ARTICLE IN PRESS

Psiq Biol. 2010;17(1):6–11

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Psiquiatrıa Biologica

1134-59

doi:10.1

$ Pub� Aut

Corr

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Original

Reactividad del eje hipotalamo-hipofisario-adrenocortical: un mecanismoque es la base de las asociaciones entre 5-HTTLPR, estres y depresion$

Ian H. Gotlib a,b,�, Jutta Joormann b,c, Kelly L. Minor b y Joachim Hallmayer c

a Department of Psychology, Stanford, Estados Unidosb Department of Psychology, Stanford University, Standford, Estados Unidosc Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Miami, Miami, Estados Unidos

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Palabras clave:

Depresion

Reactividad del eje HHA

Riesgo de depresion

Gen transportador de la serotonina

Estres

34/$ - see front matter & 2010 Publicado por

016/j.psiq.2010.01.002

licado previamente en: Biological Psychiatry

or para correspondencia.

eo electronico: ian.gotlib@stanford.edu (I.H. G

R E S U M E N

Fundamento: Las pruebas recientes indican que los individuos que son homocigotos para el alelo corto (s)en la region promotora del gen transportador de la serotonina se caracterizan por mayores tasas dedepresion y otras enfermedades psiquiatricas en funcion de la exposicion a niveles crecientes deacontecimientos estresantes de la vida que aquellos con una o dos copias del alelo largo (l). A pesar de lafiabilidad de esta asociacion, se desconoce el mecanismo por el que el polimorfismo confiere un riesgo depsicopatologıa en presencia de estres. El presente estudio se diseno para examinar la hipotesis de que losindividuos homocigotos para el alelo s se caracterizan por una mayor reactividad biologica al estres queaquellos con una o 2 copias del alelo l.

Metodos: Se genotipifico y expuso a una tarea de laboratorio estandarizada relacionada con el estres aninas con un alto (n=25) y bajo riesgo (n=42) de depresion en virtud de la presencia o ausencia deantecedentes familiares del proceso. La concentracion de cortisol se evaluo antes y despues del estresor ydurante un perıodo de restablecimiento prolongado.

Resultados: Las ninas homocigotas para el alelo s produjeron niveles mayores y mas prolongados decortisol como respuesta al estresor que aquellas con un alelo l.

Conclusiones: Los hallazgos del presente estudio indican que el polimorfismo 5-HTTLPR se asocia con lareactividad biologica al estres, que puede aumentar la vulnerabilidad a la depresion frente a losacontecimientos estresantes de la vida.

& 2010 Publicado por Elsevier Espana, S.L.

HPA axis reactivity: A mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR,stress, and depresion

Keywords:

Depression

HPA-axis reactivity

Risk for depression

Serotonin transporter gene

Stress

A B S T R A C T

Background: Recent evidence indicates that individualswhoare homozygous for the short (s) allele in thepromoter region of the serotonin transporter gene have higher rates of depression and other psychiatricdisorders as a function of exposure to increasing levels of stressful life events than do individuals who haveone or two copies of the long (l) allele. Despite the reliability of this association, the mechanism by whichthis polymorphism confers risk for psychopathology in the presence of stress is not understood. This studywas designed to examine the formulation that individuals who are homozygous for the s allele arecharacterized by a greater biological reactivity to stress than are their counterparts who have one or twocopies of the l allele.

Methods: Girls at high (n_25) and low (n_42) risk for depression by virtue of the presence or absence of afamily history of this disorder were genotyped and exposed to a standardized laboratory stress task.Cortisol levels were assessed before the stressor, after the stressor, and during an extended recoveryperiod.

Results: Girls who were homozygous for the s allele produced higher and more prolonged levels of cortisolin response to the stressor than did girls with an l allele.

Conclusions: These findings indicate that the 5-HTTLPR polymorphism is associated with biological stressreactivity, which may increase susceptibility to depression in the face of stressful life events.

& 2010 Published by Elsevier Espana, S.L.

Elsevier Espana, S.L.

2008; 63: 847–851

otlib).

