2004 12 v - Haematologica - Supplementssupplements.haematologica.org/Haematologica_2004_S12.pdf ·...

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hISSN 0390-6078

volume 89, supplement no. 12November 2004

Published by theFerrata-Storti

Foundation, Pavia, Italy

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MIELOMA MULTIPLO E COLONNA VERTEBRALEBOLOGNA, 11-12 novembre 2004

Guest Editors: Michele Baccarani, Michele Cavo

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editor-in-chiefMario Cazzola (Pavia)

deputy editorsJoan Bladé (Barcelona), Carlo Brugnara (Boston), Rosangela Invernizzi (Pavia), Francesco Lo Coco (Roma), Paolo Rebulla (Milano), Gilles Salles (Lyon), Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente Garcia (Murcia)

assistant editorsGaetano Bergamaschi (Pavia), Luca Malcovati (Pavia), Vittorio Rosti (Pavia)

scientific societies committeeSergio Amadori (Roma Italian Society of Hematology), Maria Benedetta Donati (Campobasso, Italian Society forHemostasis and Thrombosis Research), Gianluca Gaidano (Novara, Italian Society of Experimental Hematology),Momcilo Jankovic (Monza, Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons(Barcelona, Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman (Barcelona, Spanish Association ofHematology and Hemotherapy)

consulting editorsAdriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle), Justo Aznar Lucea (Valencia), Carlo L. Balduini (Pavia), Michele Baccarani (Bologna), Giovanni Barosi (Pavia), Yves Beguin (Liège), Javier Batlle Fonrodona (A Coruña),Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Dina Ben-Yehuda (Jerusalem), Mario Boccadoro (Torino), David T. Bowen (Dundee), Juan A. Bueren (Madrid), Dario Campana (Memphis), Marco Cattaneo (Milano), Michele Cavo (Bologna), Thérèsa L. Coetzer (Johannesburg), Francesco Dazzi (London), Valerio De Stefano (Roma),Judith Dierlamm (Hamburg), Meletios A. Dimopoulos (Athens), Ginés Escolar Albadalejo (Barcelona), Elihu H. Estey(Houston), J.H. Frederik Falkenburg (Leiden), Felicetto Ferrara (Napoli), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj (Barcelona), Renzo Galanello (Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Paolo G. Gobbi (Pavia),Lawrence T. Goodnough (St. Louis), Sakari Knuutila (Helsinki), Yok-Lam Kwong (Hong Kong), Bernhard Laemmle(Bern), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka (Princeton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez (Madrid),Estella Matutes (London), Cristina Mecucci (Perugia), Giampaolo Merlini (Pavia), Charlotte Niemeyer (Freiburg),Ulrike Nowak-Göttl (Münster), Michael O’Dwyer (Galway, Ireland), Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo(Pamplona), Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona), Susana Raimondi (Memphis), AlessandroRambaldi (Bergamo), Vanderson Rocha (Paris), Francesco Rodeghiero (Vicenza), Guillermo F. Sanz (Valencia),Miguel Angel Sanz (Valencia), Jerry L. Spivak (Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott P. Vichinsky(Oakland), Giuseppe Visani (Pesaro), Neal S. Young (Bethesda)

editorial officeLuca Arcaini, Matteo Giovanni Della Porta, Igor Ebuli Poletti, Marta Fossati, Michele Moscato, Lorella Ripari,Rachel Stenner

o f f i c i a l o r g a n o fAEHH (Spanish Association of Hematology and Hemotherapy) AIEOP (Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology)SETH (Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis)SIE (Italian Society of Hematology)SIES (Italian Society of Experimental Hematology)SISET (Italian Society for Hemostasis and Thrombosis Research)

Direttore responsabile: Prof. Edoardo Ascari; Autorizzazione del Tribunale di Pavia n. 63 del 5 marzo 1955.Editing: m Mikimos - Medical Editions via A. Fogazzaro 5, Voghera, ItalyPrinting: Tipografia PI-ME via Vigentina 136, Pavia, ItalyPrinted in November 2004

Haematologica is sponsored by educational grants from the following institutions and companies:

IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy University of Pavia, Italy

José Carreras International Leukemia Foundation

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i n f o r m a t i o n f o r a u t h o r s , r e a d e r s a n d s u b s c r i b e r s

Haematologica (print edition, ISSN 0390-6078) publishes peer-reviewed papers on all areas of experimental and clinical hema-tology. The journal is owned by a non-profit organization, the Ferrata Storti Foundation, and the way it serves the scientificcommunity is detailed online: http://www.haematologica.org/main.htm (journal’s policy).

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Haematologica publishes editorials, research papers, decision making & problem solving papers, review articles and scienti-fic letters. Manuscripts should be prepared according to the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedi-cal Journals, prepared by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) and fully available online(http://www.icmje.org). Additional information is available online: http://www.haematologica.org/instructions.htm (instructionsto authors).

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The origin and power of a name

αιµα [aima] = blood; αιµατος [aimatos] = of blood, λογος [logos]= reasoning

haematologicus (adjective) = related to blood

haematologica (adjective, plural and neuter,used as a noun) = hematological subjects

Journal of Hematology2003 JCR® Impact Factor = 3.453

Ancient Greek

Scientific Latin

Scientific Latin

Modern English

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Haematologica 2004; vol. 89; supplement no. 12 - November 2004(indexed by Current Contents/Life Sciences and in Faxon Finder and Faxon XPRESS, also available on diskette with abstracts)

http://www.haematologica.org/

1 Progressi nella terapia del mieloma multiplo negli ultimi 20 anniM. Cavo

4 Fisiopatologia del rimodellamento osseo e mieloma multiploA. Angeli, A. Dovio

8 Incidenza e meccanismi delle localizzazioni vertebrali nel mieloma multiploP. Tosi

9 La clinica della compressione spinaleR. D'Alessandro

11 La diagnostica per immaginiR. Canini, E. Salizzoni, S. Fanti, G. Battista, S. Caldarelli, C. Nanni, R. Franchi

17 Chirurgia della colonna cervicale nel mielomaM. Laus

21 Terapia chirurgica delle lesioni vertebrali nel mielomaS. Boriani, A. Gasbarrini, S. Paderni, S. Bandiera, M. Cappuccio

24 Il ruolo della terapia radianteE. Barbieri, S. Neri, S. Cammelli, E. Raggi

27 I bisfosfonatiM. Massaia

30 Mieloma multiplo e colonna vertebrale: problemi riabilitativiM. Alianti, A. Zuccalà

33 La vertebroplastica nelle neoplasie del rachideL. Manfré

Haematologica 2004; 89 Supplement 12

MIELOMA MULTIPLO E COLONNA VERTEBRALEBOLOGNA, 11-12 novembre 2004

Guest Editors: Michele Baccarani, Michele Cavo

haematologica 2004; 89(supplement 12):November 2004 I

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PROF. SANTE TURA

Istituto di Ematologia ed Oncolo-gia Medica, Università di Bologna

Mieloma multiplo

Il mieloma multiplo, come neoplasiaematologica, si caratterizza per l’altaincidenza delle lesioni ossee: osteoporo-

si marcata, osteolisi di diversa grandezza;sono presenti in oltre il 50% dei pazienti. Isegmenti ossei più ricchi di midollo osseo:cranio, coste, vertebre, bacino sono le sedidi elezione del danno da mieloma multiplo.L’interessamento delle ossa craniche è fre-quentissimo ma clinicamente “muto”, quel-lo del bacino e delle coste è caratterizzatoda dolore continuo e da fratture (coste).L’interessamento delle vertebre è il piùtemuto perché oltre al dolore, schiaccia-menti e fratture, può portare alla compres-sione e coinvolgimento del midollo spinale.Ciò è causa, in alcuni pazienti nei quali ladiagnosi è tardiva e la terapia inadeguata,di paraparesi e paraplegia, non di rado irre-versibili.

Questa condizione clinica oltre cheinfluenzare pesantemente la cenestesi, inalcuni casi limita l’impegno di protocolli adelevata potenzialità terapeutica.

Lo studio per immagine del canale midol-lare ci fornisce la modalità di coinvolgi-mento del midollo spinale e ci suggerisce lostrumento terapeutico più idoneo (farma-cologico, radiante, chirurgico).

Oggi sono diventati una rarità e debbonoscomparire le complicanze irreversibili delmidollo spinale in corso di mieloma multi-plo.

Va ricordato, inoltre, che il paziente conmieloma multiplo a macroscopico interes-samento della colonna vertebrale ha unacenestesi altamente alterata e una qualitàdi vita pessima anche se non è coinvolto ilmidollo spinale. La spettanza di vita di que-sti pazienti può essere molto lunga e per

questo motivo, oggi ancor più di ieri, pos-siamo e dobbiamo adottare tutti i mezzi cheabbiamo a disposizione (farmacologici, ria-bilitativi, radioterapici e chirurgici) perridurre al minimo il dolore e i disturbi evo-cati dalla stazione eretta e dalla deambu-lazione; per questo è necessario che l’ema-tologo li conosca per utilizzarli al meglio.

Infine una sempre più elevata percentua-le di pazienti ha l’opportunità di diventaredei lunghi sopravviventi. I nuovi protocolliterapeutici hanno inciso favorevolmente ein modo tangibile sul decorso clinico diquesta malattia; i nuovi farmaci prometto-no risultati esaltanti e in pazienti semprepiù numerosi, per questo motivo dobbiamoutilizzare quanto è disponibile per far sì chele “cicatrici” a livello vertebrale lasciate dal-la malattia ormai debellata non abbiano adinfluenzare la qualità di vita di questipazienti. Discuteremo quindi dei presidi far-macologici e di chirurgia plastica e riabili-tativi che oggi ci vengono offerti per il trat-tamento dei pazienti con mieloma dopo lafase del consolidamento terapeutico.

Ho così, in estrema sintesi, esposto ilrazionale di questo incontro tra ematologie specialisti di altre branche mediche e chi-rurgiche.

Il periodo nel quale l’ematologo assiste-va da spettatore il paziente con mieloma èfinito, come è finito il tempo di pensare chequesta malattia è inguaribile.

Possiamo e dobbiamo attrezzarci cultu-ralmente per affrontare questa patologianelle sue varie fasi evolutive, cliniche e bio-logiche con la mente rivolta alla qualità divita dei lunghi sopravviventi sempre piùnumerosi.

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M. CAVO

Istituto di Ematologia ed Oncolo-gia Medica, Università di Bologna

Progressi nella terapia del mieloma multiplonegli ultimi 20 anni

Aseguito della vantaggiosa introduzio-ne del melfalan nell'armamentarioterapeutico del mieloma multiplo

(MM) e dei frustranti insuccessi della poli-chemioterapia convenzionale durante glianni '60 e '70.1-3 nel corso degli ultimi 20anni le strategie terapeutiche della malat-tia sono considerevolmente migliorate edhanno consentito di prolungare di circa 2-3 anni la sopravvivenza mediana dei pa-zienti. Hanno contribuito a questi signifi-cativi avanzamenti l'applicazione dellaterapia ad alte dosi con successivo trapian-to di progenitori emopoietici e, più recen-temente, l'impiego di farmaci a specificaattività diretta contro il microambientemidollare.

