(2)Avances en El Tratamiento Del Glioblastoma Multiforme.

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SONIA JARAMILLO, WALTER OSORIO, JUAN CARLOS ESPITIA

Avances en el tratamiento del glioblastoma multiforme

Universitas Médica, vol. 51, núm. 2, abril-junio, 2010, pp. 186-203,

Pontificia Universidad Javeriana

Colombia

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Jaramillo S., Osorio W., Espitia J. C., Avances en el tratamiento del glioblastoma multiforme

1 Estudiantes de X semestre, Departamento de Neurociencias, Facultad de Medicina, Pontificia UniversidadJaveriana, Bogotá, D.C., Colombia.

Recibido: 14-12-2009 Revisado: 23-02-2010 Aceptado: 6-03-2010

Avances en el tratamiento delglioblastoma multiforme

SONIA JARAMILLO , WALTER OSORIO, JUAN CARLOS ESPITIA1

Resumen

El glioblastoma multiforme es el tumor primario del sistema nervioso central más frecuenteen hombres. Su incidencia en Europa oscila entre 3 y 4 casos por 100.000 habitantes, yrepresenta el 25% de todos los tumores de sistema nervioso central y el 50% de lostumores primarios. Menos del 3% de todos los pacientes con diagnóstico de glioblastomasobreviven más de cuatro años y la supervivencia promedio es de seis meses.

En la actualidad, se están adelantando estudios que tienen como objetivo lograr una mayorsupervivencia y aumentar los periodos asintomáticos.

Esta revisión tiene como objetivo principal hacer un breve recuento de los avances en eltratamiento del glioblastoma multiforme, haciendo énfasis en la terapia génica. En la litera-tura revisada se encontró que, en la actualidad, sólo hay dos tipos de mutaciones capacesde definir el pronóstico de la enfermedad; la presencia de la metilguanina-ADNmetiltransferasa (MGMT) y la deleción 1p/19q, en las cuales se hará hincapié en el trans-curso del documento.

Palabras clave: glioblastoma multiforme, MGMT, deleción 1p/19q, vías de señalización.

Title

Advances in the treatment of glioblastoma multiforme

Abstract

Glioblastoma multiforme is the most common central nervous system (CNS) primarytumor in men. Its incidence in Europe lies between 3 to 4 cases per 100,000 inhabitants andit represents 25% of all the CNS tumors and 50% of the primary tumors. Less than 3% ofall patients diagnosed with glioblastoma multiforme survive more than 4 years and theaverage survival is of 6 months. Studies aiming to increase the survival rate, as well as toachieve longer asymptomatic periods are being carried out at present.

ARTÍCULO DE REVISIÓN

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Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 51 (2): 186-203, abril-junio, 2010

Introducción

El glioblastoma multiforme es eltumor primario del sistema nerviosocentral más frecuente en hombres. Suincidencia en Europa oscila entre 3 y4 casos por 100.000 habitantes, y re-

presenta 25% de todos los tumores delsistema nervioso central y 50% de lostumores primarios. Su pico de apari-ción va desde la quinta hasta la sépti-ma décadas de la vida. Es másfrecuente en hombres que en mujeresy se ha visto que su incidencia es ma-yor en países desarrollados. Menos del3% de todos los pacientes con diag-nóstico de glioblastoma sobrevivenmás de cuatro años y la supervivenciapromedio es de seis meses. Es por estarazón que la investigación de posiblestratamientos ha venido en ascenso enlos últimos años[1].

En su fisiopatología, es un tumorque con mayor frecuencia afecta loshemisferios cerebrales y, generalmen-

The main goal of this review is to offer a briefrecount on the progress in the treatment of glio-blastoma multiforme, focusing on genetic therapy.The consulted literature showed, that there are onlytwo types of mutations capable of defining theprognosis of this disease at this point; one is thepresence of O6-methylguanine-DNA methyltrans-ferase protein expression (MGMT) and the 1p/19q deletion on which we will emphasize in thecourse of this document.

Key words: glioblastoma multiforme, MGMT, 1p/19q deletion, signaling pathways.

Figura 1. Paciente de sexo masculino de 74 años con diagnóstico de glioblastomamultiforme en el hemisferio cerebral izquierdo.

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te, es secundario a una lesión de bajogrado previamente existente. Este tipode neoplasia presenta un crecimientorápido, y compromete de forma agudaa los pacientes. Se diferencia de losdemás astrocitomas por presentar cam-bios histológicos, como pleomorfismocelular, necrosis con células enpseudoempalizada en la periferia, atipianuclear y microhemorragias. Scherer[2]fue el primero en clasificar, en 1940, elglioblastoma multiforme en tumor pri-mario o secundario. En la actualidad,se maneja esta clasificación.

El primario es un tumor que apare-ce de novo y sólo representa el 1% deeste tipo de neoplasias. Aparece ca-racterísticamente después de la quintadécada y se puede ver con frecuenciaen síndromes como la neurofibroma-tosis de tipo 1, von Hippel Lindau yLi-Fraumeni. La base del tratamientoes la cirugía pero, a pesar de las am-plias resecciones que se realizan paraextirpar el tumor, no se ha visto quelleve a la curación del paciente. Hacealgunos años se implementó la radio-terapia como terapia coadyuvante ylos estudios recientes apoyan la qui-mioterapia, en especial, la temozola-mida, cuando el paciente presentarecidivas tumorales. Estas dos terapiashan aumentado la supervivencia de lospacientes, de 6 a 12 meses[3].

El tipo de glioblastoma más fre-cuente es el secundario. Se diferenciadel primario básicamente por su apa-

rición, ya que el secundario es causa-do por una disminución en la diferen-ciación celular del astrocitoma de bajogrado y es más frecuente en poblaciónjoven. Asimismo, este tipo de tumortambién se ha visto relacionado consíndromes como Li-Fraumeni y neu-rofibromatosis de tipo 1.