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I.H. Gotlib et al / Psiq Biol. 2010;17(1):6–11 7

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El trastorno depresivo mayor (TDM) es uno de los mas frecuentesy debilitantes de todos los trastornos psiquiatricos1. La elevadacronicidad y recurrencia de la depresion, combinada con suprevalencia significativa, perdida personal y costes sociales hacenindispensable que identifiquemos los factores que intervienen en elinicio de esta enfermedad. Los hallazgos constantes de que losantecedentes familiares de depresion son una de las mas potentesvariables pronosticas de su desarrollo han propiciado que losinvestigadores examinaran la herencia de esta entidad. De hecho,en la actualidad, hay pruebas considerables a partir de lasinvestigaciones efectuadas en gemelos, adopciones y arbolesgenealogicos y a partir de los estudios de ligamiento de todo elgenoma, que indican una contribucion genetica significativa a estaenfermedad2. Sin embargo, es importante mencionar que la mayorıade individuos con antecedentes familiares positivos de depresion nola desarrollan. Por lo tanto, las teorıas mas contemporaneasconcernientes al papel de los genes en su inicio no postulan quelos genes afecten directamente a la depresion; sino que sonexplıcitamente de diatesis-estres, que postulan que la vulnerabilidadgenetica interacciona con los principales estresores de la vida paraproducir depresion3. Debido a la importancia del sistema de laserotonina en la depresion y a la eficacia de los inhibidores selectivosde la recaptacion de serotonina en su tratamiento, no es sorpren-dente que los investigadores que examinan esta hipotesis hayanprestado atencion al gen transportador de la serotonina (5-HTT)

(SLC6A4) y, en particular, a un polimorfismo en la region promotorade este gen (5-HTTLPR). Se ha demostrado que los alelos corto (s) ylargo (l) en el afectan a las tasas transcripcionales del gen 5-HTT4.Quizas de modo mas destacado, recientemente, Caspi et al5

encontraron que los individuos con una o dos copias del alelo sdel polimorfismo 5-HTTLPR manifestaban mayores niveles desıntomas depresivos, mayores tasas de depresion diagnosticable ymas suicidios en funcion de la exposicion a niveles crecientes deacontecimientos estresantes de la vida que aquellos homocigotospara el alelo l.

En la actualidad, varios investigadores6–8 han reproducido losresultados de Caspi et al5. Sin embargo, a pesar del numero depruebas cada vez mayor de que el gen 5-HTT modera la asociacionentre el estres vital y la depresion, los mecanismos subyacentes deesta moderacion apenas se conocen. Los hallazgos de la investi-gacion efectuada en animales sugieren que uno de los posiblesmecanismos incluye el constructor de la reactividad al estres. Porejemplo, Li et al9 encontraron que, en ratones con una disminu-cion o ausencia de la funcion de este gen, se observaban mayoresaumentos de hormona adrenocorticotropa (ACTH), una hormonade estres, como respuesta a este que en animales de control de lamisma camada. Tambien se dispone de pruebas indirectas de laparticipacion de la reactividad al estres a partir de estudiosefectuados en seres humanos. Kendler et al10 encontraron que losindividuos con los 2 alelos s en 5-HTTLPR tenıan mas probabili-dades de experimentar depresion como respuesta a los )aconte-cimientos habituales, que solo entranaban una mınima amenaza*y formularon la hipotesis de que este polimorfismo geneticoproduce una mayor sensibilidad a la influencia de los aconteci-mientos estresantes. Quizas como reflejo de esta )sensibilidad*,los investigadores han encontrado que, comparado con individuosque poseen, como mınimo, un alelo l en la region promotora delgen 5-HTT, aquellos homocigotos para el alelo s manifiestan unamayor activacion de la amıgdala como respuesta a los estımulosamenazadores11,12.

