51 Quimioterapia Do Câncer

51 Quimioterapiado cncer

Consideraes gerais 718Fundamentos 718A patognesedo cncer 718 A gnese de uma clula cancerosa 719 As caractersticas especiais das clulas

cancerosas 719

Princpiosgerais da ao de agentesanticancer citotxicos 721Frmacos usados na quimioterapia docncer 722 Agentes alquilantes e substncias

relacionadas 723 Antimetablitos 725 Antibiticos citotxicos 726 Derivados de plantas 728

Hormnios 729 Antagonistas hormonais 729 Istopos radioativos 730 Outros agentes 730Resistnciaa frmacos anticncer 731Esquemas de tratamento 731Tcnicas para lidar com a mese e amielossupresso 732Possveis estratgias futuras naquimioterapia do cncer 732

718

CONSIDERAES GERAISNeste captulo, falamos do cncer e da terapiaanticncer, enfatizando primeiro a patognese docncer antes de descrever os frmacos que podemserusados terapeuticamente. Por fim, consideramos at queponto o nosso conhecimento da biologia docncer est levando a novos tratamentos.

FUNDAMENTOSOcncer doenacaracterizada pela multiplicaoe disseminao descontroladas de formas anmalas de clulas do prpriocorpo. Trata-se de uma das principais causas de bito em naesdesenvolvidas: uma em cada trs pessoas ter o diagnstico de

cncer durante a vida. Por exemplo, em 2001, 270.000 novoscasos de cncer foram relatados no Reino Unido. O cncer tambm responsvel por cerca de umquarto de todos os bitos noReino Unido,e o cncer de pulmo e ocncer de intestino representam a maioria dos casos, seguidos de perto pelo cncer demama e pelocncer de prstata. primeira vista, os nmeros daincidncianos ltimos 100anos,ouemtorno disso,do a impresso de que a doena est aumentando nos pases desenvolvidos,mas o cncer basicamente doena dos estgios posteriores davida e, com os avanos na sade pblica e na cincia mdica,muito maispessoas vivem hojeat idade mais avanada, na qualso mais suscetveis ao desenvolvimento dessa doena.

Os termos cncer, neoplasia maligna (neoplasia significasimplesmente "novo crescimento") e tumor maligno so sinnimos.Tanto tumores benignos,quanto malignosmanifestam proliferao descontrolada, mas os ltimos distinguem-se pela suacapacidade de desdiferenciao,de invasividadee de metastati-zar (espalhar-se para outras partes do corpo). Neste captulo,vamos nos concentrar apenas na terapia da neoplasiamalignaoucncer. O surgimento dessas caractersticas anmalas refletepadres alterados de expresso gentica nas clulas cancerosas,como resultado de mutaes genticas.

Existem trs enfoques principais ao tratamento do cncerestabelecidoexcisocirrgica,radioterapiaequimioterapiae o valor relativode cada um desses enfoquesdepende do tipo detumor e do estgio do seu desenvolvimento. A quimioterapiapode ser usada como monoterapiaou como adjunta a outras formas de terapia. Outros mtodos de tratamento do cncer combase,porexemplo,nonossoconhecimento crescentedabiopato-logiadessamolstia,esto sendoadotados (vejaadiante) ecomeam a produzir resultados de valor real.

A quimioterapia do cncer, comparada com a da doena bacteriana, apresenta umadificuldade significativa. Emtermos bioqumicos, os microrganismos so diferentes, tanto quantitativacomo qualitativamente dasclulas humanas (Cap.45), e as clulas cancerosas e as clulas normais so to parecidas, na maioriados aspectos, que mais difcil encontrar diferenas gerais,explorveis e bioqumicas entre elas.

A PATOGENESE DO CANCERParaentender a ao e os problemas dos agentes anticncer atuaise paraenfrentar as dificuldades teraputicas queprecisamser vencidas pelos reputados novos frmacos, importante consideraremmais detalhes a biopatologia dessadoena.

As clulas cancerosasmanifestam,emgraus variados, quatrocaractersticas que as distinguem das clulas normais,a saber:

proliferao descontroladadesdiferenciao e perda de funo

QUIMIOTERAPIA DO CNCER

invasividademetstase

A GENESE DE UMA CLULA CANCEROSAUmaclula normal torna-se cancerosa em decorrnciade umaoumais mutaes em seu DNA,que pode ser adquirida ou herdada.Umbomexemplo o cncerde mama: mulheres que herdamumanicacpia defeituosa dos genes de supresso tumoral BRCA1eBRCA2(veja adiante) apresentam umrisco maior de desenvolvercncer de mama. Entretanto,acarcinognese um processo complexo de mltiplos estgios, em geral envolvendo mais de umamudana gentica, bem como outros fatores epigenticos (hormonais,cocarcinognicos eefeitos depromootumoral etc.) quepor si s no produzem o cncer, mas aumentam aprobabilidadede que mutaes genticas acabem por resultar emcncer.

Hduas categorias principais de mudanas genticas importantes.

Aativao deproto-oncogenes&oncogenes.Proto-oncogenesso genes que normalmente controlam a diviso, apoptose ediferenciao celular, mas que podem converter-se em oncogenes que induzem mudanas malignas por ao virai ou car-cinognica.A inativao de genes de supresso tumoral. As clulas normais contm genes capazes de suprimir mudanas malignasdenominadosgenesde supresso tumoral(antioncogenes) e h hoje boas evidncias de que mutaes nesses genesestejam envolvidas em vrios cnceres diferentes. A perda defuno dosgenes desupresso tumoral podeser umevento crtico na carcinognese.

Cerca de 30 genes de supresso tumoral e 100 oncogenes dominantesj foram identificados.As mudanas que levam malignidade resultam de mutaes pontuais, amplificao do gene outranslocao cromossmica,emgeral causadas por vrus ou car-cingenos qumicos.

AS CARACTERSTICAS especiaisDAS CLULAS CANCEROSASPROLIFERAO DESCONTROLADAAlgumas clulas sadias (como os neurnios) tm pouca ounenhuma capacidade de dividir-se ou proliferar-se, enquantooutras, namedulassea e no epitlio do trato gastrintestinal porexemplo, tm apropriedadede divisorpidacontnua.Algumasclulas cancerosas multiplicam-se lentamente (p. ex., aquelasdos tumores de clulas do plasma) e algumas ainda com maisrapidez (p. ex., as clulas do linfoma de Burkitt). Portanto,nemsempre verdade que as clulas cancerosas proliferam-se commais rapidez do que as clulas normais.A questo crucial queas clulas cancerosas desviaram-se do mecanismo que normalmente regula a diviso celular e o crescimento tecidual. E esseaspecto, e no a sua velocidade de proliferao,que as distinguedas clulas normais.

Quais so as mudanas que levamproliferaodescontrolada das clulas tumorais? A inativao de genes de supressotumoral ou a transformao de proto-oncogenes em oncogenespode conferir autonomia de crescimento a uma clula e, assim,resultaremproliferaodescontroladaao produzirmudanasemdiversos sistemas celulares (Fig.51.1), incluindo:

fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalizao

os transdutoresdo ciclocelular,como,porexemplo, ciclinas,quinases dependentes de ciclinas (cdks) ou inibidores de cdk.o mecanismo apopttico que normalmente coordena as clulas anmalasexpresso da telomerase 'vasos sanguneos locais, resultando de angiognese direcio-nada ao tumor.

Potencialmente, todos os genes que codificam os componentescitados poderiamser consideradoscomo oncogenes ou genes desupresso tumoral (Fig. 51.2),embora nem todos estejam igualmente propensos transformao maligna. preciso entenderque a transformao maligna de diversos componentes necessria ao desenvolvimento do cncer.

Apoptose e gnese de uma clula cancerosaApoptose a morte celular programada (Cap. 5), e mutaesgenticas nos genes antiapoptticos normalmente so um pr-requisito para o cncer; na verdade, a resistncia apoptose marco importante da doena, podendo ser causada pela inativao de fatores pr-apoptticos ou pela ativao de fatores antiapoptticos.

Expresso da telomeraseTelmeros so estruturas especializadas que recobrem os terminais dos cromossomos como os pequenos tubos de metal naponta dos cadaros de sapatos protegendo-os da degradao,da recomposio e da fuso com outros cromossomos. Em termos simples, a DNA polimerase no consegue duplicar facilmenteos ltimos poucos nucleotdeos nos terminais do DNA, eos telmeros impedem a perda dos genes "finais". Com cadaciclo dediviso celular, umaporodotelmero sofreeroso, demaneira que acaba por tornar-se no-funcional. Neste ponto, areplicao do DNApra e a clula torna-se senescente.

Clulas quesedividemcom rapidez,como as clulas-tronco eas da medulassea, clulasda linhagerminal edo epitliodo tratogastrintestinal,expressam telomerase, umaenzimaque mantmeestabiliza os telmeros. Se,por um lado,elaest ausente na maioriadasclulas somticas diferenciadas,cercade95% dos tumoresmalignos em estdio final expressam de fato a enzima, e isto oque podeconferir "imortalidade" s clulas cancerosas.

O controle dos vasos sanguneosrelacionados com o tumorOs fatores j descritos aqui levam proliferao descontroladade clulas cancerosas individuais,mas preciso,tambm, considerar fatores que influenciam a massa tumoral como umtodo. Ocrescimentoreal de umtumor slidodepende completamente dodesenvolvimentodo seuprpriosuprimento desangue.Tumoresde 1-2 mm de dimetropodem obter nutrientes por difuso, masqualquer expanso adicional requer angiognese, ou seja, odesenvolvimento de novos vasos sanguneos (p. 77).Aangiogneseocorreemresposta a fatores decrescimentoproduzidospelotumor em evoluo (Carmcliet & Jain, 2000; Griffioen &Molema.2000).

DESDIFERENCIAO E PERDA DE FUNOA multiplicaode clulas normais em um tecido comea com adiviso de clulas-tronco indiferenciadas dando origem a clu-las-filhas. Essas clulas-filhas eventualmente diferenciam-se ctornam-se as clulas maduras do tecido em questo,prontaspararealizar suas funes programadas. Por exemplo, quando os

719

SEO 5 :J. FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Fatores decrescimento

Receptores dofator decrescimento

Proto-oncogene

Genes dosfatoresde crescimentop.ex.,do IGF

T. Gene dos receptores do EGF(p. ex., c-erbB)

MEMBRANA PLASMATICARasi CTOSOLQuinase 1

Transdutores Protenasadaptadoras Quinase 2citoso icos

Quinase 3NCLEO

Genes derespostaprimria

*

Genes derespostatardia

Gene doPDGF(c-sis)c-ras

abl

Transdutoresnucleares

GenesdeJAK, Lck

c-jun/c-fos

c-myc

Produtosdeproto-oncogenes

Fatores decrescimentop.ex., IGF

Her2* (umreceptor tirosina

quinase)PDGF(um

receptor tirosinaquinase)

Protenas Ras

Tirosinaquinase Abl

(citoplasmtica)Tirosinaquinase

citoplasmtica

Fatoresdetranscrio (Jun,

Fos, Myc)

Cncer

Prstata,mama,

colorretal etc.