Terapia ad alte dosi con trapianto diprogenitori emopoietici

I primi studi di terapia ad alte dosi consupporto di progenitori emopoietici, auto-loghi od allogenici, hanno preso l'avvio nel-la prima metà degli anni '80 e sono statiprevalentemente condotti in pazienti conmalattia avanzata e refrattaria. A seguitodella dimostrata fattibilità della proceduratrapiantologica e dell'evidenza di una cor-relazione tra intensità di dose citotossica erisposta alla terapia, l'applicazione del tra-pianto è stata successivamente estesa, ed inmisura sempre più sistematica, ai pazienticon malattia di nuova diagnosi. Due studiprospettici randomizzati condotti in pa-zienti non precedentemente trattati ed etàinferiore a 60-65 anni hanno dimostrato ilvantaggio offerto dal singolo trapiantoautologo nei confronti della chemioterapiaconvenzionale, con un prolungamento dicirca 12-15 mesi della durata della soprav-vivenza globale.4,5 Nel tentativo di miglio-rare ulteriormente i risultati terapeutici, egrazie alla rapida e duratura ricostituzionedell'emopoiesi offerta dai progenitori emo-poietici del sangue periferico, sono statisuccessivamente disegnati protocolli tera-peutici basati sulla somministrazione ravvi-cinata e sequenziale di due cicli di chemio-terapia ad alte dosi con doppio trapianto

autologo. Due studi randomizzati finalizza-ti a comparare prospetticamente il ruolo delsingolo e del doppio trapianto autologo nel-la terapia di prima linea del MM hannoconfermato la superiorità del doppio tra-pianto autologo in termini di significativoprolungamento della sopravvivenza globa-le e libera da eventi, pari a circa il 40% e20%, rispettivamente, a 7 anni dalla dia-gnosi.6,7 In particolare, il vantaggio del dop-pio trapianto autologo è risultato essereparticolarmente evidente per i pazienti cheal termine del primo trapianto presentava-no ancora una malattia residua quantizza-bile. Recenti evidenze suggeriscono cheanche nei pazienti anziani (età >65 anni) econ normale funzionalità renale la chemio-terapia sequenziale a dosi intensificate,ridotte di circa il 50% rispetto alle dosi(sub)mieloablative generalmente utilizzatenei pazienti giovani, seguita dal trapiantoautologo prolunghi la sopravvivenza rispet-to alla chemioterapia a dosi standard.8Minori certezze, causa l'assenza di studiprospettici randomizzati, possono, invece,essere fornite relativamente al vantaggioderivante dall'impiego del trapianto auto-logo nei pazienti in insufficienza renale. E’,tuttavia, dimostrato che tale procedura èfattibile, ad un rischio contenuto, anche inpazienti con severo danno d'organo, in trat-tamento dialitico.9

Per quanto concerne il trapianto alloge-nico mieloablativo da donatore familiareHLA identico, tutti gli studi eseguiti sinoalla fine degli anni '80 sono stati gravati dauna elevata mortalità, pari a circa il 40-45%, che ha condizionato il diffuso scetti-cismo nei confronti di una estesa applica-zione di questa procedura.10 Tuttavia, piùrecentemente i risultati ottenuti con il tra-pianto allogenico sono considerevolmentemigliorati, soprattutto per quanto concer-ne la riduzione della mortalità peritrapian-tologica, attualmente pari a circa il 20%, edil prolungamento della sopravvivenza glo-bale e libera da ricaduta della malattia, parial 60% e 70%, rispettivamente, a 7 anni daltrapianto.11 E' stato, inoltre, dimostrato che

in circa il 50% dei pazienti in remissione completa nonvi è documentazione molecolare di una minima malat-tia residua, e che la persistenza di questa favorevolecondizione, secondaria all'effetto immunologico deltrapianto12 riduce significativamente il rischio di rica-duta della malattia.13,14 Numerosi fattori hanno contri-buito a questi significativi avanzamenti, primi tra tut-ti una migliore selezione dei pazienti, il più recentetiming di applicazione del trapianto, il miglioramentodelle terapie di supporto e, seppure non formalmentedimostrato, l'utilizzo sempre più ampio del sangueperiferico quale sorgente dei progenitori emopoietici.Nel tentativo di espandere l'applicazione del trapian-to allogenico anche a pazienti anziani e/o pesante-mente pretrattati sono stati, infine, recentementeintrodotti regimi di condizionamento ad intensitàridotta, i cui risultati a medio-lungo termine debbono,tuttavia, essere ancora definiti.

Nuovi farmaci ad attività diretta contro ilmicroambiente midollare

E' noto che la componente cellulare (cellule stro-mali, cellule endoteliali, osteoblasti ed osteoclasti) e lacomponente proteica (proteine della matrice extracel-lulare, quali fibronectina, vitronectina, laminina) delmicroambiente midollare rivestono un ruolo crucialenella patogenesi del MM. In particolare, è stato dimo-strato che l'adesione delle cellule mielomatose allecellule stromali induce l'aumentata trascrizione esecrezione di citochine, prime tra tutte IL-6, VEGF,TNF-α, che, a loro volta, promuovono la crescita e l'au-mentata sopravvivenza delle cellule mielomatose, laresistenza all'apoptosi indotta dal desametasone, laformazione di nuovi vasi, oltre che l'aumentata espres-sione delle stesse molecole di adesione tanto sulle cel-lule mielomatose che sulle cellule stromali. In consi-derazione di ciò, appare evidente che il microambien-te midollare rappresenta un importante bersaglio ver-so il quale indirizzare nuove, e più promettenti, stra-tegie terapeutiche. In questa direzione si è sviluppatala terza era terapeutica del MM che ha preso avvio acavallo del nuovo nuovo millennio con la reintrodu-zione nella pratica clinica di un vecchio farmaco, latalidomide. In aggiunta alla talidomide, ed ai suoi deri-vati dotati di una più spiccata attività immunomodu-lante, l'armamentario terapeutico del MM si è recen-temente arricchito di un nuovo agente con peculiarimeccanismi di azione, l'inibitore del proteasoma (bor-tezomib).

La talidomide, un tempo ritirata dal commercio perla propria teratogenicità, è stata successivamente rein-trodotta nella pratica clinica per il trattamento di alcu-ne malattie immunologiche e, più recentemente, dialcune neoplasie, solide ed ematologiche. La dimo-

strata attività antiangiogenetica in vitro di talidomi-de e la stretta correlazione esistente tra neoangioge-nesi midollare e fasi avanzate del MM hanno condot-to all'uso investigazionale di questo farmaco nelle fasiavanzate e refrattarie della malattia.15,16 Numerosi stu-di hanno riportato una probabilità di risposta di circail 30% alla sola talidomide e di circa il 50% alla com-binazione talidomide-desametasone. Sulla base diquesti favorevoli risultati, sono stati successivamenteavviati studi clinici di fase 2 e 3 volti a testare il ruo-lo di talidomide, in associazione a desametasone o aregimi chemioterapici comprensivi di agenti alchilan-ti o antracicline, nella terapia di prima linea del MMsintomatico. Le maggiori esperienze sono state ripor-tate con la combinazione talidomide-desametasone.Tre studi indipendenti, prevalentemente condotti inpazienti candidati ad un trapianto autologo, hannodimostrato una probabilità di risposta a talidomide-desametasone variabile tra il 64% ed il 75% ed un'as-senza di tossicità di talidomide sul rilascio nel sangueperiferico dei progenitori emopoietici midollari dopoterapia di mobilizzazione.17-19 In linea con questi risul-tati sono anche i dati relativi ad un'analisi ad interimdi uno studio di fase 3, dimostranti la superiorità del-la combinazione talidomide-desametasone nei con-fronti del solo desametasone per quanto concerne laprobabilità di risposta alla terapia di prima linea.

Bortezomib è un potente, selettivo e reversibile ini-bitore del proteasoma 26S, un complesso multiprotei-co responsabile della degradazione di oltre l'80% diproteine cellulari coinvolte nella regolazione del ciclocellulare, o di proteine mutate e danneggiate. In con-siderazione di questa sua primaria attività nel mante-nimento dell'omeostasi cellulare, il proteasoma è sta-to identificato come un bersaglio ideale della terapiaantitumorale. L'inibizione dei fisiologici processi didegradazione proteica conseguente al blocco dell'at-tività del proteasoma determina, infatti, un accumulointracellulare delle proteine stesse, con secondarioarresto proliferativo e morte cellulare per apoptosi. Unruolo di cruciale importanza nella sequenza di eventiche conducono alla morte cellulare secondaria all'ini-bizione del proteasoma è svolto dall'attivazione delfattore trascrizionale nucleare kB (NF-kB). In condi-zioni normali, NF-kB è sequestrato nel citoplasma ereso inattivo dal suo inibitore proteico, IkB. Numerosistimoli promuovono la fosforilazione di IkB che vienesuccessivamente degradato dal proteasoma. Ne con-segue l'attivazione di NF-kB che trasloca all'internodel nucleo cellulare, ove attiva la trascrizione di geniche codificano per fattori antiapoptotici, per moleco-le di adesione e per citochine, prima tra tutte TNF-α.Per contro, l'inibitore del proteasoma, bloccando ladegradazione di IkB rende quest'ultimo stabile e in tal

M. Cavo

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modo previene l'attivazione di NF-kB. Tra gli inibitoridel proteasoma, bortezomib è stato il primo agente adessere testato in studi clinici di fase 1 e 2, dopo chestudi preclinici avevano dimostrato che le cellule mie-lomatose sono più sensibili delle cellule normali aglieffetti proapoptotici degli inibitori del proteasoma eche l'inbizione del proteasoma aumenta la sensibilitàdelle cellule tumorali, in vitro ed in vivo, ai tradiziona-li agenti antineoplastici. In uno studio multicentrico difase 2 condotto su pazienti con MM, il 90% dei qualitrattati con almeno 3 delle principali classi di farma-ci attivi e refrattari all'ultima linea di terapia ricevu-ta, la risposta a bortezomib è stata pari al 35%, conuna durata mediana della risposta di 7 mesi.20 Questifavorevoli risultati hanno portato all'approvazione, eregistrazione in commercio, di bortezomib per il trat-tamento del MM refrattario e, più recentemente, aldisegno di studi volti a testare il ruolo del farmaco, sin-golarmente o in associazione ad altri agenti (desame-tasone, melfalan, talidomide) nella terapia di primalinea del MM sintomatico.

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Mieloma Multiplo e Colonna Vertebrale




A. ANGELI

A. DOVIO

Clinica Medica Generale, Diparti-mento di Scienze Cliniche e Bio-logiche, Università degli Studi diTorino, Orbassano (TO).

