Enfermedad de Von WillebrandJeremy Robertson, MDa, David Lillicrap, MDb,

Paula D. James, MDc,�aDivision of Hematology/Oncology, Hospital for Sick Children, 555 University Avenue,

Toronto, ON M5G 1X8, CanadabDepartment of Pathology and Molecular Medicine, Richardson Labs, Queen’s University,

108 Stuart Street, Kingston, ON K7L 3N6, CanadacDepartment of Medicine, Queen’s University, Room 2.025, Etherington Hall,

94 Stuart Street, Kingston, ON K7l 2V6, Canada

Historia

La enfermedad de Von Willebrand (EVW) fue descrita por primera vez en 1926por un medico finlandes llamado Erik von Willebrand. Este describio en lapublicacion original [1] un grave trastorno hemorragico mucocutaneo en una familiadel archipielago Aland en el mar Baltico. El caso ındice de esta familia, una mujerjoven llamada Hjordis, presento en su cuarta menstruacion una hemorragia quele causo la muerte. Al menos otros cuatro miembros de la familia fallecierona consecuencia de una hemorragia grave, y a pesar de que inicialmente se lesdiagnostico )seudohemofilia* , el Dr. Von Willebrand comprobo que, a diferenciade la hemofilia, esta enfermedad afectaba a ambos sexos. Tambien noto que losindividuos afectados presentaban un tiempo de sangrado prolongado a pesar detener un numero de normal de plaquetas.

A mitad de los anos cincuenta se descubrio que este trastorno solıa iracompanado de una disminucion en la actividad del nivel del factor VIII (FVIII),y que el fenotipo hemorragico podıa corregirse con la transfusion de plasmanormal. A principios de los anos setenta se realizo la importante diferenciacioninmunologica entre el FVIII y el factor de Von Willebrand (FVW) y desde entoncesse ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la fisiopatologıamolecular de este trastorno.

JR disfruta de la beca de investigacion 2007/2008 del Baxter BioScience PediatricThrombosis and Hemostasis Fellowship en la Division of Hematology/Oncology del Hospitalfor Sick Children. DL posee una Research Chair en Molecular Hemostasis en Canada y esCareer Investigator de la Heart and Stroke Foundation of Ontario.

Direccion electronica: jamesp@queensu.ca (P.D. James).T Autor para correspondencia.

Pediatr Clin N Am 55 (2008) 377–392

CLCLÍNICASNICASPEDIPEDIÁTRICASTRICASDE NORTEAMDE NORTEAMÉRICARICA

Factor de Von Willebrand

La clonacion y caracterizacion, de forma simultanea, del gen del FVW en 1985por cuatro grupos [2–5] ha facilitado la comprension de la biologıa molecular de laEVW. El gen del FVW esta localizado en el brazo corto del cromosoma 12 en elp13.3, abarca 178 kilobases (kb) y constituye 52 exones cuyo tamano oscila entre1.3 kb (exon 28) y 40 pares de bases (pb) (exon 50) [6]. El RNAm codificadodel FVW tiene 9 kb de longitud y la molecula traducida pre-pro-FVW contiene2.813 aminoacidos (AA), consta de un peptido senal de 22 AA, un propolipeptidode 741 AA y una subunidad madura secretora de 2.050 AA que posee todos lospuntos de union para la funcion hemostatica del FVW [7]. Existe un seudogenparcial no procesado localizado en el cromosoma 22 que duplica la secuenciadel gen del FVW para los exones 23�34 con una homologıa en la secuencia del97% [8]. Ademas, el gen del FVW es muy polimorfico. Hasta el momento se hanpublicado 140 polimorfismos, entre ellos el polimorfismo promotor, un tetranu-cleotido altamente variable repetido en el intron 40, dos polimorfismos de insercion/delecion y 132 polimorfismos distintos que solo afectan a un nucleotido en lassecuencias del exon y el intron [9].

El FVW se sintetiza en las celulas endoteliales [10] y en los megacariocitos [11]como una subunidad proteica que experimenta una compleja serie de modificacio-nes postranslacionales, como dimerizacion, glucosilacion, sulfatacion y a la largamultimerizacion. Posteriormente, la proteına procesada se libera a la circulacion ose almacena en organelos especializados: los cuerpos de Weibel-Palade de lascelulas endoteliales o los granulos-a. El FVW es secretado al plasma, donde circulacomo una larga proteına con un peso molecular que oscila entre 500 y 20.000 kd,dependiendo del grado de multimerizacion de la subunidad [12]. Tras la secrecion,bajo la influencia del efecto de cizalla del flujo, los multımeros del FVW de alto pesomolecular (APM) experimentan una proteolisis parcial mediada por la proteasaplasmatica ADAMTS-13, fragmentandose en el dominio A2 de la proteına delFVW entre los residuos del AA tirosina 1605 y metionina 1606 [13].

