Diagnosis banding MMMT adalah dedifferentiated endometrial carcinoma

yang memiliki komponen tumor berdiferensiasi dan undifferentiated. Walaupun

mirip MMMT, komponen berdiferensiasinya berupa karsinoma endometrioid

berdiferensiasi baik dan komponen undifferentiated tersusun oleh sel-sel bentuk

bulat, kecil, seragam, kadang spindel atau dapat juga berupa sel-sel yang

pleomorfik.2

MMMT metastasis ke pelvis dan kelenjar getah bening paraaorta, jaringan

lunak rongga panggul, vagina, permukaan peritoneum saluran cerna bagian atas

dan paru-paru. Beberapa penelitian terhadap metastasis MMMT memperlihatkan

hasil bahwa fokus invasif dalam pembuluh darah atau limfe hampir selalu berupa

karsinoma murni, kadang berupa campuran karsinoma dan sarkoma dan sangat

jarang dijumpai komponen sarkoma murni. Pada sebuah penelitian lain

menemukan metastase komponen bifasik adalah yang tersering.2

5

Pada pengecatan imunohistokimia, komponen epitelial terpulas kuat untuk

sitokeratin dan pada sebagian kecil kasus terpulas bervariasi dengan pengecatan

vimentin. Komponen mesenkimal tercat positif secara difus pada pengecatan

vimentin dan kadang mengekspresi aktin spesifik otot dan aktin otot polos alfa.

Pada sebagian kecil kasus komponen mesenkimal memperlihatkan bercak yang

terpulas positif dengan pengecatan sitokeratin dan EMA. Bila terdapat komponen

heterolog rabdomiosarkoma, akan tercat positif pada pengecatan desmin, namun

umumnya komponen rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma dapat dengan mudah

dikenali pada pemeriksaan mikroskopis cahaya biasa.2,3

Dari sebuah laporan 2 kasus MMMT yang muncul dari kekambuhan

serous carcinoma ovarii pada pasien perempuan usia 71 dan 78 tahun di

Baltimore Amerika, pada pemeriksaan patologi tampak gambaran mikroskopis

menunjukkan suatu serous carcinoma high grade dengan tumor primer pada

ovarium, tampak massa padat dengan karakteristik papil-papil yang tersusun oleh

sel tumor yang pleomorfik dengan banyak gambaran mitosis abnormal. Terdapat

nekrosis dan perdarahan pada massa tumor. Walaupun kedua tumor ovarium

tersebut bersifat invasif, tetapi tidak menunjukkan komponen sarkoma (telah

diambil sampel sediaan dengan irisan sejajar tiap 1 cm).3

Masing-masing tumor memiliki bentuk bifasik pada kedua kasus di atas,

area epitelial bercampur dengan komponen spindel yang solid dan sangat

pleomorfik. Pada area epitelial memperlihatkan susunan papiler fokal dan

diferensiasi skuamoid. Pengecatan imunohistokimia keratin positif pada area ini.

Area sarkomatous tersusun oleh sel-sel spindel mulai dari rentang area hiposeluler

yang hanya memperlihatkan atipia ringan hingga area hiperseluler dengan sel-sel

pleomorfik. Elemen heterolog yang dapat ditemukan muncul dalam bentuk

rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma. Elemen otot skelet positif pada pengecatan