Aunque estos subtipos son histo-lógicamente indistinguibles, el análi-sis genético molecular sugiere queson, al menos, dos vías distintas lasque contribuyen a la génesis tumo-ral[4]. El glioblastoma multiformeprimario frecuentemente muestra am-plificación, aumento de la expresióno ambos, del receptor del factor decrecimiento epidérmico (EpidermalGrowth Factor Receptor, EGFR), mu-taciones de PTEN (deleción del cro-mosoma 10 para el homólogo de lafosfatasa y la tensina) y pérdida par-cial o completa del cromosoma 10.

Por el contrario, el glioblastomamultiforme secundario generalmentese caracteriza por mutaciones del genp53, aumento de la expresión del re-ceptor del factor de crecimiento deri-vado de plaquetas (Platelet DerivedGrowth Factor Receptor, PDGFR) ypérdida de la heterocigocidad de 17p,19q y 10q. Además, raramente se au-menta la expresión del EGFR. Por lotanto, la amplificación, el aumento dela expresión o ambos, del receptor delfactor de crecimiento epidérmico y lamutación de p53 son dos característi-

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cas que podrían llevar a diferenciarestas dos neoplasias[5].

Jha et al.,y Ying et al. (6,7) reali-zaron estudios con las técnicas FISH(Fluorescent in situ hybridization) yPCR (polymerase chain reaction), conlas cuales lograron demostrar que lasmutaciones de p53 y la amplificacióndel receptor del factor de crecimientoepidérmico coexistían en los glioblas-tomas primarios. Por esta razón, que-da la incógnita de cómo diferenciar losdos tumores.

Otro tipo de fenómeno visto enambos tumores es la alteración de losgenes que codifican para proteínasinvolucradas en el control de transi-ción del ciclo celular en G-S, pero, enel caso del MDM2 (mouse doubleminute 2), ciclina dependiente de lascinasas (CDK) 4 y 6 (CDK4 y CDK6),y el inhibidor de la ciclina dependien-te de la cinasa p21, sí se han visto di-ferencias. Mientras la coamplificaciónde MDM2 y CDK se ha observado engliomas, la amplificación el aumentode la expresión o ambos, de MDM2se encuentran con mayor frecuenciaen glioblastomas multiformes prima-rios que en los secundarios, y además,la amplificación de CDK4 se encuen-tra con mayor frecuencia en el secun-dario y es un marcador que aparecede forma tardía y surge en los pacien-tes con cifras menores de superviven-cia, lo que significa que es un factorde mal pronóstico[5].

Hecha esta evaluación sobre lascaracterísticas genéticas y molecula-res del glioblastoma multiforme, po-demos revisar los últimos avances yestudios realizados, dirigidos a mejo-rar la supervivencia con terapiasnovedosas basadas en marcadorestumorales, genética y estructuras mo-leculares. Por último, se discutirá unpoco el presente y el futuro del trata-miento del glioblastoma multiforme[8].

Como mencionamos anteriormen-te, el receptor del factor de crecimien-to epidérmico tiene un importantepapel en el desarrollo de este tumor y,más específicamente, en su tratamien-to, ya que dicho receptor se encuentraamplificado en 40% a 50% y muestraun aumento de su expresión en másde 60% de los casos[7].

Las mutaciones del receptor delfactor de crecimiento epidérmicoocurren en alrededor de 50% de losglioblastomas multiformes con ampli-ficación de dicho receptor, lo que re-sulta en el EGFRVIII, una variante delreceptor original, que es activadoconstitutivamente por continuas olasde señales. Por esta razón, éste es unblanco lógico para muchos estudiosclínicos. La mayoría de estos estudiosse enfocan en el inhibidor de la tirosinacinasa (tyrosine kinase inhibitor,TKI), que actúa como antagonistacompetitivo del dominio intracelulardel receptor del factor de crecimientoepidérmico.

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Actualmente se están investigandoel gefinitib/iressa y el erlotinib/tarceva), dos TKI de este receptor[9].Infortunadamente, los estudios defase II muestran que la eficacia deestos agentes en pacientes no selec-cionados con diagnóstico reciente deglioblastoma multiforme es míni-ma[9]. Se demostró que la expresión,la amplificación o la mutación del re-ceptor del factor de crecimiento epi-dérmico, no predicen una respuesta delas TKI del mismo.

Un estudio con dos grupos de da-tos independientes surgió que la ex-presión simultánea de EGFRVIII yPTEN estaba estadísticamente asocia-da a respuestas adecuadas, cuando seles daba manejo con TKI hasta en 60%a 80%[10].

En los últimos años se han estudia-do las relaciones entre el estado dep53, a nivel de mutación y expresión,y el grado tumoral. Además, investi-gadores como Ruano et al.[5] encon-traron que los tumores de bajo gradoque recurrían como astrocitomas ana-plásicos, se caracterizaban por presen-tar mutaciones de p53 y ser positivosinmunológicamente.

Otra publicación que generó con-troversia acerca de las diferentes mu-taciones de estas neoplasias fuerealizada por Idbaih et al.[11], quie-nes publicaron que los tumores de bajo

grado que presentaban recidivas comoglioblastomas, generalmente, mante-nían su p53 intacto y eran negativosinmunológicamente.

Estos hallazgos indican que losastrocitomas de bajo grado que evo-lucionan a grados más indiferenciados,lo hacen a través de dos vías: la pri-mera, a astrocitomas anaplásicos y,posteriormente, a glioblastomas conp53 mutado, y la otra, directamente aglioblastomas con p53 no mutado[11].

El aumento de la expresión y laactivación de los receptores del factorde crecimiento derivado de plaquetas,tienen un papel importante en la esti-mulación autocrina, la angiogénesisy el control de la presión intersticialdel tumor[12]. La secuencia de re-acciones del receptor del factor decrecimiento derivado de plaquetas pro-mueve la transformación del glioma ymuchos muestran aumento de la regu-lación de dicho receptor. A pesar de larareza de las mutaciones en el receptordel factor de crecimiento derivado deplaquetas en los gliomas, estas obser-vaciones han promovido estudios so-bre la inhibición del mismo en losgliomas malignos y se encontró, en losestudios iniciales, que la combinaciónde imatinib e hidroxiurea puede llegara generar 10% a 20% de respuesta alos tres meses y 24% a 30% a los seismeses. Éstos deben confirmarse enestudios de fases II y III[13].