Fisiopatologia del rimodellamento osseoe mieloma multiplo

Il coinvolgimento del sistema scheletriconel mieloma multiplo (MM) è una carat-teristica pressochè costante. Le forme

possibili di tale coinvolgimento sono diver-se: tralasciando la assai rara variante osteo-sclerotica, della cui patogenesi poco è noto,la forma classica (oltre il 90% dei casi) ècostituita da lesioni litiche. Sono note lecomplicanze cliniche, spesso invalidanti:dolore, fratture, deformità, compressionedel midollo e delle radici spinali, ipercalce-mia. Un'altra manifestazione scheletricafrequentissima è l'osteoporosi generalizza-ta. Quest'ultima è importante anzitutto sot-to il profilo diagnostico, perché può esserela prima ed unica manifestazione del MM,che deve dunque essere considerato nell'i-ter diagnostico di tutti i pazienti che han-no valori densitometrici inaspettatamenteridotti. Ma è anche importante sotto il pro-filo terapeutico, poichè secondo le piùrecenti linee guida dell'American Society ofClinical Oncology la presenza di osteoporo-si in un paziente affetto da MM, anche inassenza di documentate lesioni litiche,costituisce indicazione all'uso di bisfosfo-nati.1 Infine, l'osteoporosi generalizzata èemblematica della stretta relazione tra MMe metabolismo osseo, relazione che giusti-fica il crescente interesse della comunitàscientifica, in particolare di quella che stu-dia le malattie metaboliche dell'osso.2 E'stato recentemente dimostrato come inpazienti affetti da MM la terapia causale,pur non includendo bisfosfonati, sia in gra-do di determinare aumenti della densitàminerale ossea che possono sfiorare il 15%in 3 anni.3

Richiamata l'importanza delle manifesta-zioni scheletriche del MM, il primo concet-to-chiave da focalizzare è che le plasma-cellule tumorali inducono distruzione deltessuto osseo prevalentemente (se nonesclusivamente) attraverso gli osteoclasti(OC). E' possibile che le plasmacellule neo-plastiche contribuiscano alla degradazionedella componente organica della matriceossea con la secrezione di metalloproteina-si, ma certamente il ruolo preponderante

nella lisi ossea è quello svolto dalle cellulefisiologicamente deputate al riassorbimen-to, cioè gli OC.4,5 Le unità di rimodellamen-to osseo (bone remodeling unit, BRU) sonoconcordemente ritenute l'espressione di unprocesso di continuo rinnovamento schele-trico che avviene in modo programmato siaspazialmente che temporalmente, e inmodo coordinato fra l'attività di riassorbi-mento da parte degli OC, e l'attività di for-mazione di nuovo osso da parte degli osteo-blasti (OB). La gran parte delle patologiedell'osso possono essere ricondotte ad alte-razioni di questo coordinamento e di que-sto bilanciamento. Il coupling fra OB e OCnelle BRU è un processo dinamico stretta-mente controllato da segnali endocrini,paracrini ed autocrini. Gli OB derivano daprecursori stromali multipotenti presentinel midollo osseo, da cui derivano anchealtri tipi cellulari. La differenziazione osteo-blastica è processo complesso. L'OB matu-ro depone la matrice ossea e può successi-vamente trasformarsi in osteocita o in OBquiescente (cosiddette lining cells), o anda-re incontro ad apoptosi. L'OC deriva da pre-cursori ematopoietici presenti nel midollo enel sangue periferico. L'OC è sempre desti-nato ad apoptosi.6 Le peculiarità dellamatrice ossea, costituita per la più granparte cristalli di idrossiapatite, richiedonoall'OC un complesso apparato di enzimi ecanali ionici che ne fanno una cellula uni-ca. Molti elementi di questo apparato costi-tuiscono altrettanti potenziali bersagli perfarmaci cosiddetti anti-riassorbitivi.7

Nel mieloma le plasmacellule neoplasti-che colonizzano il microambiente osteomi-dollare. Molecole di adesione cellula-cellu-la e cellula-matrice, nonchè varie citochi-ne e fattori di crescita, sono responsabili diuna organizzazione pseudo-sinciziale concellule stromali, OB e OC che, d'un lato,aumenta l'attività riassorbitiva, e dall'altro,assicura condizioni favorevoli per ulteriorecolonizzazione e crescita tumorale.4,5

Le cellule mielomatose modificano i pro-grammi differenziativi e l'attività dientrambi i citotipi fondamentali dell'osso.

Per quanto concerne gli OB, è stato dimostrato unandamento bifasico: nelle prime fasi della malattianon è raro osservare un aumento del numero e del-l'attività degli OB, cui segue un netto e progressivodecremento. I fattori inibenti gli OB (osteoblast inhi-biting factors, ObIF) hanno ricevuto molta meno atten-zione dei fattori attivanti gli OC (osteoclast activatingfactors, OAF). L'elenco include molecole diversissime(Tabella 1). Del tutto recentemente è stato valorizza-to con convincenti evidenze sperimentali il ruolo didickkopf-1 (DKK-1), un inibitore solubile di Wnt, chesarebbe prodotto in grandi quantità dalle cellule neo-plastiche di pazienti affetti da MM con lesioni osteo-litiche, ma assai meno dalle analoghe cellule di pazien-ti senza lesioni osteolitiche, così come dalle plasma-cellule di pazienti con gammapatia monoclonale disignificato indeterminato e di soggetti sani. DKK-1appare in grado di inibire la differenziazione dei pre-cursori osteoblastici; di particolare interesse sarebbe ilsuo effetto bifasico sulla proliferazione di OB già dif-ferenziati, rispettivamente stimolata oppure inibita dabasse e alte concentrazioni, e anche nel breve e nellungo termine. Queste particolari proprietà potrebbe-ro spiegare il transitorio aumento della funzione osteo-blastica gli OB nelle fasi precoci della malattia, non-chè la successiva profonda depressione.8

Per quanto concerne gli OC, studi istomorfometricihanno dimostrato che l'aumentato riassorbimentoosseo rappresenta un evento precoce, che si manife-sta alcuni anni prima dell'insorgenza della sintomato-logia, e caratterizza le forme maligne rispetto allegammapatie monoclonali di incerto significato.9 L'au-mento del numero e dell'attività degli OC si verificasoprattutto nell'osso contiguo alle colonie tumorali.Ciò è compatibile con l'opinione diffusa che nella pato-genesi delle lesioni ossee prevalgano fenomeni localipiuttosto che sistemici. L'elenco degli OAF è cresciutonell'ultima decade col crescere delle conoscenze sulla

biologia dell'osso, e in particolare con l'identificazio-ne di nuovi meccanismi osteoclastogenici (Tabella 1).Gli OAF sono prodotti sia direttamente dalle cellulemielomatose, sia dalle cellule stromali-osteoblastiche,a loro volta stimolate dalle adiacenti cellule mieloma-tose. Nella più gran parte dei casi si tratta di moleco-le pleiotropiche, aventi come bersaglio non solo gli OC,ma anche altre cellule del microambiente midollare.Emblematica di tale pleiotropismo è l'interleuchina(IL)-6, citochina appartenente alla famiglia delle cito-chine gp130-mediate. L'IL-6 è stata intensamente stu-diata negli anni Novanta. Nel microambiente midolla-re IL-6 è secreta principalmente dalle cellule stroma-li-osteoblastiche; la sua espressione genica è indottadalle cellule mielomatose sia attraverso il rilascio diulteriori citochine (quali IL-1β, TNF-α), sia attraversoil legame mediato da molecole d'adesione (quali VLA-4). L'IL-6, oltre che come OAF, agisce sugli OB, sullecellule stromali e, soprattutto, sulle stesse cellule mie-lomatose, per le quali rappresenta un importante fat-tore di crescita paracrino e autocrino.4,10

L'attività di ricerca più recente si è concentrata soprat-tutto sul sistema RANK/RANK-ligando (RANKL)/osteo-protegerina (OPG), che rappresenta la via finale comu-ne alla maggior parte dei fattori modulanti il riassorbi-mento osseo. RANKL è una molecola appartenente allasuperfamiglia del tumor necrosis factor (TNF), espressadalle cellule della linea stromale-osteoblastica e dailinfociti T. RANKL si lega a RANK, molecola di membra-na appartenente alla superfamiglia dei recettori del TNF,espressa dagli OC e ancor più dai loro precursori. Lacascata di eventi intracellulari conseguente all'intera-zione RANKL-RANK promuove la differenziazione e l'at-tività degli OC e ne riduce l'apoptosi. L'OPG, infine, èuna molecola solubile, anch'essa appartenente allasuperfamiglia dei recettori del TNF, espressa da moltitipi cellulari, tra cui le stesse cellule della linea stroma-le-osteoblastica. OPG agisce come falso recettore (recet-tore trappola) per RANKL: legandosi a RANKL, ne impe-disce l'interazione con RANK. Il rapporto RANKL/OPG èoggi ritenuto il principale determinante del numero edell'attività degli OC. Nel microambiente osteomidolla-re del paziente affetto da MM l'espressione di RANKL èaumentata e la disponibilità di OPG è diminuita. Ad ipe-resprimere RANKL sono anzitutto e principalmente lecellule stromali, secondariamente i linfociti T e le cellu-le endoteliali, mentre l'espressione da parte delle pla-smacellule tumorali è tutt'oggi controversa.11 Le pla-smacellule tumorali inducono iperespressione di RANKLda parte delle cellule stromali e dei linfociti T con mec-canismi diversi, che coinvolgono sia molecole d'adesio-ne (in particolare VLA-4 - VCAM-1), sia citochine spe-cifiche (in particolare IL-7). Inoltre, è interessante nota-re come le cellule mielomatose agiscano nel microam-biente osseo sia stimolando l'espressione di RANKL



Tabella 1. ObIF e OAF.

ObIF OAF

TNFα TNFαIL-1β IL-1βIGFBP-4 TNFαNCAM IL-6PDGF-BB VEGFDKK1 HGF

PTHrPRANKLMIP-1αMIP-1β

(molecola pro-osteoclastogenica), sia inibendo l'espres-sione di interferon γ (molecola anti-osteoclastogenica).12

L'interazione tra plasmacellule tumorali e linfociti T sicolloca appieno in quell'impostazione concettualerecentemente definita osteoimmunologia.13 Viene sem-pre più valorizzato il ruolo del sistema immunitario nel-la regolazione del metabolismo osseo, anche in altrecondizioni patologiche quali l'osteoporosi primaria(post-menopausale) e l'artrite reumatoide.

Come s'è accennato, all'aumento del segnale pro-osteoclastogenico di RANKL si associa nel microam-biente mielomatoso la diminuita disponibilità di OPG,conseguente a ridotta liberazione da parte delle cel-lule produttrici ma soprattutto ad aumentata clea-rance ad opera delle cellule tumorali stesse. Non èchiaro se l'aumentato rapporto RANKL/OPG a livellolocale (microambiente osseo) si rifletta anche nel san-gue periferico. Una riduzione dei livelli sierici di OPG èriportata da alcuni Autori, ma non da altri. Le difficoltàinterpretative del rapporto RANKL/OPG nel sangueperiferico sono anche legate alla presenza di diverseforme circolanti di OPG, e a variabili pre-analitiche edanalitiche di non poco conto.11,12,14,15

L'OAF che insieme al sistema RANKL/RANK/OPG haricevuto la massima attenzione negli ultimi anni è cer-tamente la macrophage inflammatory protein (MIP)-1α. E' questa una chemochina della sottofamiglia β(CC), che agisce attraverso i recettori CCR-1, -3 e -5.La MIP-1α è presente nel microambiente osteomidol-lare in una elevata quota di pazienti mielomatosi, ecorrela con lo stadio e l'attività di malattia. Prodottadalle plasmacellule tumorali, la MIP-1α stimola l'o-steoclastogenesi e la motilità degli OC. Il blocco dellasua attività riduce consistentemente l'attività osteo-clastogenica delle colonie mielomatose in vitro ed invivo.4 L'importanza della MIP-1α, già evidenziata danumerosi dati sperimentali, è stata sottolineata deltutto recentemente nell'uomo attraverso lo studio del-l'espressione genica mediante tecniche di microarray,che hanno dimostrato come l'iperespressione correlicon la presenza di lesioni osteolitiche.16

Lo studio degli OAF ha aperto la strada a nuovi approc-ci terapeutici. Proprio il sistema RANKL/RANK/OPG offreun esempio di questi sviluppi, tanto rapidi quantoaccompagnati spesso da esiti imprevisti. Esistono attual-mente tre molecole sperimentate nell'uomo aventi comebersaglio questo sistema. L'interazione RANKL/RANK puòessere bloccata con l'osteoprotegerina ricombinante, conuna forma solubile di RANK ricombinante, o ancora conun anticorpo monoclonale anti-RANKL.17,18 Tuttavia, que-ste modalità non sono equivalenti. E' noto da tempocome OPG possa agire come recettore trappola non soloper RANKL, ma anche per tumor necrosis factor-relatedapoptosis inducing ligand (TRAIL), impedendone l'inte-razione con i rispettivi recettori, i death receptors (DR),

molecole di membrana che trasducono segnali apopto-tici e che sono espresse dalle cellule neoplastiche. Ineffetti, è stato dimostrato che OPG (sia essa esogena, oendogena) può agire come fattore di sopravvivenza percellule mielomatose, prevenendone l'apoptosi indottada TRAIL.19 L'importanza di queste interazioni nella fisio-patologia della malattia mielomatosa dell'osso è anco-ra da definire; tuttavia, esse rappresentano certamenteun limite importante, se non insuperabile, all'utilizzofarmacologico dell'OPG.

