Weekly epidemiological recordRelevé épidémiologique hebdomadaire 5 FEBRUARY 2021, 96th YEAR / 5 FÉVRIER 2021, 96e ANNÉENos. 5/6, 2021, 96, 33–44http://www.who.int/wer

2021, 96, 33–44 Nos. 5/6

Contents

33 Case report of laboratory- acquired vaccinia virus infection in India

40 WHO Advisory Committee on Variola Virus Research

Sommaire33 Cas d’infection en laboratoire

par le virus de la vaccine en Inde

40 Comité consultatif OMS de la recherche sur le virus variolique

33

Case report of laboratory-acquired vaccinia virus infection in IndiaRenuka Nawadkar,a Ameet Dravid,b Umesh Paprunia,c Rosamund Lewis,d Kazunobu Kojima,e Priya Abrahamf

and Arvind Sahua

IntroductionVarious strains of vaccinia virus (VACV), a prototype of the genus Orthopoxvirus, were used around the world in vaccines to eradicate smallpox.1 The World Health Assembly recommended termination of vaccination against smallpox after eradi-cation of the disease in 1980.2

During vaccination campaigns with vaccinia-based smallpox vaccines, the virus was shown to infect domestic animals, particularly dairy cattle.3 Over time, VACV evolved into buffalopox, which caused infections in both cattle and people.4 Brazil and India have reported repeated outbreaks in dairy cattle that led to zoonotic infections in humans. VACV subspecies are known as buffalopox in India5 and bovine vaccinia in Brazil.6 Other Orthopoxvirus infec-tions reported in humans include cowpox in Europe,7 a new strain of Orthopoxvirus in Alaska (United States) and monkeypox, an emerging zoonosis

1 Fenner F, et al. Smallpox and its eradication, World Health Organization, 1988, chapter 7, pp. 277–296 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/39485, accessed January 2021).

2 Resolution of the World Health Assembly. Global Smallpox Eradication. WHA resolution 33.4, 1980: https://www.who.int/publications/i/item/WHA33-4.

3 Marennikova S.S. et al. Vaccinia Virus. In: Orthopoxviruses Pathogenic for Humans, Springer, 2005.

4 Eltom KH, et al. Buffalopox Virus: An Emerging Virus in Lives-tock and Humans. Pathogens. 2020; 9(9):676.

5 Gurav YK, et al. Buffalopox outbreak in humans and animals in Western Maharashtra, India. Preventive veterinary medicine 2011. 100(3–4):242–247.

6 Lima MT et al. An Update on the Known Host Range of the Brazilian Vaccinia Virus: An Outbreak in Buffalo Calves. Front Microbiol. 2019; 9:3327

7 Andreani J, et al. Atypical Cowpox Virus Infection in Smallpox-Vaccinated Patient, France. Emerging. Infectious Disease. 2019. 25(2):212–219.

Cas d’infection en laboratoire par le virus de la vaccine en Inde

Renuka Nawadkar,a Ameet Dravid,b Umesh Paprunia,c Rosamund Lewis,d Kazunobu Kojima,e Priya Abrahamf et

Arvind Sahua

Introduction Les vaccins qui ont été utilisés dans le monde entier pour éradiquer la variole contenaient diverses souches du virus de la vaccine (VACV), un prototype du genre Orthopoxvi-rus.1 Après l’éradication de la maladie en 1980, l’Assemblée mondiale de la Santé a recom-mandé de mettre un terme à la vaccination antivariolique.2

Lors des campagnes de vaccination utilisant des vaccins antivarioliques à base de virus de la vaccine, il a été constaté que le virus infectait les animaux domestiques, en particulier le bétail laitier.3 Au fil du temps, le VACV a évolué pour aboutir au buffalopox (virus de la variole du buffle), lequel peut infecter aussi bien le bétail que l’homme.4 Le Brésil et l’Inde ont signalé des flambées répétées chez le bétail laitier, qui ont conduit à des infections zoonotiques chez l’homme. Les sous-espèces concernées du VACV sont le buffalopox en Inde5 et la vaccine bovine au Brésil.6 Parmi les autres infections à Ortho-poxvirus notifiées chez l’homme figurent l’infec-tion à cowpox (variole de la vache) en Europe7, une nouvelle souche de virus en Alaska (Etats-

1 Fenner F, et al. Smallpox and its eradication, World Health Organiza-tion, 1988, chapter 7, pp. 277-296 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/39485, consulté en janvier 2021).

2 Résolution de l’Assemblée mondiale de la Santé. Éradication mon-diale de la variole. Résolution WHA33.4, 1980: https://apps.who.int/iris/handle/10665/191252

3 Marennikova S.S. et al. Vaccinia Virus. In: Orthopoxviruses Pathogenic for Humans, Springer, 2005.

4 Eltom KH, et al. Buffalopox Virus: An Emerging Virus in Livestock and Humans. Pathogens. 2020; 9(9):676.

5 Gurav YK, et al. Buffalopox outbreak in humans and animals in Western Maharashtra, India. Preventive veterinary medicine 2011. 100(3–4):242–247.

6 Lima MT et al. An Update on the Known Host Range of the Brazilian Vaccinia Virus: An Outbreak in Buffalo Calves. Front Microbiol. 2019; 9:3327

7 Andreani J, et al. Atypical Cowpox Virus Infection in Smallpox-Vacci-nated Patient, France. Emerging. Infectious Disease. 2019. 25(2):212–219.

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in West and Central Africa,8, 9 which has been exported out of Africa on several occasions.10–16 These infec-tions are a cause for concern, as there is almost no remaining immunity globally17 and no treatment protocol for such infections.

Human infection with VACV can be caused by zoonotic infections, as described above, or result from occupa-tional exposure to infected laboratory animals18 or from laboratory accidents, such as needlestick injuries19 or self-inoculation of mucous membranes.20

We describe accidental exposure of an unvaccinated research student to vaccinia virus in a research labora-tory. The student developed a lesion, which was surgi-cally debrided and later treated with tecovirimat, a new antiviral agent.21

Case reportIn September 2020, a doctoral student aged in the 30s was exposed occupationally to vaccinia virus in a biosafety level 2 (BSL-2) laboratory. The student had not been vaccinated against smallpox, as no vaccine is avail-able in India. The student had been handling the repli-cation-competent Western Reserve strain of VACV inside a class II, type A2 biosafety cabinet wearing the following personal protective equipment: a laboratory coat, 2 pairs of latex gloves, closed-toe shoes and a powered air-purifying respirator. The incident occurred during homogenization of VACV-infected cells in a Dounce glass homogenizer, which broke and pene-trated the 2 layers of latex, making a small cut on the left thumb. The student immediately cleaned the cut

8 Monkeypox – Democratic Republic of the Congo. Disease outbreak news (https://www.who.int/csr/don/01-october-2020-monkeypox-drc/en/, accessed January 2020).

9 Simpson K, et al. Human monkeypox – After 40 years, an unintended consequence of smallpox eradication. Vaccine. 2020. 38(33):5077–5081.

10 Di Giulio DB, et al. Human monkeypox: an emerging zoonosis. Lancet Infectious Diseases. 2004. 4(1):15–25.

11 Reynolds MG, et al. Spectrum of infection and risk factors for human monkeypox, United States, 2003. Emerging Infectious Disease. 2007. 13(9):1332–1339.

12 Vaughan A, et al. Human-to-Human Transmission of Monkeypox Virus, United Kingdom, October 2018. Emerging Infectious Disease, 2020. 26(4):782–785.