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En otro estudio, referido en Worseoutcome in primary glioblastomamultiforme with concurrent epidermalgrowth factor receptor and p53 al-teration[5], que se llevó a cabo en Bar-celona, entre los años 1999 y 2008,se evaluaron 194 pacientes con diag-nóstico de glioblastoma primario y sesometieron a cirugía para resección tu-moral. Además, se les administró qui-mioterapia y radioterapia cuando habíaindicación de hacerlo. Posteriormente,se hizo un ensayo FISH buscandoidentificar EGFR, MDM2 y CDK4.También, se hicieron pruebas conanticuerpos contra EGFR, p53, CDK6,PTEN y p21. La presencia o la ausen-cia de estos factores se relacionaroncon la supervivencia de los pacientes.

Se encontró receptor del factor decrecimiento epidérmico en 51% y seidentificó la mutación p53 en 11,2%de los especímenes. La combinaciónde estos dos marcadores se encontró

en 60% de los especímenes que mar-caron positivo para p53. En cuanto alos demás marcadores, el MDM2 y elCDK4 fueron positivos en el 11,4% y19,8%, respectivamente. Las conclusio-nes se enfocaron en describir cuál delos factores anteriormente nombradosgeneraba una diferencia significativa-mente estadística en la supervivenciade los pacientes. Los hallazgos en re-lación con los marcadores mostraronque los glioblastomas con aumento dela expresión de EGFR y presencia dep53 tenían un pronóstico más pobre.Asimismo, la presencia de CDK4 seasoció con un pronóstico pobre en lamayoría de los pacientes, así como larealización de cirugía, quimioterapia,el índice o puntaje de Karnofsky y laedad (tabla 1).

Modificada de: Ruano Y. Worseoutcome in primary glioblastomamultiforme with concurrent epidermalgrowth factor receptor and p53 alte-

Tabla 1. Análisis de 194 pacientes con glioblastoma multiforme primario

Variable Tasa de azar IC 95% P

Datos clínicosEdad 2,4 1,48-386 <0,1Puntaje de Karnovsky posquirúrgico 0,25 0,12-0,53 <0,1Extensión de la resección 0,53 0,36-0,78 <0,1Radioterapia 6,91 3,74-12,77 <0,1Quimioterapia 2,39 1,41-4,03 <0,1Datos molecularesAmplificación CD4 2,67 1,17-6,09 <0,5

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ration. Am J Clin Pathol. 2009;131:257-63

Recientemente, autores comoMotoo Nagane et al. y C. Komine et al.[14-17], entre otros, realizaron publicacio-nes sobre la metilguanina-ADNmetiltransferasa (MGMT), que es unaenzima reparadora de ADN y seencarga de eliminar lesiones por al-quilación, inducidas por agentes qui-mioterapéuticos, es decir que actúacomo reparador del ADN tumoral.Esta es la razón por la cual los altosniveles de actividad de MGMT en lascélulas tumorales pueden promover laquimiorresistencia del tumor; este ha-llazgo ha sido de gran importancia.Estudios como Prognostic significanceof O6-methylguanine-DNA methyl-transferase protein expression inpatients with recurrent glioblastomatreated with temozolomide han seña-lado que la presencia en altas concen-traciones de MGTM disminuyen larespuesta a la quimioterapia con temo-zolamida[14].

Komine et al. encontraron una for-ma silenciar la enzima MGMT me-diante la metilación de su promotor yse observó que esto produce una dis-minución en la expresión de proteínaMGMT y, por ende, disminuye la ac-tividad reparadora de ADN, lo cualincrementa la sensibilidad a agentesque producen alquilación[17].

La evaluación de MGMT tiene granimportancia clínica, y esto se pudoobservar en los datos proporcionadospor Hegi et al.[18], quienes investiga-ron su estado de metilación en 206glioblastomas de pacientes incluidosen el EORTC-National CancerInstitute of Canada estudio fase III:Comparación de la quimiorradiotera-pia (temozolamida más radioterapia)con radioterapia sola.

La metilación del promotor MGMTfue medida usando el análisis de lareacción en cadena de la polimerasaespecífica para metilación. Ésta estu-vo presente en 45% de los casos y fueun factor pronóstico favorable inde-pendiente (P<0,001). Además, los pa-cientes con tumores con MGMT conmetilación se beneficiaron más con laadición de temozolamida, mientrasque aquéllos con tumores sin metila-ción de la misma obtuvieron unamejoría no significativa en la supervi-vencia, con el mismo medicamento.

El impacto del estado de la MGMTen la respuesta radiológica a la qui-mioterapia fue reportado por Brandeset al.[19], en un estudio que se llevó acabo con 33 pacientes con glioblasto-ma recurrente tratado con un progra-ma continuo de temozolamida (75 mg/m2 por día, por tres semanas/una se-mana no), en el cual no se encontrócorrelación entre el estado de metila-ción de dicho promotor (46%) y la res-

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puesta objetiva a la temozolamida(9%), tiempo de progresión o super-vivencia. En contraste, Chinot etal.[20], reportaron una correlaciónentre los bajos niveles de proteínasMGMT y la respuesta a una alternati-va, un esquema de dosis densa deneoadyuvante con temozolamida (150mg/m2 por día por siete días, régimenen el que debían realizarse cuatro ci-clos antes de la radioterapia), en 29pacientes con diagnóstico reciente deglioblastoma inoperable. La tasa de res-puesta de los pacientes con baja expre-sión y aquéllos con alta expresión deMGMT, fue de 55% y 7%, respectiva-mente. La expresión de bajos nivelesde dicha enzima estuvo también aso-ciada con mejoría de la supervivenciay el tiempo libre de progresión[20].

Otra conclusión a la que llegó elartículo EORTC fue que, además deaumentar la supervivencia de los pa-cientes sometidos a quimioterapiacoadyuvante, el tratamiento demostróque amplió y mejoró los periodos sinrecaídas, en comparación con los pa-cientes a los que no se les dio quimio-terapia.