El FVW es una proteına multifuncional adherente que posee importantesfunciones en la hemostasia, entre las que se encuentran:

Desempena un papel fundamental en los estadios celulares iniciales del procesohemostasico. El FVW se fija al complejo receptor glucoproteico plaquetario(GP)Ib/IX para iniciar la adherencia plaquetaria al subendotelio [14]. Tras laadherencia, la activacion plaquetaria ocasiona la exposicion del receptorintegrina GPIIb/IIIa a traves del cual el FVW y el fibrinogeno median laagregacion plaquetaria (v. figura 1) [15].

Es una proteına transportadora del cofactor procoagulante FVIII. El FVW se fijaal FVIII y lo estabiliza; en consecuencia, niveles bajos del FVW o una fijaciondefectuosa del FVW al FVIII disminuye los niveles del FVIII debido a que laproteına C activada acelera su degradacion proteolıtica [16].

Hallazgos clınicos en la Enfermedad de Von Willebrand

La EVW es el trastorno hemorragico hereditario conocido mas frecuente enlos humanos. Dos grandes estudios epidemiologicos mostraron que la prevalenciade la EVW en escolares sanos era aproximadamente de 1% [17,18]. Sin embargo,

ROBERTSON et al.378

Deslizamiento plaquetario

GpIb/FVW GpVI/colágeno

Adherencia plaquetaria estable, activación y agregación plaquetaria

GpIIb/IIIa - FVW/fibrinógeno

Efecto cizalla del flujo

FVW

FVW

FVW

FVW

FVW

FVW

FVW

Colágeno

Colágeno Colágeno

Gplb/FVW

Inicio de la adherencia plaquetaria

Figura 1. Papel mediador del FVW en los pasos iniciales del proceso hemostatico. Las plaquetas se deslizan por la superficie de la celula endotelial y se fijanal lugar de lesion endotelial mediante la union del FVW subendotelial a la proteına GpIIb/IIIa del receptor Ib/IX. Posteriormente las plaquetas son activadasy el complejo GpIIb/IIIa se expone a la superficie plaquetaria. En ese momento la interaccion del fibrinogeno y del FVW con el GpIIb/IIIa consolida laadherencia plaquetaria e inicia la agregacion plaquetaria.

EN

FE

RM

ED

AD

DE

VO

NW

ILL

EB

RA

ND

379

estudios mas recientes sugieren que la prevalencia de individuos con EVW queacuden a medicos de atencion primaria con hemorragia sintomatica o hematomasse acerca a 1 por 1.000 [19]. El numero de individuos remitidos a un centrohospitalario terciario para el tratamiento de la EVW es mucho mas bajo, aproxi-madamente 1 por 10.000 [20].

La EVW se caracteriza por presentar tres rasgos clave: antecedentes personalesde hemorragia mucocutanea importante, estudios de laboratorio con un FVWanormal y antecedentes familiares del trastorno positivos. En la figura 2 se muestraun algoritmo diagnostico para posibles casos de EVW.

Antecedentes de hemorragia

El hallazgo clınico esencial de la EVW es la hemorragia mucocutaneaprolongada y abundante. Con frecuencia existen hematomas, epistaxis, hemorragiagingival y de heridas leves; y en mujeres, menorragia y hemorragia posparto.Tambien se presenta hemorragia prolongada y abundante tras procedimientosdentales y quirurgicos. Los ninos con EVW tambien pueden presentar hematomastras las inmunizaciones de rutina y sangrado gingival tras la caıda de los dientestemporales. Por lo general, solo los pacientes con la EVW tipo 3 (caracterizada porausencia de FVW y niveles bajos de FVIII, inferiores a 0,1 UI/mL [10%]) presentansangrado musculoesqueletico espontaneo similar al de los pacientes con hemofiliagrave. La clave del diagnostico de la EVW es una cuidadosa valoracion de lossıntomas hemorragicos, pero esto suele ser difıcil en la poblacion pediatrica.

A pesar de que los hematomas y la epistaxis son frecuentes en los ninoscon EVW, estos sıntomas tambien los presentan ninos normales. Ademas, lossıntomas hemorragicos se presentan en los ninos de manera diferente a los adultos.

Antecedentes hemorrágicos Historia familiar Evaluación de laboratorio

Antecedentes hemorrágicos negativosHistoria familiar negativa

Evaluación de laboratorio normal

Se descarta EVWSuspender la evaluación

Diagnóstico de EVWConsiderar la realización de un ensayo terapéutico con desmopresina

Repetir dos veces las pruebas de laboratorio para confirmar/descartar

EVW posible

Dos pruebas de laboratorio diagnósticas de EVW positivas

Pruebas de laboratorio normales en el primer episodio, antecedentes personales o familiares de sangradopositivos, o pruebas de laboratorio no concluyentes

Figura 2. Propuesta de algoritmo diagnostico para casos posibles de EVW.