13 Erez N, et al. Diagnosis of Imported Monkeypox, Israel, 2018, Emerging Infectious Disease 2019. 25(5):980–983.

14 Yong SEF, et al. Imported Monkeypox, Singapore. Emerging Infectious Disease, 2020. 26(8): 1826–1830.

15 Beer EM, et al. A systematic review of the epidemiology of human monkeypox outbreaks and implications for outbreak strategy. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2019. 13(10):e0007791

16 Mauldin MR, et al. Exportation of Monkeypox virus from the African continent. Journal of Infectious Disease, 2020. 3:jiaa559

17 Shchelkunova GA, et al. 40 Years without Smallpox. Acta Naturae, 2017. 18 Lu B, et al. Outbreak of Vaccinia Virus Infection from Occupational Exposure, China,

2017. Emerging Infectious Diseases, 2019. 25(6):1192–1195.19 Hsu CH, et al. Laboratory-acquired vaccinia virus infection in a recently immunized

person, Massachusetts, 2013. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2015. 64(16);435–438

20 Peate WF. Prevention of Vaccinia Infection in a Laboratory Worker, Military Medi-cine, 2007. https://doi.org/10.7205/MILMED.172.10.1117

21 Russo AT, et al. An overview of tecovirimat for smallpox treatment and expanded anti-orthopoxvirus applications. Expert Review of Anti-Infective Therapy, 2020.

Unis) et l’orthopoxvirose simienne (monkeypox ou variole du singe), une zoonose émergente en Afrique de l’Ouest et en Afrique centrale,8, 9 qui a été exportée d’Afrique à plusieurs reprises.10–16 Ces infections sont préoccupantes car l’immu-nité de la population est désormais quasiment inexistante dans le monde17 et il n’existe aucun protocole thérapeutique pour ces infections.

L’infection humaine par le VACV peut résulter d’une infection zoonotique, comme décrit ci-dessus, d’une exposition profes-sionnelle à des animaux de laboratoire infectés18 ou d’accidents de laboratoire, tels qu’une blessure par piqûre d’aiguille19 ou une auto-inoculation des muqueuses.20

Le présent document rend compte de l’exposition accidentelle au virus de la vaccine d’une étudiante chercheuse non vaccinée dans un laboratoire de recherche. L’étudiante a développé une lésion, qui a fait l’objet d’un débridement chirurgical, puis d’un traitement par le técovirimat, un nouvel agent antiviral.21

Rapport de casEn septembre 2020, une doctorante âgée d’une trentaine d’an-nées a été exposée au virus de la vaccine sur son lieu de travail, dans un laboratoire de sécurité biologique de niveau 2. Elle n’avait pas été vaccinée contre la variole, le vaccin n’étant pas disponible en Inde. L’étudiante manipulait la souche Western Reserve du VACV, apte à la réplication, dans une enceinte de biosécurité de classe II, type A2, en portant l’équipement de protection individuelle suivant: une blouse de laboratoire, 2 paires de gants en latex, des chaussures fermées et un respi-rateur à adduction d’air filtré. L’incident s’est produit tandis qu’elle procédait à l’homogénéisation de cellules infectées par le VACV dans un homogénéisateur en verre de type Dounce, qui s’est brisé et a perforé les 2 couches de latex, entraînant une petite coupure sur son pouce gauche. L’étudiante a immé-

8 Orthopoxvirose simienne – République démocratique du Congo. Bulletin d’information sur les flambées épidémiques (https://www.who.int/csr/don/01-october-2020-monkeypox-drc/fr/, consulté en janvier 2020).

9 Simpson K, et al. Human monkeypox – After 40 years, an unintended consequence of smallpox eradication. Vaccine. 2020. 38(33):5077–5081.

10 Di Giulio DB, et al. Human monkeypox: an emerging zoonosis. Lancet Infectious Diseases. 2004. 4(1):15–25.

11 Reynolds MG, et al. Spectrum of infection and risk factors for human monkeypox, United States, 2003. Emerging Infectious Disease. 2007. 13(9):1332–1339.

12 Vaughan A, et al. Human-to-Human Transmission of Monkeypox Virus, United Kingdom, October 2018. Emerging Infectious Disease, 2020. 26(4):782–785.

13 Erez N, et al. Diagnosis of Imported Monkeypox, Israel, 2018, Emerging Infectious Disease 2019. 25(5):980–983.

14 Yong SEF, et al. Imported Monkeypox, Singapore. Emerging Infectious Disease, 2020. 26(8): 1826–1830.

15 Beer EM, et al. A systematic review of the epidemiology of human monkeypox outbreaks and implications for outbreak strategy. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2019. 13(10):e0007791

16 Mauldin MR, et al. Exportation of Monkeypox virus from the African continent. Journal of Infec-tious Disease, 2020. 3:jiaa559

17 Shchelkunova GA, et al. 40 Years without Smallpox. Acta Naturae, 2017. 18 Lu B, et al. Outbreak of Vaccinia Virus Infection from Occupational Exposure, China, 2017.

Emerging Infectious Diseases, 2019. 25(6):1192–1195.19 Hsu CH, et al. Laboratory-acquired vaccinia virus infection in a recently immunized person,

Massachusetts, 2013. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2015. 64(16);435–438

20 Peate WF. Prevention of Vaccinia Infection in a Laboratory Worker, Military Medicine, 2007. https://doi.org/10.7205/MILMED.172.10.1117

21 Russo AT, et al. An overview of tecovirimat for smallpox treatment and expanded anti-orthopox-virus applications. Expert Review of Anti-Infective Therapy, 2020.

RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, Nos 5/6, 5 FÉVRIER 2021 35

with alcohol, washed the thumb with soap and water and again cleaned it with alcohol.

The incident was reported to the laboratory supervisor on day 5 after the incident, when a small pustule of ~3 mm had emerged around the cut (Figure 1). The student was asked to consult a physician, who prescribed oral acyclovir (500 mg), Linezolid (650 mg) and topical acyclovir ointment. On days 5–8, there were gradual increases in swelling and pain, suggesting cellulitis. The lesion then turned into a whitish pus-filled wound with a blackish centre. On day 9, the thumb appeared redder, and the student developed fever (38.3 °C). The following day, a red rash appeared from the thumb to the forearm, and movement of the arm was restricted due to intense pain. The student also had painless left axillary lymph-adenopathy. The attending infectious disease physician and dermatologist considered that the presentation indicated bacterial cellulitis and thrombophlebitis of the left cephalic vein, with compartment syndrome setting in. To prevent further complications, the student was hospitalized on day 10 and treated with a combina-tion of intravenous cefoperazone-sulbactam and clindamycin, intravenous analgesics and limb elevation. The rash subsided after 24 h, and thumb swelling was arrested. The lesion was surgically debrided on day 12, with continuation of the same intravenous antibiotics. Blood cultures on the day of admission to the hospital and cultures from the fluid drained during debridement surgery showed no bacterial growth. With mild residual swelling, the patient was discharged on day 14 and prescribed oral antibiotics, analgesics and vitamin supplements.

On the day of hospitalization (day 10), the case was reported to WHO headquarters and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA, both of which recommended and arranged for a course of teco-virimat, an antiviral agent approved for use against smallpox, to be provided by the manufacturer. The WHO Country Office in India assisted the student in rapidly securing a permit for importation of tecoviri-mat for personal use, with a prescription from the treat-

diatement nettoyé la plaie avec de l’alcool, s’est lavé le pouce à l’eau et au savon, puis a de nouveau procédé à un nettoyage à l’alcool.

L’incident a été signalé au responsable du laboratoire 5 jours plus tard, lorsqu’une petite pustule de ~3 mm est apparue autour de la coupure (Figure 1). L’étudiante a été invitée à consulter un médecin, qui lui a prescrit de l’acyclovir oral (500 mg), du linézolide (650 mg) et une pommade topique d’acy-clovir. Du 5e au 8e jour après l’incident, une aggravation progres-sive du gonflement et de la douleur a été observée, laissant supposer une cellulite. La lésion s’est alors transformée en une plaie blanchâtre remplie de pus avec un centre noirâtre. Le 9e jour, le pouce a pris une coloration plus rouge et une fièvre est apparue (38,3 °C). Le lendemain, une éruption rouge est survenue du pouce à l’avant-bras et l’étudiante avait une capa-cité limitée à bouger le bras en raison d’une douleur intense. Elle présentait également une adénopathie axillaire gauche indolore. Le médecin infectiologue et le dermatologue traitants ont considéré que ce tableau était indicateur d’une cellulite bactérienne et d’une thrombophlébite de la veine céphalique gauche, avec un début de syndrome des loges. Pour prévenir d’autres complications, l’étudiante a été hospitalisée le 10e jour et traitée avec une association de céfopérazone-sulbactam et de clindamycine par voie intraveineuse, des analgésiques intravei-neux et une élévation des membres. L’éruption s’est résorbée au bout de 24 heures, et le gonflement du pouce a cessé. La lésion a été débridée chirurgicalement le 12e jour, avec poursuite des mêmes antibiotiques intraveineux. Les hémocultures réali-sées le jour de l’hospitalisation et les cultures du liquide drainé pendant l’intervention de débridement n’ont révélé aucune croissance bactérienne. Le 14e jour, la patiente est sortie de l’hôpital, ne présentant qu’un léger gonflement résiduel, et des antibiotiques oraux, des analgésiques et des suppléments vita-miniques lui ont été prescripts.