Coincidiendo con esta formulacion de )reactividad al estres*, losinvestigadores han encontrado que el cortisol, un indicador fiabledel funcionamiento del eje hipotalamo-hipofisario-adrenocortical(HHA) y de la reactividad al estres, no solo tiene un componenteherditario13 sino que tambien aumenta en un 40–60% de adultoscon un diagnostico de TDM14. De hecho, se ha postulado que la

hipercortisolemia da lugar a la perdida de neuronas hipocampicas,lo que, a su vez, se ha propuesto que interviene en la patogenia dela depresion15. Dada la investigacion que se acaba de describir, esposible que los individuos deprimidos, muchos de los cualesprobablemente son )portadores de un alelo s* en 5-HTTLPR5 secaractericen por hipercortisolemia no solo porque se han expuestoa un )mayor* numero de acontecimientos vitales estresantes quelos individuos no deprimidos16 sino tambien porque, desde unpunto de vista biologico, son )mas reactivos* a los factoresestresantes. De hecho, los resultados de un metaanalisis recienteindican que los pacientes con TDM presentan mayores niveles decortisol despues de la exposicion a un estresor que los individuossin depresion17. La hipotesis de que los portadores del alelo sson biologicamente mas reactivos al estres que los individuoshomocigotos para el alelo l podrıa explicar tanto el hallazgo deCaspi et al5 de una mayor probabilidad de desarrollar depresionfrente a los acontecimientos estresantes entre los portadores s

como el hallazgo de Kendler et al10 de la importancia de los aconte-cimientos que representan una escasa amenaza en la prediccion delinicio de depresion.

El presente estudio se diseno en parte para examinar estahipotesis. Para garantizar que tenıamos participantes en elestudio que podrıan llegar a desarrollar un episodio de depresion,evaluamos el genotipo y la reactividad al estres en ninas en riesgoalto y bajo de este trastorno en virtud de la presencia o ausenciade antecedentes familiares de depresion recurrente18. En funcionde los estudios publicados que se acaban de revisar, predijimosque aquellas homocigotas para el alelo s del polimorfismo5-HTTLPR manifestarıan una produccion de cortisol mayor y masprolongada como respuesta al estresor de laboratorio que aquellascon uno o dos alelos l.

Material y metodos

Participantes

Las participantes fueron 67 ninas de 9 – 14 anos de edad sintrastorno actual o previo de eje I. De ellas, 42 ninas tenıan madresbiologicas sin trastorno actual o previo de eje I (hijas en bajoriesgo [CTL]), y 25 tenıan madres biologicas con antecedentes deepisodios recurrentes de TDM durante la vida de su hija (hijas enriesgo elevado). Las participantes se reclutaron a traves deanuncios exhibidos en numerosos lugares de la comunidad local(por ejemplo a traves de boletines en Internet, tablones deanuncios en la universidad y supermercados) y a traves delDepartment of Psychiatry and Behavioral Sciences de la StandfordUniversity. Las respuestas de las madres a la entrevista telefonicaproporcionaron la informacion de la seleccion inicial. Este cribadopor telefono establecio que tanto las madres como las hijashablaban ingles con soltura y que las hijas tenıan 9–14 anos deedad. Dicha entrevista tambien se uso para identificar a lasmadres con probabilidades de no tener antecedentes psiquiatricoso de cumplir los criterios de depresion recurrente durante la vidade su hija, y las hijas con probabilidades de no presentar untrastorno psiquiatrico previo o actual. Se invito a asistir allaboratorio para la administracion de entrevistas mas extensas alas parejas madre e hija, consideradas probablemente candidatasa la participacion.

Evaluacion de la depresion y la psicopatologıa

Entrevistas

Diferentes entrevistadores con experiencia administraron atodas las madres e hijas entrevistas clınicas estructuradas para

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diagnosticar la presencia de, como mınimo, dos episodiosdiferentes de depresion en las madres TDM desde el nacimientode sus hijas (structured clinical interview, [SCID, ‘entrevista clınicaestructurada’] para el DSM-IV-TR)19 y la ausencia de psicopatolo-gıa durante la vida en las hijas (kiddie schedule for affectivedisorders and schizophrenia [K-SADS])20 y en las madres decontrol (SCID). Para evaluar el funcionamiento de las hijas seadministro el K-SADS, tanto a las hijas como a las madres, y ambasinformantes tenıan que referir la ausencia de un trastorno de eje Iprevio o actual en la hija. Para evaluar la fiabilidad intervalorador,un valorador independiente con experiencia, enmascarado almiembro del grupo, evaluo aleatoriamente el 10% de entrevistasSCID y K-SADS-PL (version Present and Lifetime). En todos loscasos, los diagnosticos de episodios depresivos previos en lasmadres, ausencia de antecedentes de episodios depresivos en lasmadres y ausencia de trastorno de eje I actual o previo en las ninasse correspondieron con el diagnostico establecido por el entre-vistador original, k=1,00. Las participantes elegibles fueroninvitadas a regresar al laboratorio al cabo de una semana de laentrevista para tomar parte en la tarea de estres, y se obtuvieronmuestras de saliva para los analisis de ADN.