Gli studi pre-clinici degli ultimi anni hanno dimo-strato come all'azione anti-riassorbimento osseo (siaquesta ottenuta da bisfosfonati, da OPG o anticorpi-anti-MIP-1α) si associ spesso una riduzione della mas-sa tumorale ed in alcuni casi un'aumentata sopravvi-venza.20-22 Va crescendo la convinzione che la crescitadelle plasmacellule tumorali dipenda in qualche misu-ra anche dagli OC, o, meglio, dal riassorbimento osseo.Un importante studio ha dimostrato in modelli muri-ni una più rapida e aggressiva malattia osteoliticadopo ovariectomia (dunque con deficit estrogenico edelevato riassorbimento osseo).23 Gli OC, oltre a secer-nere essi stessi citochine come l'IL-6, degradano lamatrice ossea liberando fattori di crescita presenti informa latente e fisiologicamente destinati al recluta-mento della popolazione di OB riparatrice delle lacu-ne ossee. Questi fattori possono favorire la crescitadelle plasmacellule tumorali. Emergono convincentiipotesi interpretative dei cosiddetti effetti anti-tumo-rali osservati per alcuni aminobisfosfonati in modellipre-clinici. Questi effetti sono stati attribuiti sia ameccanismi diretti (quali l'induzione dell'apoptosi), siaa meccanismi indiretti (azioni su altri tipi cellulari pre-senti nel microambiente).24 L'identificazione di nuovibersagli farmacologici nel complesso apparato mole-colare dell'OC potrà non solo offrire un sempre piùefficace intervento palliativo, ma anche migliorare lasopravvivenza tramite l'interruzione del circolo vizio-so sopra delineato.

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[haematologica] 2004;89:8

P. TOSI

Istituto di Ematologia e Oncolo-gia Medica “Seràgnoli”, Univer-sità di Bologna

Incidenza e meccanismi delle localizzazionivertebrali nel mieloma multiplo

La malattia scheletrica rappresenta unaimportante causa di morbilità e altera-zione della qualità di vita nei pazienti

con mieloma multiplo (MM). Circa l'80% deipazienti alla diagnosi presenta osteopenia,osteolisi o fratture patologiche,1 che spessocostituiscono il sintomo d'esordio dellamalattia. Le alterazioni scheletriche rara-mente interessano le porzioni distali degliarti, mentre sono più frequentemente loca-lizzate a livello delle ossa lunghe prossima-li, del cranio, di coste e sterno e della colon-na vertebrale. Quest'ultima rappresenta unalocalizzazione preferenziale di malattia mie-lomatosa, essendo interessata in circa il 60%dei pazienti alla diagnosi.2 Le lesioni verte-brali sono prevalentemente identificate trala sesta vertebra toracica e la quarta lom-bare (87%), di queste il 50% è localizzato trala undicesima vertebra toracica e la terzalombare.3 Raramente sono interessati ipeduncoli vertebrali, il corpo è la sede dimalattia più frequente.1

Le lesioni vertebrali più eclatanti sono lefratture da compressione, che sono presen-ti nel 55-70% dei pazienti all'esordio o inprogressione, e che rappresentano il primosegno di malattia nel 30-60% dei casi.3 Unavera sindrome da compressione midollare siverifica in meno del 5% dei pazienti, più fre-quente è il riscontro di masse paraspinali.4 Ladistribuzione delle fratture è simile a quellache si evidenzia nell'osteoporosi benigna;5

anche nell'ambito del MM è maggiormenteinteressato il piatto superiore, questo adindicare che cause meccaniche contribui-scono a determinare le lesioni. Tuttavia l'e-levata frequenza delle localizzazioni verte-brali nel MM è anche imputabile alla ric-chezza di tessuto emopoietico del corpo ver-tebrale: sono note, infatti, la partecipazionedel microambiente osteoblastico-osteocla-stico all'emopoiesi normale6 e la collabora-zione fra microambiente e plasmacelluleneoplastiche nel determinare e nell'auto-mantenere la malattia scheletrica nel MM.7,8

Le plasmacellule neoplastiche possono pre-sentare, a livello delle lesioni scheletriche,caratteristiche di maggiore aggressività

rispetto agli elementi cellulari ottenuti conaspirato midollare random: l'analisi citoge-netica delle plasmacellule neoplastiche alivello delle lesioni focali, prevalentementevertebrali, ha infatti, permesso, seppure inun ristretto numero di pazienti, di identifi-care anomalie cromosomiche non valutateall'aspirato midollare eseguito in cresta ilia-ca.9 Una più elevata incidenza di lesioni del-lo scheletro assiale, e soprattutto delle ver-tebre, è anche riscontrata in soggetti conMGUS, rispetto alla popolazione normale,indipendentemente dalla progressione dimalattia;10 questo dato suggerirebbe l'utilitàdi una precoce identificazione, nell'ambitodelle MGUS, dei soggetti con elevato turno-ver osseo, che potrebbero pertanto trarrebeneficio da un trattamento con farmaci ini-bitori dell'attività osteoclastica, quali i bisfo-sfonati.

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[haematologica] 2004;89:9-10

R. D'ALESSANDRO

Dipartimento di Scienze Neurolo-giche, Università di Bologna,Servizio di Neurologia,Policlinico S.Orsola Malpighi,Bologna

La clinica della compressione spinale

Il precoce riconoscimento di una com-pressione spinale o della cauda equinada mieloma multiplo consente di ridurre

il rischio di una grave disabilità neurologi-ca.1 Le manifestazioni neurologiche dipen-dono sostanzialmente dalla localizzazione edal meccanismo della lesione.Non ci sonocasistiche ampie sulla clinica della com-pressione spinale nel mieloma multiplo.Tuttavia essa non differisce sostanzialmen-te da quella dovuta a metastasi vertebrali ingenerale.

Circa il 20% dei pazienti con mielomamultiplo sviluppa, nel corso della malattia,sintomi relativi alla compressione delmidollo spinale o della cauda,2 mentre essirappresentano il sintomo d'esordio dellamalattia nel 5-10% dei casi.3

La clinica della compressione spinale nelmieloma multiplo è sostanzialmente lega-ta ad un meccanismo epidurale, poichésono eccezionali le lesioni intramidollari.Una compressione midollare epidurale sipuò sviluppare principalmente attraversodue meccanismi: un crollo vertebrale concompressione da parte dei frammenti osseiovvero un'invasione epidurale del mielomacon partenza dal corpo vertebrale. I sinto-mi ed i segni osservabili in corso di com-pressione midollare da lesioni extramidol-lari sono: il dolore, i disturbi della sensibi-lità, i disturbi motori, i disturbi sfinterici edautonomici. Essi si possono combinare intempi e modi diversi. Ne descriverò breve-mente di seguito i caratteri salienti.

Il doloreIl dolore vertebrale anticipa i sintomi veri

e propri della compressione midollare oradicolare nel 90-95% dei pazienti.4 Il dolo-re è prodotto dall'interessamento della cor-ticale e del periostio, dotati di recettoridolorifici. Ha carattere di dolore profondo,è peggiorato dalla tosse e dallo sforzo e siaccompagna a dolorabilità locale alla pres-sione sulle apofisi spinose delle vertebreinteressate. Non ci sono dati specifici rela-tivi al mieloma, ma in pazienti con localiz-zazioni vertebrali metastatiche in generale

il dolore anticipa la comparsa di sintomineurologici veri e propri con un intervalloche varia fra pochi giorni e molte settima-ne o mesi.3-5

In un paziente con un tumore noto, undolore rachideo, che non recede con il ripo-so, che tende a peggiorare nei giorni, chenon migliora con una terapia conservativaha una probabilità del 90% di essere cau-sato da metastasi vertebrali.

Il dolore radicolare è presente nella mag-gioranza dei pazienti con interessamentolombo-sacrale e nel 50% circa di quelli coninteressamento toracico. Il dolore è fre-quentemente bilaterale nelle localizzazionitoraciche mentre può essere sia bilateralesia unilaterale nelle localizzazioni lombo-sacrali o cervicali.4 Il dolore ha abitualmen-te un carattere tipicamente nevralgico epuò aiutare a localizzare la lesione quandoha una distribuzione metamerica.

I disturbi della sensibilitàUn'alterazione della sensibilità descritta

dal paziente come formicolio, bruciore, sen-sazione d'ipersensibilità cutanea o sensa-zione di cute addormentata, anestetizzatapuò essere il sintomo iniziale di una com-pressione del midollo spinale ovvero, piùspesso, far seguito ad un periodo di dolore.Circa il 50% dei pazienti lamenta un distur-bo della sensibilità al momento della dia-gnosi di compressione midollare.4,6 Inizial-mente il disturbo sensitivo a carattere pare-stesico può essere intermittente e non cor-rispondere ad un difetto obiettivo della sen-sibilità. Tutte le sensibilità devono essereesplorate accuratamente perché l'identifi-cazione del livello del difetto sensitivo indi-ca il livello lesionale e orienta in modo piùpreciso le successive indagini neuroradiolo-giche. A tal fine va tenuto presente che ingenere la lesione si trova 2-3 segmenti der-matomerici più in alto, rispetto al bordosuperiore del difetto sensitivo.

Nei casi di compressione del cono midol-lare e della cauda equina, il disturbo dellasensibilità è pressoché invariabilmente ac-compagnato dal dolore radicolare ed ha una

distribuzione a sella. L'esame obiettivo della sensibilità è in ogni caso

importante anche in pazienti senza disturbi soggetti-vi. Molti pazienti che si presentano con solo sintomimotori hanno un livello sensitivo obiettivo.3,4

I disturbi motoriSegni di lesione del secondo motoneurone, quali

debolezza, ipotrofia muscolare e fascicolazioni sonoprodotti dalla lesione sia delle radici anteriori sia del-le corna anteriori del midollo spinale. Tali segni perciòsono da considerare, quando presenti, indicatori dellivello lesionale. Essi si associano abitualmente ai segnie sintomi del difetto piramidale.