Le jour de l’hospitalisation (le 10e jour), le cas a été signalé au Siège de l’OMS et aux Centers for Disease Control and Preven-tion (CDC) des États-Unis, qui ont tous deux recommandé un traitement par le técovirimat, un agent antiviral approuvé contre la variole, et pris des dispositions pour que ce traitement puisse être obtenu auprès du fabricant. Le bureau de pays de l’OMS en Inde a aidé l’étudiante à obtenir rapidement un permis d’importation du técovirimat pour usage personnel, sur prescription du médecin traitant. Le permis a été délivré le 13e

Figure 1 Progression of infection after accidental inoculation with vaccinia virus, Pune, India, September 2020Figure 1 Évolution de l’infection après inoculation accidentelle par le virus de la vaccine, Pune, Inde, septembre 2020

Day 5 – Jour 5 Day 10 – Jour 10 Day 25 – Jour 25 Day 34 – Jour 34

36 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NOS. 5/6, 5 FEBRUARY 2021

ing physician. The permit was provided on day 13 and the shipment, initiated the same day, arrived on day 20. Treatment was ultimately started on day 21 at a dose of 600 mg twice daily for 14 days; the patient completed the entire course. As per protocol, the student was on a high-fat diet while taking the medication. The mild side-effects experienced included loss of appetite, mild head-ache, nausea and body aches. The affected area was covered with a loose gauze (changed every 3–5 days) until it was completely healed (Figure 1, 49 days after initial exposure).

Laboratory analysisThe results of all routine biochemical investigations performed during hospital admission were normal, including the white blood cell count (4800 cells/mm3, 73% neutrophils) and serum procalcitonin. The level of C-reactive protein, an acute-phase reactant, was high (49.07 mg/L, normal value 0–6 mg/L). ELISA tests for HIV, hepatitis B and hepatitis C viruses were negative. A nasopharyngeal swab for COVID-19 PCR was also negative. Blood and lesion cultures were negative. Histo-pathology of the debrided tissue showed the presence of necrotic stratified squamous epithelium, intra- and subepidermal microabscesses, acantholysis and oedema. The deeper tissue showed necroinflammatory exudates containing predominantly neutrophils. A few blood clots were seen. There was no evidence of tuberculosis or malignancy.

As the student was working with vaccinia virus and the strain used was known, the virus was not isolated or analysed by genomic sequencing. Serum collected 23 days after exposure was tested for the presence of IgM and IgG antibodies at the National Centre for Cell Science, India (Figure 2), and at the CDC, USA. The sera showed the presence of VACV-specific IgM as well as IgG antibodies, indicating an acute infection.

DiscussionThe WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) advised in 2013 that smallpox vaccine be reserved for laboratory personnel working with orthopoxviruses, which include vaccinia virus, and that each country should decide which vaccine to use, provided it met WHO recommendations.22 The United States Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommends vaccination of laboratory workers with smallpox vaccine if they handle replication-compe-tent VACV or other orthopoxviruses.23 Exceptions include medically contraindicated conditions such as atopic dermatitis, pregnancy, immunodeficiency and

22 Weekly Epidemiological Record, No. 1, 2014, pp. 1–20. 23 Petersen BW, et al. Use of Vaccinia Virus Smallpox Vaccine in Laboratory and Health

Care Personnel at Risk for Occupational Exposure to Orthopoxviruses - Recommen-dations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2015. MMWR, 2016. 65(10):257-62

jour et le médicament, envoyé le même jour, est arrivé le 20e jour. Le traitement a finalement commencé le 21e jour, à raison d’une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours; la patiente a suivi le traitement jusqu’au bout. Conformément au protocole établi, l’étudiante a suivi un régime alimentaire riche en graisses pendant la prise du médicament. De légers effets secondaires se sont manifestés, notamment une perte d’appétit, de légers maux de tête, des nausées et des douleurs corporelles. La zone affectée a été recouverte d’une gaze souple (changée tous les 3 à 5 jours) jusqu’à la guérison complète (Figure 1, 49 jours après l’exposition initiale).

Analyses de laboratoireLes analyses biochimiques systématiques effectuées lors de l’admission à l’hôpital ont donné des résultats normaux, y compris la numération des leucocytes (4800 cellules/mm3, 73% de neutrophiles) et la procalcitonine sérique. Le taux de protéine C réactive, qui est un marqueur de la phase aiguë, était élevé (49,07 mg/l, valeur normale 0-6 mg/l). Les tests ELISA pour le VIH, l’hépatite B et l’hépatite C étaient négatifs. Le test PCR de la COVID-19, réalisé à partir d’un écouvillon nasopharyngé, était également négatif. Les hémocultures et les cultures du matériel prélevé dans la lésion étaient négatives. L’histopatho-logie des tissus débridés a mis en évidence la présence d’un épithélium pavimenteux stratifié nécrosé, de microabcès intra-épidermiques et sous-épidermiques, d’une acantholyse et d’un œdème. Les tissus plus profonds présentaient des exsudats nécro-inflammatoires contenant principalement des neutro-philes. Quelques caillots de sang ont été observés. Il n’y avait aucun signe de tuberculose ou d’affection maligne.

Étant donné que l’étudiante travaillait avec le virus de la vaccine et que la souche utilisée était connue, le virus n’a pas été isolé, ni analysé par séquençage génomique. Des échantillons de sérum recueillis 23 jours après l’exposition ont été analysés à la recherche d’anticorps IgM et IgG au National Centre for Cell Science, en Inde (Figure 2), ainsi qu’aux CDC, aux États-Unis. Ces analyses sériques ont révélé la présence d’anticorps IgM et IgG spécifiques au VACV, signalant une infection aiguë.

DiscussionEn 2013, le Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE) de l’OMS a recommandé que le vaccin antivariolique soit réservé au personnel de laboratoire travail-lant avec des orthopoxvirus, groupe auquel appartient le virus de la vaccine, et que chaque pays décide du vaccin à adminis-trer, sous réserve qu’il soit conforme aux recommandations de l’OMS.22 L’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) des États-Unis recommande d’administrer le vaccin antivariolique aux personnes travaillant en laboratoire dès lors qu’elles manipulent des VACV ou d’autres orthopoxvirus aptes à la réplication,23 sauf dans les cas où la vaccination est contre-indiquée pour des raisons médicales, notamment en cas de dermatite atopique, de grossesse, d’immunodéficience

22 Relevé épidémiologique hebdomadaire No 1, 2014, pp. 1-20. 23 Petersen BW, et al. Use of Vaccinia Virus Smallpox Vaccine in Laboratory and Health Care

Personnel at Risk for Occupational Exposure to Orthopoxviruses - Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2015. MMWR, 2016. 65(10):257-62

RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, Nos 5/6, 5 FÉVRIER 2021 37

vaccine-component allergies.24 A range of vaccinia-based smallpox vaccines have been developed that have a better safety profile than those used in the eradication era.25–27

VACV is widely studied in laboratories to determine its biology and as a viral vector for studying exogenous gene expression and developing vaccines. Laboratories must perform a detailed risk assessment before under-taking such activities (WHO Laboratory Biosafety Manual 4th edition28) and should consider developing specific biosafety guidelines to build a culture of safety. In India, VACV strains are handled in BSL-2 laborato-

et d’allergie aux composantes du vaccin.24 Divers vaccins anti-varioliques à base de vaccine dotés d’un meilleur profil d’in-nocuité que ceux utilisés à l’époque de l’éradication ont été mis au point.25-27