ROBERTSON et al.380

Algunos de los sıntomas clasicos de EVW en adultos (menorragia y hemorragiaposquirurgica) no son prevalentes en la poblacion pediatrica. Los ninos contrastornos hemorragicos pueden no haber sido intervenidos quirurgicamente o(en el caso de las ninas) haber llegado a la edad de la menarquia; sin embargo,pueden tener sıntomas que causen problemas y precisen tratamiento. Reciente-mente ha aumentado el interes en el desarrollo de nuevas herramientas clınicaspara cuantificar la hemorragia, y aunque muchos de estos estudios han sidorealizados en adultos, se han desarrollado herramientas especıficas para la pobla-cion pediatrica [21]. Entre estas se encuentra el Epistaxis Scoring System, sistemasemicuantitativo en el que los ninos con epistaxis recurrente se clasifican como ) le-ves* o )graves* [22].

Estudios de laboratorio anormales del factor Von Willebrand

La evaluacion de laboratorio de la EVW consta de medidas cualitativas ycuantitativas del FVW y del FVIII. Los resultados de los individuos afectadosson muy variables, con un rango que oscila entre la ausencia casi completa delfactor VIII en la EVW tipo 3 hasta las pequenas disminuciones cuantitativas de losniveles de FVW y FVIII en la EVW tipo 1. Las variantes del tipo 2 se caracterizanpor presentar anomalıas cualitativas del FVW, y se dividen en cuatro subtipos:2A, 2B, 2M y 2N (ver la clasificacion mas adelante). Es fundamental que las pruebasde laboratorio de EVW sean interpretadas por medicos con experiencia en estapatologıa, dada la heterogeneidad de los resultados.

Aunque es importante hacer pruebas de cribado en el estudio diagnostico depacientes con posible EVW, tambien lo es conocer sus limitaciones. El hemogramacompleto puede ser totalmente normal en individuos con EVW pero puede existiruna anemia por deficiencia de hierro a consecuencia de la perdida cronica desangre; la EVW tipo 2B con frecuencia se asocia a trombocitopenia leve. Si el niveldel FVW es inferior a aproximadamente 0,35 UI/mL (35%), la disminucion pro-porcional de los niveles de FVIII podrıa ocasionar una prolongacion del tiempoparcial de tromboplastina activado (TPTa); sin embargo, un TPTa normal nodescarta una EVW, sobre todo en casos leves. El tiempo de hemorragia puede serprolongado [23]; sin embargo, esta prueba tiene una sensibilidad y una especificidadbajas, y pacientes con EVW conocida pueden tener un tiempo de hemorragianormal. El tiempo de hemorragia es un metodo agresivo y poco reproducible y nodeberıa seguir formando parte de la investigacion rutinaria de los ninos con posibleEVW. Recientemente se ha evaluado un nuevo sistema de analisis en el estudiodiagnostico de la EVW, el PFA-100, el cual ha mostrado una sensibilidad altapara la EVW (con un rango entre 71 y 97%); sin embargo, como es una pruebaglobal de hemostasia, su especificidad es baja. En consecuencia, el PFA-100 puededesempenar un papel como prueba de cribado, aunque todavıa no se ha concretadosu utilidad clınica [21,24,25].

Las pruebas de laboratorio especıficas de EVW son la medida de la cantidad delantıgeno del FVW en plasma, la medida de la funcion del FVW (una prueba deagregacion plaquetaria basada en la ristocetina conocida como ensayo del cofactorristocetina de la EVW [FVW:CoR] [26], o el ensayo de fijacion de colagenodel FVW) [27] y la medida de la actividad de coagulacion del FVIII. Otra prueba deFVW tambien utiliza la ristocetina, el ensayo de aglutinacion plaquetaria inducidapor ristocetina (APIR). A diferencia del FVW:CoR (que evalua la interaccion entre

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el FVW del paciente y las plaquetas fijadas con formalina), el ensayo APIR evaluala sensibilidad de las plaquetas de los pacientes en dosis bajas de ristocetina y esparticularmente util para identificar individuos con EVW tipo 2B. En estos casosla membrana plaquetaria esta )sobrecargada* con FVW mutante de alta afinidad,por lo que una concentracion baja de ristocetina (inferior a 0,6 mg/mL) ocasionauna aglutinacion plaquetaria [27]. La ultima prueba de laboratorio realizada paradiagnosticar una EVW consiste en la valoracion del perfil del peso molecular delFVW que circula en plasma [28]. Como se ha comentado previamente, el FVWcircula en plasma como una mezcla heterogenea de multımeros. Los multımerosde APM son los mas activos hemostaticamente, ya que contienen los puntos defijacion plaquetaria mas activos, y de manera caracterıstica estan ausentes enalgunas formas de EVW tipo 2. El perfil del peso molecular del FVW se evaluahabitualmente con la electroforesis de proteınas en gel de poliacrilamida consodiododecilsulfato (EPPA-SDS), tecnica complicada y poco disponible (v. figura 3).Recientemente se ha intentado simplificar y mejorar la objetividad de este ensayomediante la combinacion de metodos de deteccion quimioluminiscentes no radio-activos con analisis densitometricos de las bandas de los multımeros.