Il più comune sintomo motorio riportato inizial-mente è la debolezza agli arti inferiori e difficoltà nel-la marcia. I sintomi riportati variano da difficoltà asalire le scale a sensazione di gambe pesanti e rigidead una vera e propria claudicatio neurogena con limi-tazione obbligata del tratto di marcia possibile senzariposo. Ovviamente la progressione della lesione por-ta a quadri di tetraplegia o paraplegia, secondo il livel-lo interessato. Una compressione cervicale determinauna tetraplegia con segni di secondo motoneurone agliarti superiori quali ipotrofia, ipotonia e fascicolazionie segni di primo motoneurone agli arti inferiori conipertono plastico, ipereflessia profonda, segno diBabinski. Una compressione toracica produce unaparaparesi spastica, una compressione del rigonfia-mento lombare un quadro misto di primo e secondomotoneurone agli arti inferiori ed infine una com-pressione della cauda determinerà una paraparesi flac-cida. Circa l'80% dei pazienti lamenta debolezza(soprattutto agli arti inferiori) al momento della dia-gnosi ma il 90% la presenta all'esame obiettivo.4

I disturbi sfintericiNon rappresentano quasi mai il sintomo che porta

all'osservazione; tuttavia un qualche grado di altera-zione della funzione vescicale o intestinale è presen-te nel 57% dei pazienti alla prima osservazione. Lesio-ni cervicali o toraciche superiori croniche dannodisturbi sfinterici solamente quando il danno e gravee bilaterale, quindi con difetti motori e sensitivi evi-denti.In questi casi il c'è incontinenza urinaria davescica iperreflessica. Lesioni compressive localizzatea livello del rigonfiamento lombare o del cono midol-lare, dove sono situati i centri per la minzione, dannoinvece sintomi precoci, in generale con il quadro del-la ritenzione da vescica ipotonica. Nei danni più avan-zati si associa incontinenza fecale. La presenza didisturbi sfinterici ha un valore prognostico negativo aifini di un recupero di una deambulazione autonoma.4

Modo di presentazione e modo del dannoQuanto riportato sopra riguarda i caratteri generali

dei sintomi da compressione spinale. Essi tuttavia sicombinano in modo diverso secondo il modo con cuisi instaura il danno e quindi secondo la rapidità diinsorgenza.

Una prima possibilità è quella dell'osteolisi del cor-po vertebrale con crollo, deformazione.e protrusionenel canale spinale e compressione del midollo o dellacauda. La compressione può essere molto rapida, conuna deformazione a cuneo della vertebra ed arrivarequasi ad una sezione del midollo oppure determinareun'ischemia acuta dello stesso. In questi casi il quadroclinico è quello di una mielite traversa acuta, con cui.si presentano il 50% delle lesioni metastatiche spina-li. Il paziente sviluppa in pochi minuti od ore una tetrao paraparesi flaccida acuta, con ritenzione urinaria elivello sensitivo. In altri casi la compressione sul midol-lo avviene in modo meno marcato e più graduale edallora i sintomi si sviluppano più gradualmente. In altricasi il danno è prodotto dalla crescita nello spazio epi-durale del tessuto mielomatoso con lenta compressio-ne del midollo che talora viene circondato a manicot-to. Anche in questi casi l'esordio è graduale e lasciamigliori margini di trattamento con una diagnosi pre-coce. In generale la prognosi della compressione spi-nale è tanto migliore quanto più lievi sono i difettineurologici al momento dell'inizio della terapia.3-5

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R. D’Alessandro




R. CANINI*E. SALIZZONI*S. FANTI°G. BATTISTA*,S. CALDARELLI*,C. NANNI°,R. FRANCHI°

*Dipartimento Clinico di ScienzeRadiologiche e Istocitopatologi-che, Sezione di Diagnostica perImmagini, Alma Mater Studio-rum, Università di Bologna;°Unità Operativa di MedicinaNucleare, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna

La diagnostica per immagini

Il mieloma multiplo (MM)1 è una patolo-gia determinata dalla proliferazione in-controllata di plasmacellule derivanti da

un singolo clone, con prevalente localizza-zione al midollo osseo ed allo scheletro. Iltumore e i suoi prodotti molecolari determi-nano inoltre alterazioni e disfunzioni a cari-co di vari organi. Il coinvolgimento sche-letrico, ed in particolare della colonna ver-tebrale, rappresenta una caratteristica pecu-liare del MM.

Nel rachide i corpi vertebrali, ricchi dimidollo rosso emopoietico ampiamente va-scolarizzato,2 sono più frequentemente in-teressati dal processo patologico rispetto aipeduncoli e all'arco posteriore, caratterizza-ti da una maggiore prevalenza di midolloosseo giallo.3

Le profonde alterazioni strutturali indottedalla proliferazione neoplastica plasmacel-lulare nell'architettura ossea possono mani-festarsi con molteplici aspetti: severa osteo-penia, lesioni litiche multiple responsabili difratture e crolli vertebrali che sono la causadella classica sintomatologia dolorosa.

La diagnostica per immagini nello studiodel MM consente un'adeguata valutazionedegli effetti del processo neoproliferativosull'apparato scheletrico contribuendo allastadiazione al momento della diagnosi, allavalutazione della risposta al trattamentoterapeutico ed al follow-up.

Alle metodiche di imaging utilizzate inpassato, quali la radiografia convenzionaledel sistema scheletrico in toto (Rx-TB), la TC,la scintigrafia ossea,4 si sono aggiunte la RMnegli ultimi anni5-8 e più recentemente laFDG-PET.9

Radiologia convenzionaleRappresenta tuttora la metodica di ima-

ging di prima istanza nella valutazione delcoinvolgimento scheletrico nel MM e svol-ge un ruolo importante nel sistema di sta-diazione clinica di Durie e Salmon.10

Si stima che la destrutturazione osseainteressi circa il 50% dell'intera architettu-ra trabecolare prima della comparsa del cor-rispettivo aspetto radiografico e che circa il

75% dei pazienti affetti da MM presentinoalterazioni scheletriche radiologicamenteapprezzabili.7

I possibili patterns di presentazione sonotre: osteolitico, osteoporotico e misto.

Il pattern osteolitico, senza dubbio il piùfrequente, (circa il 75% dei casi) consistenella comparsa di aree litiche, tondeggiantied ovalari, a stampo, con totale elisione del-la struttura trabecolare, a contorni più omeno netti, non confluenti, con scarsa rea-zione periostale e raro, o assente, addensa-mento sclerotico circostante. Istologica-mente queste lesioni corrispondono a nodu-li mielomatosi (c.d. forma nodulare) chesostituiscono il midollo osseo e possono ero-dere la cortex, invadere il periostio ed inte-ressare i tessuti molli loco-regionali, deter-minando la comparsa di tumefazioni para-vertebrali ed intracanalari, responsabili dieventuali sintomi neurologici. I corpi verte-brali, soprattutto del tratto dorsale medio-distale e lombare, sono i più coinvolti. In cir-ca il 15% dei pazienti il MM si presenta conuna diffusa osteopenia di tipo porotico checoinvolge tutto l'apparato scheletrico ed inparticolare la colonna vertebrale (Figura 1).All'indagine istologica si rileva una diffusasostituzione plasmacellulare del midolloosseo (c.d. forma interstiziale diffusa) carat-terizzata, rispetto alla forma osteolitica, daun minor riassorbimento della trama ossea.11

L'osteoporosi può causare fratture verte-brali da compressione ed essendo rilevabili inuna elevata percentuale di pazienti anziani,indipendentemente dal MM, può creare pro-blemi di diagnosi differenziale. Più fre-quente, peraltro, è l'associazione delle dueforme, litica e porotica, responsabile di frat-ture patologiche ben apprezzabili con talemetodica. La presenza di lisi ossea associa-ta ad osteopenia ed a fratture si riscontra inoltre il 50% dei pazienti con MM.12

Infine, in circa il 10% dei pazienti affettida mieloma non si rilevano anormalità osseeapprezzabili con la radiologia convenziona-le. Quest'ultimo aspetto, secondo il sistemadi staging di Durie e Salmon dovrebbe asso-ciarsi ad uno stadio più basso di malattia e

ad una maggiore sopravvivenza. E' stata tuttavia osser-vata13 una diversa sopravvivenza a 3 anni in differentigruppi di pazienti con MM, che è risultata pari all'11%nei casi con esame radiografico negativo, al 32% e 33%rispettivamente nei pazienti con osteopenia e con dif-fuse lesioni litiche ed al 44% nei pazienti con minimealterazioni ossee di tipo litico.

Si ritiene pertanto che un quadro radiografico nega-tivo non corrisponda necessariamente ad un più bassostadio di malattia e quindi ad una prognosi più favore-vole.

Poiché la radiologia convenzionale non è in grado didiscernere tra lesioni attive ed inattive ha una bassasignificatività nella valutazione della risposta terapeu-tica.

Tomografia computerizzataAttualmente nel mieloma multiplo la tomografia

computerizzata (TC) non è di comune impiego ed ingenere viene utilizzata limitatamente al rachide edeventualmente al bacino.

L'elevata risoluzione di contrasto, che consente didimostrare la presenza di lesioni litiche anche di ridot-te dimensioni, di osteopenia diffusa, di fratture, di pro-cessi espansivi con componente extraossea, comportauna più elevata sensibilità rispetto alla radiografia con-venzionale (Figura 2).

In genere, la TC non è indicata per la stadiazione all'e-sordio della malattia, tuttavia può chiarire o risolvereproblemi specifici, quali la documentazione di piccolelesioni litiche non rilevabili alla radiografia convenzio-nale, la definizione accurata dell'estensione di masseextra-ossee, ed è inoltre una valida guida bioptica perla diagnosi di natura.

Tuttavia, recentemente, è stato proposto come meto-dica di scelta per la stadiazione all'esordio del MM, l'u-so combinato della TC Multislice e della RM, in consi-derazione della maggiore sensibilità della prima rispet-to alla radiografia convenzionale nella definizione del-le lesioni litiche, nella valutazione dell'estensione delprocesso patologico e delle zone a rischio di frattura.14

Risonanza magneticaLa risonanza magnetica (RM) è una tecnica non inva-

siva di estrema utilità nello studio del MM per l'ampiocampo di vista e per la maggiore sensibilità nell'evi-denziare, rispetto alla TC ed alla radiologia convenzio-nale, anche minime alterazioni di segnale del midolloosseo.

Analogamente alla TC, le applicazioni della RM nelMM sono dedicate esclusivamente allo studio del rachi-de ed eventualmente del bacino. Nel MM la RM svolgeun ruolo di primo piano nella valutazione della malat-tia all'esordio, della risposta terapeutica e nello studiodi eventuali fratture vertebrali.

All'esordio, il pattern midollare può essere di tipofocale, diffuso, variegato (disomogeneo) o normale.15 Ilpattern focale, il più frequente, consiste in aree loca-lizzate di sostituzione del midollo osseo (m.o.) norma-le in una o più vertebre (Figura 3).

Il pattern diffuso, invece, è caratterizzato dalla com-pleta sostituzione del midollo osseo da parte del pro-cesso patologico (Figura 4).

Nel pattern variegato (screziato, sale-pepe) si rileva-no multipli piccoli foci mielomatosi nel contesto di m.o.non sostituito (Figura 5).

Nel pattern normale non si rilevano alterazioni delsegnale midollare.