En uno de los estudios revisa-dos[21], se explica el descubrimien-to de la mutación involucrada en larespuesta o sensibilidad del tumor ala quimioterapia; ésta es la deleciónde 1p/19q. Esta mutación genera unasupresión del gen MGTM que es elencargado de codificar la O6-metil-

guanina-ADN metiltransferasa. Preci-samente, ésta es la razón por la cuallos glioblastomas multiformes conMGTM negativo son los que mejorrespuesta tienen a la temozolamida[22,23]. Este fenómeno fue descrito porprimera vez por Cairncross et al.[23]en una serie de 39 casos de oligoden-drogliomas de alto grado. En otros dosestudios EORTC y RTOG (18,24), sedemostró que el tiempo libre de sínto-mas o de recaída de la enfermedadneoplásica aumentó en los pacientescon oligodendriogliomas en 25% y46%, respectivamente, cuando se dabatemozolamida como coadyuvante entumores con dicha deleción.

Los gliomas de bajo grado con lamisma deleción fueron descritos porLevin et al.[25], quienes evaluarona 15 pacientes que estaban siendotratados con radioterapia y, más tar-díamente, a quienes les adicionóquimioterapia como coadyuvante a sutratamiento. Este grupo de investiga-dores describió que 9 de los 10 pa-cientes sometidos a tratamiento con te-mozolamida tuvieron cambios clínicossignificativos con respecto a su neo-plasia, después de haber iniciado el tra-tamiento. De los pacientes selecciona-dos, se encontró la mutación en 42%y, además, se relacionó con quimio-rresistencia tardía y aumento del tiem-po de respuesta a la quimioterapia.

Ngo et al.[26] describieron, poste-riormente, que la proteína codificada

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por el cromosoma 1p es la estamina,que es la encargada de producir qui-miorresistencia, tal vez, por aumentoen la reparación del ADN, y al versemutado este cromosoma, la produc-ción de la proteína cesaba, generandosensibilidad a la quimioterapia.

Meses más tarde, Idbaih et al.[27]reportaron un estudio en el cual se di-ferenció entre la pérdida parcial y latotal del cromosoma 1p. En su estu-dio, ellos aseguraban que, al perderparcialmente el cromosoma 1p, nohabía mejoría de la supervivencia niaumento de la sensibilidad a la qui-mioterapia. Esta idea desencadenó unaserie de dudas en cuanto a la utilidaddel FISH y del LOH (loss ofheterocigozity), pérdida de heteroge-neidad, ya que, si la pérdida parcialdel cromosoma 1p no era suficientepara mejorar el pronóstico de la en-fermedad, la lesión del cromosomadebía estar en su parte central y laspruebas actuales reconocen sólo lamutación en 1p46, que se localiza enla parte más distal del cromosoma. Conesto se quiere aclarar que, en la actua-lidad, se describe un sinnúmero de fal-sos positivos, ya que, por el momento,no se cuenta con pruebas que verifi-quen si la lesión del cromosoma es dela región central o de la periférica.

La información con mayor validezacerca de la enzima MGMT fue pro-porcionada por el estudio EORTC-National Cancer Institute of Canada

phase III trial[18], en el cual se com-paró la utilidad de la quimioterapiaRTVs (relative tumour volume) y ra-dioterapia, y se habló de los promoto-res de la metilación por medio dereacciones de PCR. La metilación delMTGM fue posible en 45% de los pa-cientes y significó un factor de buenpronóstico por sí solo, cuando se lesdaba quimioterapia con temozolami-da. Los pacientes con tumores sinmetilación no tuvieron mejoría en larespuesta a la quimioterapia.

Sin embargo, debemos tener encuenta la heterogeneidad de la respues-ta individual al tratamiento de esta en-fermedad tumoral. Por esta razón, esde vital importancia poder lograr unaadecuada identificación de los marca-dores de respuesta a tratamientos espe-cíficos, para permitir la extrapolaciónde los datos de estudios de fase III anuestros pacientes y poder optimizarnuestra decisión terapéutica.

Estudios prospectivos confirmaronque la deleción 1p/19q representabaun factor pronóstico favorable fuertee independiente en tumores anaplási-cos de la oligodendroglía[28]. Otrosestudios retrospectivos han sugeridoque la pérdida de 1p/19q también pre-dice la quimiosensibilidad a agentesde alquilación (nitrosureas y temozo-lamida) en gliomas de bajo grado[10].

Los estudios mencionados anterior-mente buscan encontrar una relación

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entre ciertas mutaciones genéticas,presentes en este tipo de neoplasias, yel porcentaje de respuesta a la terapiaconvencional. Dada la importancia delo dicho anteriormente, debemos re-visar las vías de señalización, prolife-ración y mutación genética en losglioblastomas multiformes, para poderentender el fundamento de las nuevasterapias en estudio que se mencionana continuación.

En la mayoría de los gliomas ma-lignos se pueden encontrar vías deseñalización celular, aberrantes y al-teradas, lo que produce y facilita laproliferación tumoral. Todas estas víashan generado el inicio de estudioscientíficos que buscan encontrar elpunto de intervención con el cual, pormedio de radioterapia y quimioterapia,se logre un adecuado efecto citostáticoen este tipo de tumores con alta tasamitótica y capacidad de proliferación.

En el artículo Molecular targetedtherapies and chemotherapy inmalignant gliomas de Brandsma y vanden Bentb[10], se hizo una revisiónde varios estudios finalizados y endesarrollo, de las vías relacionadas conla proliferación de este tipo deneoplasias y los efectos de los dife-rentes agentes químicos utilizados parasu tratamiento. Para poder entender losdiferentes tipos de tratamiento, prime-ro, debemos identificar los posiblespuntos de intervención en el tratamien-to de la enfermedad tumoral.

Actualmente, hay estudios en pro-ceso, como los revisados en el artícu-lo de Bradsma et al.[10], que evalúanla efectividad del tratamiento según lavía de señalización intervenida y, so-bre todo, su efecto sobre la tasa decuración, la supervivencia y el porcen-taje de recurrencias en pacientes conglioblastoma multiforme.