imunologi untuk aktin dan desmin. Sel-sel spindel negatif dengan pengecatan

keratin. Vimentin terekspresi pada elemen sel-sel spindel dan fokal pada area

epitel. Kedua komponen baik epitelial maupun sel-sel spindel memperlihatkan

hasil positif yang prominen pada pengecatan imunologi p53.3

6

Sebuah penelitian baru menilai gambaran klinis dan patologi secara

komprehensif pasien MMMT dengan stadium FIGO I. Telah dikonfirmasi bahwa

pasien MMMT stadium FIGO I lebih agresif dibandingkan kelompok kontrol,

karsinoma endometrioid stadium FIGO 3, karsinoma serous maupun karsinoma

sel jernih. Usia harapan hidup 3 tahun pasien adalah 87% pada wanita dengan

karsinoma high grade dibandingkan 42% pada wanita dengan MMMT. Hal

berbeda didapatkan dari penelitian klinis lain, stadium pasien, jenis tumor

epitelial, invasi limfovaskuler, kedalaman invasi miometrium dan predominasi

komponen sarkoma pada suatu karsinoma tidak memiliki hubungan terhadap

harapan hidup pasien secara keseluruhan. Grading komponen epitelial dan

mesenkimal juga tidak mempengaruhi harapan hidup pasien secara keseluruhan,

tetapi pada MMMT komponen epitelial dan mesenkimal hampir selalu high

grade. Satu-satunya fakta yang ditemukan memiliki nilai statistik bermakna yang

mempengaruhi hasil terapi adalah adanya komponen heterolog berdiferensiasi

sarkomatosa (umumnya rabdomioblastik), penilaian hanya didasarkan pada

preparat dengan pengecatan hematoksilin-eosin. Elemen heterolog sarkomatosa

berhubungan dengan harapan hidup yang sangat rendah. Saat hasil terapi

dibandingkan hanya berdasarkan adanya elemen heterolog sarkomatosa pada

pasien MMMT, berhubungan dengan harapan hidup yang sangat rendah, sangat

berbeda dengan pasien karsinoma endometrial high grade. Pasien MMMT dengan

komponen heterolog memiliki harapan hidup yang lebih buruk secara signifikan.

Harapan hidup 3 tahun pasien MMMT stadium bedah I hanya 45% pada tumor

heterolog, dibandingkan 93% pada tumor homolog. Penelitian ini menilai

kemaknaan elemen heterolog sarkomatosa secara komprehensif hanya pada pasien

MMMT stadium I FIGO, dalam hal ini elemen heterolog tetap menentukan

prognosis pada pasien dengan penyakit lanjut. Makna klinis elemen heterolog

telah disebutkan sebelumnya, tetapi penelitian pasien lain yang telah ditentukan

stadiumnya gagal mendukung sudut pandang ini.2

Pada beberapa penelitian yang mencoba membuktikan peranan WT1

(Wilms Tumor gene 1) sebagai petanda yang dapat dijadikan acuan perkiraan

prognosis pasien dan pemantauan hasil terapi sarkoma uterus high grade yang

7

diikuti perkembangannya minimal 12 bulan, didapatkan hasil dari total 71 pasien

(27 kasus MMMT) 49 diantaranya WT1 positif (12 kasus MMMT dengan WT1

positif) dan 22 WT1 negatif. Analisis univariat menunjukkan memburuknya

progression free survival (PFS). PFS dan overall survival (OS) adalah 7 dan 16

bulan dibandingkan pasien sarkoma dengan WT1 negatif yang memiliki PFS dan

OS 29 dan 64 bulan. Perbedaan ini tetap bermakna pada analisis multivariat

dengan variabel umur, subtipe, stadium dan ukuran tumor. Disimpulkan WT1

mengalami overekspresi pada sebagian besar sarkoma uterus dan adanya WT1

positif memperburuk prognosis, sehingga diusulkan adanya peranan WT1 dalam

proses tumorigenesis sarkoma uterus.8

MMMT bermetastasis ke kelenjar getah bening pelvis dan paraaorta,

jaringan lunak pelvis dan permukaan peritoneum, sehingga MMMT

tatalaksananya berupa histerektomi total dan bilateral oovarektomi dengan diseksi

kelenjar getah bening pelvis dan paraaorta, pencucian pelvis dan bila ada indikasi