E' stata osservata una discreta correlazione tra i pat-terns d'esordio della malattia, dati laboratoristici e sta-diazione del processo patologico. In genere i patternsdiffuso e focale sono associati a più marcate alterazio-ni laboratoristiche e ad uno stadio più elevato di malat-tia, rispetto ai patterns variegato e normale. E' statoaccertato, inoltre, che pazienti con pattern d'esordionormale rispondono meglio alla terapia, con una mag-giore percentuale di sopravvivenza rispetto a pazienticon pattern alterato, come pure, per converso, pazien-ti con pattern diffuso presentano una percentuale disopravvivenza inferiore rispetto a quelli con patternfocale.15-17

Dato che il MM è caratterizzato nella sua storia evo-lutiva da riscontro frequente di fratture vertebrali, sonostati proposti molteplici criteri di diagnosi differenzia-le tra quelle di natura osteoporotica e quelle di naturamielomatosa che non sono significativi se presi singo-larmente, ma altamente probanti se variamente asso-ciati e quindi da applicare sempre con criterio.

In termini generali, le fratture su base osteoporoticasono caratterizzate da una intensità normale di segna-le, interessano in genere meno della metà del soma ver-

R. Canini et al.


Figura 1. Radiogra-fia convenzionaledel rachide dorsalenelle proiezioniortogonali: patternosteoporotico conmultipli crolli ver-tebrali.

tebrale, non coinvolgono né i peduncoli né l'arco poste-riore della vertebra, presentano un contrast enhance-ment (c.e.) omogeneo dopo somministrazione di mezzodi contrasto (m.d.c.) paramagnetico, un segnale ipoin-tenso nelle pesature in Diffusione (Dw), possonomostrare una banda ipointensa parallela alla limitantesomatica interessata, nonché dislocazione angolata diun frammento osseo del muro posteriore.

Al contrario, le fratture da mieloma presentano unsegnale midollare alterato con sostituzione in generediffusa del m.o., possono interessare i peduncoli e l'ar-co posteriore, presentare un aspetto bombée del muroposteriore del corpo vertebrale ed un segnale iperin-tenso in Dw.18 (Figura 6).

I pazienti con dolore rachideo acuto dopo opportunaterapia possono andare incontro a fratture da risolu-zione del processo patologico, se il trattamento risultaefficace, come pure da progressione di malattia nel casocontrario. In ogni caso la RM può aiutare a compren-dere la natura di una nuova frattura o la progressionedi una frattura già documentata. La RM può inoltreessere utilizzata per valutare l'efficacia del trattamen-to e nel follow-up, tenendo conto che le diverse alte-razioni dell'intensità di segnale midollare possono dif-ferire in relazione ai patterns d'esordio.

Il pattern di remissione completa comprende la riso-

luzione delle alterazioni midollari presenti all'esordiooppure la persistenza delle anormalità midollari senzac.e. o con orletto periferico di c.e. dopo somministra-zione di m.d.c. (Figura 7).

Nei pazienti con risposta parziale la RM può eviden-ziare la conversione di un pattern d'esordio diffuso aduno focale o variegato, il decremento dell'estensionedelle alterazioni midollari, oppure un persistente omo-geneo c.e. dopo m.d.c.19 (Figura 8) In genere questi pat-terns di remissione completa o di risposta parziale sicorrelano bene con i dati clinico-laboratoristici effet-tuati dopo terapia. La RM individua con elevatissimasensibilità il coinvolgimento del midollo osseo neipazienti con MM, con interessanti prospettive di corre-lazione tra i vari patterns RM d'esordio ed il valore pro-gnostico degli stessi.17

Medicina nucleareIl ruolo della medicina nucleare è stato sino ad ora

limitato all'utilizzo della scintigrafia con radiofarmaciindicatori di cellularità (99Tc-MIBI e 67Gallio citrato)19-22]



Figura 2. TC rachide dorsale; scansione assiale e sagit-tale multiplanare: evidente destrutturazione litica dellaspongiosa dei metameri del tratto medio-distale con inter-ruzione della cortex.

Figura 3. RM rachide lombare; sequenze FSE T1 w eSTIR; multiple aree focali di sostituzione del M.O., ipoin-tense in T1, iperintense in STIR.

Figura 5. RM rachide lombare; sequenze FSE T1 w eSTIR; multipli piccoli foci di infiltrazione mielomatosa nelcontesto di M.O. non sostituito.

Figura 4. RM rachide lombare; sequenze FSE T1w e STIR;pattern diffuso con marcata ed omogenea riduzione dell'in-tensità di segnale in T1 e lieve iperintensità in STIR.

e con traccianti osteotropi (99Tc-MDP),23, 24 che si sonotuttavia rivelati di scarso aiuto nel determinare l'esten-sione e il numero delle lesioni, i primi per la modestarisoluzione spaziale e la bassa sensibilità e i secondi perla scarsa o assente attività riparativa delle lesioni liti-che da parte degli osteoblasti.

Di recente sono apparse le prime pubblicazioni riguar-do l'impiego della PET con 18F-FDG nello studio delMM;9,25-27 va osservato che gli studi fin ad ora riportatiin letteratura su tale patologia sono stati condotti contomografi PET.

Il costante sviluppo tecnologico ha consentito del tut-to recentemente la realizzazione di tomografi PETaccoppiati a TC multi-slice, i cosiddetti tomografi PET-TC. I tomografi PET-TC hanno aumentato l'accuratezzadiagnostica, in quanto permettono di precisare in manie-ra rigorosa in quale distretto corporeo si osserva il pato-logico aumento dell'attività metabolica glucidica, con-sentendo in molti casi di valorizzare accumuli che, peril loro basso gradiente di captazione e per le piccoledimensioni, verrebbero altrimenti misconosciuti e con-fusi con attività di fondo o come attività aspecifica.

PET-TCPoiché le lesioni mielomatose presentano frequente-

mente, soprattutto nei casi già sottoposti a trattamen-to, un gradiente di captazione del tracciante metaboli-co non particolarmente elevato, risulta utile l'impiegodi tomografi PET-TC, poiché potendo disporre di imma-gini di fusione dei dati anatomici e metabolici è possi-bile aumentare l'accuratezza dell'indagine, fornendouna più precisa stadiazione pretrattamento (Figura 9) eduna verifica dell'effettiva presenza di malattia residuain corrispondenza delle lesioni ossee comunque persi-stenti, già segnalate dalla Rx-TB e/o dalla RM.

Nella nostra esperienza la PET-TC con FDG risulta uti-le e contribuisce significativamente allo studio del MMconsentendo di evidenziare lesioni non documentabilicon altre metodiche di diagnostica.

StadiazioneNei pazienti in stadiazione pre-terapia è di partico-

lare rilievo la documentazione di tutte le lesioni mielo-matose. A tale fine vengono correntemente impiegatela Rx-TB e la RM. Nei pazienti con MM il numero e ledimensioni delle lesioni correlano con la prognosi,28,29

pertanto la PET-TC, precisando quali lesioni sono in faseattiva, può essere utile per orientare l'approccio tera-peutico della malattia e stabilire la categoria progno-stica.30

Nell'ambito della nostra esperienza la RM e la PET-TChanno fornito risultati concordanti in circa la metà deipazienti. Nel restante 50% dei casi sia la RM che laPET-TC hanno documentato un maggior numero dilesioni in percentuali analoghe.

R. Canini et al.


Figura 6. RM dorsale:frattura patologica mie-lomatosa con conves-sità del muro posterioreche impronta il midollospinale.

Figura 7. RM rachide dorsale: sequenze FSE T1 w senzae con mdc paramagnetico; valutazione prima e dopo tera-pia: tipico pattern di remissione completa di malattia.

Figura 8. RM rachide dorsale; sequenza STIR; valutazio-ne prima e dopo terapia: pattern di risposta parziale condecremento dell'estensione delle alterazioni midollari.

In genere la RM ha consentito di dimostrare con mag-giore accuratezza le lesioni localizzate al rachide, men-tre la PET-TC ha potuto documentare numerose lesionilocalizzate al di fuori del campo esplorato dalla RM(prevalentemente lesioni a carico di coste, sterno, baci-no ed ossa lunghe).

Questi dati indicano un ruolo complementare delledue metodiche nell'ambito dello studio del MM in fasedi stadiazione.

Valutazione della risposta alla terapiaI dati relativi al ruolo della PET-TC nei pazienti in valu-

tazione al termine della terapia sono invece del tutto

preliminari.La peculiarità della PET di consentire la valutazione

metabolica delle lesioni potrebbe renderla particolar-mente utile per dimostrare la presenza di malattia resi-dua. In tale modo si potrebbe avere uno studio funzio-nale dell'eventuale residuo neoplastico, analogamentea quanto dimostrato nello studio dei linfomi maligni.

Le nostre osservazioni preliminari confermano lacapacità della PET-TC di dimostrare la risposta alla tera-pia (Figura 10): sono tuttavia necessari ulteriori studiper precisare il significato prognostico dei riscontri PET-TC.

Follow-upNel follow up dei pazienti con MM la PET-TC può rive-

stire un significativo ruolo in relazione alle peculiaritàgià descritte. In altre parole la PET-TC può essere util-mente impiegata in maniera complementare alla RMper una completa valutazione del paziente. Particolarmente significativa è la capacità della PET-TCdi evidenziare la presenza di malattia attiva residua nel-l'ambito di vaste lesioni sostitutive (Figura 11). Anche intale ambito sono comunque necessarie ulteriori valu-tazioni per studiare il contributo clinico dei dati forni-ti dalla PET-TC.

ConclusioniNello studio del MM la metodica di diagnostica per

immagini tuttora considerata il gold standard è l'Rx-TB, che però è limitata dall'impossibilità di evidenziarela malattia nelle fasi precoci di infiltrazione midollare,in cui non ci sono ancora eclatanti fenomeni di osteo-lisi e neppure può verificare il miglioramento o la scom-parsa delle lesioni dopo trattamento, dato il perduraredelle aree di lisi ossea che non vanno incontro a feno-meni riparativi. Oltre all'utilizzo della radiologia tradi-zionale, appare ormai consolidato anche l'impiego del-la RM del rachide in toto, in considerazione dell'assen-za di invasività, dell'elevata sensibilità, della possibilità



Figura 9. Immagini PET (alto sinistra) TC (basso sinistra)e PET-TC di fusione (destra); sezioni trans-assiali; pazien-te in fase di stadiazione. La PET-TC dimostra due lesioni,rispettivamente allo sterno e ad una costola.

Figura 10. Paziente in valutazione al termine della tera-pia. La PET-TC dimostra alcune aree di malattia residuaattiva nell'ambito di una vasta massa sacrale.

Figura 11. L'immagine trans-assiale PET-TC pre-terapiamostra una lesione focale ipermetabolica a livello dell'e-miarco anteriore della IV costa destra ed una a livellodel soma di D8 (a). Nell'immagine trans-assiale PET-TCpost-terapia corrispondente si nota la completa scom-parsa di tali reperti (b).

di una valutazione post-terapeutica ed infine del suoutilizzo nella stadiazione clinica della malattia.

Se tali metodiche consentono uno studio essenzial-mente morfologico delle strutture ossee e del segnalemidollare, la PET permette una valutazione funzionaledella malattia mediante lo studio del metabolismo delFDG.

Nella nostra esperienza la PET-TC risulta utile nellastadiazione e nel follow up della malattia mielomato-sa, poiché consente, con approccio non invasivo, l'e-splorazione dei tessuti molli e dei tessuti ossei di tuttoil corpo. L'importanza della PET-TC è legata alla possi-bilità di localizzare con precisione le aree ipermetabo-liche riferibili a lesioni mielomatose, con un campo divista esplorativo più ampio e completo rispetto alla RMe con maggiore sensibilità rispetto all'Rx-TB.

