BIOAVAILABILITY BIOAVAILABILITY BIOAVAILABILITY BIOAVAILABILITY BIOAVAILABILITY BIOAVAILABILITY BIOAVAILABILITY BIOAVAILABILITY & &

BIOEQUIVALENCEBIOEQUIVALENCEBIOEQUIVALENCEBIOEQUIVALENCE

(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)

DUA PRODUK OBAT, memiliki :DUA PRODUK OBAT, memiliki :

Zat Aktif samaZat Aktif sama

Kadar Zat Aktif samaKadar Zat Aktif sama

Bentuk sediaan sama (misalnya tablet)Bentuk sediaan sama (misalnya tablet)

Latar BelakangLatar BelakangLatar BelakangLatar Belakang :

Bentuk sediaan sama (misalnya tablet)Bentuk sediaan sama (misalnya tablet)

APAKAH KHASIAT/EFEK TERAPIAPAKAH KHASIAT/EFEK TERAPI

SAMA ???SAMA ???

KHASIAT/

EFEK TERAPI

KADAR OBAT YANG

BERINTERAKSI

DENGAN RESEPTOR

KADAR OBAT

DALAM DARAH

SEBERAPA BESAR

DAN SEBERAPA

CEPAT OBAT BERADA

DALAM DARAHDALAM DARAH

KETERSEDIAAN HAYATI = BIOAVAILABILITYKETERSEDIAAN HAYATI = BIOAVAILABILITYKETERSEDIAAN HAYATI = BIOAVAILABILITYKETERSEDIAAN HAYATI = BIOAVAILABILITY

Fundamental Bioequivalence

Assumption

When a generic drug is claimed

bioequivalent to a brand-name drug, it

is assumed that they are therapeutically

equivalent.

Current Regulations Current Regulations -- ABEABE

• A generic drug can be used as a substitute for

the brand-name drug if it has been shown to be

bioequivalent to the brand-name drug.

• Current regulations do not indicate that two• Current regulations do not indicate that two

generic copies of the same brand-name drug

can be used interchangeably, even though they

are bioequivalent to the same brand-name drug.

• Bioequivalence between generic copies of a

brand-name drug is not required.

Safety ConcernSafety Concern

Generic

#1Generic

#K

?

Brand-nameGeneric

#2

Generic

#3

Generic

#4

Generic

#5

Safety ConcernSafety Concern

Generic DrugsGeneric Drugs

They’re cheaper, but do they work as well?

Safety ConcernSafety Concern

• Generic and brand-name drugs do exactly the same

thing and are completely interchangeable.

- D. McLean

Deputy Associate Commissioner for Public Affairs

U.S. Food and Drug Administration U.S. Food and Drug Administration

• I would hesitate to substitute a generic for a brand-name

drug for those patients who have been on the drug for

years. However, I would not hesitate to suggest a doctor

start a new patient on the generic version.

- A. Di Cello

Executive Director

Pennsylvania Pharmacists Association

Drug InterchangeabilityDrug Interchangeability

• Drug Prescribability

– Brand-name vs. its generic copies

– Generic copies vs. generic copies

• Drug Switchability• Drug Switchability

– Brand-name vs. its generic copies

– Generic copies vs. generic copies

• Current regulation for ABE does not guarantee

drug prescribability and drug switchability

Drug PrescribabilityDrug Prescribability

• The physician’s choice for prescribing an appropriate drug for his/her

patients between the brand-name

drug and its generic copiesdrug and its generic copies

Drug SwitchabilityDrug Switchability

• The switch from a drug (e.g., a brand-

name drug or its generic copies) to

another (e.g., a generic copy) within the

same patient whose concentration of the same patient whose concentration of the

drug has been titrated to a steady,

efficacious and safe level

Type of BioequivalenceType of Bioequivalence

• Average Bioequivalence (ABE)

– Current regulatory requirement

• Population Bioequivalence (PBE)

– Prescribability– Prescribability

• Individual Bioequivalence (IBE)

– Switchability

� Leon Shargel :

menunjukkan suatu ukuran kecepatan dan

jumlah (extent) dari obat yang aktif secara

terapetik yang mencapai sistem sirkulasi dan

berada pada tempat kerja (site of action).

PENGERTIAN KETERSEDIAAN HAYATI

berada pada tempat kerja (site of action).

Nobue Aoyagi :

Laju dan besarnya absorpsi obat dari sediaannya

PARAMETER KETERSEDIAAN HAYATIPARAMETER KETERSEDIAAN HAYATIPARAMETER KETERSEDIAAN HAYATIPARAMETER KETERSEDIAAN HAYATI ::::

• - Derajat/Efisiensi (Extent) Absorpsi obat (F)

• - Kecepatan (Rate) Absorpsi obat • - Kecepatan (Rate) Absorpsi obat (Tmaks, Cmaks)

Parameter Bioavailabilitas

Cmax

AUC

Kadar obat dalam darah

Tmax

Time

Kadar obat dalam darah

Rate of bioavailability � Cmax Extent of bioavailability � AUC

JENIS KETERSEDIAAN HAYATIJENIS KETERSEDIAAN HAYATI ::

• Ketersediaan Hayati Absolut:

Bioavailabilitas absolut suatu obat dapat diukur dengan membandingkanAUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena

Jadi yang diambil sebagai pembanding adalah sediaan obat yang sama tetapidiberikan secara intravena (berarti semua dosis masuk sirkulasi sistemik).