Le VACV est largement étudié en laboratoire, soit pour déter-miner les caractéristiques biologiques du virus, soit à titre de vecteur viral pour étudier l’expression de gènes exogènes ou mettre au point des vaccins. Les laboratoires doivent procéder à une évaluation détaillée des risques avant d’entreprendre de telles activités (voir le Manuel de sécurité biologique en labo-ratoire de l’OMS, 4e édition28) et devraient envisager d’élaborer des lignes directrices spécifiques en matière de sécurité biolo-

Figure 2 Development of anti-vaccinia virus IgM and IgG antibodies following accidental inoculation with vaccinia virus, Pune, India, September 2020Figure 2 Développement des anticorps IgM et IgG antivaccine chez la patiente après inoculation accidentelle par le virus de la vaccine, Pune, Inde, septembre 2020The virus specific antibody levels were detected by an indirect ELISA. In brief, wells were coated overnight with VACV infected CV-1 cell lysate or uninfected cell lysate (control) and then blocked with non-fat milk for 2 hrs. Serially diluted sera (2-fold dilution) was then added to the wells and incubated for 1 h. Following washing, the plate was developed by the addition of anti human-IgM or -IgG antibodies followed by anti-human HRP antibody and OPD substrate. The readings obtained for the control wells were subtracted from those obtained for the antigen coated wells to obtain the specific binding. – Les titres d’anti-corps spécifiques au virus ont été mesurés au moyen d’un test ELISA indirect. En résumé, les puits ont été enduits pendant une nuit de lysat de cellules CV-1 infectées par le VACV ou de lysat de cellules non infectées (témoin), puis bloqués avec du lait écrémé pendant 2 heures. Le sérum dilué en série (dilution 1:2) a ensuite été ajouté aux puits et incubé pendant 1 heure. Après lavage, la plaque a été développée par l’ajout d’anticorps anti-IgM ou anti-IgG humaines, suivis d’anticorps anti-HRP humain et d’un substrat OPD. La lecture obtenue pour les puits témoins a été soustraite de celle obtenue pour les puits recouverts d’antigènes afin de déterminer la liaison spécifique.

Abso

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IgM antibodies – Réponse en anticorps IgM IgG antibodies – Réponse en anticorps IgG

24 Belongia EA, et al. Smallpox vaccine: the good, the bad, and the ugly. Clinical Medi-cine and Research, 2003. 1(2):87–92.

25 Lane, M. The current and future landscape of smallpox vaccines, 2019, Global Biosecurity https://jglobalbiosecurity.com/articles/10.31646/gbio.2/

26 Volkmann A, et al. The Brighton Collaboration standardized template for collection of key information for risk/benefit assessment of a Modified Vaccinia Ankara (MVA) vaccine platform. Vaccine, 2020. S0264-410X(20)31091-4

27 Moss B. Smallpox vaccines: targets of protective immunity. Immunological Reviews. 2011;239(1):8-26.

28 WHO Laboratory biosafety manual, 4th edition. Geneva: World Health Organiza-tion, 2020 (https://www.who.int/publications/i/item/9789240011311, accessed January 2021).

24 Belongia EA, et al. Smallpox vaccine: the good, the bad, and the ugly. Clinical Medicine and Research, 2003. 1(2):87–92.

25 Lane, M. The current and future landscape of smallpox vaccines, 2019, Global Biosecurity https://jglobalbiosecurity.com/articles/10.31646/gbio.2/

26 Volkmann A, et al. The Brighton Collaboration standardized template for collection of key infor-mation for risk/benefit assessment of a Modified Vaccinia Ankara (MVA) vaccine platform. Vaccine, 2020. S0264-410X(20)31091-4

27 Moss B. Smallpox vaccines: targets of protective immunity. Immunological Reviews. 2011;239(1):8-26.

28 WHO Laboratory biosafety manual, 4th edition. Genève: Organisation mondiale de la Santé, 2020 (https://www.who.int/publications/i/item/9789240011311, consulté en janvier 2021).

Serum dilution – Dilution du sérum

Patient – PatientePerson vaccinated >50 years ago – Personne vaccinée il y a >50 ansUnvaccinated person (aged <30 years) – Personne non vaccinée (âgée de <30 ans)

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ries, with some practices that could be considered BSL-3. The biosafety precautions include use of a class II type A2 biological safety cabinet for performing experiments with the viruses and use of personal protective equipment comprising a laboratory coat, goggles, an N95 mask, a face shield, 2 pairs of latex gloves and closed-toe shoes.

Following a local biosafety review, we suggest the following modifications: to replace laboratory coats with coveralls or a front-closed gown; avoid use of glass items, or, if glass items are necessary, wear cut-resistant biohazard gloves; establish a no-fault policy for reporting of incidents and near-misses; and monitor experiments by CCTV to allow review of laboratory practices and incidents to improve safety.

Vaccinia immune globulin intravenous (VIGIV) is a licensed therapy for VACV adverse events and infec-tions. Other intervention will depend on the stage of clinical illness and the individual’s developing immune response. Surgical debridement is invasive but may complement the immune system in eliminating the virus from the lesion. Antivirals that have been used recently for treatment of such infections are cidofovir and tecovirimat,29, 30 of which tecovirimat is orally bioavailable.31 This drug has been used with VIGIV in the care of 6 cases of vaccinia infection in the USA,31 including a recent case of a laboratory-acquired infec-tion in California,32 and in 4 cases of cowpox in Europe [personal communication, D. Hruby]. The age of the cases varied from 28 months to 57 years. The case described here is the seventh case of vaccinia infection treated with tecovirimat. VIGIV was not administered, as the product is not available in India, and tecovirimat is not a registered pharmaceutical in India. Thus, in this case, the requirement for authorization and importation formalities before shipment by the manufacturer and a shipment time that was longer than expected because of limited transport during the COVID-19 pandemic, contributed to delaying the start of antiviral treatment.

Tecovirimat was approved by the US Food and Drug Administration in 2018 for the treatment of smallpox, and licensing applications are under review in Canada and the European Union to extend the indications for teco-

29 Grosenbach DW, et al. Oral Tecovirimat for the Treatment of Smallpox. The New England journal of medicine, 2018. 379(1):44-53.

30 Yu J, et al. Efficacy of three key antiviral drugs used to treat orthopoxvirus infec-tions: a systematic review. Global Biosecurity, 2019, pp. 28–73.

31 Tecovirimat for the Treatment of Smallpox Disease, Antimicrobial Division Advisory Committee Meeting, May 1, 2018. FDA advisory committee briefing document, SIGA Technologies, Inc. (https://www.fda.gov/media/112808/download, accessed January 2021).

32 Whitehouse ER, et al. Novel Treatment of a Vaccinia Virus Infection from an Occu-pational Needlestick - San Diego, California, 2019. MMWR, 2019. 68(42);943–946

gique afin d’instaurer une culture de la sécurité. En Inde, les souches de VACV sont manipulées dans des laboratoires de sécurité biologique de niveau 2, certaines pratiques pouvant être considérées comme étant de niveau 3. Les précautions prises en matière de sécurité biologique sont notamment l’uti-lisation d’une enceinte de sécurité biologique de classe II, type A2, pour les expériences réalisées avec les virus et le port d’un équipement de protection individuelle comprenant une blouse de laboratoire, des lunettes de protection, un masque N95, un écran facial, 2 paires de gants en latex et des chaussures fermées.

À la suite d’un examen local des conditions de sécurité biolo-gique, nous proposons les modifications suivantes: remplacer les blouses de laboratoire par des combinaisons ou des blouses à protection frontale; éviter d’utiliser des objets en verre ou, si leur utilisation est nécessaire, porter des gants anti-coupure de protection contre les risques biologiques; établir une politique non punitive de déclaration des incidents survenus ou évités de justesse; et assurer une vidéosurveillance des expériences pour permettre l’examen des pratiques de laboratoire et des incidents en vue d’améliorer la sécurité.