Los niveles plasmaticos normales del FVW son aproximadamente de 1 U/mL(100%, corresponden a 10mg/mL aproximadamente) con un amplio rango en lapoblacion de entre 0,5 y 2 U/mL (50–200%). Estas variaciones estan influenciadaspor varios factores geneticos y ambientales. La influencia genetica mas caracte-rıstica es el grupo sanguıneo ABO; los niveles del FVW y FVIII en individuos congrupo sanguıneo O son inferiores en un 25% a los individuos con grupo sanguıneoA, B o AB [29]. Se cree que esta diferencia se debe a la ausencia de glucosilacion(y posterior estabilizacion) del FVW en individuos con grupo sanguıneo O. Losdos factores ambientales principales que afectan los niveles del FVW son el estresy las hormonas. Los niveles plasmaticos de FVW y FVIII aumentan entre dosy cinco veces durante el estres fisiologico, como en el caso del sıncope [30] o elejercicio [31]. Los niveles del FVW y FVIII fluctuan durante el curso del ciclo

normal 2A 2B normal

APM

BPM

Figura 3. Analisis de multımeros del FVW. Analisis de multımeros en dos pacientes con EVWtipo 2. Las calles 1 y 4 representan el patron normal de los multımeros en plasma. La calle 2muestra los multımeros plasmaticos del FVW de un paciente con el tipo 2A; y la calle 3,los multımeros plasmaticos de un paciente con la EVW tipo 2B. APM, alto peso molecular;BPM, bajo peso molecular.

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menstrual y con la influencia de los anticonceptivos orales y el embarazo [32].Tambien varıan con la edad; los neonatos presentan niveles mas altos que losadultos [33,34], aunque muchos laboratorios no declaran rangos normales especı-ficos para cada grupo de edad. Todos estos factores deben tenerse en cuenta alinterpretar el resultado de las pruebas de laboratorio del FVW, y en consecuencia lamayorıa de los medicos solicita al menos dos tipos de pruebas para confirmar odescartar el diagnostico de EVW.

Antecedentes familiares

La mayorıa de los casos de la EVW son hereditarios, y los antecedentesfamiliares de hemorragia intensa son frecuentes. Sin embargo, algunas formas de laenfermedad presentan una penetrancia incompleta de los sıntomas hemorragicos, ypor ello muchos medicos no consideran que la ausencia de antecedentes familiaressea un criterio de exclusion (especialmente en la EVW tipo I). La enfermedad sehereda como un rasgo dominante en el tipo 1 y en las variantes cualitativas de lostipos 2A, 2B y 2M. Por el contrario, el poco frecuente tipo 2N y el grave tipo 3presentan un patron de herencia recesivo.

Clasificacion de la enfermedad de Von Wilebrand

La clasificacion vigente de la EVW de la Society on Thrombosis and Haemostasisconsta de tres tipos: EVW tipo 1, deficiencia cuantitativa parcial y cualitativa normaldel FVW; EVW tipo 2, deficiencia cualitativa causada por un FVW funcionalmenteanormal; y EVW tipo 3, en la que existe una ausencia virtual de la proteına delFVW (v. tabla 1) [35].

Enfermedad de Von Willebrand tipo 1

La EVW tipo 1 representa cerca del 80% de los casos y desafortunadamente esel subtipo de EVW mas difıcil de diagnosticar. Como se ha comentado previamente,los niveles circulantes de FVW estan sujetos a la influencia de varios factores, yexiste un solapamiento entre individuos con niveles de FVW en el lımite inferior de

Tabla 1Hallazgos de laboratorio caracterısticos de la enfermedad de Von Willebrand por subtipos

SubtipoEVW FVW:Ag FVW:RCo FVIII:C

ProporcionCoR:Ag

Patron demultımeros APIR

1 k k k o 2 W 0,60 Normal –2A k kk k o 2 o 0,60 Anomalo k2B k kk k o 2 o 0,60 Anomalo m2M k kk k o 2 o 0,60 Normal –2N k o 2 k o 2 0,10�0,40 W 0,60 Normal –3 kkk kkk o 0,10 – – –

Abreviaturas: APIR, ensayo de aglutinacion plaquetaria inducida por ristocetina; EVW,enfermedad de Von Willebrand; FVIII:C, actividad de coagulacion del factor VIII; proporcionCoR:Ag, proporcion cofactor ristocetina FVW/antıgeno FVW.