Mama

Leucemiamielidecrnica

30% de todosos tumores

Leucemiamielide crnica

Mama,pncreas, ossos

Leucemias

Colorretal

Pulmo,tecido neural

Frmacosanti-cncer

Pesquisaem andamento.

WTS

Inibidoportras-tuzumabe

(aka Herceptin)Inibido porimatinibe

(aka Glivec)Inibidoresde Rasem ensaio clnico

Inibidoporimatinibe

(aka Glivec)

Pesquisasem andamento.

WTS

Transdutoresdo ciclo celular

Reguladores positivosdo ciclocelular:

ciclinasquinases dependentes deciclina (cdks)

Reguladores negativosdociclocelular:protena p53protena Rb

x

inibidores cdk

~-A mutao de proto-oncogenesnuclearesde resposta tardia... podealterar aexpresso dos reguladores dociclo celular, p. ex., mais de 50% dostumores em seres humanos apresentammutaes do gene desupresso tumoralquecodifica a protena p53.

Fig. 51.1 Vias de transduo dosinal iniciadas por fatores de crescimento e sua relao com o desenvolvimento docncer.Alguns exemplos de proto-oncogenese substncias que os codificamesto ilustrados nesta tabela, bem como exemplos de cnceres associados sua converso em oncogenes. Os frmacos (alguns disponveis, outros emestudo) tambm so mostrados. Muitos receptores do fator de crescimento sotirosina quinases, sendo que os transdutores citoslicos incluem protenas adaptadoras que ligam-se a resduos.de tirosina fosforilada nos receptores.Protenas Rasso protenas ligadas ao nucleotdeoguanina e tm ao GTPase; uma ao GTPase diminuda significa que a Ras permanece ativa. EGF,fator de crescimento epidrmico; IGF, fator de crescimento insulina-///ce; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas;WTS, observe este espao. *Her2tambm denominado her2/neu.

fibroblastos amadurecem, eles secretam e organizam a matrizextracelular; clulas musculares amadurecidas so capazes decontrair-se. Umadas principaiscaractersticasdasclulas cancerosas que elas desdiferenciam-seemgraus variados.Emtermosgerais, cnceres mal diferenciados multiplicam-se com maisrapidez e acarretamumprognsticomais pessimistado que cnceres bemdiferenciados.

desintegra-se,elaspermanecemcomoepitlio derevestimento.Ocncer da mucosa retal, por comparao, invade outros tecidosque formam o reto e podem, at mesmo, invadir os tecidos deoutros rgos plvicos. As clulas cancerosas no s perderam.pelamutao,as restriesque operam nas clulas normais,comotambmsecretam enzimas (p.ex., metaloproteinases;Cap.5) quedesintegram amatrizextracelular, permitindoque elas semovam.

720

INVASIVIDADEClulas normais no so encontradas fora do seu tecido "determinado" de origem; por exemplo, clulas hepticas no soencontradas na bexiga,e nohclulas pancreticas nos testculos. Istoocorreporquedurante adiferenciaoe o crescimentodetecidos e rgos as clulas normais desenvolvem certas relaesespaciais umas com as outras. Essas relaes so mantidas pordiversos fatores de sobrevida especficos dos tecidos que impedem a apoptose (Cap.5).Assim, qualquer clula que escape acidentalmente perde esses sinais de sobrevida e morre.

Por isso,emboraas clulas do epitlio mucosonormal do retoproliferem-se de forma contnua medida que o revestimento

METASTASESMetstases so tumores secundrios, formados por clulas queforam liberadas do tumorprimrio ou iniciale atingiram outroslocais atravs de vasos sanguneos ou do sistema linftico, oucomoresultadoda suadesintegrao nas cavidades corporais.A >metstases so a principal causa de mortalidade e morbidade n_maioriadoscnceres e constituemgrande problemanaterapiadcncer.

Conformej discutido antes, o deslocamento ou a migra:anmala de clulas normais levaria morte celular programad-como consequncia da retirada dos fatores antiapopttic: necessrios.Clulas cancerosas que metastatizam sofreramum;

QUIMIOTERAPIA DO CANCER

Agentes qumicos,virus, radiao etc.

Mutaes adquiridas Mutaes herdadas*

Fig.51.2 Diagramasimplificadoda gnese do cncer.0 diagramaresume as informaes dadas no texto.Normalmente,a gnese do cncer multifatorial, envolvendo mais de umaalterao gentica. "Outros fatores",conforme especificados anteriormente,podemenvolver as aes de promotores,cocarcingenos, hormnios etc., que, se porsi s no so carcinognicos, aumentam aprobabilidade deque mutao(es)gentica(s) venha(m) resultarem cncer.*No o cncer o que herdado, mas umgene que sofreu mutao e predispe aocncer.

Expresso do gene alterada

Proto-oncogenes*

Oncogenessis, erB, ras, myc,gene da ciclina D etc.

Expresso reduzidade genes de supressotumoral: p53, Rb1etc.

->- Outros fatores -e-Proliferao celulardescontrolada,

desdiferenciaoApoptose reduzida, alteraes

natelomerase

Desenvolvimento do tumor primrioIProduo de metaloproteinases etc.

IInvasodostecidos adjacentesporclulastumorais

TAngiognese

1Metstase

Desenvolvimento de tumores secundrios

srie de mudanas genticas que alteram suas respostas aos fatores reguladores que controlam a arquitetura celular dos tecidosnormais,permitindo que elas se estabeleam "extraterritorial-mente". O crescimento local de novos vasos sanguneos induzido pelo tumor (veja anteriormente) facilita e aumenta a probabilidade de metstase.

Tumores secundrios acometem com mais frequncia algunstecidos do que outros. Por exemplo, comum a ocorrncia demetstases de cnceres de mamanopulmo,nos ossos e nocrebro.Arazodisso que as clulas do cncer de mama expressamreceptores de quimocinas, tais como o CXR4 em suas superfcies, e quimocinas que reconhecem esses receptores so expressasemgrandes quantidadesnessestecidos,masnoemoutros (p.ex., rim),facilitando o acmulo seletivo de clulas nesses locais.

PRINCPIOS GERAIS DA AO DEAGENTES ANTICNCER CITOTXICOS

Em experimentos com leucemias transplantveis de crescimento rpido em camundongos, descobriu-se que uma determinadadose teraputica de um frmaco citotxico1 destri uma frao

'O termo agente citotxicoaplica-se a qualquer frmaco que consigadestruir oumatar as clulas. Naprtica, usado de maneira mais restritaparareferir-se a frmacos que inibema diviso celular e, portanto, sopotencialmente teis naquimioterapia do cncer.

constante das clulas malignas. Assim, uma dose que mata99,99% das clulas, se utilizada para tratar um tumor com 10"clulas, ainda deixar 10 milhes (IO7) de clulas malignas viveis. Assim como o mesmo princpio se aplicaa tumores de crescimento rpido em seres humanos, os esquemas de quimioterapiatmcomoobjetivoproduziro maiornmero possvelda destruio do total de clulas porque, em contraste com o que ocorre nos microrganismos, no se pode depender totalmente dosmecanismos de defesa imunolgica do hospedeiro contra asclulas malignas remanescentes.

Umas das principais dificuldades em tratar o cncer que ocrescimento do tumor geralmente j est muito avanado antesdo seu diagnstico. Vamos supor que um tumor surge de umanica clula e que o crescimento seja exponencial, o que podeperfeitamenteocorrer nosestdios iniciais.Otempo de "duplicao" varia, sendo, por exemplo,em torno de 24 horas nolinfomade Burkitt, 2 semanas no caso de algumas leucemias e 3 mesesnos cnceres mamrios. Cerca de 30 duplicaes seriam necessrias paraproduzirumamassade clulas com dimetro de 2cm,contendo IO9 clulas. Umtumor como este est dentro dos limites dos procedimentos diagnsticos, muito embora pudesse passar despercebido se surgisse emumtecido como o fgado. Outras10 duplicaes produziriam 1012 clulas, uma massa tumoralmais passvelde ser letal,e que mediriacerca de 20 cmde dimetro se fosse uma nica massa slida.

721

51 SEO 5 IIFRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

722

Patognese e quimioterapia docncer: princpios gerais

0termo cncer refere-se a uma neoplasia maligna(novo crescimento).0 cncer surge como resultadode uma srie de mudanasgenticas e epigenticas. As principais leses so:

inativao de genes desupresso tumoral(p. ex., p53)

ativao de oncogenes (mutao dos genes normaisque controlam a diviso celular e outros processos).

As clulas cancerosas apresentam quatro caractersticasque as distinguem das clulas normais: proliferao descontrolada perda de diferenciao emvirtude da incapacidade de

diferenciar-se invasividade capacidade de metastatizar.As clulas cancerosas apresentam proliferaodescontrolada decorrente de mudanas em: fatores de crescimento e/ou seus receptores vias de sinalizao intracelular, sobretudo aquelas que

controlam o ciclo celular e a apoptose expresso da telomerase

angiognese relacionada como tumor.Os frmacos anticncer, em sua maioria, soantiproliferatives muitos deles danificam o DNAe,portanto, inibem a apoptose.Afetam, tambm, afetamclulas normais de diviso rpida e, assim, so propensosa deprimir a medula ssea, prejudicar a cicatrizao edeprimir o crescimento.A maioria causa nuseas, vmitos,esterilidade, alopecia e teratogenicidade.

Entretanto, o crescimento exponencial contnuo desse tipono ocorre normalmente. No caso da maioria dos tumores slidos (p. ex., do pulmo,do estmago, do tero e outros), diferente das leucemias (tumores dos leuccitos),a taxa de crescimentocai conforme a neoplasiacresce. Em parte, isso decorrncia danecrose parcial do tumor medida que supera a sua capacidadede manter o seu suprimento sanguneo, e em parte porque nemtodas as clulas proliferam-se de forma contnua. As clulas deum tumor slido podem ser consideradas de acordo com trscompartimentos:

compartimento A consiste em clulas em diviso, possivelmenteem ciclo celular contnuo (p.72)compartimento B consiste em clulas em repouso (fase G0)que, emborano se dividam,tm potencial de faz-locompartimento C consiste em clulas no mais capazes dedividir-se, mas que contribuem para o volume do tumor.

Essencialmente, apenas as clulas no compartimento A, quepodem formar no mximo 5% de alguns tumores slidos, sosuscetveis aos principais frmacos citotxicos atuais, conformeexplicado adiante. As clulas nocompartimento C no representam um problema, mas a existncia do compartimento B quedificulta a quimioterapia do cncer, j que essas clulas no somuito sensveis aos frmacos citotxicos e so passveisde reentrar no compartimento A depois da quimioterapia.