L’administration intraveineuse d’immunoglobuline antivaccine est une thérapie homologuée contre les événements indési-rables et les infections dues au VACV. D’autres interventions dépendent du stade clinique de la maladie et du développement de la réponse immunitaire du sujet. Le débridement chirurgical est invasif, mais peut compléter l’action du système immuni-taire afin d’éliminer le virus de la lésion. Les antiviraux récem-ment utilisés pour traiter ces infections sont le cidofovir et le técovirimat;29, 30 le técovirimat est biodisponible par voie orale.31 Ce médicament a été utilisé en association avec l’administration intraveineuse d’immunoglobuline antivaccine pour traiter 6 cas d’infection par le virus de la vaccine aux États-Unis,31 dont un cas récent d’infection contractée en laboratoire en Californie,32 et 4 cas d’infection par le virus cowpox en Europe [communi-cation personnelle, D. Hruby]. L’âge de ces cas variait entre 28 mois et 57 ans. Le cas décrit dans le présent document est le septième cas d’infection par le virus de la vaccine à avoir fait l’objet d’un traitement par le técovirimat. La patiente n’a pas reçu d’immunoglobuline antivaccine par voie intraveineuse car ce produit n’est pas disponible en Inde. Par ailleurs, le téco-virimat n’est pas un produit enregistré en Inde. Ainsi, pour ce cas, l’obligation d’obtenir une autorisation et de remplir les formalités d’importation avant l’envoi du médicament par le fabricant, ainsi que l’allongement du délai de livraison dû à l’impact de la pandémie de COVID-19 sur les transports, ont contribué à retarder le début du traitement antiviral.

Le técovirimat a été approuvé par la Food and Drug Administra-tion des États-Unis en 2018 pour le traitement de la variole, et des demandes d’homologation sont en cours d’examen au Canada et dans l’Union européenne pour étendre les indications

29 Grosenbach DW, et al. Oral Tecovirimat for the Treatment of Smallpox. The New England journal of medicine, 2018. 379(1):44-53.

30 Yu J, et al. Efficacy of three key antiviral drugs used to treat orthopoxvirus infections: a syste-matic review. Global Biosecurity, 2019, pp. 28–73.

31 Tecovirimat for the Treatment of Smallpox Disease, Antimicrobial Division Advisory Committee Meeting, May 1, 2018. FDA advisory committee briefing document, SIGA Technologies, Inc. (https://www.fda.gov/media/112808/download, consulté en janvier 2021).

32 Whitehouse ER, et al. Novel Treatment of a Vaccinia Virus Infection from an Occupational Need-lestick - San Diego, California, 2019. MMWR, 2019. 68(42);943–946

RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, Nos 5/6, 5 FÉVRIER 2021 39

virimat to other orthopoxviruses. Notwithstanding the WHO SAGE and ACIP recommendations for laboratory personnel, vaccinia-based vaccines are licensed only for the prevention of smallpox. An exception is the modi-fied vaccinia Ankara vaccine of Bavarian Nordic (MVA-BN), which is approved in the European Union for prevention of smallpox and in Canada and the USA for prevention of smallpox and monkeypox.33 In Canada, MVA-BN was also approved in November 2020 for immunization against other related orthopoxviruses in adults at risk of exposure, the first jurisdiction to provide this indication.

The authors are of the opinion that laboratories that handle replication-competent VACV or other orthopox-viruses should have access to appropriate vaccines and also to treatments such as tecovirimat or VIGIV to reduce occupational risk and to manage emergencies. Given the global lack of immunity to smallpox 40 years after the cessation of vaccination, the steady but certain re-emergence of zoonotic orthopoxviruses affecting communities on several continents is an argument for improving access to effective vaccines and treatments currently held only in national stockpiles.

AcknowledgementsWe sincerely thank Dr Inger Damon, US CDC, for her timely help in procuring tecovirimat and critical review of the manuscript, and Dr Dennis Hruby, SIGA Tech-nologies, for providing the drug. We also thank Dr Shekhar Mande, Director General, Council of Scientific & Indus-trial Research, India, and Pankaj Bhatnagar, Madhur Gupta, Roderico Ofrin, WHO Country Office, India, for their suggestions and help in securing a permit to import tecovirimat for personal use. The authors also acknowledge the help provided by Drs William Carson, Eddy Ortega, Sathesh Panayampali and Florence Whitehill, US CDC, in testing the patient’s serum for the presence of anti-OPXV-specific IgM and IgG antibodies, and the assistance of Alexandra Hill, WHO HQ, in preparing the manuscript.

Author affiliationsa National Centre for Cell Science, S. P. Pune University Campus, Pune, India; b Department of Infectious diseases and HIV/AIDS, Noble Hospital and Research Centre, Pune, India; c Department of Surgery, Noble Hospital and Research Centre, Pune, India; d WHO Small-pox Secretariat, Emerging and Zoonotic Diseases Unit, Health Emergencies Programme, World Health Organiza-tion, Geneva, Switzerland; e Biosecurity and Health and Security Interface Unit, Health Emergencies Programme, World Health Organization, Geneva, Switzerland; f National Institute of Virology, Pune, India (For further information: Dr A. Sahu, arvindsahu@nccs.res.in; Dr R. Lewis, SmallpoxSecretariat@who.int).

du técovirimat à d’autres orthopoxvirus. En dépit des recomman-dations émises par le SAGE et l’ACIP concernant le personnel de laboratoire, les vaccins à base de virus de la vaccine ne sont homologués que pour la prévention de la variole. Une exception est le vaccin de Bavarian Nordic contenant le virus modifié de la vaccine Ankara (MVA-BN), qui est approuvé dans l’Union euro-péenne pour la prévention de la variole et au Canada et aux États-Unis pour la prévention de la variole et de l’orthopoxvirose simienne.33 En novembre 2020, le Canada a également approuvé le MVA-BN pour la vaccination contre d’autres orthopoxvirus apparentés chez les adultes présentant un risque d’exposition, devenant le premier pays à adopter cette indication du vaccin.

Les auteurs sont d’avis que les laboratoires dans lesquels le VACV ou d’autres orthopoxvirus aptes à la réplication sont manipulés devraient avoir accès à des vaccins appropriés, ainsi qu’à des traitements comme le técovirimat ou l’immunoglobu-line antivaccine intraveineuse, afin de réduire les risques profes-sionnels et de mieux gérer les situations d’urgence. Compte tenu de l’absence d’immunité à la variole dans le monde, 40 ans après l’arrêt de la vaccination, la résurgence régulière et mani-feste des orthopoxvirus zoonotiques dans des communautés sur plusieurs continents plaide en faveur d’un meilleur accès à des vaccins et des traitements efficaces, lesquels ne sont actuelle-ment détenus que dans certains stocks nationaux.

RemerciementsNous adressons nos sincères remerciements à la Dre Inger Damon, des CDC des États-Unis, pour son aide rapide en vue de l’obten-tion du técovirimat et pour son examen critique du manuscrit, ainsi qu’au Dr Dennis Hruby, de SIGA Technologies, pour la mise à disposition du médicament. Nous tenons également à remercier le Dr Shekhar Mande, Directeur général du Council of Scientific & Industrial Research, Inde, ainsi que Pankaj Bhatnagar, Madhur Gupta, Roderico Ofrin et le bureau de pays de l’OMS, Inde, pour leurs conseils et leur assistance afin d’obtenir un permis d’impor-tation du técovirimat pour usage personnel. Les auteurs expri-ment également leur reconnaissance aux docteurs William Carson, Eddy Ortega, Sathesh Panayampali et Florence Whitehill, des CDC des États-Unis, pour leur aide dans l’analyse du sérum de la patiente à la recherche d’anticorps IgM et IgG spécifiques anti-OPXV, et à Alexandra Hill, du Siège de l’OMS, pour son aide dans la préparation du manuscrit.

Affiliations des auteursa National Centre for Cell Science, S. P. Pune University Campus, Pune, Inde; b Department of Infectious diseases and HIV/AIDS, Noble Hospital and Research Centre, Pune, Inde; c Department of Surgery, Noble Hospital and Research Centre, Pune, Inde; d Secrétariat de l’OMS pour la variole, Unité Maladies émer-gentes et zoonotiques, Programme de gestion des situations d’urgence sanitaire, Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse; e Unité Sûreté biologique et interface entre la santé et la sécurité, Programme de gestion des situations d’urgence sanitaire, Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse; f National Institute of Virology, Pune, Inde (Pour de plus amples informations: Dr A. Sahu, arvindsahu@nccs.res.in; Dr R. Lewis, SmallpoxSecretariat@who.int).