debulking tumor. MMMT dapat pula bermetastasis ke vagina dan paru.2

Dari kepustakaan, beberapa peneliti melaporkan penurunan kekambuhan

lokal MMMT bila dilakukan radioterapi eksternal pelvis. Hal ini dibuktikan pada

penelitian retrospektif yang lebih baru, tetapi efeknya terhadap survival pasien

secara keseluruhan dianggap tidak berharga. Pada sebuah analisis pola

kekambuhan, penelitian ini juga melaporkan tingkat kekambuhan lokal secara

menyeluruh dan frekuensi kekambuhan pada tempat jauh 57%, yang tersering di

peritoneum. Sebuah penelitian Gynecologic Oncology Group (GOG) pemakaian

kemoterapi ifosfamid dengan atau tanpa sisplatin untuk mengobati MMMT

stadium lanjut, persisten atau kambuh memperlihatkan bahwa penambahan

sisplatin memberikan sedikit perbaikan dalam progression-free survival, tetapi

tidak memberikan manfaat signifikan terhadap survival. Baru-baru ini, GOG

mempublikasikan hasil yang menyarankan pemakaian kemoterapi kombinasi (tiga

siklus sisplatin, ifosfamid dan mesna) setelah radioterapi abdomen secara

menyeluruh. Meskipun perkiraan kemungkinan kekambuhan pada masing-masing

kelompok penelitian tidak berbeda secara bermakna, rata-rata kekambuhan pada

8

kelompok pasien yang dikemoterapi lebih rendah saat disesuaikan berdasarkan

stadium dan umur, serta didapatkan hasil perkiraan tingkat kematian juga lebih

rendah pada kelompok yang dikemoterapi. Dalam praktiknya, banyak pasien

disarankan kemoterapi kombinasi menggunakan karboplatin dan taxol. Sebuah

penelitian terhadap pasien yang memenuhi kriteria sebagai kandidat kemoterapi

dengan perkiraan pencapaian hasil yang baik masih berlangsung.2

Temuan Patologi Molekuler

Dalam jurnal onkologi ginekologi baru-baru ini yang meneliti mutasi pada

22 kasus karsinosarkoma dengan menggunakan sekuensing paralel, teridentifikasi

43 mutasi pada tiap tumor. Selain mutasi pada p53 dan KRAS, pada dua pertiga

kasus peneliti mengidentifikasi perubahan genetik kromatin gen-gen remodeling

ARID1A dan ARID1B, pada histon metiltransferase MLL3, pada histon

deasetilase modifier SPOP dan pada kromatin faktor penyusun BAZ1A.6,8,9

Pada sebuah penelitian terdahulu genom DNA diekstraksi dengan metode

standar dari darah tepi dan dari sampel segar yang dibekukan serta tumor yang

diembeding parafin dari tiap spesimen pada masing-masing kasus tersebut. Pada

beberapa kasus MMMT, dua komponen tumor dianalisis dengan membandingan

loss of heterozygosity (LOH), hasilnya terdapat mutasi pada kromosom 13q dan

17q selain mutasi p53.8,10

Dari sebuah penelitian dibuktikan adanya mutasi PTEN pada 3 dari 23

kasus karsinosarkoma (14% dari seluruh kasus). Karsinosarkoma berbeda dari

sarkoma uterus lainnya. Tumor ini diduga berasal dari sel-sel epitelial dan

cenderung suatu karsinoma dediferensiasi. Pada penelitian yang menganalis

mutasi PTEN tersebut, MMMT terbukti pada tingkat molekuler berbeda dari

sarkoma lain dan tumor jinak mesenkimal. Karsinosarkoma secara molekuler

memiliki banyak persamaan dengan karsinoma endometrial dibandingkan dengan

leiomiosarkoma. Semua karsinosarkoma adalah tumor yang berdiferensiasi buruk

dan perubahan molekuler yang sama juga tampak pada karsinoma endometrial

yang berdiferensiasi buruk.7,8

9

Analisis mikrosatelit pada penelitian lain yang dilakukan dengan

mengevaluasi perubahan pada beberapa pengulangan (CA)n (di Laboratorium

genetika Huntsville, AL) terlokalisir pada kromosom 13q12-q14 (D13S217,

D13S260, D13S171, D13S267 dan D13S263), pada 13q32 (D13S259), pada 17q

(D17S250, TRHA1, D17S800 dan D17S579) dan pada 17p (D17S513).