A maioria dos frmacos anticncer, sobretudo os "citotxicos", afeta apenas umaspecto caracterstico da biologia da clula cancerosa a diviso celular ,mas no tm nenhumefeitoinibidorespecfico na invasividade,naperdade diferenciao ounatendncia em metastatizar.Emmuitos casos, a ao antiproli-ferativa resultade ao durante a fase S do ciclo celular, e o danoresultante ao DNAiniciaa apoptose (veja anteriormente e p. 77).Almdisso, namedidaemque seu alvoprincipal a diviso celular, elas afetaro todos os tecidos normais em diviso rpida e,assim, provvel que produzam, em maior ou menor grau, osseguintes efeitos txicos gerais:

toxicidade medula ssea (mielossupresso) com queda naproduo de leuccitos e, portanto, queda na resistncia infecescomprometimento da cicatrizaoperdadeplos/cabelos (alopecia)dano ao epitlio gastrintestinaldepresso do crescimento em crianasesterilidadeteratogenicidade

Os agentes citotxicos podem ser, ainda,em algumas circunstncias, por si s carcinognicos. A rpida destruio celular tambm acarreta o catabolismo extenso dapurina,e os uratos podemprecipitar-se nos tbulos renais e causar leso renal. Por fim,quase todos os agentes citotxicos produzem nuseas e vmitosgraves, o que tem sidoencarado como "impedimento intrnseco" adeso do paciente aos esquemas de tratamento completo comesses agentes (p. 732). Algumas substncias tm efeitos muitotxicos, especficos deles mesmos. Comentaremos esse aspectoquando discutirmos cadafrmaco individualmente.

FARMACOS USADOS NAQUIMIOTERAPIA DO CNCER

Os principais frmacos anticncer podem ser divididos nasseguintes categorias gerais.

Frmacoscitotxicos.O mecanismo de ao desses frmacosser discutido em mais detalhes adiante e est resumido naFigura 51.3; esses agentes incluem: agentes alquilantes e substncias relacionadas, que for

mam ligaes covalentes com o DNAe,assim, impedema sua replicao

antimetablitos, que bloqueiam ou subvertem uma oumais vias metablicas envolvidas na sntese do DNA

antibiticos citotxicos, ou seja, substncias de origemmicrobiana que evitam a diviso celular nos mamferos

derivados de plantas (alcalides da vinca, taxanos, cam-potecinas)

a maioria desses agentes afeta de forma especfica a funo microtubulare,portanto,a formao do fusomittico.

Hormnios,dos quais os mais importantes so os esterides,sobretudo os glicorticides, estrgenos e andrgenos, bemcomo agentes que suprimem a secreo hormonal ou antagonizam a ao hormonal.Diversosagentes que nose encaixamnascategorias anteriores. Este grupo inclui uma srie de frmacos desenvolvidosrecentemente.

O uso clnico dos frmacos anticncer territrio do oncologis-ta, que seleciona esquemas de tratamento apropriados para opaciente com o objetivo de curar, prolongar a vida ou promover


6-MERCAPTOPURINA6-TIOGUANINA

inibe asntese de purinainibe interconverses

de nucleotdeos

METOTREXATO

inibe asntese de purinainibe asntese de DTMP

CITARABINA

inibe a DNApolimerase

inibe a funo do RNA

CRISANTASPASE

desamina aasparagina

inibeasntese deprotena

SNTESE DA PURINA SNTESE DAPIRIMIDINAPENTOSTATINA

inibe adenosinadesaminase

RIBONUCLEOTIDEOS

(detransferencia, mensageiro, ribossomico)

PROTENAS

M CROTUBULOSENZIMAS (etc.)

5-FLUORURACILA

inibe asntese de DTMP

BLEOMICINAS

danifica o DNAe evita o reparo

AGENTESALQUILANTES,MITOMICINA, CISPLATINA

entrecruzam o DNA

DACTINOMICINA

intercala-se no DNA

inibe atopoisomerase I

inibe a sntese de RNA

inibem afuno dosmicrotbulos

Fig.51.3 Resumo dos principaisstios de ao de agentes citotxicos. Paraalguns grupos de frmacos, so dados apenas um oudois exemplos. DTMP, 2'-desoxitimidilato (Adaptado de Calabresi P, Parks R E, 1980. Em: GilmanAG, Goodman L S, GilmanA (eds.) The pharmacologicalbasisof therapeutics, 6a ed. Macmillan,Nova York.)

CAMPOTECINASDOXORRUBICINA

ETOPOSIDAANSACRINA

inibem atopoisomerase II

inibem a sntese de RNA

ALCALIDES DAVINCA

TAXANOS

umaterapiapaliativa.Algumas questes nosero tratadas aqui;em vez disso, iremosnos concentrar nas questes mais farmacolgicas, tais como os mecanismos de ao e os principais efeitosadversos dos agentes anticancer mais empregados.

AGENTES ALQUILANTES E SUBSTNCIASRELACIONADASAgentes alquilantes e substncias relacionadas contm gruposqumicos que conseguem formar ligaes covalentes com substncias nucleoflicas particulares na clula. Com os prpriosagentes alquilantes, a etapa principal a formao de um ondecarbono um tomo de carbono com apenas seis eltrons emsua camada externa. Esses ons so altamente reativos e reagemde forma instantneacomumdoador de eltron,como os gruposamina, hidroxilaou sulfidroxila. A maioriados agentes alquilantes anticncer citotxicos so bifuncionais,ou seja, possuemdoisgrupos alquilantes (Fig. 51.4).

Por ser extremamente nucleoflico, possvel que o nitrognio na posio 7 (N7) daguaninaseja o principal alvo molecularda alquilao noDNA(Fig. 51.5),embora N1e N3 da adenina eN3 dacitosinatambmpossamserafetados.Umagente bifuncio-

nalsendo capaz dereagir com dois grupos,pode causar entrecru-zamento intraou intercadeias (Fig.51.4). Issointerfereno s natranscrio, como tambm na replicao,o que provavelmente o efeito crtico dos agentes alquilantes anticncer. Outrosefeitosda alquilao em N7 guanina so a exciso da base da guaninacoma cisoda cadeia principal,ou pareamentoda guanina alquiladacomtiminaemvez de citosina,eeventual substituio doparGC pelo par AT. Seu principal impacto visto durante a replicao (fase S), quando algumas zonas do DNAesto no-pareadase mais suscetveis alquilao. Isto resulta em bloqueio em G2(Fig. 5.3) e subsequente mortecelular apopttica.

Todos os agentes alquilantes deprimem a funo da medulasseae causamtranstornosgastrintestinais.Comouso prolongado, ocorrem dois outros efeitos adversos: depresso da gameto-gnese (sobretudo nos homens), levando esterilidade e aumento no risco do desenvolvimento de leucemia no-linfocticaaguda e outras malignidades.

Os agentes alquilantes esto entre os mais empregados detodos os frmacos anlicncer. Grande nmero est disponvelparauso naquimioterapiado cncer (algumas dezenasaprovadasno Reino Unido na poca da confeco deste livro). Apenas osmais utilizados sero discutidos aqui. 723

51 SEO 5 FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Arcabouo de molculas de acaregrupamentos fosfato

(sugar-phosphate backbone)

Os agentes alquilantesbifuncionais podem

causar ligao eentrecruzamentointrafilamentos

724

Fig. 51.4 Osefeitosde agentes alquilantesbifuncionais no DNA. Observe o entrecruzamento das duasguaninas.A, adenina; C, citosina; G, guanina; T, timina.

Mostardas nitrogenadasAs mostardas nitrogenadas esto relacionadas com o "gs mostarda" usado durante a Primeira Guerra Mundial; sua frmulabsica (R-N-t-(2-cloroetil)) est demonstrada na Figura 51.5.No corpo, cadacadeia lateral de 2-cloroetil sofre umaciclizaointramolecular com a liberao de umCl". Oderivado altamentereativo etileno imnio,ento formado, consegue interagir comoDNA(Figs.51.4 e 5 1.5) e outras molculas.

A ciclofosfamida provavelmente o agente alquilante maisusado.inativaat sermetabolizadano fgado pelasoxidases defuno mistado P450 (Fig.51.6e Cap. 8).Tem efeito pronunciadonoslinfcitose pode, tambm, ser usada como imunossupres-sor (Cap. 14).Emgeral, administrada por via oral oupor inje-o intravenosa, mas pode, tambm, ser administrada por viaintramuscular. Os efeitos txicos importantes so nuseas evmitos, depresso da medula ssea e cistite hemorrgica. Esteltimo efeito (que tambm ocorre com o frmaco relacionadoifosfamida) causado pelo metablito acrolena e pode ser aliviado pelo aumento da ingesta de lquidos e administrao desubstncias doadoras de sulfidrila, tais comoiV-acetilcistenaoumesna (2-mercaptoetano-sulfonato sdico). Esses agentes interagem especificamente com a acrolena, formando um composto atxico. Consulte tambm os Captulos 8 e 53.

A estramustina umacombinao de clormetina (mustina)comumestrgeno.Tem ao tanto citotxica quanto hormonal ecostuma ser usada no tratamento do cncer de prstata. Outrasmostardas nitrogenadas de uso corrente so a melfalana e a clo-rambucila.

NitrossouriasExemplos de nitrossourias so as cloroetilnitrossouriaslomustinaecarmustina.Como so hidrossolveiseatravessamabarreirahematoenceflica,podemserusadascontratumores do

CH2CH2CIR N

\ .ch2ch2ci

R N n2

> RN

CH2CH2CI

ch2ch2ci(3)

N ' NH2/

Cadeiade DNA

CICH2CH

A perda do segundoCl" em uma

outra srie de reaesgera um

entrecruzamento

CH2CH2

Cadeiade DNA

Fig.51.5 Um exemplo de alquilaoeentrecruzamento do DNA por uma mostardanitrogenada.Umabis(cloroetil)amina (1) sofre ciclizaointramolecular, formando umctionetileno imnio instvel (2) eliberando Cl", sendo que a amina terciria transformada em umcomposto amnio quaternrio.0anel tenso do intermedirio etilenoimnio abre-se, formando um ion carbono reativo (noquadro amarelo)(3), que reage imediatamente com N7da guanina (nocrculo verde),gerando 7-alquilguanina (ligao realadaem azul), sendo que o N7converte-se em um amnio nitrogenadoquaternrio. Essas reaespodem, ento, repetir-se com o outro -CH2CH2CI, gerando umentrecruzamento.

crebro e das meninges. Entretanto, a maioria das nitrossuriasapresenta efeito cumulativo depressor severo sobre a medulassea que se instala3-6 semanas depois do incio do tratamento.

BussulfanoObussulfanotemefeito seletivo namedulassea, deprimindo aformao de granulcitos e plaquetas em baixa dosagem e dehemcias em dosagens mais elevadas. Tem pouco ou nenhumefeitosobre o tecido linfideouo trato gastrintestinal. Eusado naleucemiagranulomatosa crnica.

Outros agentes alquilantesOutros agentes alquilantes de uso clnico incluem a tiotepa e otreossulfano.