En general, los estudios recientesnos han ayudado a llegar a varias con-clusiones sobre el tratamiento de estetumor. Principalmente, se ha demos-trado que el uso de la monoterapia conalgunos de los medicamentos utiliza-dos no lleva a resultados significati-vos, debido a que las células tumoralesposeen diferentes vías de señalización.Esto puede explicar la respuesta insa-tisfactoria ante la monoterapia, ya quela actividad de vías alternas, aparte delas intervenidas por los medicamen-tos, van a llevar a la proliferación y ala supervivencia celular; además, pue-den generar procesos angiogénicos, locual, en el caso del glioblastoma mul-tiforme, es de suma importancia, yaque son masas con tasas mitóticas muyelevadas y requieren ser muyvascularizadas.

En el artículo previamente mencio-nado, otra de las causas expuestas paraexplicar el fracaso de la monoterapiaen el manejo del glioblastoma multi-forme es la presencia de la barrerahematoencefálica, la cual podría difi-cultar el paso del medicamento y no

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permitiría lograr la concentración ne-cesaria del fármaco para alcanzar unefecto significativo. Además, un buenporcentaje de pacientes con este tipode masas requieren el uso continuo deantiepilépticos, los cuales pueden in-tervenir en la acción de los agentesantitumorales.

Para continuar con los hallazgosmás importantes de los últimos estu-dios sobre terapia molecular específi-ca, se menciona a continuación unode los principales factores presentes en

la mayoría de las células tumoralesque, a pesar de la gran heterogenei-dad que se ha visto entre los diferen-tes gliomas malignos, parece estarpresente en la mayoría de estos tumo-res. Autores como Bradsma et al.[10]afirman que existe una similitud en laalteración molecular del factor de cre-cimiento endotelial vascular observa-da en esta neoplasia y, además,presenta semejanzas en la señalizacióncelular específica, lo cual permite con-centrarse en buscar terapias que ten-gan efecto para diferentes tipos

Modificada de: Brandsma D. Molecular targeted therapies and chemotherapy in malignant gliomas. CurrOpin Oncol. 2007;19:598-605.

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histológicos de gliomas malignos. Lasvías de señalización están resumidasen la figura 1.

Los avances que prometen mejo-ría en el tratamiento del glioblastomamultiforme, están ligados a la vía delfactor de crecimiento endotelialvascular (Vascular Endothelial GrowthFactor, VEGF), a su receptor y a suactividad de señalización molecular.Esta vía tiene gran importancia debi-do a que su actividad mediante lacinasa de tirosina activa las otras víasde señalización molecular. En los pa-cientes con diagnóstico de glioblasto-ma multiforme puede haber unbeneficio significativo en el avance deestos estudios, ya que se ha encontra-do que en 60% de las masas de estetipo de tumor hay aumento de la ex-presión del VEGF. Debido a esto, eluso concomitante de anticuerpos con-tra este factor de crecimiento y anta-gonistas de su receptor, ha logradoresultados importantes en los estudiosdesarrollados. En el artículo de vanden Bent et al.[29, 30], los autores re-portaron un aumento de 38% en elperiodo libre de recurrencias en loscasos de glioblastoma multiforme enlos que se utilizaron inhibidores delVEGF y su vía de señalización.

En la mayoría de los tumores deeste tipo, el receptor del VEGF sufremutaciones en su porción extracelu-lar, lo cual lo convierte en un puntode intervención muy variable, que di-

ficulta la inhibición de la vía de estefactor. Por lo tanto, los últimos avan-ces están enfocados a bloquear esta víapor medio de agentes químicos queactúen por competencia antagonistade la porción intracelular de dicho re-ceptor. Scott et al.[31] afirmaron, ensu última publicación, que la efectivi-dad de los anticuerpos monoclonalesera insatisfactoria en pacientes conglioblastoma multiforme de novo o enpacientes con recurrencias y tumoresque no respondían a la quimioterapiaconvencional con agentes de alquila-ción, aunque la presencia de mutacio-nes en la porción extracelular delreceptor del factor de crecimientoendotelial vascular, asociada a dele-ciones del cromosoma 10, puedenaumentar la efectividad en la interven-ción de esta vía de señalización celu-lar tumoral.

Esta última vía mencionada es unade las que más efectos satisfactorioshan tenido en el tratamiento de los glio-blastomas multiformes. Muy pocos es-tudios enfocados en otras vías deseñalización han mostrado tales avan-ces. La publicación de Ostman etal.[12] expone otras vías de señaliza-ción, por ejemplo, la vía del factor decrecimiento epidérmico que, según losautores, no ha mostrado resultados sa-tisfactorios, ya que se encontró que lavía de mTOR controla la acción delfactor de crecimiento epidérmico y éstase activa cuando hay deleción del cro-mosoma 10, lo cual ocurre sólo en 30%

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a 40% de los glioblastomas multifor-mes, haciendo difícil estandarizar comotratamiento la inhibición de esta vía.

Otros objetivos de los estudios defase 2 de investigación mencionadosen el artículo de Ostman et al., fueronlas vías de los receptores de crecimien-to derivados de plaquetas (PDGFR) yla vía de Ras-Raf. No obstante, los re-sultados publicados mostraron defi-ciencias en el tratamiento del glioblas-toma multiforme, sobre todo cuandose usan los inhibidores de estas víascomo monoterapia, aunque hay estu-dios que incluyen estos agentes quí-micos como terapia coadyuvante contemozolamida en conjunto con la ra-dioterapia.

Los últimos estudios por mencio-nar son los que se han enfocado en eltratamiento de los gliomas de alto gra-do. Estos estudios han mostrado resul-tados prometedores. Se ha encontradouna asociación entre la metilación delgen promotor de O6 metilguaninaADN metiltransferasa y la sensibilidadde los tumores a temozolomida[32].Este aumento en la sensibilidad hamostrado una mayor eficacia en el tra-tamiento de los glioblastomas multi-formes al asociarse a radioterapia.