Cuestionarios

Las hijas completaron la version de 10 ıtems del children’sdepression inventory (CDI-S)21, una escala autoevaluada desintomatologıa depresiva para ninos de 8–17 anos de edad. Lasmadres completaron el Beck depression inventory-II (BDI)22, unaescala autoevaluada de 21 ıtems de la gravedad de los sıntomasdepresivos.

Inteligencia verbal

Se administro a las hijas la seccion de vocabulario de lasubprueba verbal de la escala de inteligencia de Wechsler paraninos, tercera edicion23, para garantizar que cualquier diferenciade grupo como respuesta al estresor no estarıa en funcion de lasdiferencias de la capacidad intelectual.

Obtencion de las muestras para analisis del cortisol y tarea de estres

Se solicito a las participantes que no comieran ni bebierannada (excepto agua) en la hora previa a su llegada al laboratorio ydurante los procedimientos experimentales. Se las instruyo paraque permanecieran en reposo y se relajaran durante 30 min. Se lespermitio que leyeran revistas y escucharan musica y se obtuvie-ron muestras de saliva justo antes de proporcionarles lasinstrucciones para la tarea. Acto seguido, se sometieron a unasesion de laboratorio, de 15 min de duracion, durante la que unexperimentador las sometio a estres y, a intervalos regulares, seobtuvieron muestras de saliva para determinacion del cortisol.Mas especıficamente, las hijas completaron una tarea de sus-tracciones seriadas de 3 min, en la que se les proporcionaroninstrucciones para que, empezando por 400, restaran de 7 en 7con tanta rapidez y precision como les fuera posible. Si cometıanun error, el experimentador las interrumpıa y les indicaba quevolvieran a empezar. Se interrumpio a las hijas que se desenvol-vieron con rapidez y facilidad a traves del procedimiento y se lesindico que, empezando por 4.000, restaran de 17 en 17. Despuesde la tarea, se administro a las hijas la Ewart social competenceinterview, de 12 min24, una entrevista semiestructurada desarro-llada para inducir estres y excitacion emocional en adolescentes,abordando detalles de las situaciones vitales estresantes.

Durante el paradigma de estres de laboratorio, de cada nina, seobtuvieron muestras de saliva utilizando Salivettess (Sarstedt,Numbrecht, Alemania): una muestra inmediatamente antes de

proporcionar las instrucciones para la tarea y tres a los 15, 30 y45 min despues del inicio del estresor. Estos tiempos de obtencionde la muestra se basan en los hallazgos metaanalıticos que indicanque la respuesta pico del cortisol tiene lugar 21–40 min despuesdel inicio del estresor agudo y que el restablecimiento completo delos valores basales se produce al cabo de 41–60 min25. Despues delestresor de laboratorio (es decir, durante la obtencion de las dosmuestras finales), las participantes visionaron una cinta de vıdeoneutra sobre el parque nacional de Denali. Como media, la primeramuestra se obtuvo a las 12:15 de la tarde; los grupos no difirieronen las horas de obtencion de las muestras, t (65)o1. Las muestrasde saliva se almacenaron en un congelador de arcon hasta que setransportaron a un congelador a -20 1C, localizado en el GeneralClinical Research Center de la Standford University, donde seconservaron hasta que se efectuaron los radioinmunoanalisis. Lasmuestras se analizaron junto con las de control para el errorinteranalisis, y se incluyeron las muestras de control para evaluarla variabilidad.