Compostos de platinaA cisplatina umcomplexo de coordenao planahidrossolvelcontendoumtomo de platinacentralcercadopordois tomos decloro e dois grupos amnia. Sua ao anloga dos agentesalquilantes. Quando entra na clula, o Cl"dissocia-se, deixando


Fig.51.6 O metabolismoda ciclofosfamida.Aciclofosfamida inativa at sermetabolizada no fgado, poroxidases de funo mista de P450,em4-hidroxiciclofosfamida, queforma (reversivelmente)aldofosfamida.A aldofosfamida transportada para outros tecidos,onde convertida em mostardafosforamida, a molcula citotxicaverdadeira, e acrolena, que responsvelpelos efeitos adversos.Aparte da molcula deciclofosfamida que gera osmetablitos ativos mostrado noquadro azul.A mesna(2-mercaptoetanosulfonato sdico)interagecom a acrolena, formandoumcomposto atxico.

CH;HoC

CHc -O

ch2- ch2 Cl/-N

\ch2--ch2 01

Citocromooxidase heptica

Ciclofosfamida(inativa)

4-hidroxiciclofosfamida-

Aldofosfamida

, AldedoEnzimatica / . , .....v oxidase hepatica

4-cetociclofosfamida(inativa)

Carboxifosfamida(inativa)

No-enzimtica

cAMesnaAcrolena +(citotxica)

Mostardafosforamida(citotxica)

CH2CHI

CHO

NH2 /CH2CH2CI0=p N

OH CHsCHgCIJ

Frmacosanticancer: agentesalquilantes e substncias relacionadas

Os agentes alquilantes tm grupos que formam ligaescovalentes comsubstituintes celulares; um on carbono ointermedirio reativo. A maioria apresenta dois gruposalquilantes e entrecruzam dois stios nucleoflicos, como oN7da guanina no DNA. O entrecruzamento podecausarreplicao defeituosa pelo pareamentode alquilguanina etimina, levando substituio de GC porAT, ou podecausarexciso de guanina e quebra da cadeia.Seu principal efeito ocorre durante a sntese do DNA, e odano resultantedesencadeia a apoptose.Os efeitos adversos incluem mielossupresso, esterilidadee risco de leucemia no-linfoctica.Os principais agentes alquilantes so: mostradasnitrogenadas,como, por exemplo, a

ciclofosfamida, que ativada para produziraldofosfamida, e, ento, convertida a mostardadefosforamida (a molculacitotxica) e acrolena (quecausa dano bexigaque podeser aliviado pormesna).A mielossupresso pelaciclofosfamida afetasobretudo os linfcitos.

nitrossourias, como, por exemplo, a lomustina,podemagir nas clulas em no-diviso, conseguematravessar a barreira hematoenceflica e podemcausar mielotoxicidade cumulativa posterior.

A cisplatina causa ligaes intrafilamentos no DNA.Apresenta baixa mielotoxicidade, mascausa nuseas evmitos severos e podeser nefrotxica. A cisplatinarevolucionouotratamentodos tumores de clulasgerminais.

umcomplexoreativoquereagecoma guae, ento,interagecomo DNA.Causaentrecruzamento intrafilamentos, provavelmente entre N7e 06das molculas de guanina adjacentes, resultando nadesnaturao local do DNA.

Acisplatinarevolucionouo tratamento de tumores slidos detestculo e ovrio.Terapeuticamente, administrada por injeoou infuso intravenosa lenta. gravemente nefrotxica,e preciso instituir esquemas rgidosdehidrataoe diuresecom o seuuso. Apresenta baixa mielotoxicidade, mas causa nuseas evmitos muito severos. Os antagonistas do receptor 5-HT3 (p.ex.,ondansetrona;Caps. 12 e25) so muitoefetivosnapreveno desse efeito e transformaram a quimioterapia com base nacisplatina. Zumbido e perdaauditivapodemocorrer emfaixa dealta frequncia, bem como neuropatias perifricas, hiperurice-miae reaes anafilticas.

A carboplatina umderivado da cisplatina. Como apresenta menos nefrotoxicidade, neurotoxicidade, ototoxicidade, nuseas e vmitos do que a cisplatina (embora seja mais mielotxi-ca),,s vezes, administrada ambulatorialmente.Aoxaliplatina umoutro composto que contmplatinacomaplicao restrita.

DacarbazinaA dacarbazina, umpr-frmaco, ativada no fgado, e a substncia resultante clivada subsequentemente na clula-alvoparaliberarumderivadoalquilante. Os efeitos adversos incluemmielotoxicidade,nuseas e vmitos severos. A temozolimida umcomposto relacionado, comuso restrito (gliomamaligno).

ANTIMETABOLITESAntagonistas do folatoO principal antagonista do folato o metotrexato,umdos maisutilizadosnaquimioterapia do cncer.Folatos so essenciais paraa sntese de nucleotdeos purnicos e timidilato que, por sua vez,so vitais para a sntese de DNAe a diviso celular. (Este tpico

725

-

SEO 5 Bs FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

tambmest discutido nos Caps.22,45 e 49.) Aprincipalao dosantagonistas dofolato interferir nasntesede timidilato.

Em termos estruturais, o folato consiste em trs elementos:um aneldepteridina,cido p-aminobenzico e cido glutmico(Fig. 51.7). Os folatos so captados ativamente pelas clulas,onde so convertidos em poliglutamatos. Para agirem comocoenzimas, os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrofolato(FH4). Essa reao em duas etapas catalisada por diidrofolatoredatase, que converte o substrato primeiro em diidrofolato(FH2) e depois a FH4 (Fig.5 1.8). O FH4 opera como um co-fatoressencial de transporte de grupos metil necessrios para a transformao de 2'-desoxiuridilato (DUMP) no 2'-desoxitimidilato(DTMP) vital para a sntese de DNAepurinas. Duranteaformao de DTMPa partir dc DUMP, o FH4 convertido novamenteem FH2, permitindo que o ciclo se repita. O metotrexato possuimaior afinidade que o FH2 pela diidrofolato redutase e, assim,inibe a enzima (Fig. 5 1 .8),depletando o FH4 intracelular.A ligao de metotrexato a diidrofolato redutase envolve uma ligaoadicional ausente quando o FH2 se liga.A reao mais sensveldepleo de FH4 a formao de DTMP.

Emgeral, ometotrexato administrado porvia oral, maspodetambm ser administrado via intramuscular, intravenosa ouintratecal.O frmaco apresenta baixa lipossolubilidadee,assim,no atravessa prontamente a barreira hematoenceflica. E, portanto, captado ativamente nas clulas pelo sistema de transportedo folato e metabolizado em derivados de poliglutamato, queficam retidos na clula por semanas (ou at mesmo meses emalguns casos) na ausncia do frmaco extracelular. A resistnciaao metotrexato pode desenvolver-se em clulas tumorais pordiversos mecanismos (veja adiante, p. 731).

Os efeitos adversos incluem depresso da medula ssea edano ao epitlio dotrato gastrintestinal. Pode ocorrer pneumoni-te. Alm disso, quando esquemas de doses elevadas so usados,podehaver nefrotoxicidade causada pelaprecipitao do frmaco ou um metablito nos tbulos renais. Esquemas de doses elevadas (doses 10 vezes maiores do que as doses-padro), porvezes usados em pacientes com resistncia ao metotrexato,devem ser seguidos por um"resgate" com cidofolnico (umaforma de FH4).

Anlogos de pirimidinaA fluoruracila,umanlogo do uracil,tambm interferenasntesedeDTMP(Fig.51.8).convertidaemumnucleotdeo"falso",

o monofosfato defluordesoxiuridina (FDUMP), que interagecom a timidilato sintetase, mas no pode ser convertido emDTMPO resultado a inibiodo DNA,mas no do RNAou dasntese deprotena.Oraltitrexedetambminibea timidilalosintetase e o pemetrexede,a timidilato transferase.

O fluoruracila administrado geralmente por via parenteral.Os principaisefeitosadversos so dano ao epitliogastrintestinale mielotoxicidade.Podemocorrer, tambm, transtornos cerebe-lares. Um outro frmaco, a capecitabina, metabolizado emfluoruracila.

A citarabina (cistosina arabinosdeo) um anlogo donucleosdeo de ocorrncia natural 2'-desoxicitidina. O frmacoentra na clula-alvo e sofre as mesmas reaes de fosforilaoque o nucleosdeo endgeno, produzindo trifosfato de citosinaarabinosdeo, que inibe a DNA polimerase (Fig. 51.9). Os principaisefeitosadversosenvolvema medulassea eotrato gastrin-testinal, havendo, tambm, nauseas e vmitos.

A gencitabina,umanlogo relativamentenovoda citarabina,possui poucas aes adversas, basicamente uma sndromesemelhante influenza (gripe) e mielotoxicidade branda. Costuma ser administrada em combinao com outros frmacos,como a cisplatina.

Anlogos da purinaOs principais anlogos da purina anticncer incluemfludarabi-na, pentostatina, cladribina, mercaptopurina e tioguanina.

A fludarabina metabolizadaao trifosfato e inibe a sntese deDNA por aes semelhantes s da citarabina. mielossupresso-ra. A pentostatina possui mecanismo de ao diferente. Inibe aadenosina desaminase, a enzima que transforma adenosina eminosina. Tal ao interfere em vias crticas no metabolismo dapurina e pode ter efeitos significativos naproliferao celular. Acladribina, a mercaptopurinae a tioguanina so usadas principalmente no tratamento da leucemia.

ANTIBITICOS CITOTOXICOSTrata-se de umgrupo defrmacos amplamente empregadoe queproduzem seus efeitos basicamente pela ao direta no DNA.Como regra, no devem ser administrados em conjunto com aradioterapia,j que acarga acumulada de toxicidade muito alta.

,

---Anel de pteridina y

---cidop-

---

y----

Resduos de glutamil Aminobenzico ,

Fig.51,7 Estrutura do cidoflico e do metotrexato.Ambas as substncias so vistas como cido flicopoliglutamatos. No tetra-hidrofolato,grupos de umcarbono (R, no quadrolaranja) so transportados em N5 ouN10 ou ambos (mostrado nas linhaspontilhadas; Figs. 22.2 e 22.3).Os pontos emque o metotrexato diferedo cido flico endgeno esto Metotrexatoassinalados nosquadros azuis.

HoN m

(PABA)

7

-CH;

m

COOH

Cj-NH CH CH2CH2Cj-OHn

COOH

CH, N NH CH CH2CH2C

726

QUIMIOTERAPIA DO CNCER 51

Metotrexato ]DHFR

DHFR

F(giu) FH2(glu)n

DTMPsintetase

IFluoruracila

FH4(glu)n

FH4(glu)n+unidadede um carbono

DUMP

Fig.51.8 Diagramasimplificado da ao dometotrexato e da fluoruracila na sntese da timidilase.0poliglutamato tetraidrofolato FH4 (glu)nfunciona como transportadorde uma unidade de um carbono, proporcionando o grupo metilnecessrio para a converso de 2'-desoxiuridilato (DUMP) em2'-desoxitimidilato (DTMP) por timidilato sintetase. Essatransferncia deum carbono resulta na oxidao de FH4(glu)n em FH2 (glu)n.O fluoruracila convertido em FDUMP, que inibe a timidilato sintetase.DHFR,diidrofolato redutase.