En el estudio de fase III de Stuppet al.[33], un estudio preclínico conmodelos in vitro e in vivo, se demos-tró que la presencia del gen promotorcon metilación aumenta la respuesta

con efecto sinergista de la temozolo-mida y la radioterapia. El daño en elADN celular se incrementa, pero sólocon la administración de temozolomi-da. En los pacientes en quienes no haymetilación del gen promotor, no se havisto beneficio importante. Según estaúltima publicación, los pacientes conglioblastoma multiforme que recibenla terapia conjugada tienen un incre-mento a dos años en la supervivenciade 10% a 27%. Se demostró que laradioterapia mejora la supervivenciaen comparación con el mejor cuidadode soporte, sin efectos deletéreos enla calidad de vida, en pacientes ma-yores de 70 años con buen estado ge-neral.

Según la publicación realizada porTakahashi et al.[34], la pérdida delbrazo corto del cromosoma 1p secorrelaciona con una respuesta favo-rable a la temozolamida como quimio-terapia de primera línea, con aumentoen la supervivencia hasta de 72%, laterapia con agentes de alquilación nose vio correlacionada con mejoría dela supervivencia y la respuesta a estasterapias fue sólo de 11%. Estos hallaz-gos sólo se presentaron en pacientescon la deleción 1p/19q anteriormentedescrita. Esta combinación se encon-tró en 47% de los casos y estuvo aso-ciada a una tasa de respuesta superioren 59% de ellos.

Gracias a estos resultados se estátratando de detectar el estado de meti-

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lación en los casos de glioblastomamultiforme, pero, ya que por mediode la inmunohistoquímica no hay evi-dencia de un resultado confiable, serequieren más estudios. Si esta asocia-ción entre temozolomida y radiotera-pia funciona, se va a requerir unamenor dosis del agente citostático, locual disminuiría la toxicidad[35].

Actualmente, es necesario conti-nuar una amplia investigación acercade la efectividad de esta asociación,ya que en varias publicaciones, comolas de Brandes et al., Kramer et al. yLiu et al.[ 12, 27, 28], se ha documen-tado que esta combinación puede lle-var a mielosupresión transitoria graveen 20% y es permanente en 4% de loscasos. Estos resultados son relevantes,sobre todo en casos de gliomas de gra-do 3, que tienen una mejor tasa desupervivencia que los de glioblasto-ma multiforme, por lo cual se deberíaanalizar el riesgo-beneficio.

Por último, autores como Mohile etal.[36] y Kaloshi et al.[37, 38] reali-zaron grandes avances en el estudiode las alteraciones genéticas y su re-percusión sobre la respuesta de losoligodendrogliomas. En su experi-mento clínico de asignación aleatoriaencontraron que la deleción 1p/19q eneste tipo de tumores los hace más sen-sibles al tratamiento con la combina-ción de procarbazina, lomustina yvincristina. A partir de este hallazgo,se han realizado dos estudios impor-

tantes sobre este tema. El primero lorealizó la European Organization forresearch and Treatment of Cancer[39,40], que estudió 268 pacientes, utili-zando los tres medicamentos comoterapia, y encontró un aumento en elperiodo libre de recurrencias en pa-cientes con deleción 1p/19q; sin em-bargo, no hubo un aumento del tiempode supervivencia, a pesar de que lasneoplasias de este tipo con presenciade esta alteración cromosómica tienenuna sensibilidad de 90% a 100% a laquimioterapia.

El otro estudio lo realizó el Radia-tion Therapy Oncology Group,liderado por van den Bent[29, 30], conhallazgos similares. El problema esque no se evidenció aumento en lasupervivencia con este tipo de terapia,a diferencia de la mencionadaanteriormente con temozolomida yradioterapia[41, 42].

Estos dos resultados han sido estu-diados, ya que se encontró reciente-mente que en oligodendrogliomas condeleción 1p/19q hay una asociaciónde 80% con la metilación del gen pro-motor de O6 metilguanina ADNmetiltransferasa, lo cual podría llevara generar nuevos protocolos para eltratamiento y la asociación de terapiasen este tipo de neoplasias[43, 44, 45].

En conclusión, esta revisión eva-luó los últimos tratamientos para elglioblastoma multiforme y, sobre todo,

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la importancia de los marcadorestumorales y el amplio conocimiento delas mutaciones genéticas presentes eneste tumor.

El futuro de estos tipos de terapia yde abordaje en los casos de gliomasmalignos, está dirigido a transformarlos marcadores tumorales en un pun-to a favor en el tratamiento de estaneoplasia, ya que, a pesar de los gran-des esfuerzos que se han hecho paraaumentar el tiempo de recaída de estaenfermedad, la mayor supervivenciaalcanzada en algunos países no llegaa los cuatro años.

Por esta razón, con estas técnicasse quiere alcanzar un mayor benefi-cio, mejoría en la calidad de vida yaumento de la supervivencia de estetipo de enfermos. Es importante tenerclaro el proceso patológico del glio-blastoma multiforme y sus caracterís-ticas genéticas, para lograr el éxito enel tratamiento de estos tumores y lle-gar así a la introducción de la terapiagénica a nuestro protocolo de atención.

Agradecimientos

A la Unidad de Neurocirugía y, enespecial, al doctor Feo Lee por su apo-yo y comprensión.

Bibliografía

1. de Angelis LM. Brain tumors. NEJM.2001;344:114.

2. Scherer H. The forms of growth in Glio-mas and their practical significanceBrain. 1940;40:631-5.

3. Teixeira MM, García I, Portela I,Cernuda M, Oliveira C, Albano J, et al.Temozolomide in second-line treat-ment after prior nitrosurea-based che-motherapy in glioblastoma multiforme:experience from a Portuguese institu-tion. Int J Clin Pharmacol Res. 2002;22:19-22.

4. Perry A, Anderl K, Borell TJ, KimmelDW, Wang CH, O’Fallon JR, FeuersteinBG, Scheithauer BW, Jenkins RB. De-tection of p16, RB, CDK4, and p53 genedeletion and amplification by fluores-cence in situ hybridization in 96 glio-mas. Am J Clin Pathol. 1999;112:801-9.

5. Ruano Y. Worse outcome in primaryglioblastoma multiforme with concur-rent epidermal growth factor receptorand p53 alteration. Am J Clin Pathol.2009;131:257-63.