Se absorbio un mınimo de 2 ml de saliva lıquida en un pequenorollo de algodon y se exprimio a traves de un tubo de plasticoen un vial esteril (Salivettes Sarstedt sin el dispositivo deconservantes). El cortisol se analizo mediante reactivos deinmunoanalisis de luminiscencia usando el equipo comercialde Immuno-Biological Laboratories (Hamburgo, Alemania).Se establecio la sensibilidad del analisis en 0,015 mg/dl(o 0,414 nmol/l). En las tres muestras combinadas de saliva delos controles bajo, medio y alto, la variacion intraanalisis secalculo como promedio en un 2,78, 10,45 y 4,79%, respectiva-mente. Los valores medios de los controles bajo, medio y altofueron de 0,054, 0,228 y 0,863 mg/dl, respectivamente. Loscoeficientes interanalisis de las variaciones de los controles bajo,medio y alto fueron de 10,9, 10,5 y 5,5%, respectivamente.

Genotipificacion

Para genotipificar a las hijas, se obtuvo saliva utilizando elequipo Oragene (DNA Genotek, Ottawa, Ontario, Canada), unsistema de )todo en uno* para la obtencion, conservacion,transporte y purificacion del ADN de la saliva. El ADN extraıdomediante este metodo es de calidad elevada y permite unaelevada tasa de eficacia de la genotipificacion26; de hecho,en nuestro laboratorio la produccion de ADN es 20mg. Paragenerar fragmentos de 484 bp o 528 bp se usaron los cebadores(iniciadores) de oligonucleotidos que flanqueaban la regionpolimorfica ligada a 5-HTT27 y las posiciones correspondientes alnucleotido -1.416 a 1.397 (stpr5, 50-GGC GTT GCC GCT CTG AATGC) y -910 a -888 (stpr3, 50-GAG GGA CTG AGC TGG ACA ACC AC)de la region reguladora de flanqueo de 50 del gen 5-HTT. Losproductos de la reaccion en cadena de la polimerasa sesometieron a electroforesis a traves de gel de poliacrilamida al5% (cociente acrilamida/bisacrilamida9:1) a 60 V durante 60 min.

Resultados

Caracterısticas de las participantes

En la tabla 1 se presentan las caracterısticas demograficas yclınicas de los grupos de alto riesgo (RIES) y CTL. No hubodiferencias significativas de grupo en la edad, t (65)o1,proporcion de ninas posmenarquicas, x2 (1,67)o1, puntuacionesde vocabulario WISC, t (57) = 1,56, etnicidad, x2 (1,67)o1 o anosde estudios de las madres, x2 (1,66) = 1,76, todas las p40,05; elgrupo CTL se caracterizo por un mayor porcentaje de madrescasadas, x2 (1,66)=12,58, po0,01. El grupo de ninas RIES obtuvo

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Tabla 1Informacion demografica de las participantes de bajo y alto riesgo

Bajo riesgo Alto riesgo

Edad hija, media (DE) 11,76 (1,51) 12,16 (1,70)

Pospuberales, % 43 55

Edad madre, media (DE) 44,10 (5,22) 43,52 (7,19)

Blancas, % 81 72

Casadas, % 85 44

Estudios universitarios, % 85 72

Puntuacion CDI hijas, media (DE) 1,13 (1,45) 3,04 (2,45)

Puntuacion BDI madre, media (DE) 2,41 (3,51) 9,08 (9,01)

Puntuacion WISC hija, media (DE) 48,23 (8,01) 51,29 (6,35)

BDI: Beck depression inventory (II); CDI: children’s depression inventory; WISC:

escala de inteligencia de Wechsler para ninos.

Tabla 2Recuentos de genotipo en los grupos de bajo y alto riesgo

Genotipo Toda la muestra (n.1) Bajo riesgo (n.1) Alto riesgo (n.1)

s/s 19 11 8

s/l 34 20 14

l/l 14 11 3

Tiempos de obtención de las muestras

Con

cent

raci

ón m

edia

de

corti

sol

(µg/

dl ±

EE

M)

Antes d

e la t

area

Despu

és de

la ta

rea

Despu

és de

30min

Despu

és de

45min

s/ss/ll/l

0,30

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

Figura 1. Reactividad al estres por genotipo.

d Los tres grupos de genotipos no difirieron con respecto a las variables

demograficas. Aunque no emparejamos los grupos especıficamente con respecto al

momento del ciclo menstrual en el que se evaluo el cortisol, los tres grupos no

difirieron con respecto a la proporcion de ninas pre y posmenarquia, X2 (4,67)o1,

y los resultados de los estudios con seres humanos son desiguales con respecto a la

posible asociacion de la reactividad del cortisol con la fase del ciclo menstrual28–30.