As antraeidinasO principal antibitico anticancer do grupo das antraeielinas adoxorrubicina. Outros compostos relacionados incluem idar-rubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina emitoxantrona.

Adoxorrubicinapossuidiversas aes citotxicas.Liga-seaoDNA e inibe tanto a sntese de DNA,quanto a de RNA,mas suaprincipal ao citotxica parece ser mediada por um efeito natopoisomerase II(uma DNA girase; Cap. 45), cuja atividade muito intensa nasclulas em proliferao.Aimportncia daenzima est no fato de que, durante a replicao dahlicedo DNA, preciso haver rotao reversvel em torno da forquilha de replicao para evitar que a molcula-filha de DNA fique inextricvelmente emaranhada durante a segregao mittica. O giro emtornodo eixoproduzidopela topoisomeraseII,que corta ambosos filamentos do DNAe,subsequentemente, fecha novamente asrupturas. A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito essencialmente estabilizar o complexo DNA-topoisomerase IIdepois dos filamentos terem sido cortados, interrompendo,assim, o processo neste ponto.

A doxorrubicina administrada por infuso intravenosa. Oextravazamento no local da injeo pode causar necrose local.Alm dos efeitos adversos gerais (p.732), o frmaco pode causardanocardaco cumulativo relacionadocom adose, levando a dis-ritinias e insuficinciacardaca.Tal aopoderesultar da geraode radicais livres.Ocorre, tambm, comfrequncia, perdapilosaacentuada.

DactinomieinaA dactinomicina intercala-se no sulco menor do DNA,entrepares adjacentes de guanina-citosina, interferindono movimento da RNA polimerase ao longo do gene e, assim, evitando a

Oferta dedesoxirribonucleosdeotrifosfato s

S-P-S -

G AIII IIC T G A

I I I I I-S-P-S P S-P S-P-S-

T'| Modelo

i

P P

DNA polimerase1 J

P S," CitarabinaS-P-SIG A C

C T G AI I I I

-S-P-S-P-S-P-S

Fig.51.9 O mecanismo de ao da citarabina(citosina arabinosdeo). Para detalhes da ao da DNApolimerase, veja a Figura45.8.A citarabina um anlogo da citosina.

Frmacosanticncer: antimetablicos

Os antimetablitos bloqueiam ou subvertem asvias dasntese do DNA.Antagonistas do folato. 0 metotrexato inibeadiidrofolato redutase, evitandoa gerao detetra-hidrofolato que interfere na sntese de timidilato.0 metotrexato captado nas clulas pelo transportadorde folato e, assim como o folato, convertido forma depoliglutamato. Clulas normais afetadas por doseselevadas podem ser "resgatadas" pelo cido folnico.Os efeitos adversos so mielossupresso e possvelnefrotoxicidade.Anlogos depirimidina.Afluoruracila convertida em umnucleotdeo "falso" e inibe a sntese de timidilato. Em suaforma trifosfato, a citarabina inibe a DNApolimerase. Soagentes mielossupressores potentes.Anlogos dapurina.A mercaptopurina convertida emnucleotdeo falso. Emsua forma trifosfato, a fludarabinainibe a DNApolimerase e mielossupressora.A pentostatina inibe a adenosina desaminaseuma via crtica no metabolismo da purina.

727

51 SEO 5 FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCERtranscrio. H,tambm,evidncias de que esse agente tem aosemelhante das antraciclinas na topoisomerase II. O frmacoproduz a maioria dos efeitos adversos descritos anteriomente,exceto a cardiotoxicidade.usadaprincipalmente no tratamento de cnceres peditricos.

BleomicinasAs bleomicinas so um grupo de antibiticos glicopeptdeosquelantes de metalquedegradamo DNApr-formado,causandofragmentao da cadeia e liberaode bases livres. Considera-seque tal ao envolva quelao de ferro ferroso e interao comoxignio, resultando na oxidao do ferro e gerao de radicaissuperxido e/ou hidroxila. A bleomicina mais efetiva na faseG2 do ciclo celular e da mitose, mas tambm ativa nas clulasem no-diviso (/.

QUIMIOTERAPIA DO CNCER 51EtoposdeoO etoposdeo umderivado da raizdamandrgora. Seumododeao ainda no est entendido claramente, mas pode dar-se pelainibioda funo mitocondriale transporte de nucleosdeo,bemcomo na topoisomerase II,semelhante ao visto com a doxorrubi-cina (vejaanteriormente). Os efeitosadversos incluem nuseas evmitos, mielossupresso e alopecia.

CampotecinasAs campotecinas irinotecano e topotecano, isoladas do troncodarvore Campotheca asuminata, ligam-sea e inibema topoisomerase I,cujos nveis elevados esto presentes durante todo ociclocelular. Diarriae depressoreversvelda medula ssea soeventos possveis,mas,emgeral,esses alcalides causammenosefeitos adversos do que a maioriados outros agentes anticncer.

HORMNIOSTumores derivados de tecidos sensveis a hormnios podem serhormnio-dependentes, efeito relacionado com a presena dereceptores de esterides nas clulas malignas. Seu crescimentopode ser inibido por hormnios com aes opostas, por antagonistas de hormnios ou agentes que inibem a sntese de hormnios endgenos. Hormnios ou seus anlogos, que possuemaes inibidorasemtecidos especficos,podemser usadosno tratamento de tumores desses tecidos. Esses procedimentos, por sis, raramente causam a cura, mas de fato aliviam os sintomas docncer e,assim, tmpapelimportante nomanejoclnicode tumores dependentes de hormniossexuais.

GlicocorticidesGlicocorticides, como a prednisolonae a dexametasona, tmefeitos inibidores pronunciados na proliferao de linfcitos(Caps. 14 e 28) e so usados no tratamento de leucemias e linfo-mas. Sua capacidade dediminuira presso intracranianae de aliviar alguns dos efeitos colaterais dos frmacos anticncer perfazem a utilidade desses agentes como terapia de apoio quando setrata outros cnceres, bem como no cuidado paliativo.

EstrgenosDietilestilbestrol e etinilestradiol so dois estrgenos usadosclinicamente no tratamento paliativo de tumores de prstata

Frmacos anticncer:derivadosde plantas

A vincristina inibe a mitose na metfase ao ligar-se tubulina. relativamente atxica, mas podecausar efeitosneuromusculares adversos.A etoposdeo inibe a sntese de DNApor ao natopoisomerase II e tambm inibe a funo mitocondrial.Os efeitos adversos comuns incluem vmitos,mielossupresso e alopecia.Opaclitaxelestabiliza os microtbulos, inibindo a mitose; relativamentetxico, e podemocorrer reaes dehipersensibilidade.0 irinotecano inibe a topoisomerase I;tem relativamentepoucos efeitos txicos.

andrgeno-dependentes. O ltimo agente causa poucos efeitoscolaterais. Esses tumores tambm so tratados com anlogos dohormnio liberador de gonadotrofma (vejaadiante).

Os estrgenos podem ser usadospararecrutarclulas de cncer de mamaem repouso (i.

SEO 5 _ FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

AntiandrgenosOs antagonistas de andrgeno, flutamida, ciproterona e bicalu-tamida, podem ser usados como monoterapia ou em combinao com outros agentes para tratar tumores da prstata. Podemser administrados, tambm, para controlar o "surto" que vistoquando se trata pacientes com anlogos de gonarrelina (vejaanteriormente).

Inibidores da sntese dehormnio supra-renalDiversos agentes da sntese de hormnios supra-renais tm efeitos no cncer dc mamaps-menopausa.Os frmacos usados soo trilostano e (raramente hoje) a aminoglutetimida (Fig. 28.5),que inibemos estgios iniciais da sntese de hormnios sexuais.A reposio de corticosterides necessria com esses dois ltimos agentes.

ISTOPOS RADIOATIVOSIstopos radioativos desempenham um papel importante na terapia de determinados tumores; por exemplo, o iodo radioativo(l3lI)usado paratratar tumoresda tiride (discutidos noCap. 29).

OUTROS AGENTESCrisantaspaseCrisantaspase uma formulao da enzima asparaginase,administrada por via intramuscular ou intravenosa. Ela decompe a asparagina em cido aspitico e amnia, e ativa em clulas tumorais, tais como as da leucemialinfoblstica,que perderam a capacidade de sintetizar asparagina e, portanto, precisamde umafonteexgena.Como a maioriadas clulas corporais normais capaz de sintetizar asparagina, o frmaco tem ao razoavelmente seletiva e muito pouco efeito supressor na medulassea, na mucosa gastrintestinal ou nos folculos pilosos. Podecausar nuseas e vmitos, depresso do sistema nervoso central,reaes anafilticas c dano heptico.

AnsacrinaA ansacrina tem um mecanismo de ao semelhante ao dadoxorrubicina (p.727). Hrelatosde depresso da medulasseae toxicidadecom o agente.

Agentes antineoplsicos: hormnios eistoposradiativos

Os hormnios ou seus antagonistas so utilizados emtumores sensveis a hormnios:- glicocorticides para leucemias e linfomas- tamoxifeno para tumores de mama- anligos do hormnio de liberao das gonadotrofinas

para tumores de prstadta e de mama- antiandrgenos para cncer de prstata- inibidores da sntese de hormnios sexuais para o

cncer de mama ps menopusicoOs istopos radiativos podemser dirigidos contra tecidosespecficos, como, por exemplo, o 1311 para tumores datireide

Anticorpos monoclonaisAnticorpos monoclonais so imunoglobulinas de umtipo molecular2 produzidas por clulas de hibridomaem cultura, que reagemcomprotenas-alvodefinidas manifestas nas clulas do cncer.Algumas sohumanizadas,nosentido de que so hbridasouquimeras dos anticorpos humanos com uma determinao muri-na ouprimata (e,portanto,so menos passveis dc serem imuno-gnicas por si mesmas; Cap. 55 para mais detalhes). Em algunscasos, a ligao do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismosimunes do hospedeiro e a clula cancerosa destruda por lisemediada pelo complemento (p. 204) ou por clulas destruidoras(p. 210). Outros anticorposmonoclonais fixam-se aose inativamos receptoresdo fator de crescimento, inibindo,assim, a trilha desobrevida epromovendoapoptose (Fig.5.5).

Doisanticorpos monoclonais so usados clinicamente hoje:orituximabe e o trastuzumabe.