Dati preliminari indicano anche che la PET-TC potreb-be essere importante nella valutazione della rispostaalla terapia, con eventuale possibilità di incidere sullascelta del percorso terapeutico.

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R. Canini et al.




M. LAUS

U.O. Ortopedia e TraumatologiaPoliclinico S.Orsola-Malpighi,Bologna

Chirurgia della colonna cervicale nel mieloma

Il ruolo della chirurgia nelle lesioni verte-brali del mieloma è a tutt'oggi non deltutto definito. Nella colonna cervicale

l'incidenza delle lesioni è meno frequenteche nella colonna toracica e lombare: solonel 21% di tutti i casi di mieloma osserva-ti da Campanacci2,5 all'Istituto Rizzoli è sta-ta segnalata almeno una lesione dellacolonna cervicale. Un interessamento dif-fuso della colonna cervicale si osserva nel-le fasi avanzate della malattia (stadio IIIB).

Scopo di questo studio è di riportare lanostra esperienza, confrontandola con laletteratura più recente, per definire il ruo-lo della chirurgia1,3,4 nelle lesioni cervicali delmieloma.

Il nostro studio si basa su 11 casi di lesio-ne cervicale in mieloma indirizzati a noi pervalutazione chirurgica. In 1 caso si tratta diplasmocitoma solitario non secernente, in10 di lesione cervicale in mieloma multiplostadio II o III. Non sono stati inclusi i casiosservati di lesioni cervicali, generalmentemultiple, in pazienti in stadio molto avan-zato della malattia, generalmente trattaticon ortesi tipo Minerva (Philadelphia neicasi con moderata riduzione della stabilitàmeccanica della colonna, Yale nei casi cherichiedano una tutela più rigida per la gra-vità della destabilizzazione meccanica)come unico presidio ortopedico da affian-care alla terapia medica e alla radioterapia.La sede della lesione è di C2 in 4 casi, C6 in3, C7 in 2, C1 in 1 e C5 in 1. L'età deipazienti varia da 38 a 75, media 58; 6 sonomaschi e 5 femmine.

In 6 casi (1 in C1, C2, C5, C7 rispettiva-mente e 2 casi in C6) non è stato eseguitoalcun trattamento chirurgico: si tratta dipazienti giunti alla nostra osservazione consintomi neurologici limitati a radicolopatiacervicale senza segni midollari, o con segnidi sofferenza midollare sfumata (segni cor-donali). Il trattamento ortopedico è statolimitato a un collare tipo Philadelphiamediamente per 3 mesi. In tutti i casi la sin-tomatologia cervicale è molto miglioratacon le cure non chirurgiche e nessun casoè progredito alla paralisi midollare.

Un caso di lesione C7-T1 esordito conparaplegia acuta è stato sottoposto a lami-nectomia e debulking del tessuto neopla-stico in urgenza, seguita da terapia radian-te e medica. La paziente ha recuperatocompletamente la paralisi ed è sopravvis-suta per 3 anni senza ulteriori sintomi cer-vicali.

Un caso localizzato in C6 con tetrapare-si è stato operato di escissione per via ante-riore e ricostruzione del soma vertebralecon innesto iliaco e placca anteriore, segui-to da radioterapia e terapia medica. E'sopravvissuto 1 anno e mezzo senza ulte-riori sintomi cervicali.

Un caso di plasmocitoma solitario nonsecernente di C2 è stato trattato con bio-psia per via anteriore extraorale, retrofa-ringea, pre-vascolare 8, stabilizzazione conHalo gesso, terapia radiante, a 9 anni deltrattamento è viva senza segni di malattia(Figura 1 A, B).

Un caso di lesione di C2 e frattura pato-logica dell' odontoide è stato trattato constabilizzazione occipito-cervicale con plac-che di Roy Camille e artrodesi posteriore,associata a terapia radiante e medica. E'sopravvissuto 4 anni senza ulteriori sinto-mi cervicali.

Un caso di lesione di C2 con fratturapatologica con tetraparesi è stato trattatocon Halo gesso associato a terapia radian-te e medica, ed è sopravvissuto 2 anni conminimi segni residui del danno midollareiniziale, senza ulteriori sintomi cervicali(Fig. 2 A, B).

DiscussioneNumerose tecniche chirurgiche sono

disponibili per il chirurgo vertebrale per iltrattamento delle neoplasie della colonnacervicale 3,4,9. Si tratta di tecniche inizial-mente introdotte per il trattamento deitraumi e della patologia degenerativa(spondilosi) o infiammatoria (artrite reu-matoide) e largamente usate in questi cam-pi e nel trattamento di tumori primitivi del-lo scheletro cervicale. L'applicazione di que-ste tecniche alle neoplasie metastatiche ed

al mieloma, in un recente passato applicate più larga-mente, richiede una riflessione profonda sui risultatioggi ottenibili col trattamento non chirurgico di que-ste patologie, a volte in grado di consentire la com-pleta scomparsa di lesioni neoplastiche estese ed ilripristino della stabilità meccanica della colonna (Figu-ra 3 A, B) senza i rischi specifici della chirurgia dellacolonna cervicale, come il possibile aggravamentoneurologico e/o il cedimento meccanico di un'osteo-sintesi realizzata in un osso fragile.

Una domanda che il chirurgo deve necessariamenteporsi di fronte ad un caso di mieloma multiplo è inche misura il suo intervento realmente è in grado dimigliorare l'evoluzione della malattia trattata senzachirurgia.

Riflettendo sui casi di questa serie è possibile pro-porre alcune considerazioni.

La biopsia è necessaria per accertare la diagnosi nel-le rare forme di plasmocitoma solitario non secernen-te. Sebbene a livello della colonna cervicale inferiorel'ago-biopsia TC guidata per via anteriore pre-vasco-lare percutanea costituisca una tecnica oggi affidabi-le, a livello di C2 una biopsia transorale transfarin-gea7,10 costituisce un atto rischioso per infezione dellospazio retrofaringeo e dell'osso. Riteniamo che la scel-ta di eseguire una biopsia extraorale retrofaringea 8nel caso della nostra serie sia stata corretta e sia adoggi attuale.

M. Laus


Figura 1: A) Femmina di 57 anni:Osteolisi di C2 con frattura pato-logica dell'odontoide. Esami dilaboratorio regolari. Trattata conbiopsia per via extraorale, retro-faringea, pre-vascolare: diagno-si istologica plasmocitoma (nonsecernente), apparecchio Halo-gesso per 3 mesi, poi collare Phi-ladelphia per 2 mesi, terapiaradiante. B) Consolidazione del-la frattura patologica. La pazien-te è libera da malattia a 9 annidal trattamento.

A

B

Figura 2: A) Femmi-na di 68 anni: Osteo-lisi di C2 con com-pressione midollaree tetraparesi spasti-ca da mieloma mul-tiplo. Trattata conHalo-gesso per 3mesi, poi collare Phi-ladelphia per 2 mesi,terapia radiante,terapia medica. E'sopravvissuta 2 annisenza ulteriori sinto-mi cervicali. B) Con-trollo radiologico allarimozione della tute-la esterna: regolareallineamento dellacolonna.

A

B

A livello di C1 e C2 in caso di lesione instabile opotenzialmente instabile il trattamento con Halo ges-so o Halo Vest è adeguato, per tutelare la stabilità del-la colonna in attesa di una stabilizzazione medica rea-lizzata grazie alla terapia medica e radiante.

L'osteosintesi posteriore, realizzata in un caso difrattura patologica dell'odontoide con placca occipi-to-cervicale, è da realizzare solo nei casi in cui esisteuna grave instabilità meccanica e al tempo stesso laqualità delle ossa limitrofe alla lesione permetta unavalida presa dei mezzi di sintesi sullo scheletro.

Una decompressione midollare anteriore con soma-tectomia, seguita da ricostruzione con innesti iliaci oprotesi e osteosintesi, o una decompressione poste-riore con laminectomia e riduzione della massa, conosteosintesi posteriore successiva, possono esserenecessarie di fronte ad un danno midollare a rapidaevoluzione, tuttavia in genere le compressioni midol-lari da mieloma sono compressioni di materiale mol-le, che progrediscono lentamente e che possono regre-dire con un buon recupero dopo terapia radiante, oltreche chirurgica: il rapporto rischio-beneficio della tera-pia chirurgica va pesato con attenzione caso per caso,tenendo comunque bene a mente che il controllo loca-le della malattia non sarà mai realizzato dalla chirur-gia, ma piuttosto dalle cure mediche e dalla terapiaradiante: anche nella letteratura recente si osservanocasi operati con tecniche molto invasive, come una

escissione per via transorale e stabilizzazione poste-riore 6, che probabilmente potevano essere trattati inmodo meno invasivo con analoghi risultati.

ConclusioniLa chirurgica nelle lesioni da mieloma della colonna

cervicale hanno a nostro parere indicazioni limitate. Labiopsia incisionale può essere necessaria in casi di mie-loma non secernente localizzati in aree a rischio per labiopsia transcutanea (C1-C2). L'uso dell'Halo può con-sentire la tutela meccanica della colonna in attesa chela terapia medica e radiante ottengano una stabiliz-zazione incruenta della lesione. La decompressionemidollare anteriore o posteriore è indicata nei casi consindrome midollare a rapida evoluzione. L'osteosinte-si è indicata nei casi di lesioni con instabilità severa,in presenza di tessuto osseo limitrofo alla lesione dibuona qualità per la tenuta dei mezzi di sintesi mec-canici. La vertebroplastica7,10 percutanea con cementoacrilico è una tecnica che può ulteriormente ridurre ilruolo della chirurgia. I rischi della vertebroplastica van-no comunque ben pesati nei confronti dei vantaggi edella evoluzione delle lesioni sotto trattamento medi-co e radiante.

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Figura 3: A) Femmina di 50a.: Carcinoma della mammel-la ormono-sensibile. Osteolisiestesa di C2 con severadistruzione ossea. B) Ripara-zione completa della lesionein 2 mesi di terapia ormona-le. Questo caso 10 anni fasarebbe stato operato in mol-ti Centri di Ortopedia - Neu-rologia.

A

B

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M. Laus




S. BORIANI

A. GASBARRINI

S. PADERNI

S. BANDIERA

M. CAPPUCCIO

Unità Operativa di Ortopedia-Traumatologia e ChirurgiaVertebrale, Ospedale Maggiore“C.A.Pizzardi”, Bologna

Terapia chirurgica delle lesioni vertebralinel mieloma

L'interessamento scheletrico nel mie-loma è caratterizzato dalla prolife-razione neoplastica di plasmacellule

patologiche nelle ossa, soprattutto quelle amaggiore potenziale mieloproliferativo. Levertebre rappresentano pertanto una dellesedi più frequentemente interessate. Lapatogenesi delle alterazioni scheletricheattraversa le successive fasi di infiltrazionemidollare, erosione delle strutture schele-triche provocata dall'attivazione osteocla-stica, fino allo sviluppo di vere e propriemasse neoplastiche. L'apporto della Riso-nanza magnetica nella documentazione ditale evoluzione12 è tale da ritenerla esamedi elezione per la stadiazione di questotumore. Uno studio mediante radiografiestandard di buona fattura, incluso un radio-gramma in ortostatismo, rimane comunqueindispensabile al chirurgo vertebrale per lapianificazione tecnica dell'intervento.