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la normalidad y aquellos con EVW tipo 1 leve. Ademas, el sangrado mucocutaneoen individuos con EVW tipo 1 puede ser leve y potencialmente desestimadopor el medico y el paciente. Dada la penetrancia incompleta de este subtipo esposible que no existan antecedentes familiares claros. Todos estos factores handado lugar a un gran debate sobre la definicion adecuada de este trastorno [36].Se ha sugerido que el diagnostico de EVW tipo 1 se limite a individuos conuna disminucion significativa del FVW por debajo de 0,15 UI/mL (15%); aunqueesta definicion clınica no ha sido ampliamente aceptada, subraya la importanciade que el diagnostico se realice con precaucion. Diagnosticar incorrectamenteuna EVW puede dificultar y hacer confuso el seguimiento del paciente y dar lugara un tratamiento inadecuado. Ademas, el diagnostico conlleva otras implicacionesimportantes que deben ser cuidadosamente tenidas en cuenta antes de hacer eldiagnostico, como el potencial estigma social y las implicaciones con el seguromedico. Por otro lado, no pensar en una EVW tipo 1 puede ser un problema enninos pequenos a los que no se les realizan unas pruebas de hemostasia que pongande manifiesto la tendencia hemorragica sugerente de EVW. Tomando en cuentatodos estos factores, una propuesta de definicion de la EVW tipo 1 podrıa ser EVWdefinitiva (ninos con hemorragia mucocutanea intensa y niveles bajos de FVW) oEVW posible (ninos con niveles bajos de FVW sin antecedentes de hemorragiamucocutanea intensa debido presumiblemente a la falta de ocasion para la misma).

Las bases geneticas de la EVW tipo 1 se han investigado recientemente, y dosgrandes ensayos multicentricos han notificado resultados concordantes [37,38].Se identificaron mutaciones en el gen del FVW en aproximadamente el 65% de loscasos ındice, la mayorıa de aminoacidos. Las mutaciones se identificaron con masfrecuencia en los casos con niveles bajos de FVW y alta penetrancia. La variaciongenetica mas frecuente en ambos estudios fue una mutacion de aminoacidos queocasionaba la sustitucion del AA tirosina por cisteına en el codon 1584 (Y1584C),presente en el 10 al 20% de los pacientes con EVW tipo 1 [39]. Sin embargo, enambos estudios algunos pacientes con la EVW tipo 1 no presentaban una mutacionevidente del FVW; en estos casos (habitualmente leves), los determinantes gene-ticos parecen ser mas complejos y afectar otros locus geneticos. En el momentoactual las pruebas geneticas para la EVW tipo 1 no se encuentran disponibles deforma habitual ni son necesarias para realizar el diagnostico.

Enfermedad de Von Willebrand tipo 2

La EVW tipo 2 se caracteriza por presentar una deficiencia cualitativa de laactividad del FVW y se clasifica en las variantes cualitativas que afectan las inter-acciones entre el FVW y las plaquetas (2A, 2B y 2M), y el raro tipo 2N, que secaracteriza por una fijacion defectuosa del FVW al FVIII. La presentacion clınicade la EVW tipo 2 se parece a la del tipo 1 en que los pacientes debutan con unahemorragia mucocutanea intensa; sin embargo, a diferencia de la variabilidad enlos antecedentes familiares positivos de hemorragia en la EVW tipo 1, en la EVWtipo 2 suele existir una historia familiar positiva clara.

Tipo 2ALa EVW tipo 2A constituye aproximadamente el 10% de los casos de EVW y

se caracteriza por una perdida de multımeros de peso molecular alto y medio a

ROBERTSON et al.384

consecuencia de un defecto en la sıntesis de los multımeros de APM (mutacionesdel grupo 1) o de los multımeros mas susceptibles a la fragmentacion por elADAMTS-13 (mutaciones del grupo 2) [40]. El tipo 2A se puede sospechar cuandola actividad funcional es desproporcionadamente baja en comparacion con elnivel del antıgeno del factor Von Willebrand (FVW:Ag) (es decir, proporcionFVW:CoR-FVW:Ag o0,60). El nivel del FVIII puede ser normal o bajo. La APIResta disminuida y el perfil de los multımeros muestra una perdida de multımerosde APM y ocasionalmente de peso molecular medio. La base genetica molecularde la EVW tipo 2A se conoce bien, con mutaciones de aminoacidos sobre todoen el dominio del FVW A2. Otros casos de tipo A2 se originan por mutacionesque interrumpen la dimerizacion o la multimerizacion; estas mutaciones estanlocalizadas fuera del dominio A2 (v. figura 4).