RituximabeOrituximabe um anticorpo monoclonal licenciado (emcombinao comoutros agentes quimioterpicos) parao tratamentodecertos tipos de linfoma.O agente lisaos linfcitos Bao ligar-seprotena CD20 formadora do canal de clcio e ativando o complemento.Alm disso, sensibiliza clulas resistentes (vejaadiante) a outros frmacos quimioterpicos. O agente efetivo em40%-50% dos casos quando combinado com a quimioterapia-padro.

O frmaco administrado por infuso e sua meia-vida plasmtica de cerca de 3 dias quando administrada pela primeiravez, aumentando comcada administraoparacerca de 8dias emtorno da quarta administrao.

Os efeitos adversos incluem hipotenso, calafrios e febredurante as infuses iniciais e, subsequentemente, reaes dehipersensibilidade. Podeocorrer reaode liberaode citocinaque pode ser fatal. O frmaco podeexacerbar transtornos cardiovasculares.

O alentuzumabe um outro anticorpo monoclonal que lisalinfcitosB e usado no tratamento da leucemia linfocticacrnicaresistente.Podecausar, tambm, reao de liberaodecito-cinas semelhante do rituximabe.

TrastuzumabeO trastuzumabe (Herceptin) um anticorpo monoclonal murinohumanizado, que se liga a uma protena denominada HER2 (oreceptor 2 do fator de crescimento epidrmico humano), ummembrodafamlia maisampla dosreceptorescomatividadeintegralde tirosinaquinase (Fig.5 1.1).Halgumasevidnciasdeque.alm de induzir as respostas imunes do hospedeiro,o trastuzumabe induzos inbidoresp21ep27 do ciclo celular (Fig.5.2).As clulas tumorais em cercade 25% dos pacientescomcncer de mamasuperexpressamessereceptore ocncerprolifera-secomrapidez.Resultados preliminares mostram que o trastuzumabe, administrado com a quimioterapia-padro, resulta em taxa de sobrevidaem Iano de 79% em pacientes novos no tratamento com essaformaagressiva de cncer de mama. Ofrmaco , em geral,administradocomum taxano,como o docetaxel.

Os efeitos adversos so semelhantes aos do rituximabe.

2Em oposio aos anticorpos"policlonais",geralmente produzidospelo corpoem resposta a um antgeno estranho, que rene umamisturacomplexa (evarivel) de espcies moleculares.

730


Mesilato de imatinibeAclamado como uma descoberta conceituai na quimioterapiadirecionada, o mesilato de imatinibe um inibidorde pequenasmolculas das quinases da via de sinalizao. No s inibeo fatorde crescimento plaquetrio (um receptor tirosina quinase; Fig.51.1), como tambm uma quinase citoplasmtica (Bcr/Abl quinase, Fig. 51.1), considerada como um fator singular na patog-neseda leucemiamielidecrnica. O agente estlicenciado parao tratamento deste tipo tumor que tenha se provado resistente aoutras estratgias teraputicas, bem como para o tratamento dealguns tumores gastrintestinais no suscetveis cirurgia.

O frmaco administrado por via oral. A absoro quasecompleta,masaligao s protenas plasmticaselevada(95%).A meia-vida longa,cercade 18horas, e o principalstio de metabolismo o fgado, onde cerca de 75% do frmaco convertidoemum metablitoque tambm biologicamente ativo.A maioria(8 1/c) dos frmacos metabolizados eliminadanas fezes.

Os efeitos adversos incluem sintomas gastrintestinais (dor,diarria,nuseas),fadiga, cefaliae,s vezes, erupescutneas.

Modificadores da resposta biolgicaAgentes que intensificam a resposta do hospedeiro so conhecidos como modificadores da resposta biolgica. Alguns, como,por exemplo, a a-interferona (e o seu derivado peguilato), sousados no tratamento de alguns tumores slidos e linfomas, e aaldesleucina (interleucina-2 recombinante) empregada emalguns casos de tumores renais.A tretinona (umaforma de vitaminaA) um potente indutor da diferenciao nasclulas leuc-micas e usada como um adjunto quimioterapia para induzir remisso.

RESISTENCIA A FARMACOSANTICNCER

Diz-se que a resistncia que as clulas neoplsicas manifestamaos frmacos citotxicos primria(presentequando o frmaco dado pelaprimeiravez) ou adquirida (desenvolve-se durante otratamento comofrmaco).A resistncia adquirida pode resultarda adaptao das clulas tuinorais ou da mutao, com a emergncia de clulas menos suscetveis ou resistentes ao frmaco e,consequentemente, tm umavantagem seletiva sobre as clulassensveis. A seguir, temos exemplos de diversos mecanismos deresistncia.

Queda na acumulao dosfrmacos citotxicos nas clulascomo resultado da maior expresso de protenas de transportedo frmaco dependentes de energia da superfcie celular.Essas protenas so responsveis pela multirresistncia adiversos frmacos anticancer estruturalmente diferentes (p.ex., doxorrubicina, vimblastina e dactinomicina; Gottesmanetal.,2002). Ummembro importantedeste grupoaglicopro-tena-P (PGP/MDR1). Considera-se que o papel fisiolgicoda glicoprotena P seja proteger as clulas contra toxinasambientais. Elafunciona como um"aspirador de p" hidrof-bico, coletando substncias qumicas estranhas, como os frmacos, que entram na membrana celular e expelindo-as.Agentes no-citotxicos que revertem a multirresistnciaaosfrmacos esto sendo investigados como adjuvantes empotencial ao tratamento.Queda na quantidade defrmaco captadapela clula (p.ex.,no caso do metotrexato).

Frmacosanticancer:agentesvariados

A procarbazina inibe a sntese de DNAeRNAeinterfere na mitose.A crisantastapse ativa em clulas da leucemialinfoblstica aguda, que no conseguem sintetizarasparagina.A hidroxicarbamida (hidroxiuria) inibe a ribonucleotdeoredutase.A ansacarina age na topoisomerase II.A mitoxantrona causa a quebra da cadeia de DNA.0 trilostano inibe a sntese de esteride adrenocortical.Anticorpos monoclonais: o ritumaxibe e o alentuzumabelisam os linfcitos Be so usados nos linfomas de clulasB. 0trastuzumabe visa ao receptor do fator decrescimento epidrmico e usado no cncer de mama.O imatinibe inibe as vias de sinalizao da tirosina quinasee usado na leucemia mielide crnica.

Ativao insuficiente dofrmaco (p. ex., mercaptopurina,fluoruracila e citarabina).Alguns frmacos necessitam da ati-vao metablica para manifestar sua atividade antitumoral.Se istono acontecer,os agentes podemno ser capazes de bloquear asvias metablicas necessriasparaexercer seusefeitos.Porexemplo,a fluoruracilapodeno seconverter emFDUMP,a citarabina pode no sofrer fosforilao e a mercaptopurinapodeno se converter emum nucleotdeo fraudulento.Aumento na inativao (p.ex., citarabina e mercaptopurina).Maiorconcentrao da enzima-alvo (metotrexato).Menordemandaporsubstrato (crisantaspase).Maior utilizao de vias metablicasalternativas (antimetabolites).Reparo rpido de leses induzidas pelofrmaco (agentesalquilantes).Atividade alterada do alvo, como por exemplo, topoisomerase IImodificada (doxorrubicina).Mutaesemdiversos genes, causando o surgimentode mol-culas-alvo resistentes. Por exemplo, o gene p53 e a superex-presso dafamliadogene Bel-2 (vrios frmacos citotxicos).

ESQUEMAS DE TRATAMENTOO tratamento envolvendo combinaes de vrios agentes anti-cncer aumenta a citotoxicidade contra as clulas cancerosassem necessariamente aumentar a toxicidade geral. Por exemplo,o metotrexato, com toxicidade principalmente mielossupresso-ra,podeser usado emumesquema combinado comavincristina,que tem umperfil principal de neurotoxicidade. Os poucos frmacosque apresentam baixa mielotoxicidade,como a cisplatinae a bleomicina,so bons candidatos paraesquemas combinados.O tratamento envolvendo combinaes de frmacos tambmdiminui a possibilidade de desenvolvimento de resistncia aagentes individuais. Ecomum os frmacos serem administradosem doses mais elevadas, de modo intermitente, em vrias sriesde tratamento, com intervalos de 2-3 semanas entre elas, em vezdeserem administradosempequenas doses de maneiracontnua,

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SEO 5 FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

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permitindoque amedulassea se regenereduranteos intervalos.Almdisso,j sedemonstrouque amesmadose total de umagente maisefetiva quando administrada em uma ouduas doses elevadas do que emmltiplasdoses reduzidas.

As possveis aplicaes clnicas da aodo frmaco durante o ciclo celularClulas que esto em constante replicao constituem a "fraode crescimento" do tumor. Os frmacos anticncer podem serclassificados em termos de suas aes, em fases particulares dociclo celular, conforme se ver a seguir, e j foi propostoque taisinformaes teriam valor na seleo de agentes individuais oucombinaes de agentes para uso clnico. Entretanto, nem todasas autoridades concordam que esquemas de tratamento fundamentados nesses princpios sejam melhores do que esquemasmeramente empricos.

Agentesfase-especficos. Muitosfrmacos citotxicos atuamem diferentes pontos do ciclo. Por exemplo, os alcalides davinca agem na mitose, enquanto a citarabina, a hidroxicarba-mida, a fluoruracila, o metotrexato e a mercaptopurina agemna fase S. Alguns desses agentes tambm tm certa aodurante a fase Gi e, assim, podem retardar a entrada de umaclula na fase S, onde ela estaria maisvulnervel ao frmaco.Agentes ciclo-especficos. Esses agentes atuam em todos osestgios do ciclo celular, mas notm muitoefeito nas clulasfora do ciclo (p. ex., agentes alquilantes, dactinomocina,doxorrubicina e cisplatina).Agentes ciclo-inespecficos. Esses agentes agem nas clulas estejam elas ounono ciclo (p.ex., bleomicina e nitros-sourias).

TCNICAS PARA LIDAR COMA MESE E A MIELOSSUPRESSO

MESENuseas e vmitos induzidos por muitos agentes quimioterpi-cos parao cncer constituem umempecilho intrnseco complacncia do paciente com o tratamento (veja tambm Cap. 25, p.391). Trata-se de um problema em particular com a cisplatina,mas tambm complica a terapia com muitos outros agentes, taiscomo os agentes alquilantes. Antagonistas do receptor 5-HT3como a ondansetrona oua granisetona (Caps. 12e 25) so efeti-vos emvmitos induzidosporagentes citotxicos e revolucionaram a quimioterapia com cisplatina. Dentre os outros agentesantiemticos disponveis (p.391), a metoclopramida, administradaporvia intravenosaemdoseselevadas,provouser tile, emgeral, combinada com dexametasona (Cap. 28) ou lorazepam(Cap. 37), agentes que promovem ainda mais alvio dos efeitosadversos da quimioterapia. Como a metoclopramida causacomumente efeitos colaterais extrapiramidais em crianas eadultosjovens, pode-seutilizaradifenidramina (Cap. 14) comoalternativa.