Polymerase chain reaction (PCR) dilakukan menggunakan alat OmniGene

Thermocycler (buatan Hybaid, Teddington, Inggris) dalam 35 siklus amplifikasi

(94oC 30 detik, 50-60oC 30 detik tergantung primernya, 72oC 1 menit; siklus

pertama 94oC 5 menit; siklus terakhir 72oC 10 menit). PCR selanjutnya, 10 L

dari tiap produk PCR dicampur dengan 15 L buffer dan didenaturasi dengan

panas pada suhu 95oC selama 10 menit. 6 L sampel yang telah didenaturasi

dimasukkan dalam 8% denaturating polyacrylamide gel mengandung 8,3 mol urea

dan dijalankan pada 1,800 V selama 4,5 jam. Produk PCR diteteskan secara

kapiler kedalam Hybond N + Membrane (buatan Amersham, Buckinghamshire,

Inggris) dan DNA difiksasi menggunakan metode alkali sederhana. Membran

dianalisis menggunakan ECL Gene Detection System (buatan Amersham). Sistem

deteksi diperkuat dengan chemiluminiscence menggunakan metode labeling ujung

5, dan penyaringan dideteksi pada film sensitif cahaya biru.11

Mutasi pada gen p53 dinilai menggunakan amplifikasi PCR diikuti single-

strand conformational polymorphism dan sequencing analyses. PCR dilakukan

menggunakan OmniGene Thermocycler (buatan Hybaid) pada kondisi yang

berbeda sesuai dengan primernya. DNA dari semua kasus dimurnikan

menggunakan QIAquick PCR Purification Kit (buatan Qiagen, Valencia) dan

dinilai direct sequencing pada arah sense dan antisense menggunakan ABI prism

Dye Terminator Cycle Sequencing Kit (buatan Perkin Elmer Corp, Oak Brook)

sesuai dengan instruksi pabrik.8,11

Suatu perbedaan absolut dari LOH pada kromosom 13 dan 17 antara

MMMT dan karsinoma serous sebelumnya ditemukan pada kasus pertama. Pada

kedua kasus tumor ditemukan juga mutasi titik p53 (TCCTAC; SerTyr) yang

identik pada kodon 241 dari ekson 7. Hal serupa juga ditemukan pada kasus

kedua, kedua spesimen tumor baik MMMT maupun karsinoma serous

10

sebelumnya memperlihatkan mutasi titik p53 (ACCCCC; ThrPro) yang

identik pada kodon 155 dari ekson 5.11,12

Kasus

Seorang wanita post menopause umur 85 tahun dengan batuk-batuk,

keluar cairan serosanguinus dari vagina, keluhan nyeri abdomen, badan mengurus

tidak jelas penyebabnya, pada pemeriksaan sitologi dari cairan di fornik posterior

tampak terdiri dari sel-sel ganas terpisah dan membentuk bangunan papil yang

disimpulkan sebagai adenokarsinoma korpus uteri, pemeriksaan ginekologi

serviks baik, uterus membesar, dilakukan USG tampak uterus membesar dengan

ukuran sebesar usia kehamilan 16-18 minggu, foto toraks tidak ditemukan tanda-

tanda metastase, pemeriksaan kimia darah untuk persiapan operasi dalam batas-

batas normal. Pada laparotomi uterus membesar, omentum tidak terdapat

perlekatan, nodul-nodul tumor metastatik dan tidak ditemukan pembesaran

kelenjar getah bening, kemudian dilakukan total abdominal histerektomi bilateral

salfingo ovarektomi. Pada pemeriksaan makroskopis, uterus membesar ukuran

15 x 10 x 8 cm, tanpa massa tumor di sekitar uterus, pada irisan tampak dinding

uterus tipis, permukaan licin, tebal 2 3 mm dan terdapat bintil-bintil tumor kecil

ukuran 3 x 2 mm pada fundus dan segmen bawah uterus, pada sisi lateral kanan

dan kiri terdapat 2 tumor bertangkai mengisi kavum uteri, tumor pada sisi kanan

pada permukaannya ditutupi massa putih polipoid serta rapuh dan pada pangkal

dari tumor tersebut mengeras menyerupai tulang, pada tumor di sisi kiri

membentuk massa polipoid warna putih dan rapuh, sebagian permukaan massa

tumor dalam kavum uteri ditutupi perdarahan (Gambar 1. A dan 1. B).