Tipo 2BLa EVW tipo 2B es el resultado de mutaciones de )ganancia de funcion* dentro

del punto de fijacion GpIb del FVW. Esto da lugar a que aumente la interaccionentre el FVW y las plaquetas, lo que ocasiona una deplecion selectiva de losmultımeros de APM [27,41]. El aumento de la fijacion del FVW mutante a lasplaquetas produce ademas agregados plaquetarios circulantes y trombocitopeniasubsiguiente. Al igual que en la EVW tipo 2A, el perfil de laboratorio muestra unadisminucion en la proporcion FVW:CoR/FVW:Ag; sin embargo, a diferencia dela 2A, la sensibilidad de la APIR aumenta con dosis bajas de ristocetina. Losmultımeros de APM estan ausentes en el plasma. Las mutaciones tipo 2B estan biencaracterizadas y representan una gran variedad de mutaciones de aminoacidos en laregion del gen del FVW que codifica el punto de fijacion GpIb en el dominio dela proteına A1. El trastorno conocido como EVW tipo plaquetario (EVW-TP)presenta unos rasgos clınicos y de laboratorio identicos a los de la EVW tipo2B [42]. La causa de este trastorno es la presencia de mutaciones dentro del genGPIB de las plaquetas que afecta la region del receptor GPIb/IX que se fija alFVW [43]. Se diferencia de la EVW tipo 2B mediante pruebas de agregacionplaquetaria que identifican un aumento de la fijacion del FVW inducida porristocetina, mezclando combinaciones de plasma normal y plasma del paciente con

NH2

Propéptido Protómero maduro de FVW

COOH

2A 2N 2A

2B

2M 2A B1-3 2A

D1 D2 D′ D3 A2 A3A1 D4 C1 C2 CK

Figura 4. Mutaciones de la EVW tipo 2. Repeticion del multidominio de la estructura de laproteına del FVW. Las regiones de la proteına que contienen el prepropolipeptido y lassubunidades maduras de FVW se muestran al pie del diagrama. Las regiones de la proteına enlas que se encuentran las mutaciones causantes de los tipos 2A, 2B, 2M y 2N de la EVW semuestran encima del diagrama de la proteına.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND 385

plaquetas lavadas normales y del paciente. En casos raros puede realizarse unanalisis genetico del dominio A1 del gen del FVW y del gen GPIB. Se asume quela EVW-TP es menos prevalente que la EVW tipo 2B, aunque se desconoce laproporcion de diagnosticos incorrectos. Sin embargo, la diferencia entre ambos esimportante, ya que el tratamiento de la EVW tipo 2B se basa en el plasma y el de laEVW-TP en las plaquetas.

Tipo 2MLa EVW tipo 2M ()M* por multımeros) se caracteriza por una disminucion

en la interaccion entre el FVW y las plaquetas. El estudio de laboratorio muestrauna disminucion de la proporcion FVW:CoR/FVW:Ag y un patron normal demultımeros. La APIR tambien esta disminuida. Las mutaciones causantes deltrastorno se localizan en el punto de fijacion plaquetario GPIB en el dominio A1del FVW [44].

Tipo 2NLa EVW tipo 2N ()N* por Normandıa, donde se describieron los primeros

casos) se define como una forma autosomica de hemofilia A [45] y es un diagnosticodiferencial importante en el estudio de todos los individuos (masculinos yfemeninos) que presentan un nivel bajo de FVIII. El hallazgo tıpico de laboratorioes una disminucion significativa del FVIII en comparacion con el FVW (que puedeser normal o bajo). En el 2N el patron de multımeros es normal. Para hacer eldiagnostico definitivo debe demostrarse una disminucion de la fijacion del FVIII enun ensayo en placas de microtitulacion o identificarse las mutaciones causantes enla region del gen del FVW que fija al FVIII [46].

Enfermedad de Von Willebrand tipo 3

Los pacientes con EVW tipo 3 presentan de manera caracterıstica un fenotipo dehemorragias graves desde la primera infancia, aunque la presentacion clınica puedeser heterogenea. Ademas de los sıntomas cardinales de hemorragia mucocutaneapresente en los otros subtipos, los individuos con la EVW tipo 3 presentan confrecuencia hemorragia en partes blandas y articulaciones, similar a los pacientescon hemofilia A, por la gran disminucion plasmatica de los niveles del FVIII.Las pruebas de laboratorio de este trastorno presentan una prolongacion del TPTay del tiempo de hemorragia, niveles indetectables de FVW:Ag y FVW:CoR yniveles de FVIII inferiores a 0,1 UI/mL (10%). La EVW tipo 3 tiene una herenciaautosomica recesiva, y aunque los padres de los individuos enfermos no suelenestar afectados, es cada vez mas evidente que algunos portadores obligados demutaciones de la EVW tipo 3 presentan mas sıntomas de sangrado mucocutaneoque los individuos normales [47]. Los estudios de genetica molecular de losindividuos con FVW tipo 3 muestran que su fenotipo es el resultado de una granvariedad de defectos geneticos, entre ellos grandes deleciones geneticas, mutacionesde cambio de estructura y mutaciones interruptoras dentro del gen del FVW,todo lo cual ocasiona una detencion prematura del codon [48]. A consecuencia de laausencia de FVIII circulante, estas mutaciones se asocian en algunos casos al

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desarrollo de haloanticuerpos del FVIII, lo que representa una seria complicaciondel tratamiento [49,50].