33 Smallpox and Monkeypox Vaccine Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic®; Product monograph. https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00058622.PDF, 5 November 2020.

33 Smallpox and Monkeypox Vaccine Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic®; Product mono-graph. https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00058622.PDF, 5 novembre 2020

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WHO Advisory Committee on Variola Virus ResearchThe WHO Advisory Committee on Variola Virus Research (ACVVR) held its 21st meeting from 30 October to 1 November 20191 at WHO headquarters in Geneva to discuss retention of variola virus stocks for the development of countermeasures against smallpox for outbreak preparedness. The objectives of the meeting were to review progress in approved research with live variola virus, discuss the public health benefit of approved smallpox research, identify emerging issues and agree on a research programme and recommenda-tions for 2020–2022.

Variola virus research updatesThe Committee received reports on the variola virus collections held at the 2 WHO collaborating centres that are the authorized repositories, the State Research Centre of Virology and Biotechnology (VECTOR), Rospotrebnadzor, Russian Federation, and the Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (GA), USA (US CDC). The Committee also received reports on the progress of research with live variola virus approved in 2019 at the 2 WHO collaborating centres. Proposals for continuing or new projects were presented for 2020 in the broader context of research goals for a 3-year period to 2022.

The Committee received progress reports on approved research on antiviral agents. Additional studies requested by the US Food and Drug Administration on the only approved smallpox antiviral agent, tecovirimat, are nearing completion. VECTOR expects to achieve licen-sure of NIOCH-14 in the Russian Federation by 2022 and proposes to continue preclinical evaluation of other compounds. The US CDC proposed a study of a new antiviral agent, ST-357. Both centres propose to continue to explore individual and mixtures of monoclonal anti-bodies as alternatives for treatment of smallpox, and several studies are under way. The US CDC continues to characterize mouse models susceptible to systemic variola virus infection for evaluating antiviral agents.

Development of vaccinia-based vaccines against small-pox continues, the objective being to improve vaccine safety and a main challenge being to ascertain corre-lates of effectiveness. A modified vaccinia Ankara (MVA) vaccine, which is licensed in Canada and the European Union against smallpox, was approved in the USA in September 2019 for prevention of smallpox and monkey-pox. It is the first vaccine approved for monkeypox. VECTOR continues to develop an attenuated 4th-gener-ation vaccine, VacDelta6, with phase 1, 2 and 3 trials planned and licensing expected by 2022. Japan contin-ues to study the 3rd-generation vaccine, LC16m8,

1 WHO advisory committee on variola virus research: report of the twenty-first mee-ting, Geneva, 30 October – 1 November 2019. Geneva: World Health Organiza-tion; 2020 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/336343, accessed January 2021). License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

Comité consultatif OMS de la recherche sur le virus varioliqueLe Comité consultatif OMS de la recherche sur le virus vario-lique a tenu sa 21e réunion du 30 octobre au 1er novembre 20191 au Siège de l’OMS à Genève pour discuter du maintien des stocks de virus varioliques destinés à l’élaboration de contre-mesures dans le cadre de la préparation aux épidémies de variole. Les objectifs de cette réunion étaient d’examiner les progrès réalisés dans la recherche approuvée sur le virus vario-lique vivant, de discuter des avantages pour la santé publique de la recherche approuvée sur la variole, d’identifier les problèmes émergents et de convenir d’un programme de recherche et des recommandations pour 2020-2022.

Progrès de la recherche sur le virus varioliqueLe Comité a reçu des rapports sur les collections de virus vario-liques détenues dans les 2 centres collaborateurs de l’OMS qui sont les conservatoires autorisés: le Centre de recherche d’État de virologie et de biotechnologie (VECTOR), Rospotrebnadzor (Fédération de Russie), et les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, GA (États-Unis). Le Comité a égale-ment reçu des rapports sur les progrès de la recherche sur le virus variolique vivant approuvée en 2019 dans les 2 centres collaborateurs de l’OMS. Des propositions pour la poursuite de projets ou pour de nouveaux projets ont été présentées pour 2020 dans le contexte plus large des objectifs de la recherche pour une période de 3 ans allant jusqu’en 2022.

Le Comité a reçu des rapports d’avancement de la recherche approuvée sur les agents antiviraux. D’autres études demandées par la Food and Drug Administration des États-Unis sur le seul agent antiviral approuvé contre la variole, le técovirimat, sont sur le point d’être achevées. Le VECTOR prévoit d’obtenir l’ho-mologation du NIOCH-14 en Fédération de Russie d’ici 2022 et propose de poursuivre l’évaluation préclinique d’autres compo-sés. Les CDC des États-Unis ont proposé une étude sur un nouvel agent antiviral, le ST-357. Les 2 centres proposent de continuer à explorer les anticorps individuels et les mélanges d’anticorps monoclonaux comme alternatives pour le traite-ment de la variole; plusieurs études sont en cours. Les CDC des États-Unis continuent de caractériser des modèles murins sensibles à l’infection systémique par le virus variolique pour évaluer les agents antiviraux.

La mise au point de vaccins antivarioliques à base de virus de la vaccine se poursuit, l’objectif étant d’améliorer la sécurité des vaccins et l’un des principaux défis étant de déterminer les indicateurs d’efficacité. Un vaccin contenant un virus de la vaccine Ankara modifié (MVA), homologué au Canada et dans l’Union européenne contre la variole, a été approuvé aux États-Unis en septembre 2019 pour la prévention de la variole et de l’orthopoxvirose simienne. Il s’agit du premier vaccin approuvé pour l’orthopoxvirose simienne. Le VECTOR continue la mise au point d’un vaccin atténué de 4e génération, le VacDelta6, avec des essais de phase 1, 2 et 3 programmés et une homologation prévue d’ici 2022. Le Japon continue d’étudier le vaccin de

1 WHO advisory committee on variola virus research: report of the twenty-first meeting, Geneva, 30 October – 1 November 2019. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2020 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/336343, consulté en janvier 2021). License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, Nos 5/6, 5 FÉVRIER 2021 41

licensed for prevention of smallpox, to ensure protec-tion in the event of an outbreak.

Nucleic acid-based amplification tests, such as poly-merase chain reaction (PCR)-based systems licensed in the Russian Federation or approved in the USA can detect and distinguish variola virus from other ortho-poxviruses. It was recommended that the technology be transitioned to new platforms to ensure that it remains up to date. Work on protein-based point-of-care assays was presented and discussed.

PaleogenomicsThe Committee discussed the emerging issue of paleo-genomic research on human remains, in which variola virus DNA may be the subject of investigation or an incidental finding. The Committee observed that the WHO recommendations on the distribution, handling and synthesis of variola virus DNA prohibit retention of more than 20% of the virus genome in any single place except for the 2 approved WHO collaborating centres. It also noted that the highly fragmented DNA found in ancient samples does not represent a risk to human health. It recognized that laboratories undertak-ing this type of work require further guidance and that WHO recommendations concerning variola viral DNA should be revised.

MonkeypoxThe Committee reviewed reports on the emergence of monkeypox in some countries and discussed applica-tion of smallpox countermeasures to monkeypox prevention and control, including the MVA vaccine being studied in the Democratic Republic of the Congo and a proposed field study of administration of the antiviral tecovirimat in the Central African Republic. The Committee expressed interest in continuing discus-sions on collaboration among laboratories to further develop diagnostic capacity for both smallpox and monkeypox.

Smallpox archivesThe Committee was informed that the WHO archives on its work on smallpox had been inscribed in the United Nations Educational, Scientific and Cultural Organization Memory of the World Register in 2017.2 WHO has announced plans to commemorate the 40th anniversary of the declaration of smallpox eradica-tion. The participants of the meeting were invited to visit the archives on the third day of the meeting.