• Ketersediaan Hayati Relatif :• Ketersediaan Hayati Relatif :

Bioavailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk

obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui

Jadi yang diambil sebagai pembanding adalah sediaan obat lain yang diberikan

secara ekstra vaskuler. Dengan catatan bahwa sediaan yang dijadikan sebagaipembanding tersebut sudah diakui manfaat kliniknya. Dalam hal ini sering jugadilakukan pembandingan dari bentuk-bentuk sediaan atau berbagai produkformulasi obat dari satu pabrik dengan pabrik yang lain

(Comparative Bioavailability).

Ketersediaan Hayati Absolut:

� Data Darah :

%100xDosis

xAUC

F IVUJI=

� Data Urin :

%100xDosis

xAUC

FUjiIV

=

%100xDosis

Dosisx

Q

QF

Uji

IV

IV

UJI=

Ketersediaan Hayati Relatif :

� Data Darah :

%100xDosis

xAUC

F STDUJI=

� Data Urin :

%100xDosis

xAUC

FUjiSTD

=

%100xDosis

Dosisx

Q

QF

STD

IV

STD

UJI=

F Absolut = (0-<100) %

F Relatif = Bisa lebih dari 100 %F Relatif = Bisa lebih dari 100 %

Mengapa?

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KETERSEDIAAN HAYATI

SUATU OBAT

Ketersediaan hayati dari sediaan-sediaan yang setara secara

farmaseutik dapat berbeda yang disebabkan oleh beberapa faktor,

di antaranya adalah :

•Perbedaan sifat fisiko-kimia bahan baku zat aktif yang

dipakai (bentuk kristal, ukuran partikel) ;

•Perbedaan komposisi dan kualitas bahan pembantu;

•Perbedaan cara pencampuran;

•Perbedaan teknik pembuatan.

Adanya perbedaan dalam hal-hal tersebut dapat menyebabkan

perbedaan kecepatan pelepasan dan kecepatan melarut zat aktif

dari sediaannya (untuk sediaan padat).

Kecepatan dua proses tersebut dapat mempengaruhi kecepatan

dan efisiensi absorpsi zat aktif dalam tubuh.

Untuk sediaan-sediaan dalam bentuk larutan pun (yangdiberikan secara ekstravaskular) bisa terjadi ketersediaandiberikan secara ekstravaskular) bisa terjadi ketersediaanhayati yang berbeda karena terjadinya antaraksi antarabahan pembantu dengan zat aktif atau antara zat aktifyang satu dengan zat aktif yang lain (untuk sediaankombinasi) pada proses absorpsi.

Kriteria Bioekivalensi

125% - 80%

t.S F CLI αF

_

F__

=

±=

Untuk : α = 0,1, uji dua arah atau Untuk : α = 0,1, uji dua arah atau

α = 0,05 uji satu arah.

Pada Tabel III Nilai gawat t (Schefler, 1987)

Perhitungan CLI

Subjek AUC uji AUC Std F

1

2

3

.

AUC u.1

AUC u.2

AUC u.3

.

AUC s.1

AUC s.2

AUC s.3

.

F1

F2

F3

.

.

n

.

AUCu.n

.

AUC s.n

.

Fn

n/S FRataan deviasiStandar S

F nilai dari deviasiStandar S

F/n F

FF

F

_

_ ==

=

∑=

CONTOH :

Dua produk sediaan tablet mengandung pirazinamid 500 mg, diuji

status bioekivalensinya dengan data sebagai berikut :

Subjek AUC F

( x 100%)INF Inov

1

2

3

4

5

6

143,07

164,01

146,97

148,68

137,97

141,30

107,03

178,27

175,75

157,59

118,24

146,61

1,33

0,92

0,84

0,94

1,17

0,966

7

8

9

10

11

12

141,30

139,90

186,06

138,21

104,23

129,76

165,46

146,61

110,91

147,06

142,79

129,15

112,68

162,72

0,96

1,26

1,27

0,97

0,81

1,15

1,02

F rata2 = 105,28 %; SF = 17,61; SFr = 5,08; t α(dk=11) = 1,796

CLI = 105 ±5,08 x 1,796 = 95,87% – 114,13%

Jadi Kedua Produk adalah BIOEKIVALEN

Contoh• Berapakah bioavailabilitas (F) suatu sediaan obat berupa Suspensi Oral (konsentrasi

zat aktif 50 mg/ml) apabila dibandingkan dengan sediaan injeksi intravena

(konsentrasi zat aktif 100 mg/ml), dimana dosis yang diberikan untuk suspensi oral

adalah dua sendok teh sedangkan dosis injeksi IV adalah 2 ml. Data kadar obat

dalam plasma terhadap waktu adalah sebagai beriku

T(jam)

Kadar (µg/ml)

Suspensi Oral Injeksi Intravena

0,5 2,75 5,31

1 6,24 4,62

1,5 8,5 4,02

2 9,81 3,50

3 7,43 2,65

4 5,6 2,01

6 3,19 1,16

8 1,91. 0,66

!.Contoh lagi

• Nyatakan status bioekivalensi dari ketiga sediaan kapsul uji(A,B, dan C) terhadap sediaan standar (STD) dengan data

sebagai berikut :

Sukarelawa

n

AUC (µg/ml .jam)

Kapsul A Kapsul B Kapsul C Kapsul STD

1 14,1 19,1 9,6 15,8

2 20,2 20,0 10,6 19,0

3 19,0 17,5 14,6 19,3

4 13,2 20,3 13,1 18,4

5 13,5 17,3 10,4 17,2

6 17,9 17,4 8,3 16,5

7 12,4 17,2 14,5 17,9

8 15,8 16,9 11,4 17,5