11

Gambar 1. Makrospkopis Uterus: A. Bagian Luar; B. Setelah Dibelah Tampak

Massa Tumor dalam Kavum Uteri dengan Sebagian Dinding

Uterus Atrofi dan Stenosis Serviks.

Histologi M644.15 sediaan dari pangkal tangkai tumor tampak kelenjar

serous ganas membentuk susunan papiliferum tanpa invasi ke tunika muskularis

(Gambar 2), pada bagian tumor polipoid di permukaan tampak kelenjar ganas

berdiferensiasi baik membentuk bangunan papiler dan tubuler, pada bagian tumor

yang keras terdiri dari jaringan ikat hialin tanpa kalsifikasi, pada tumor sisi kiri

tampak sel-sel ganas dengan sitoplasma jernih membentuk kelenjar dan massa

solid, juga tampak sel-sel ganas clear cell invasif di dalam pembuluh darah, pada

bagian yang lain tampak karsinoma berdiferensiasi buruk dan sel-sel ganas bentuk

spindel diantara sel spindel yang longgar, banyak sel-sel rabdomioblas ganas

(Gambar 3A dan 3B). Diantara sel-sel sarkomatous tampak jaringan tulang rawan

yang jinak (Gambar 4). Pada pemeriksaan imunohistokimia p53 menunjukkan

positif kuat pada komponen karsinoma (Gambar 5A dan 5B) dan pada komponen

sarkoma (Gambar 6A dan 6B).

Dari hasil pemeriksaan histologi disimpulkan MMMT stadium I dengan

komponen agresif terdiri dari serous adenocarcinoma papillary, karsinoma sel

jernih, invasi intralimfatik dan adanya komponen rabdomioblas.

A B

12

Gambar 2. Tumor tersusun oleh kelenjar serous ganas membentuk susunan

papiliferum tanpa invasi ke tunika muskularis.

Gambar 3. Karsinoma Berdiferensiasi Buruk dan Sel-Sel Ganas Bentuk

Spindel, diantaranya Banyak Sel-Sel Rabdomioblas Ganas. Dengan

Pengecatan Rutin Hematoksilin-Eosin (A. Perbesaran 40x;

B. Perbesaran 400x).

A B

13

Gambar 4. Komponen Heterolog Berupa Tulang Rawan Jinak. Pengecatan

Rutin Hematoksilin-Eosin, Perbesaran 100x.

Gambar 5. Imunohistokimia p53 Terpulas dengan Intensitas Kuat pada

Komponen Karsinoma (A. Perbesaran 40x; B. Perbesaran 100x).

A B

14

Gambar 6. Imunohistokimia p53 Terpulas dengan Intensitas Kuat pada

Sebagian Komponen Sarkoma (A. Perbesaran 40x; B. Perbesaran

100x).

Diskusi

Kasus ini seorang wanita post menopause berusia lanjut yang memiliki

prognosis lebih buruk dibandingkan wanita post menopause yang lebih muda.

Dari eksplorasi saat operasi, hasil pemeriksaan makroskopis dan histologi tumor

tersebut menunjukkan stadium I, hal ini mungkin berhubungan dengan stenosis

serviks uteri sehingga menyebabkan dilatasi dan atrofi uterus yang dapat

menghambat sel-sel ganas invasi ke dalam miometrium dan invasi ke serviks.

Adanya invasi ke serviks memungkinkan adanya metastase jauh. Keadaan ini

tidak terjadi karena tekanan intrauterin meningkat yang menyebabkan atrofi

miometrium dan menghambat invasi.