Conclusions and recommendationsThe Committee expressed support for continued devel-opment of antiviral agents against smallpox to supple-ment the single currently approved agent. The Committee noted progress in use of monoclonal antibodies and also their limited current applicability for outbreak response. The Committee recommended that work

2 See http://www.unesco.org/new/en/communication-and-information/memory-of-the-world/register/full-list-of-registered-heritage/registered-heritage-page-7/re-cords-of-the-smallpox-eradication-programme-of-the-world-health-organization/

3e génération LC16m8 homologué pour la prévention de la variole, afin d’assurer une protection en cas d’épidémie.

Les tests d’amplification des acides nucléiques, telle que l’ampli-fication en chaîne par polymérase (PCR) homologués en Fédé-ration de Russie ou approuvés aux États-Unis peuvent détecter le virus variolique et le distinguer des autres orthopoxvirus. Il a été recommandé de transférer cette technologie vers de nouvelles plateformes afin de s’assurer qu’elle demeure à jour. Des travaux sur des tests basés sur des protéines, à réaliser sur le lieu des soins, ont été présentés et discutés.

PaléogénomiqueLe Comité a examiné la question émergente de la recherche paléogénomique sur les restes humains, dans laquelle l’ADN du virus variolique pourrait faire l’objet d’études ou être acciden-tellement découvert. Le Comité a observé que les recomman-dations de l’OMS sur la distribution, la manipulation et la synthèse de l’ADN du virus variolique interdisent la conserva-tion de plus de 20% du génome du virus en un seul endroit, à l’exception des 2 centres collaborateurs approuvés par l’OMS. Il a également noté que l’ADN très fragmenté retrouvé dans des échantillons anciens ne représente pas un risque pour la santé humaine. Il a reconnu que des directives supplémentaires à l’intention des laboratoires qui entreprennent ce type de travaux sont nécessaires et que les recommandations de l’OMS concer-nant l’ADN du virus variolique devraient être révisées.

Orthopoxvirose simienneLe Comité a examiné les rapports sur l’émergence de l’ortho-poxvirose simienne dans certains pays et a discuté de la possi-bilité d’appliquer des mesures utilisées contre la variole pour lutter contre l’orthopoxvirose simienne, notamment le vaccin MVA à l’étude en République démocratique du Congo et l’admi-nistration de técovirimat, proposé dans le cadre d’une étude sur le terrain en République centrafricaine. Le Comité s’est dit inté-ressé à poursuivre les discussions sur la collaboration entre les laboratoires afin de poursuivre le développement des capacités de diagnostic de la variole et de l’orthopoxvirose simienne.

Archives de la varioleLe Comité a été informé que les archives de l’OMS contenant ses travaux sur la variole avaient été inscrites au registre Mémoire du monde de l’Organisation des Nations Unies pour l’éducation, la science et la culture en 2017.2 L’OMS a annoncé son intention de commémorer le 40e anniversaire de la décla-ration de l’éradication de la variole. Les participants à la réunion ont été invités à consulter les archives le troisième jour de la réunion.

Conclusions et recommandationsLe Comité s’est dit en faveur de la poursuite du développement d’agents antiviraux contre la variole en complément de l’unique agent actuellement approuvé. Le Comité a noté les progrès réali-sés dans l’utilisation d’anticorps monoclonaux ainsi que leur applicabilité actuellement limitée dans les réponses aux épidé-mies. Le Comité a recommandé la poursuite des travaux sur les

2 Voir http://www.unesco.org/new/en/communication-and-information/memory-of-the-world/re-gister/full-list-of-registered-heritage/registered-heritage-page-7/records-of-the-smallpox-eradi-cation-programme-of-the-world-health-organization/

42 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NOS. 5/6, 5 FEBRUARY 2021

continue on vaccines already in development. They noted that point-of-care tests are desirable but were divided on whether use of live variola virus for this work is essential. The proposed research programme for the period 2020–2022 agreed by consensus is outlined below. (Table 1).

Research agendaThe purpose of the research agenda, overseen by the WHO Advisory Committee on Variola Virus Research, is to continue to develop medical countermeasures to enhance global preparedness in the event of the re-emergence of smallpox. Before and during the meet-ing, the WHO variola virus repository research teams presented their research proposals for 2020 within the plan for 2020–2022. On that basis, the Committee made the recommendations listed below.

On research with live variola virus:

Continue work on the antivirals tecovirimat, brin-cidofovir, ST-357 and NIOCH-14 and on preclinical evaluation of other compounds and monoclonal antibodies.

Complete work on vaccines already in clinical development: the 4th-generation vaccine VacDelta6 and the 3rd-generation vaccine LC16m8.

Continue to assess the activity of tecoviromat against variants of the F13 protein target using surrogate orthopoxviruses and/or cell-lines expressing F13.

Continue transitioning PCR-based technology to new diagnostic platforms.

Publish the available variola virus genomic sequences in GenBank.

Note that some members of the Committee considered that use of live variola virus for new vaccines and for point-of-care diagnostics is unnecessary, and that new work on humanized mouse models is not warranted.

On repository inspections, the Committee recom-mended that:

the inspection team request and view video record-ings of research under way as an additional means of inspection of the biosafety and biosecurity of variola virus research facilities.

On the WHO Collaborating Centre for Smallpox Vaccines, the Committee recommended:

the collection of further information on smallpox vaccines, including global information on previously used vaccines, on adverse events and on vaccines held in national stockpiles.

On laboratory network collaboration, the Committee recommended that:

collaboration among national reference and other laboratories be further strengthened to develop diagnostic capacity for orthopoxviruses, including both smallpox and monkeypox.

vaccins déjà en développement. Il a noté que l’utilisation de tests à réaliser sur le lieu des soins est souhaitable, mais les membres du Comité étaient divisés sur la question de savoir si l’utilisation du virus variolique vivant pour ce travail est essen-tielle. Le programme de recherche proposé pour la période 2020-2022 convenu par consensus est présenté ci-après (Tableau 1).

Programme de rechercheL’objectif du programme de recherche, supervisé par le Comité consultatif OMS de la recherche sur le virus variolique, est de continuer à développer des mesures médicales pour améliorer la préparation à l’échelle mondiale en cas de réémergence de la variole. Avant et pendant la réunion, les équipes de recherche de l’OMS des conservatoires des virus varioliques ont présenté le programme de recherche proposé pour 2020 dans le cadre du plan 2020-2022. Sur cette base, le Comité a formulé les recommandations énumérées ci-dessous.

Recherche sur le virus variolique vivant:

Poursuite des travaux sur les antiviraux técovirimat, brin-cidofovir, ST-357 et NIOCH-14 et sur l’évaluation précli-nique d’autres composés et anticorps monoclonaux.

Achèvement des travaux sur les vaccins déjà en phase de développement clinique: le vaccin de 4e génération VacDelta6 et le vaccin de 3e génération LC16m8.

Poursuite de l’évaluation de l’activité du técoviromat contre les variants de la protéine cible F13 à l’aide d’ortho-poxvirus de substitution et/ou de lignées cellulaires expri-mant la protéine F13.

Poursuite du transfert de la technologie basée sur la PCR vers de nouvelles plateformes de diagnostic.

Publication des séquences génomiques du virus variolique disponibles dans GenBank.

Il est à noter que certains membres du Comité ont estimé qu’il n’était pas nécessaire d’utiliser le virus variolique vivant pour les nouveaux vaccins et les tests de diagnostic sur le lieu des soins, et qu’il n’est pas justifié de mener de nouveaux travaux sur des modèles de souris humanisées.

En ce qui concerne les inspections des conservatoires, le Comité a recommandé que:

l’équipe d’inspection demande et visualise des enregistre-ments vidéo des recherches en cours comme un moyen supplémentaire d’inspection de la sécurité et de la sûreté biologiques des installations de recherche sur le virus variolique.

En ce qui concerne le centre collaborateur de l’OMS pour les vaccins contre la variole, le Comité a recommandé:

la collecte d’informations complémentaires sur les vaccins contre la variole, y compris des données mondiales sur les vaccins précédemment utilisés, sur les événements indési-rables et sur les vaccins détenus dans les stocks nationaux.