6. Ying H, Zheng H, Scott K, WiedemeyerR, Yan H, Lim C, Huang J, Dhakal S,Ivanova E, Xiao Y, Zhang H, Hu J,Stommel JM, Lee MA, Chen AJ, PaikJH, Segatto O, Brennan C, Elferink LA,Wang YA, Chin L, DePinho RA.Mig-6controls EGFR trafficking and sup-presses gliomagenesis. Proc Natl AcadSci U S A. 2010 Apr 13;107(15):6912-7

7. Jha P, Agarwal S. Heterozygosity sta-tus of 1p and 19q and its correlationwith p53 protein expression and EGFRamplification in patients with astrocytictumors: novel series from India. CancerGenet Cytogenet. 2010;198:126-34.

8. Lassman AB, Abrey LE, Gilbert MR.Response of glioblastomas to EGFRkinase inhibitors. N Engl J Med.2006;354:525-6.

201


9. Loew S, Schmidt U, Unterberg A,Halatsch ME. The epidermal growthfactor receptor as a therapeutic targetin glioblastoma multiforme and othermalignant neoplasms. AnticancerAgents Med Chem. 2009;9:703-15.

10. Brandsma D. Molecular targeted thera-pies and chemotherapy in malignantgliomas. Current Opinion in Oncology.2007;19:598-605.

11. Idbaih A. Molecular genetic markers aspredictors of response to chemotherapyin gliomas. Current Opinion in Oncol-ogy. 2007;19:606-11.

12. Ostman A. PDGF receptors - mediatorsof autocrine tumor growth and regula-tors of tumor vasculature and stroma.Cytokine Growth Factor Rev. 2004;15:275-86.

13. Dresemann G. Imatinib and hydrox-yurea in pretreated progressive glio-blastoma multiforme: a patient series.Ann Oncol. 2005;16:1702-8.

14. Nagane M, Kobayashi K, Ohnishi A,Shimizu S, Shiokawa Y. Prognostic sig-nificance of O6-methylguanine-DNAmethyltransferase protein expression inpatients with recurrent glioblastomatreated with temozolomide. Jpn J ClinOncol. Dec 2007;37(12):897-906.

15. Everhard S, Kaloshi G, Crinière E,Benouaich-Amiel A, Lejeune J, MarieY, Sanson M, Kujas M, Mokhtari K,Hoang-Xuan K, Delattre JY, Thillet J.MGMT methylation: a marker of re-sponse to temozolomide in low-gradegliomas. Ann Neurol. 2006;60:740-3.

16. Quinn JA, Desjardins A, Weingart J,Brem H, Dolan ME, Delaney SM, et al.Phase I trial of temozolomide plus O6-benzylguanine for patients with recur-rent or progressive malignant glioma.J Clin Oncol. 2005;23:7178-87.

17. Komine C, Watanabe T, Katayama Y,Yoshino A, Yokoyama T, FukushimaT. Promoter hypermethylation of theDNA repair gene O6-methylguanine-DNA methyltransferase is an indepen-dent predictor of shortened progressionfree survival in patients with low-gradediffuse astrocytomas. Brain Pathol.2003;13:176-84.

18. van den Bent MJ, Dubbink HJ, SansonM, van der Lee-Haarloo CR, Hegi M,Jeuken JW, et al. MGMT promotermethylation is prognostic but not pre-dictive for outcome to adjuvant PCVchemotherapy in anaplastic oligoden-droglial tumors: a report from EORTCBrain Tumor Group Study 26951. J ClinOncol. 2009;27:5881-6.

19. Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, ReniM, Franceschi E, Bonaldi L, BertorelleR, Gardiman M, Ghimenton C, Iuz-zolino P, Pession A, Blatt V, ErmaniM; GICNO. Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferasepromoter methylation status, 1p and19q deletions, and response to temo-zolomide in anaplastic and recurrentol igodendroglioma: a prospectiveGICNO study. J Clin Oncol. 2006;24:4746-53.

20. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L.Radiotherapy for glioblastoma in theelderly. N Engl J Med. 2007;356:1527-35.

21. Uyl-de Groot CA, Stupp R, van derBent M. Cost-effectiveness of temozo-lomide for the treatment of newly diag-nosed glioblastoma multiforme. ExpertRev Pharmacoecon Outcomes Res.2009;9:235-41.

22. Brada M, Hoang-Xuan K, Rampling R,Dietrich PY, Dirix LY, Macdonald D,et al. Multicenter phase II trial of temo-zolomide in patients with glioblastomamultiforme at first relapse. Ann Oncol.2001;12:259-66.

202


23. Nutt CL, Noble M, Chambers AF,Cairncross JG. Differential expressionof drug resistance genes and chemosen-sitivity in glial cell lineages correlatewith differential response of oligoden-drogliomas and astrocytomas to che-motherapy. Cancer Res. 2000;60:4812-8.

24. Vogelbaum MA, Berkey B, PeereboomD, Macdonald D, Giannini C, et al.Phase II trial of preirradiation and con-current temozolomide in patients withnewly diagnosed anaplastic oligoden-drogliomas and mixed anaplasticoligoastrocytomas: RTOG BR0131.Neuro Oncol. 2009;11:167-75.

25. Hess KR, Wong ET, Jaeckle KA,Kyritsis AP, Levin VA, Prados MD, etal. Response and progression in recur-rent malignant glioma. Neuro Oncol.1999;1:282-8.

26. Ngo TT, Peng T, Liang XJ, Akeju O,Pastorino S, Zhang W, et al. The 1p-encoded protein stathmin and resis-tance of malignant gliomas tonitrosoureas. J Natl Cancer Inst.2007;99:639-52.

27. Idbaih A, Kouwenhoven M, Jeuken J,Carpentier C, Gorlia T, Kros JM, et al.Chromosome 1p loss evaluation in ana-plastic oligodendrogliomas. Neuropa-thology. 2008;28:440-3.