Dado que los 3 grupos tampoco difirieron con respecto a la hora del dıa en la que

se obtuvo la muestra para determinacion del cortisol, F (2,63)o1, es poco

probable que el momento de evaluacion durante el ciclo menstrual pueda explicar

las diferencias en su reactividad entre los tres grupos de genotipos.e Recientemente, se ha encontrado que las variantes funcionales del alelo l,

designadas como lA y lG confieren niveles diferentes de expresion del gen

transportador: los alelos lG y s parecen tener niveles comparables de expresion del

gen transportador de serotonina, y en ambos los niveles son mas bajos que en el

alelo lA32,33. Decidimos conducir nuestro analisis principal clasificando a las

participantes en tres grupos geneticos basados en los alelos s y l, con

independencia de los subtipos lA y lG (es decir, l/l, l/s y s/s) porque pocos estudios

hasta la fecha han investigado los subtipos de l y, por lo tanto, este analisis permite

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puntuaciones ligera pero significativamente mayores en la CDI-Sque las ninas CTL, t (61)=3,87, po0,01; no obstante, esimportante mencionar que en ambos grupos se identifico unapuntuacion muy inferior a la de corte recomendada de 821.Ademas, aunque no cumplieron los criterios diagnostico de TDMactual, las madres de las ninas del grupo RIES obtuvieronpuntuaciones significativamente mas altas en el BDI II que lasde las ninas del grupo CTL, t (62)=4,17, po0,01. Por ultimo,aunque ninguna de las madres tenıa un diagnostico actual detrastorno de eje I, ademas del TDM, 6 del grupo RIES habıanrecibido un diagnostico de trastorno previo: 2 de trastornoobsesivocompulsivo, una de trastorno de estres postraumatico,una de trastorno de panico y fobia social y una de fobia especıfica/bulimia nerviosa.

Genotipo y riesgo de depresion

En la tabla 2 se presentan las frecuencias del alelo 5-HTTLPR

para los grupos de bajo y RIES. En las poblaciones de raza blanca lafrecuencia del alelo s es de alrededor de 0,40; las frecuencias degenotipo se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg. Aunqueparece ser que una proporcion mayor del grupo RIES que del CTLtienen como mınimo una copia del alelo s, ambos grupos de hijasno difirieron significativamente en su distribucion de genotipo,x2 (2)=1,91, p40,05. En consecuencia, combinamos a las parti-cipantes en un grupo de bajo y RIES en el examen de los efectosdel genotipo sobre la reactividad al estres.

Genotipo y reactividad al estres

En el perıodo basal y durante la sesion de estres, diversasmuestras de saliva con valores atıpicos de cortisol sesgaronpositivamente los datos, incluso despues de la transformacionlogarıtmica y de otro tipo. Por consiguiente, excluimos del analisisestas muestras con valores atıpicos. Estos se definieron como losvalores 1,5 veces 4 lımites intercuartil para un punto dado de laobtencion de la muestra. Los datos se analizaron utilizandoanalisis de la varianza de diseno mixto con el grupo y el momentode obtencion de la muestra como principales factores. Efectuamosun control para los efectos de la edad y los efectos de la hora del

dıa en que se administro la tarea de estres, al igual que para lasvariables demograficas y clınicasd. Los analisis adicionales seefectuaron utilizando un area incremental bajo la curva (AUCI), unındice que evalua el aumento de los niveles hormonales desde elperıodo basal en una serie de determinaciones31.