En ce qui concerne la collaboration au sein du réseau de labo-ratoires, le Comité a recommandé que:

la collaboration entre les laboratoires nationaux de référence et d’autres laboratoires soit encore renforcée afin de dévelop-per les capacités de détection des orthopoxvirus, notamment les virus de la variole et de l’orthopoxvirose simienne.

RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, Nos 5/6, 5 FÉVRIER 2021 43

Table 1 Proposed research using live variola virus presented by WHO global variola virus repositories for 2020 to 2022Tableau 1 Programme de recherche proposé utilisant le virus variolique vivant présenté par les conservatoires mondiaux de l’OMS déte-nant le virus variolique pour la période 2020-2022

Area of work – Domaine de travail

United States Centers for Disease Control and Prevention – Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis

VECTOR

Genome sequencing – Séquençage génomique

Complete genomic sequencing of 20 strains with adequate epidemiological information. – Séquençage du génome complet de 20 souches avec les informations épidémiologiques adéquates.

Complete the genome sequencing of the remaining 88 strains. – Séquençage du génome des 88 souches restantes.

Diagnostics – Diagnostic Adapt and optimize multiplex nucleic acid tests for new platforms.Continue development and optimization of protein-based tests. – Adaptation et optimisation des tests de détection des acides nucléiques multiplex pour les nouvelles plateformes.Poursuite du développement et optimisation des tests à base de protéines.

Optimize the design of the immunochemistry test kit using orthopoxviruses, including variola and monkeypox viruses – Optimisation de la conception du test d’immunochimie utilisant des orthopoxvirus, notamment le virus variolique et l’orthopoxvirus simien.

Antivirals – Antiviraux Tecovirimat – TécovirimatComplete testing of tecovirimat in vitro against variola virus strains with F13L gene mutations, in 2020. For variola virus F13 variants no longer available, use surrogate orthopoxviruses with such mutations or create cell lines expressing F13 protein to evaluate tecovirimat for infection with vaccinia virus strain lacking the F13L gene. – Essais in vitro du técovirimat contre les souches de virus variolique présentant les mutations génétiques F13L en 2020. Pour les variants F13 du virus variolique qui ne sont plus disponibles, utilisation d’orthopoxvirus de substitution présentant ces mutations ou création de lignées cellulaires exprimant la protéine F13 pour évaluer le técovirimat contre l’infection par une souche du virus de la vaccine dépourvue du gène F13L.

ST-357 – ST-357Initiate a study to evaluate in vitro activity of antiviral candidate ST-357 and optimized derivatives against variola virus. – Lancement d’une étude pour évaluer l’activité in vitro du candidat antiviral ST-357 et de dérivés optimisés contre le virus variolique.

Monoclonal antibodies and antibody mixes – Anticorps monoclonaux et mélanges d’anticorpsComplete screens of individual and mixes of mAbs to neutralize variola virus within optimized IMV and EV assays in 2020. – Sélection d’anticorps monoclonaux et de mélanges d’anticorps monoclonaux pour neutraliser le virus variolique dans le cadre de tests IMV (virus intracellulaire mature) et EV (virus enveloppé extracellulaire) optimisés en 2020. Assist in creating a new universal poxvirus monoclonal mix and evaluate final products in variola virus PRNTs by 2021. – Aide à la mise au point d’un nouveau mélange monoclonal universel contre les poxvirus et évaluation des produits finaux dans les PRNT (test de neutralisation par réduction des plages) pour le virus variolique d’ici 2021.

NIOCH-14 oral formulation – Formulation orale du NIOCH-14Assessing the oral formulation of NIOCH-14: – Évaluation de la formulation orale du NIOCH-14:Complete Phase 1 clinical trials in 2020. – essais cliniques de phase 1 en 2020;Complete Phase 2 and 3 trials for 2021–2022. – essais de phase 2 et 3 pour 2021-2022; Complete registration in 2023–2024. – Homologation en 2023-2024.

New compounds – Nouveaux composésTest 13 compounds found to be highly active against orthopoxviruses against live variola virus. – Réalisation de tests sur 13 composés qui se sont avérés très actifs contre les orthopoxvirus, contre le virus variolique vivant. Complete testing in cell culture in 2020 – Essais en culture cellulaire en 2020. Complete testing in vivo in 2021–2022. – Essais in vivo en 2021-2022.

Monoclonal antibodies and antibody mixes – Anticorps monoclonaux et mélanges d’anticorpsEvaluate antivirals against smallpox based on monoclonal antibodies. – Évaluation des antiviraux contre la variole à base d’anticorps monoclonaux.

Vaccine – Vaccin Complete efficacy testing of LC16m8 in June 2020. – Tests d’efficacité du LC16m8 en juin 2020.Finalize testing on long-term titer samples from MVA-BN and/or LC16m8 vaccine trials (as samples are available). – Finalisation des tests sur des échantillons de titres à long terme provenant des essais de vaccins MVA-BN et/ou LC16m8 (à mesure que les échantillons sont disponibles).

VACdelta6 – VACdelta6Complete Phase 1 clinical trials (adults 18–40 years) by December 2019. – Essais cliniques de phase 1 (adultes 18-40 ans) d’ici décembre 2019.Undertake Phase 2 and 3 clinical trials in 2020–2021 and assess variola virus neutralizing antibody titres from sera of participants. – Essais cliniques de phase 2 et 3 en 2020-2021 et évaluation des titres d’anticorps neutralisant le virus variolique à partir des sérums des participants.Complete registration in 2022. – Homologation en 2022.

Animal models – Modèles animaux

Humanized mouse models – Modèles de souris humaniséesComplete the remaining in vitro work on the HU-BLT model. – Achèvement des travaux in vitro restants sur le modèle Hu-BLT. Continue to assess Hu-BLT and Hu- CD34 models using tecovirimat (proposed but not recommended for approval). – Poursuite de l’évaluation des modèles Hu-BLT et Hu-CD34 en utilisant le técovirimat (proposé mais non recommandé pour approbation).

NB: This multi-year research agenda was presented to the WHO Advisory Committee on Variola Virus Research at their twenty-first meeting in individual presentations. Proposals were reviewed by Committee members in order to provide recommendations to WHO as outlined further in this report. – N.B: Ce programme de recherche pluriannuel a été présenté au Comité consultatif OMS de la recherche sur le virus variolique lors de sa vingt-et-unième réunion, sous la forme de présentations individuelles. Les propositions ont été examinées par les membres du Comité afin de fournir des recommandations à l’OMS, comme indiqué plus loin dans le présent rapport.

44 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NOS. 5/6, 5 FEBRUARY 2021

On paleogenomics, the Committee recommended:

review of the WHO recommendations on the distribution, handling and synthesis of variola virus DNA (2016);3 and

prepare guidance for researchers working with ancient DNA found to contain variola viral DNA fragments.

On prevention and control of monkeypox, the Committee recommended:

that steps continue to be explored for support of regulatory review of medical countermeasures against smallpox (therapeutics, vaccines, diagnos-tics) in various jurisdictions in order to secure approval for measures to prevent and control monkeypox where appropriate and feasible.4

En ce qui concerne la paléogénomique, le Comité a recom-mandé:

l’examen des recommandations de l’OMS sur la distribu-tion, la manipulation et la synthèse de l’ADN du virus variolique (2016);3 et

la préparation d’orientations à l’intention des chercheurs travaillant avec de l’ADN ancien qui contient des frag-ments d’ADN du virus variolique.

En ce qui concerne la lutte contre l’orthopoxvirose simienne, le Comité a recommandé:

la poursuite de l’exploration de mesures pour appuyer l’examen réglementaire des mesures médicales contre la variole (traitements, vaccins, diagnostic) dans diverses juridictions afin d’obtenir l’approbation de mesures visant à lutter contre l’orthopoxvirose simienne, le cas échéant, et dans la mesure du possible.4

3 WHO recommendations concerning the distribution, handling and synthesis of variola virus DNA (2016). Geneva: World Health Organization; 2016.

4 Weekly Epidemiological Record, Nos. 5/6, 2021, pp. 33–44.

3 Recommandations de l’OMS relatives à la distribution, la manipulation et la synthèse de l’ADN du virus variolique (2016). Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2016.

4 Relevé épidémiologique hebdomadaire, Nos 5/6, 2021, pp. 33-44.

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