28. Kaloshi G, Benouaich-Amiel A, DiakiteF, Taillibert S, Lejeune J, Laigle-Donadey F, Renard MA, Iraqi W,Idbaih A, Paris S, Capelle L, DuffauH, Cornu P, Simon JM, Mokhtari K,Polivka M, Omuro A, Carpentier A,Sanson M, Delattre JY, Hoang-XuanK. Temozolomide for lowgrade glio-mas: predictive impact of 1p/19q losson response and outcome. Neurology.2007;68:1831-6.

29. van den Bent MJ, Carpentier AF,Brandes AA, Sanson M, Taphoorn MJ,

Bernsen HJ, Frenay M, Tijssen CC,Grisold W, Sipos L, Haaxma-Reiche H,Kros JM, van Kouwenhoven MC, VechtCJ, Allgeier A, Lacombe D, Gorlia T.Adjuvant procarbazine, lomustine, andvincristine improves progression-freesurvival but not overall survival innewly diagnosed anaplastic oligoden-drogliomas and oligoastrocytomas: arandomized European Organization forResearch and Treatment of Cancerphase III trial. J Clin Oncol. 2006;24:2715-22.

30. van den Bent MJ, Taphoorn MJ,Brandes AA, Menten J, Stupp R, FrenayM, et al. Phase II study of first-line che-motherapy with temozolomide in recur-rent oligodendroglial tumors: theEuropean Organization for Researchand Treatment of Cancer Brain TumorGroup Study 26971. J Clin Oncol.2003;21:2525-8.

31. Scott BJ, Quant EC, McNamara MB,Ryg PA, Batchelor TT, Wen PY.Bevacizumab salvage therapy follow-ing progression in high-grade gliomapatients treated with VEGF receptortyrosine kinase inhibitors. Neuro-On-cology Advance Access publishedonline on February 14, 2010

32. Brandes AA, Basso U, Reni M, VastolaF, Tosoni A, Cavallo G, et al. First-linechemotherapy with cisplatin plus frac-tionated temozolomide in recurrentglioblastoma multiforme: a phase IIstudy of the Gruppo Italiano Coopera-tivo di Neuro-Oncologia. J Clin Oncol.2004;22:1598-604.

33. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ,Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ,Belanger K, Brandes AA, Marosi C,Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC,Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A,Lacombe D, Cairncross JG, EisenhauerE, Mirimanoff RO. Radiotherapy plus

203


concomitant and adjuvant temozolo-mide for glioblastoma. N Engl J Med.2005;352:987-96.

34. Takahashi S, Hirose Y, Ikeda E, FukayaR, Kawase T. Chromosome arm 1q gainassociated with good response to che-motherapy in a malignant glioma. Casereport. J Neurosurg. 2007;106:488-94.

35. Hirose Y, Berger MS, Pieper RO. Abro-gation of the Chk1-mediated G(2)checkpoint pathway potentiates temo-zolomide-induced toxicity in a p53-independent manner in humanglioblastoma cells. Cancer Res. 2001;61:5843-9.

36. Finlay JL, August C, Packer R,Zimmerman R, Sutton L, Freid A, et al.High-dose multi-agent chemotherapyfollowed by bone marrow ‘rescue’ formalignant astrocytomas of childhoodand adolescence. J Neurooncol. 1990;9:239-48.

37. Kreklau EL, Limp-Foster M, Liu N, XuY, Kelley MR, Erickson LC. A novelfluorometric oligonucleotide assay tomeasure O(6)-methylguanine DNAmethyltransferase, methylpurine DNAglycosylase, 8-oxoguanine DNA gly-cosylase and abasic endonuclease ac-tivities: DNA repair status in humanbreast carcinoma cells overexpressingmethylpurine DNA glycosylase. NucleicAcids Res. 2001;29:2558-66.

38. Mohile NA, Forsyth P, Stewart D, RaizerJJ, Paleologos N, Kewalramani T, et al.A phase II study of intensified chemo-therapy alone as initial treatment fornewly diagnosed anaplastic oligoden-droglioma: an interim analysis. JNeurooncol. 2008;89:187-93.

39. Filippini G, Falcone C, Boiardi A, BroggiG, Bruzzone MG, Caldiroli D, Farina R,Farinotti M, Fariselli L, Finocchiaro G,Giombini S, Pollo B, Savoiardo M, SoleroCL, Valsecchi MG; Brain Cancer Regis-

ter of the Fondazione IRCCS (IstitutoRicovero e Cura a Carattere Scientifico)Istituto Neurologico Carlo Besta. Prog-nostic factors for survival in 676 consecu-tive patients with newly diagnosedprimary glioblastoma. Neuro Oncol.2008;10: 79-87.

40. Chinot OL, Barrié M, Fuentes S, EudesN, Lancelot S, Metellus P, MuraccioleX, Braguer D, Ouafik L, Martin PM,Dufour H, Figarella-Branger D. Corre-lation between O6-methylguanine-DNA methyltransferase and survival ininoperable newly diagnosed glioblas-toma patients treated with neoadjuvanttemozolomide. J Clin Oncol. 2007;25:1470-5.

41. Chakravarti A, Erkkinen MG, NestlerU, Stupp R, Mehta M, Aldape K, Gil-bert MR, Black PM, Loeffler JS. Temo-zolomide-mediated radiation enhance-ment in glioblastoma: a report onunderlying mechanisms. Clin CancerRes. 2006;12:4738-46.

42. Gerson SL. MGMT: its role in canceretiology and cancer therapeutics. NatRev Cancer. 2004;4:296-307.

43. Maxwell JA, Johnson SP, Quinn JA,McLendon RE, Ali-Osman F, FriedmanAH, et al. Quantitative analysis of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inmalignant glioma. Mol Cancer Ther.2006;5:2531-9.

44. Newlands ES, Foster T, Zaknoen S.Phase I study of temozolamide (TMZ)combined with procarbazine (PCB) inpatients with gliomas. Br J Cancer.2003;89:248-51.

45. Yung WK, Albright RE, Olson J,Fredericks R, Fink K, Prados MD, et al.A phase II study of temozolomide Vs.procarbazine in patients with glioblas-toma multiforme at first relapse. Br JCancer. 2000;83:588-93.

(2)Avances en El Tratamiento Del Glioblastoma Multiforme.

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