Examinamos los patrones de reactividad al estres en funciondel genotipo (fig. 1). Las hijas homocigotas para el alelo smostraron un aumento pronunciado de la produccion de cortisoldurante y despues de la exposicion al estresor. En comparacion,las hijas con al menos una copia del alelo l mostraron una ligeradisminucion de la produccion de cortisol durante la sesion deestres. Este patron diferencial de respuesta se refleja en unainteraccion significativa del genotipo y el tiempo en la tendencialineal, F (2,63)=4,30, po0,05, y en la tendencia cuadratica,F (2,63)=3,51, po0,05. Lo que es mas importante todavıa, estainteraccion siguio siendo significativa despues de un control parael estado conyugal de la madre y las puntuaciones BDI, edades delas participantes y puntuaciones CDI, y hora del dıa en la que seadministro la tarea de estres. Estas diferencias en la respuesta yrestablecimiento del cortisol asociadas al genotipo estanrespaldadas adicionalmente por una diferencia significativa en elAUCI, un ındice que evalua el aumento de los niveles de cortisoldesde el perıodo basal en una serie de determinaciones31,F (2,63)=4,26, po0,05, lo que refleja la elevada produccion decortisol como respuesta al estres en las hijas homocigotas para elalelose.

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Discusion

El patron de hallazgos descrito en el presente estudioproporciona tanto una explicacion para los resultados de losestudios que documentan asociaciones entre el genotipo, exposi-cion al estres y probabilidad de depresion como una extension delos conocimientos sobre la relacion entre el polimorfismo5-HTTLPR y la reactividad al estres. Desde hace decadas, losinvestigadores saben que la exposicion a estresores vitales degravedad aumenta la probabilidad de depresion posterior35. Sinembargo, tambien sabemos que muchos individuos que experi-mentan estres vital no desarrollan la enfermedad. Aborda esteproblema un numero creciente de estudios publicados que, entreindividuos con al menos una copia del alelo s del polimorfismo5-HTTLPR con la exposicion creciente a acontecimientos vitalesestresantes, demuestran mayores tasas de depresion que entreaquellos que son homocigotos para el alelo l. En particular,Kendler et al10 encontraron que los individuos con dos copias delalelo s tuvieron mas probabilidades que aquellos con dos alelos lde experimentar depresion como respuesta a )acontecimientoshabituales, poco amenazadores*. Aunque, en funcion de estosdatos, estos autores formularon la hipotesis de que estepolimorfismo genetico produce una mayor sensibilidad a lainfluencia de los acontecimientos estresantes que, a su vez,aumenta la probabilidad de depresion, no pudieron examinarexplıcitamente esta hipotesis con sus datos.

Los hallazgos presentados en este artıculo demuestran porprimera vez en una muestra de individuos jovenes que lareactividad al estres biologico podrıa ser un mecanismo decisivosubyacente de la asociacion entre el gen transportador de laserotonina y la exposicion a acontecimientos estresantes en elaumento del riesgo de depresion36. Aunque los investigadores hanreconocido la relacion entre el sistema serotoninergico y ladepresion, solo recientemente han prestado tencion a la relacionentre la serotonina y el estres. De hecho, en la actualidad, variaslıneas de evidencia sugieren que el sistema serotoninergicodesempena un importante papel en la regulacion de la actividaddel eje HHA. Por ejemplo, los investigadores han documentado laparticipacion de la neurotransmision serotoninergica tanto en laactivacion como en el retrocontrol del eje37. Mas especıficamente,en animales, los investigadores han demostrado que la serotoninaactiva el eje estimulando el factor liberador de corticotropina, loque desencadena la liberacion de ACTH, y estimula la secrecion decorticoesteroides38. Se ha encontrado que la serotonina aumentael retrocontrol negativo del cortisol. Ademas, como ya hemosmencionado previamente, los ratones sin el gen del transportadorde la serotonina manifiestan un aumento de la respuesta del ejeHHA al estres agudo9. Por ultimo, Barr et al39 examinaron lainfluencia interactiva de la variacion en la region promotora delgen transportador de la serotonina y una condicion de crianza enlas respuestas endocrinas al estres en crıas de macacos rhesus.