Tratamiento clınico de la enfermedad de Von Willebrand

El tratamiento de la EVW puede dividirse en tres categorıas principales:(1) procedimientos localizados para detener o disminuir la hemorragia; (2) farmacosque ayudan de manera indirecta a la hemostasia y (3) tratamientos que aumentande manera directa los niveles plasmaticos del FVW y del FVIII.

Tratamiento localizado

La importancia del tratamiento localizado para controlar la hemorragia en laEVW no debe subestimarse. Morder una gasa puede detener el sangrado de unalveolo dental, y aplicar un vendaje compresivo frıo a un miembro lesionado puededisminuir la formacion de un hematoma. Sin embargo, en algunos ninos el trata-miento del sangrado nasal puede ser problematico y los pacientes pueden benefi-ciarse de un plan de accion gradual que empiece con la presion directa, siga con eltaponamiento e incluya guıas de actuacion sobre cuanto tiempo debe esperarseantes de solicitar atencion medica. En algunos casos, la epistaxis prolongada oabundante puede precisar una cauterizacion nasal.

Tratamientos complementarios

Existen varios tratamientos complementarios muy beneficiosos en la EVW,utilizados especialmente en caso de cirugıa menor, procedimientos dentales ymenorragia. Entre estas intervenciones se encuentran los farmacos antifibrinolıti-cos, como el acido tranexamico y el acido epsilon aminocaproico, y la aplicacionen el area de sangrado de preparados hemostaticos topicos, como la goma defibrina. En mujeres con menorragia, la administracion de estrogenos (que actuan, almenos en parte, elevando los niveles plasmaticos de FVW y FVIII) con frecuenciaproporciona un beneficio clınico significativo. La aplicacion topica de cremas deestrogeno en la mucosa nasal tambien se utiliza en ninos para disminuir la epistaxiscon eficacia variable.

Desmopresina

La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina-vasopresina) es un analogo sinteticode la hormona antidiuretica vasopresina [51]. Su administracion aumenta aproxi-madamente de dos a ocho veces los niveles plasmaticos del FVW y FVIII una a doshoras despues de la administracion [52]. El efecto parece deberse a la liberaciondel FVW almacenado en los cuerpos de Weibel-Palade de las celulas endoteliales,con la estabilizacion secundaria del FVIII. La desmopresina puede administrarsepor vıa intravenosa, subcutanea o intranasal [53]. Alcanza su pico de efectividad alos 30 y 90 minutos con la administracion intravenosa e intranasal, respectivamente.La dosis parenteral habitual es de 0,3 mg/kg (dosis maxima, 20 mg/kg) en infusionde 50 mL de salino normal en aproximadamente 30 minutos. La dosis intranasales de 150mg en ninos con peso inferior a 50 kg, y de 300mg en los de mayor peso.

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Existen preparados comerciales que proporcionan 150 mg por insuflacion, unaconcentracion mucho mas alta que la encontrada en los aerosoles nasales utilizadosen el tratamiento de la enuresis.

Aunque la desmopresina, por lo general, se tolera bien y presenta pocos efectossecundarios, su uso en pacientes pediatricos debe hacerse con precaucion. Dentrode los efectos secundarios leves frecuentes se encuentran el rubor facial y la cefalea.Pueden presentarse taquicardia e hipotension leve, y dado que ocasionalmente lospacientes sienten un ligero mareo durante la infusion, es preferible administrarla endecubito supino. Los efectos secundarios mas graves son hiponatremia grave yconvulsiones [54,55] secundarias al efecto antidiuretico del farmaco. Las 24 horassiguientes a su administracion debe reducirse la ingesta de lıquidos para mantenerlos niveles de sodio y prevenir una intoxicacion por agua. Los ninos de menos detres anos de edad deben recibir mayor atencion, pues son especialmente vulnerablesa esta complicacion. Cuando la desmopresina se administra varias veces debenmonitorizarse los niveles de sodio.

Una limitacion importante del uso de la desmopresina es el desarrollo de unataquifilaxia con la administracion repetida de la misma. Cuando las dosis se repitenen intervalos inferiores a 24 horas, la magnitud del incremento del FVW y del FVIIIcon frecuencia disminuye cerca de un 70% con respecto al registrado tras la dosisinicial [56]. Se cree que los depositos de FVW en los cuerpos de Weibel-Paladenecesitan un mayor perıodo de tiempo para reponerse. Para fines practicos suele sersuficiente una dosis unica de desmopresina antes de un procedimiento dental o alinicio de la menstruacion. Las dosis pueden repetirse a las 12 o 24 horas, pero debetenerse en cuenta la disminucion potencial de su eficacia (descrita anteriormente).Ademas, en aquellas situaciones en las que se planifica utilizar varias dosis, larestriccion de lıquidos debe ser mayor. No suele ser recomendable utilizar mas detres dosis de desmopresina (antes de la intervencion, a las 12 y a las 24 horas).