MIELOSSUPRESSOA mielossupresso limita o uso de muitos agentes anticncer.Esquemas concebidos para superar o problema incluema remoo de parteda medula ssea do prprio paciente antes do trata

mento,eliminandoasclulascancerosas dela(usando anticorposmonoclonais especficos; veja adiante) e repondo-a depois deconcludaa terapiacitotxica.Umprotocolonoqualalquotas declulas-tronco, colhidas do sangue depois da administrao dofator de crescimento molgramostim,so expandidas*//!vitro uti-lizando-se outros fatores de crescimento hematopoticos (Cap.22), hoje empregado com frequncia. O uso de tais fatores decrescimento aps a substituio da medulassea tem tido sucesso em alguns casos. Uma outra possibilidade a introduo, namedula ssea extrada, do gene mutado que confere multirresis-tncia aos frmacos, de maneira que, quando substitudas, asclulas da medula ssea (mas no as clulas cancerosas) seroresistentes ao citotxica dos frmacos anticncer.

POSSVEIS estrategias futurasNA QUIMIOTERAPIA DOCNCER

Como o leitor j ter percebido at agora, nosso enfoque atual quimioterapia do cncer abrange uma misturaecltica de frmacos e tcnicas, todas traadas visando aclulas cancerosas seleti-vamente. J foi obtido um progresso teraputico real, muitoembora o "cncer", como doena (na verdade muitas doenasdiferentes com desfecho semelhante), ainda no tenha sido derrotado e continue a representar um enorme desafio s futurasgeraes de pesquisadores. Nessa rea teraputica, provavelmente mais do que em qualquer outra, o debate a respeito dorisco/benefcio do tratamento e da qualidade de vidado pacienteassumiram umpapelcentral e continuama ser importanterea deinteresse. Muitos cnceres avanados (comoo cncer de pulmocom metstase) continuam a ser essencialmente incurveis, eexiste apercepocomumde que aquimioterapia,comseus efeitos adversos pesarososepequenos ganhos emtermosde longevidade, basicamente suprflua nesses casos. Contudo, nem sempre o caso: a quimioterapia,embora muitasvezes desagradvelpara o paciente, pode ser uma alternativa superior ao cuidadopaliativoconvencional. No caso do cncer de mama, at mesmoganhos extremamente modestos na expectativa de vida so suficientes para persuadir as mulheres a enfrentar a quimioterapia(alm da remoo cirrgica), embora tal escolha tambm sejainfluenciada por outros fatores domsticos, tais como filhos edependentes. Essas questes difceis tm sido exploradas emdiversas publicaes, incluindo Duric & Stockier (2001) eKlastersky & Paesmans (2001).

A pesquisapor formas de terapia menos txicas , certamente, o mote central das iniciativas anticncer, e h uma srie desconcertante de novos frmacos (oumuitasvezes modificados)ounovos esquemas combinados em ensaio clnico ou nos estgiospreliminares de desenvolvimento (p. ex., Kurta et ai,2003, eSocinski, 2004).A seguir, teremos uma seleo de novos e diferentesenfoques aotratamento do cncer que podem dar frutos aolongo da prxima dcada.

Inibidores da tirosina quinaseO sucesso conceituai

e clnico do imatinibe levou muitos

a desenvolverem outros agentes teis deste tipo (Krause &VanEtten, 2005). At o momento, conseguiu-se pouco sucessonesse campo, mas, sem dvida, trata-se de uma rea importante de pesquisa farmacutica que pode impactar, em muito, asterapias futuras.


Inibidores da angiognesee da metaloproteinaseAs clulas tumorais produzem metaloproteinases e fatoresangiognicos que facilitam o crescimento do tumor, a invaso dotecido normale metstases (p. 77). Visar aos mecanismos envolvidos nosdariafrmacos que bloqueiamas metstases. Diversosinibidores da angiognese ou das metaloproteinases encontram-se emensaios clnicos (Griffoen&Molema,2000; Rosen,2000).

Inibidoresda ciclooxigenaseHfortes evidncias epidemiolgicas deque o usocrnico de inibidoresda ciclooxigenase (COX) (Cap. 14)protegecontrao cncer do trato gastrintestinal e, possivelmente, em outros locaistambm. A isoforma COX-2 superexpressa em cerca de 85%dos cnceres,e prostanides originados dessafonte podemativarvias de sinalizao que permitem que as clulas escapem damorte apopttica. O inibidor de COX-2 celecoxibe reduz a incidncia de cncer mamrio e gastrintestinal em modelos animaise causa regresso de tumores existentes, e est em estudos emseres humanos comouminibidorde umtipofamiliar de tumor declon. Emtermos gerais, a COX-2 consideradaumalvo potencialmente importante do desenvolvimento de frmacos anticancer. A literatura recente estarrecedora e inclui algumas discusses a respeito do seu mecanismo preciso de ao; Marnett &DuBois (2002), Karamouzis & Papavassiliou (2004) e Amir &Agarwal (2004) paracomentrios recentes.

p53 como alvo anticancerMais de 50% dos tumores humanos carregam uma mutao dogenede supresso tumoral p53 (p.719 e Fig.51.1), ej foram feitas muitas tentativas para focalizar esta questo. A introduomediadaviralmentedo genep53detipo selvagem(normal) (vejaadiante) nofoibem-sucedida, mas a terapia com o vrus oncol-tico ONYX-Ol5,administrado ao tumor emconjunto coma qui-mioterapia-padro, produziu bons resultados preliminares. OONYX-Ol5 replica-se nas clulas tumorais e as destri, mas issono ocorre nas clulas que expressam a protenap53 normal.

Oligonudeotdeos antisensoOligonucleotdeos antisenso so sequncias sintticas de DNAde filamento simples complementares a regies de codificaoespecficas do RNAm, que conseguem inibir a expresso dogene. Umfrmacoantisenso,o augmeroseno, infra-regulaofatorantiapopttico Bcl-2.Em um ensaio clnicopreliminar,o agentesensibilizou o melanomamalignoa frmacos anticncer-padro.Esses "agentes" precisam ser administrados por vrus ou outros"vetores" (vejaadiante).

Terapia genticaEste aspecto teraputico comentado em linhas gerais noCaptulo55. Emtermos conceituais, oferece enormes vantagenscom relao aos enfoques convencionais em termos de toxicidade seletivas clulas cancerosas. Humasrie deproblemastcnicos para resolver com o aporte do gene ou da frmula antisen

so (p. ex.,p53 ouDNAantisenso do fator de crescimento) paraotecido-alvo, mas j foram feitos ensaios clnicos, alguns dosquais mostraram sucesso discreto (p. ex., Wolf & Jenkins, 2002,sobre ensaios envolvendo cncer de ovrio).

Reverso da multirresistncia aos frmacosVrios frmacos no-citotxicos (p. ex., verapamil) que inibema glicoprotena-P podemreverter a multirresistncia aos frmacos. O desenvolvimento de agentesrelacionadospoderiasuperareste tipode resistncia.Alm disso,o usode antibiticos, imuno-toxinas, oligonucleotdeos antisenso (veja anteriormente) ouagentes encapsulados em lipossomospodeser til naeliminaode clulas com multirresistncia aos frmacos (revisado porGottesman& Pastan, 1993).

Aspectos gerais da terapia do cncer

Destruirou remover clulas malignas: frmacos citotxicos3 cirurgia3

radiao9 agentes citotxicos especficos a um alvo

(p.ex., toxinas ligadasa anticorpos ou agentesradioativos)6.

Inativar componentes da via de sinalizao do oncogene:

inibidores dos receptores do fator de crescimento (p.ex., receptor tirosina quinase)3

inibidoresde protenas adaptadoras (p. ex., Ras),quinases citoplasmticas, quinases dependentes deciclina etc.c

oligonucleotdeos antisenso6

inibidoresde fatores antiapoptticos ou estimuladoresdefatores pr-apoptticosc.

Restaurar a funo dos genes de supresso tumoral: terapia gentica6.Empregar inibidores da proliferao especficos dostecidos: estrgenos, antiestrgenos, andrgenos,

antiandrgenos, glicorticides, anlogos do hormniode liberao da gonadotrofina.

Inibiro crescimento, a invaso e a metstase do tumor inibidores da angiognese6

inibidores da matriz metaloproteinase0.Melhorar a resposta imunedo hospedeiro: terapias com base em citocinas6

enfoques com base em terapia gentica6 enfoques com base nasclulas (p. ex., clulas T

antitumoraisf.Reverter a resistncia aos frmacos:

inibidoresdo transporte de multirresistncia aosfrmacos6.

terapias em uso geral.Terapias em desenvolvimento.cEnfoques potenciais.

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SEO 5 M FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

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Mecanismoda carcinogneseBlume-Jcnsen P, Hunter T 2001 Oncogenic kinase

signalling. Nature 411: 355-365 (Excelenteartigo. Enfatiza as tirosinas quinases receptorasoncognicas e as tirosinas quinasescitoplasmticas. Figurase tabelas teis. Noteque h mais oito artigos relevantes no mesmonmero da Nature)

Buys CHCM 2000 Telomeres, telomerase andcancer. NEngl J Med 342: 1282-1283(Abordagem concisa e clara)

Carmeliet P, Jain R K 2000 Angiogenesis in cancerand other diseases. Nature 407: 249-257(Fornece detalhes dos mecanismos envolvidosna angiognese; lista ativadores e inibidoresbiolgicos e agentes de ensaios clnicos;figurasexcelentes)

Chambers A F, Groom A C, MacDonald IC 2002Dissemination and growth of cancer cells inmetastatic sites. Nat Rev Cancer 2: 557-563(Reviso;ressalta a importncia das metstasesna maioria das mortespor cncer, discute osmecanismos envolvidos na metstase e levantaa possibilidade de transformar essesmecanismos em alvos no desenvolvimento defrmacos anticancergenos)

Greider C W, Blackburn E H 1996 Telomeres,telomerase and cancer. Sei Am Feb: 80-85(Visogeralsimples e clara comfiguras de altaqualidade)

Griffioen A, Molema G 2000 Angiogenesis:potentials for pharmacologic intervention in thetreatment of cancer, cardiovascular diseases andchronic inflammation. Pharmacol Rev 52: 237-268 (Reviso abrangente que trata de todos osaspectos da angiognese e de potenciaismtodos para modific-la afim de produzir umefeito antineoplsico)

Haber D A, Fearon E R 1998 The promise of cancergenetics. Lancet 35 1: 1-8 (Excelenteabordagem; tabelas detalhadas de mutaes deproto-oncogenes e de genes supressores detumor de cnceres humanos)

Streiter R M 2001 Chemokines: not just leukocyteattractants in the promotion of cancer. NatImmunol 2: 285-286 (Artigo primoroso e diretosobre o papel das quimiocinas no crescimentodos tumores, na invaso e nas metstases;diagrama bom)