(footnote continued)

las comparaciones con un numero mayor de estudios publicados. No obstante,

tambien clasificamos a las participantes en tres grupos que se acoplaban mas

estrictamente a los niveles de expresion de 5-HTT: 1) individuos heterocigotos

para el alelo largo que confiere la mayor expresion del gen transportador de 5-HT

(expresion elevada: lA/lA); 2) individuos con una copia del alelo s o una expresion

reducida del alelo largo y una copia del alelo lA (lA/s o lA/lG) y 3) individuos con dos

copias del alelo s o un alelo s y la expresion reducida del alelo largo (baja

expresion: s/s o s/lG). Se ha documentado que el alelo lG se comporta de modo

comparable al alelo s de baja expresion34. Los resultados del analisis de la

reactividad al estres con esta agrupacion son comparables a los documentados en

el presente estudio: una interaccion significativa grupo por tiempo en la tendencia

lineal, F (2,61)=5,93, po0,01, y, en la tendencia cuadratica, F (2,61)=3,69,

po0,05. A partir del primer autor del presente estudio esta disponible un grafico

de esta interaccion.

Estos investigadores encontraron que los animales con una copiadel alelo s criados por otros animales presentaron mayores nivelesde ACTH durante la separacion que tanto los animales l/l comoaquellos con un alelo s criados por la madre, lo que indica que lavariacion del gen transportador de la serotonina afecta a laactividad del eje HHA y que la influencia de 5-HTTLPR en lasrespuestas hormonales durante el estres esta modulada por laexperiencia precoz.

Merece la pena mencionar que, en el presente estudio, aunquelas hijas portadoras del alelo s/l y l/l en los polimorfismos fueronmenos reactivas al estres que las homocigotas portadoras del alelos, no difirieron significativamente entre sı; es decir, las hijas s/l nofueron mas reactivas que las l/l. En general, en los estudios sobrela interaccion del genotipo con los antecedentes de estres vital degravedad se ha encontrado una funcion escalonada, en la que serportador de un alelo s se asocia con mayor riesgo de depresionque poseer dos alelos l, y ser homocigoto para el alelo s confiere elmayor riesgo5. La presente investigacion es el primer estudio queexamina los niveles de cortisol como respuesta a un estresor delaboratorio en funcion del genotipo. En comparacion con losacontecimientos vitales graves acumulativos, podrıa ser que unestresor individual de laboratorio fuera demasiado leve, transito-rio y circunscrito para desencadenar la produccion de cortisol enindividuos l/l y s/l pero suficiente para provocar una respuestaentre las participantes portadoras de s/s. Por esta razon, enindividuos que son homocigotos para el alelo s el umbral para laproduccion de cortisol como respuesta al estres podrıa ser masbajo que en los demas. De hecho, esta hipotesis coincide con elhallazgo de Kendler et al10 de que los individuos con dos copiasdel alelo s tuvieron mas probabilidades de experimentar depre-sion como respuesta a lo que consideraban )acontecimientoshabituales, poco amenazadores*. Para examinar esta hipotesismas explıcitamente, serıan inestimables estudios disenados paramanipular de modo parametrico el nivel de estres.

Como conclusion, en este estudio hemos demostrado que lareactividad biologica al estres es un mecanismo verosımil que esla base de la asociacion entre el genotipo y la exposicion al estresvital en la prediccion del inicio de la depresion. Un notable puntofuerte en este estudio es que los resultados no estan confundidospor los antecedentes de depresion; de hecho, ninguna de lasparticipantes habıa experimentado un trastorno previo de eje I.Sera importante seguir a esta muestra para examinar la utilidaddel genotipo, los antecedentes familiares y la reactividad al estresen la prediccion del desarrollo del trastorno. Los resultados delpresente estudio destacan la importancia de la relacion entre elpolimorfismo 5-HTTLPR y el funcionamiento del eje HHA en lainduccion de un trastorno emocional. Por lo tanto, es decisivo quelos investigadores continuen trabajando para dilucidar la natura-leza de esta asociacion de modo que podamos desarrollarprogramas y procedimientos que prevengan la incidencia deenfermedades psiquiatricas en los individuos en alto riesgo.

Financiacion

La presente investigacion se financio con becas de la NationalAlliance for Research in Schizophrenia and Affective Disorders y elNational Institute of Mental Health (MH74849). Los autoresdesean expresar su agradecimiento a Kirsten Gilbert por su ayudaen el reclutamiento y organizacion de las participantes en elestudio.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de interes.

ARTICLE IN PRESS

I.H. Gotlib et al / Psiq Biol. 2010;17(1):6–11 11

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