La mayorıa de los pacientes con EVW tipo 1 responden a la desmopresina, perolos pacientes con EVW tipo 1 grave y muchos con EVW tipo 2 no respondenadecuadamente [57]. Por lo tanto, es fundamental realizar un ensayo terapeuticoantes de su uso clınico. Los niveles de FVW y FVIII deben determinarse antes dela administracion de la desmopresina y varias veces despues (a la hora, a las 2 horasy a las 4 horas). Aunque las repetidas punciones venosas pueden ser un problemaimportante, especialmente en los pacientes mas jovenes, se solicita encarecidamenteque las respuestas adecuadas sean notificadas. En procedimientos como interven-ciones dentales, cirugıa menor, o tratamiento de la epistaxis o menorragia sueleser suficiente un aumento del FVW y FVIII tres veces sobre el valor basal, y almenos de 0,3 UI/mL (30%); sin embargo, en cirugıa mayor y hemorragias gravesdebe hacerse un tratamiento restitutivo del factor. La respuesta a la desmopresinaen ninos pequenos no es buena (o3 anos) y en ninos mayores debe realizarse unavaloracion periodica. Ademas, se han descrito algunas mutaciones del FVW con unaclaramiento acelerado, lo que limita la utilidad clınica de la desmopresina en estoscasos [58].

La mayorıa de los pacientes con EVW tipo 1 responden adecuadamente a ladesmopresina y en ellos el uso conjunto de desmopresina y un farmaco anti-fibrinolıtico es suficiente para la mayorıa de las situaciones clınicas. Sin embargo,los pacientes con EVW tipo 3 no responden a la desmopresina, dada la ausenciade depositos de FVW en esta variante. Los pacientes con EVW tipo 2 tienen unarespuesta variable a la desmopresina. Los pacientes de tipo 2A con frecuencia

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responden de forma adecuada, y en consecuencia pueden beneficiarse del ensayoterapeutico. Los pacientes de tipo 2M normalmente no responden a la desmo-presina, que estaba contraindicada en la EVW tipo 2B por la trombocitopeniatransitoria que se presenta tras la liberacion del FVW mutado; sin embargo, sueficacia hemostatica ha sido documentada, por lo que puede utilizarse de maneraindividualizada [59,60]. Finalmente, en los pacientes de tipo 2N la desmopresinaaumenta entre dos y nueve veces los niveles del FVW y FVIII [61]; sin embargo,el incremento del FVIII solo dura unas tres horas. En consecuencia, su uso en estospacientes debe limitarse a situaciones clınicas en las que se necesite un aumentobreve y transitorio del FVIII.

Tratamiento con componentes sanguıneos

En caso de cirugıa mayor, traumatismos y hemorragia con riesgo vital es necesarioel tratamiento intravenoso con concentrados de derivados plasmaticos de FVW yFVIII. En los anos setenta y ochenta estos casos se trataban con un crioprecipitado,pero este dejo de ser el tratamiento de eleccion por la poca efectividad del procesode inactivacion viral del producto. Los componentes sanguıneos utilizados en laactualidad son derivados plasmaticos, concentrados de pureza media sometidosa varios procesos de inactivacion viral para prevenir la transmision vırica [62–64].Actualmente, la dosis recomendada se hace segun el peso en unidades de FVW:CoR;las infusiones se pueden realizar cada 12 a 24 horas dependiendo de la situacionclınica. En los pacientes que reciben infusiones seriadas se recomienda medir losniveles de FVW:CoR no solo para asegurar una hemostasia adecuada sino paradetectar niveles suprafisiologicos del FVIII, ya que pueden ocasionar trombosisvenosa en este contexto [65]. En el caso excepcional de que la infusion de unconcentrado de pureza media sea inefectivo para detener la hemorragia, latransfusion de un concentrado de plaquetas es beneficioso [66], probablementeporque facilita el aporte de pequenas cantidades de FVW (contenido en las plaquetasnormales) al lugar de la lesion vascular. El papel de las infusiones profilacticas enpacientes con trastornos graves es objeto de un ensayo randomizado internacional.

Resumen

La EVW es un trastorno hemorragico hereditario frecuente, con muchos casosdiagnosticados en ninos. Esta enfermedad afecta negativamente a la calidad devida de los individuos que la padecen, y es por ello importante que sea conocida ydiagnosticada. Este artıculo hace una revision de su fisiopatologıa, el esquema declasificacion vigente y los tratamientos disponibles, poniendo especial enfasis en lascaracterısticas especıficas de la poblacion pediatrica.

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