Talapatra S, Thompson C B 2001 Growth factorsignalling incell survival: implications forcancer treatment. J Pharmacol Exp Ther 298:873-878 (Viso geral sucinta da apoptoseinduzida por receptores, do pape!dosfatoresde crescimento napreveno da apoptose edos potenciaisfrmacos que poderiamser utilizados parapromover a mortecelular)

Weinberg R A 1996 How cancer arises. Sei AmSept: 42-48 (Viso geral simples e clara, quedetalha os principais oncogenes, os genessupressores de tumor e o ciclo celular;diagramas excelentes)

Yarden Y, Sliwkowski M X 2001 Untangling theErbB signalling network. Nat Mol Cell Biol 2:127-137 (Descreve os receptores dofator decrescimento epidrmico ErbBs, seus ligantes evias de sinalizao, seu envolvimento no cncere seu potencialcomo alvos parafrmacosanticancergenos)

Zrnig M,Hueber A-O et al. 2001 Apoptosisregulators and their role in tumorigenesis.BiochimBiophys Acta 1551: F1-F37 (Revisoextensa que descreve os genes e os mecanismosenvolvidos na apoptose e resume as evidncias

de que afalha da apoptose umpr-requisitopara o desenvolvimento do cncer)

Teraputica antineoplsicaGottesman MM, Fojo T. Bates S E 2002 Multidrug

resistance in cancer: role of ATP-dependenttransporters. Nat Rev Cancer 2: 48-56 (Delineiaos mecanismos celulares da resistncia;descreve os transportadores dependentes deATP, enfatizando aqueles envolvidos no cncerhumano; cogita sobre as estratgias para areverso da resistncia)

Houghton A N, Scheinberg D 2000 Monoclonalantibody therapiesa 'constant' threat tocancer. Nat Med 6: 373-374 (Artigo claro;diagrama muito til)

Hurwitz H, Fehrenbacher L,Novotny W et al. 2004Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, andleucovorin for metastatic colorectal cancer. NEnglJ Med 350: 2335-2342 (Relata osresultados de um ensaio clnico encorajadorque utiliza uma terapia baseada na combinaodefrmacos)

Krause D S, Van Etten R 2005 Tyrosine kinases astargets for cancer therapy. NEngl J Med 353:172-187 (Excelente reviso, defcilcompreenso, sobre as tirosinas quinasescomo alvos; diagramas e tabelas bons

KurtzJ-E, EmmanuelA, Natarajan-Ame S et al.2003 Oral chemotherapy in colorectal cancertreatment: review of the literature. Eur J IntMed 14: 18-25 (Discute as novas condutasno cncer colorretal; tabelas boas que resumemos recentes avanos e ensaios clnicos)

Norman K L, Farassati F. Lee P W K 2001Oncolytic viruses and cancer therapy. CytokineGrowth Factor Rev 12: 271-282 (Descreve osmecanismos de ao e a eficcia de trs vrusoncolticos em um ensaio clnico)

Overall C M, Lpez-Otin C 2002 Strategies forMMO inhibition in cancer: innovations for thepost-trial era. Nat Rev Cancer 2: 6577-7672(Reviso das metaloproteinases da matriz e seupapel na metstase tumoral; tambm discutevrias abordagens que poderiam ser utilizadaspara transformar essas enzimas em alvos eproduzir, dessaforma, novosfrmacosanticancergenos)

Reed J C 2002 Apoptosis-based therapies. Nat RevDrug Discov 1: 111-121 (Abordagem excelente,tabelas teis, diagramas bons)

Rosenberg S A 2001 Progress in human tumourimmunology and immunotherapy. Nature 411:380-384 (Abordagem louvvel da situaoatua!)

Savage D G Antman K H 2002 Imatinib mesylatea new oral targeted therapy. NEnglJ Med 346:683-693 (Reviso com uma abordagemdetalhada dessefrmaco relativamente novopara o tratamento da leucemia mielidecrnica; diagramas muito bons)

Senderowicz A M, Sausville EA 2000 Preclinicaland clinical development of cyclin-dependentkinase modulators. J Natl Cancer Inst 92: 376-387 (Descreve o controle do ciclo celular e osalvos para uma inter\>eno e discute afarmacologia pr-clnica de vrios agentes doensaio clnico)

Socinski MA 2004 Cytotoxic chemotherapy inadvanced non-small cell lung cancer: a reviewof standard treatment paradigms. Clin CancerRes 10:4210s-4214s (Uma discusso sobre opapel dos regimes baseados na combinao defrmacos no tratamento dessaforma de cncer)

White C A, Weaver R L,Grillo-Lpez 2001Antibody targeted immunotherapy for treatmentof malignancy. Annu Rev Med 52: 125-145(Reviso clara e abrangente; inclui tabelas deanticorpos monoclonais e anticorposmonoclonais radiomarcados de um ensaioclnico)

Workman P, Kaye S B (eds) 2002 Cancertherapeutics.A Trends Guide with elevenreviews on various new potential approaches tothe development of anticancer drugs. TrendsMol MedSuppl 8: S1-S73 (Uma srie derevises sucintas que trata das principaisabordagens para o desenvolvimento de novosfrmacos anticancergenos)

Novas diretrizese miscelniaAdjei A A 2001 Blocking oncogenic Ras signaling

for cancer therapy. J Natl Cancer Inst 93: 1062-1074 (Fornece detalhes do processamento, daativao, das mutaes, dos alvosCitoplasmticos e do papelfisiolgico do geneRas e descreve as implicaes teraputicas)

Amir M, Agarwal HK 2004 Role of COX-2selective inhibitors for prevention and treatmentof cancer. Pharmazie 60: 563-570 (Reviso dopapel dos inibidores da COX no tratamento docncer; discute os vrios mecanismos por meiodos quais esses inibidores poderiam agir)

Anderson W F 2000 Gene therapy scores againstcancer. Nat Med 6: 862-863 (Artigo sucinto edireto)

Armstrong A C, Eaton D, Ewing J C 2001 Cellularimmunotherapy for cancer. Br Med J 323:1289-1293 (Breve discusso dofundamentolgico e da possvel exploraofutura dasvacinas contra clulas tumorals e clulasdendrticas e da terapia com clulas T)

Carter P 2001 Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies. Nat Rev Cancer 1: 118-128 (Reviso que cogita o possvel usofuturode anticorpos monoclonais no tratamento docncer; lista anticorpos de ensaios clnicosavanados)

Dempke W. Rie C et al. 2001 CycIooxygenase-2: anovel target for cancer chemotherapy. J CancerRes Clin Oncol 127: 411-417 (Discute o papelda COX-2 na apoptose, angiognese einvasividade)

Duric V, Stockier M2001 Patients' preferences foradjuvant chemotherapy in early breast cancer.Lancet Oncol 2: 691-697 (O ttulo auto-explicativo; relaciona ospacientes com suasqualidades de vida)

English J M, Cobb MH 2002 Pharmacologicalinhibitors of MAPK pathways. TrendsPharmacol Sci 23: 40-45 (Lista as protenasquinases ativadas por mitgenos e discute ospequenos inibidores de molculas emfase depesquisa)

Favoni R E, de Cupis A 2000 The role ofpolypeptide growth factors in humancarcinomas: new targets for a novelpharmacological approach. Pharmacol Rev 52:179-206 (Reviso completa que descreve 14famlias defatores de crescimento, suas vias desinalizao e seu possvelpapel no cncer;tambm trata da ao defrmacos sobre asvias de sinalizao)

Gottesman MM, Pastan I1993 Biochemistry ofmultidrug resistance mediated by the multidrugtransporter. Annu Rev Biochem 62: 385-427

Gupta R A. Dubois R N2001 Colorectal cancerprevention and treatment by inhibition ofcyclooxygenase-2. Nat Rev Cancer 1: 11-21


(Rev as evidncias, obtidas de estudos comhumanos, animais e culturas de clulas, de quea COX-2 pode estar implicada nodesenvolvimento do cncer colorretal e discutea inibio da COX-2 como uma estratgiavivelpara a preveno e/ou o tratamento docncer)

Karamouzis M V. Papavassiliou A G 2004 COX-2inhibition in cancer therapeutics: a field ofcontroversy or a magic bullet? Expert OpinInvestig Drugs 13: 359-372 (Boa reviso daesfera de ao dos inibidores da COX notratamento do cncer)

Klastersky J, Paesmans M2001 Response tochemotherapy, quality of life benefits andsurvival in advanced non-small lung cancer:review of literature results. Lung Cancer 34:S95-S101 (Um outro artigo que abordaquestes sobre a qualidade de vida que cercama quimioterapia)

Marnett LJ, DuBois R N 2002 COX-2: a target forcolon cancer prevention. Annu Rev PharmacolToxicol 42: 55-80 (O cncer de colofoi um dosprimeiros tumores a serem investigados nocontexto da terapia arti-COX; essa abordagem revista aqui por dois dos pesquisadores

responsveispor boaparte do trabalhooriginal)

Rosen L2000 Antiangiogenic strategies and agentsinclinical trial. Oncologist 5: 20-27(Abordagem sucinta; quadros de resumo teis)

Sikic B I1999 New approaches in cancer treatment.Ann Oncol 10: S149-S153 (Abordagemresumidados anticorpos monoclonais,inibidores angiognicos e agentes paratratamento de suporte; tabelas muito teis)

Smith IE2002 New drugs for breast cancer. Lancet360: 790-792 (Abordagem sucinta)

Vrios autores (O Nature Insight 2006 441 umcompndio dedicado Signalling in Cancer econtm muitosartigos interessantes e teis queso relevantespara osfuturos rumos da terapiaanticncer. Bastante recomendado, se vocestiver interessado nas ltimas ideiassobre oassunto)

Wolf J K, DwayneJenkins A 2002 Gene therapy forovarian cancer (review). Int J Oncol 21: 461-468 (Reviso defcil leitura sobre o cncer deovrio e os conceitos bsicos da terapiagentica, complementada por uma reunio dedados sobre compostos de ensaios clnicos)

Zwick E, Baaange J, Ullrich A 2002 Receptortyrosine kinases as targets for anticancer drugs.Trends Mol Med 8: 17-23 (Reviso dosreceptores tirosinas quinases, RTKs, que realaseu papel crucial como principais mediadoresdos sinais extracelulares*para a proliferaocelular. Tambm discute estratgias paratransformar os RTKs em alvos da terapiaanticncer. Listafrmacos anticncer baseadosnosRTKs queforam empregados em ensaiosclnicos)

Web sites teishttp://www.cancer.org/ (Site norte-americano

equivalente ao site ingls apresentado a seguir.As melhores sees para voc so aquelascontidas nos links Health Information Seekers eProfessionals)

http://www.cancerresearchuk.org (Web site doCancer Research UK, a maior instituiobeneficente do Reino Unido que se dedica aospacientes com cncer. Contm dados valiosossobre a epidemiologia e o tratamento do cncer,inclusive linkspara ensaios clnicos. Umaexcelentefonte de informaes)

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51 Quimioterapia Do Câncer

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