Perangai histologi komponen epitel terdiri dari karsinoma serosum dan

karsinoma sel jernih yang sering terjadi pada wanita post menopause sebagai

karsinoma korpus uteri tipe II yang memiliki prognosis buruk dibandingkan

dengan karsinoma endometrioid, adanya sel-sel ganas pada pembuluh darah dan

dalam pembuluh limfa dapat memprediksi prognosisnya buruk, namun pada kasus

ini tidak terdapat pembesaran kelenjar getah bening. Komponen mesenkimal

terdiri dari sel-sel ganas tipe spindel berdiferensiasi buruk dan banyak sel-sel

A B

15

rabdomioblas dan jaringan tulang rawan yang merupakan komponen heterolog

yang memiliki prognosis lebih buruk dari tipe homolog.

Adanya banyak faktor-faktor metastase jauh kasus-kasus MMMT tidak

dapat memudahkan karena tidak memiliki marker biologi yang spesifik pada

kasus tersebut seperti; CEA, CA 19-9 dan CA 125 tidak dapat menegakkan

diagnosis dan sebagai monitoring. Pada pemeriksaan imunohistokimia p53

dengan komponen sarkoma yang kemungkinan kedua komponen berasal dari cell

line namun perlu dilakukan pemeriksaan molekuler lain.

Kesimpulan Kasus

Dengan pemeriksaan histopatologi telah dapat membedakan MMMT yang

memiliki komponen homolog dan heterolog. Pada pemeriksaan mikroskopik

kasus ini, adanya stenosis pada servik menurunkan staging tumor dan mengurangi

sifat agresif tumor karena berhubungan dengan terjadinya atrofi korpus uteri

sehingga menghambat invasi sel-sel tumor. Pemeriksaan imunohistokimia dengan

p53 positif pada komponen karsinoma dan komponen sarkoma yang

membuktikan kedua komponen berasal dari satu line mesodermal tumor.

16

DAFTAR PUSTAKA

1. Robert J. Kurman, Maria Luisa Carcangiu, C. Simon Herrington, Robert H.

Young, 4th Edition. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive

Organs. IARC: Lyon. 2014

2. Robert J. Kurman, Lora Hedrick Ellenson, and Brigitte M. Ronnett. Sixth

Edition. Malignant Mesodermal (Mullerian) Mixed Tumor (Karsinosarkoma)

at Blausteins Pathology of Female Genital Tract. Springer: New York. 2011.

p. 427-430

3. Barani K, R Padmavathi. Two Rare Cases of Malignant Mixed Mullerian

Tumor. The Internet Journal of Pathology. 2013. Volume 15 Number 1

4. Baschinsky DY, Niemann T H, Eaton L A, Frankel W L. Malignant Mixed

Mullerian Tumor with Rhabdoid Feature: A Report of Two Case and A

Review of The Feature. Gynecology Oncology 73. 1999

5. Hynninen P. Expression of Carbonic Anhydrases II, IX and XII in the Normal Female Reproductive Tract, Gynecological Tumors and Lynch Syndrome.

Tampere. August 2014

6. Fattaneh A Tavassoli, Peter Devilee. World Health Organization

Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of The Breast

and Genital Organs. IARC Press: Lyon. 2003

7. Kumar V, Abbas A K, Fausto N, Aster J C. 8th Edition. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Elsevier: Philadelphia USA. 2010

8. Garcia A, Bussaglia E, Machin P, Matias-Guiu X, Prat J. Loss of Heterozygosity on Chromosome 17q in Epithelial Ovarian Tumors:

Association with Carcinomas with Serous Differentiation. International

Journal of Gynecological Pathology. April 2000. Volume 19

9. University of Pretoria. The Role of The Tumour Supressor Gene PTEN in The Etiology of Uterine Soft Tissue Tumours.2010

10. Sian Jones, Nicholas Stransky, Christine L McCord. Genomic Analyses of

Gynaecologic Karsinosarkomas Reveal Frequent Mutations in Chromatin

Remodelling Genes. 2014

17

11. Cooseman A. Wilms Tumour Gene 1 (WT1) as an Immunotherapic Target in Uterine Cancer. Leuven. 2011

12. Okuda T, Sekizawa A, Purwosunu Y, Nagatsuka M, Morioka M, Hayashi M, Okai T. Review Article: Genetics of Endometrial Cancer. Obstetrics and

Gynecology International Journal. 2010