In alcuni casi i sintomi sono provocatidall'accumulo di proteine patologiche inmasse anche voluminose (amiloidoma). Lasintomatologia provocata da un mielomainclude quindi dolore locale, presenza diuna massa palpabile, frattura patologica.

Le localizzazioni vertebrali, oggetto delnostro studio, si manifestano nella maggiorparte dei casi con una rachialgia correlataalla sede, prevalentemente notturna ocomunque senza o con minimo rapportocon l'attività.13 Il dolore si irradia con distri-buzione radicolare se il tumore comprimestrutture nervose come radici o cauda. Sin-tomi neurologici maggiori fino alla para/te-traplegia sensitivo-motoria sono provocatidalla ulteriore espansione nel canale in rap-porto alla sede.5,9 La frattura patologica(collasso del corpo vertebrale), è possibilesintomo di esordio e può provocare com-pressione midollare per la dislocazione diframmenti nel canale.12

La chirurgia vertebrale svolge due ruolinella cura del mieloma:— chirurgia funzionale:

per decomprimere le strutture ner-vose, restituendo la funzione neu-rologica o prevenendone la perdita

per attenuare il dolore da frattura oda compressioneper consentire carico, deambulazio-ne e stabilità

— chirurgia oncologica:per ridurre la massa neoplasticaper escidere un mieloma dimostra-tosi non sensibile ai protocolli chemio/radioterapici

La chirurgia funzionale3 deve considera-re sempre l'importanza di una laminectomiaallargata, estesa ai peduncoli e talora almuro posteriore e la necessità di una stru-mentazione efficace nel rispetto dell'equi-librio tridimensionale del rachide.

La chirurgia di escissione può essereeffettuata sia per via posteriore10 che pervia anteriore, sia mediante vie combinate.La relativa morbidità di ogni tecnica6,8 dovràessere soppesata con il risultato che si desi-dera ottenere e con la prognosi del pazien-te. Si tratta sempre — sul piano oncologico— di interventi intralesionali, di curettageextracapsulare,7 non trovando indicazionela chirurgia di resezione in blocco1,4,11,14 uti-le nel controllo locale dei tumori primitivi(TCG, cordomi, condrosarcomi).2

Dal 1997 al 2002 sono stati osservati etrattati 40 mielomi del rachide, dieci cer-vicali, ventuno toracici, nove lombari. Sitratta di 29 maschi e 11 femmine di età da38 a 79 anni (media 62.7).

In 36 casi è stata fatta una scelta chirur-gica: il motivo principale è stato il peggio-rare delle condizioni neurologiche in 18casi, una frattura patologica in 10 pazien-ti, il trattamento di una lesione radioresi-stente in 8.

In 29 pazienti la lesione vertebrale eral'unica manifestazione rilevabile dellamalattia, mentre in 11 apparteneva ad unmieloma multiplo le cui sedi vertebrali era-no: in 6 pazienti 2 vertebre, in 4 pazienti trevertebre, in 1 paziente 4 vertebre, per untotale di 58 vertebre.

Il dolore è stato costantemente il sinto-mo d'esordio (leggero in 9 casi, forte in 26,resistente agli analgesici maggiori in 11).

Irradiazione radicolare fu descritta in 3 pazienti e sin-tomi neurologici maggiori erano comparsi in 16 (Tabel-la 1). In 11 pazienti il dolore concomitava ad una frat-tura patologica associata o meno a sintomi neurolo-gici. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a radiografiadi tutto lo scheletro, scintigrafia ossea, TAC della sedeossea e RMN della regione rachidea interessata, oltrenaturalmente agli esami di laboratorio.

La diagnosi di mieloma del rachide è stata ottenuta— nei 31 casi non precedentemente accertati —mediante esame istologico della sede principale (ago-biopsia sotto controllo TAC o biopsia incisionale duran-te intervento di laminectomia decompressiva e stabi-lizzazione, con conferma estemporanea al congelatore).

Sola radioterapia e chemioterapia è stata scelta inpresenza di lesione osteolitica minore di un terzo delcorpo vertebrale senza alcun segno di collasso o defor-mità e naturalmente senza sintomi neurologici.

La chirurgia ha richiesto 25 accessi posteriori, 10anteriori e un accesso combinato (anteriore + poste-riore nella stessa seduta).

Nove pazienti erano stati sottoposti a trattamentochemio e radioterapeutico senza successo, 18 furonosottoposti a radioterapia post-operatoria.

Dei 16 pazienti con problemi neurologici, otto sonomigliorati di almeno un livello secondo la scala diFrankel (Tabella 1). Il miglioramento dei sintomi neu-rologici è molto più evidente nei casi trattati con escis-sione del tumore (escissione intralesionale completaanche se intracapsulare).

In 2 casi vi è stato un cedimento strutturale delsistema osso/strumentazione con conseguente iper-cifosi. In uno di questi ed in un altro si verificò una dei-scenza della ferita con infezione. Tutti e tre questi casierano stati sottoposti a radioterapia. Un terzo deipazienti sottoposti a radioterapia ha sviluppato com-plicazioni. I tre casi sono stati trattati con revisionedelle strumentazioni e lembo mio cutaneo. Due di essisono guariti.

ConclusioniLa chirurgia è una opzione terapeutica molto rile-

vante e talora indispensabile nel mieloma vertebrale,soprattutto oggi che trattamenti medici e radiotera-pici sempre più efficaci allungano l'attesa di vita deipazienti affetti da mieloma e ingenerano in loro desi-derio di attività funzionale sempre più intensa. Inoltrela chirurgia è indispensabile nei casi in cui sensibilitàparziale o resistenza alle terapie mediche e radiotera-piche comporta progressione o ricadute di malattia.

Il gesto chirurgico consente:- riduzione della massa neoplastica (debulking)- completa escissione del tumore- decompressione midollare e radicolare- stabilizzazione della colonna.

Si tratta comunque prevalentemente di una chirur-gia funzionale, volta cioè a garantire le funzioni dellacolonna vertebrale e del midollo spinale. Un tratta-mento ben condotto consente una significativa ridu-zione del dolore e la possibilità di muoversi e di vive-re una normale vita di relazione. Consente altresìall'oncoematologo di avere a disposizione un pazien-te deambulante senza il problema dolore e con unamassa neoplastica sensibilmente ridotta.

Il piano operatorio deve essere discusso e concorda-to con l'oncoematologo e il radioterapista. Secondo lanostra esperienza, la chirurgia deve precedere la radio-terapia perché la percentuale di complicazioni nellasequenza inversa è molto alta. Il radioterapista dovreb-be dunque a sua volta consultare un chirurgo verte-brale con esperienza oncologica prima di impostareun trattamento radiante, che è comunque la primascelta nelle lesioni che non minacciano la stabilità delrachide e non comprimono le strutture neurologiche.

S. Boriani et al.


Tabella 1 “Frankel score” pre e post-operatorio

Frankel pre-op Frankel post-op

E 24 E 32D3 2 D3 3D2 0 D2 3D1 3 D1 1C 8 C 0B 2 B 1A 1 A 0

Tabella 2 “Frankel score” pre e post-operatorio in rap-porto al trattamento eseguito

- solo RTRFrankel pre-op E 3 Frankel post-op E 2

B 1 D2 1B 1

- decompressione e stabilizzazioneFrankel pre-op E 7 Frankel post-op E 10

C 3B 1 D3 1

- escissione intralesionaleFrankel pre-op E 14 Frankel post-op E 20

D3 2 D3 2D1 3 D2 2C 5 D1 1A 1

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E. BARBIERI

S. NERI

S. CAMMELLI

E. RAGGI

Sezione di Radioterapia Diparti-mento Clinico di Scienze Radiolo-giche e Istocitopatologiche, Uni-versità di Bologna.

Il ruolo della terapia radiante

La compressione midollare rappresentauna seria complicanza del mieloma conuna incidenza del 6-24% nelle casisti-

che storiche.1-4 Nelle casistiche più recenti,grazie all'uso terapeutico, in fase precoce dimalattia, dei bifosfonati, la incidenza dicomplicanze gravi scheletriche è diminuitanel suo complesso e pertanto ci si attendeuna riduzione anche a carico di questa sin-drome che rappresenta una emergenza eche pertanto richiede un rapido interventoterapeutico.5-8 Una recente valutazione epi-demiologica canadese finalizzata a dareuna dimensione al problema della com-pressione spinale neoplastica nel suo com-plesso, segnala una incidenza media di taleevento clinico nel 2,5% dei pazienti onco-logici in toto con un range da 0,9% nei car-cinomi pancreatici ad un 7.9% nel mieloma.Il problema riveste pertanto una discretaentità clinica con le neoplasie plasmacellu-lari al primo posto per tale complicanza.9

Un quadro clinico di compressione midol-lare può presentarsi o alla diagnosi o in sta-dio avanzato di malattia. Gli interventi tera-peutici classici per correggere la sintoma-tologia, al di là della terapia steroidea anti-edemigena ad alte dosi,10,11 sono rappresen-tati dalla chirurgia e dalla radiotera-pia.5,12,14,15,30

La indagine diagnostica più affidabile èoggi sicuramente la risonanza magneticanucleare (RMN) della colonna che risulta ingrado di fornire tutte le informazioni utiliper la scelta terapeutica quali: entità di dif-fusione della malattia a carico della colon-na al di fuori della sede di interesse, pre-senza di masse epidurali e/o paraspinali,entità dell'interessamento osseo e statodella corticale, eventuale localizzazioneextraossea senza particolare alterazione delcorpo vertebrale, frattura vertebrale concompressione principalmente determinatao dalla deformazione stessa del corpo ver-tebrale o da frammenti ossei risultanti dal-la frattura.13

Sulla scorta dell'imaging diagnosticorisulta possibile valutare la necessità diintervento chirurgico ben sapendo che le

fratture vertebrali con deformazione acuneo e compressione causata dal cuneostesso o da frammenti ossei risultano menosensibili al trattamento radioterapicorispetto a lesioni dove la compressione siadeterminata dalla presenza di masseextraossee.5,14,30

Il grado di deficit neurologico e le duratadei sintomi sono i fattori prognostici cheprincipalmente correlano con l'esito deltrattamento. Quando uno consideri ingenerale i risultati terapeutici per una sin-drome da compressione spinale neoplasti-ca, solo il 30% dei pazienti non ambulato-riali e dal 2 al 5% dei pazienti paraplegicirecuperano la capacità di camminare.9,14

Migliori risultati, ma non sempre quantiz-zabili, per gli scarsi dati reperibili in lette-ratura sull'argomento specifico e sempre sucasistiche retrospettive, possono essereottenuti in patologie tipo linfoma e mielo-ma caratterizzate da una maggiore radio-sensibilità rispetto ad altre patologie onco-logiche.1-4

Il ritardo nella diagnosi e nel trattamen-to compromette seriamente le possibilità direcupero dei deficit motori e/o sfinteriali etale ritardo risulta più o meno marcato infunzione della prima referenza del pazien-te e condizionato, inoltre, dalla presenza omeno di una precedente storia oncologica.La tempestività dell'intervento diagnosti-co-terapeutico risulta più adeguata, manon sempre ottimale, quando il pazientegiunge in prima osservazione in ambientispecialistici. Per i pazienti a maggiorerischio di tale evenienza clinica, ivi com-preso il mieloma, occorre un programmaeducazionale di sensibilizzazione per il rife-rimento immediato a centri specialistici alfine di ridurre al minimo qualsiasi ritardodall'insorgenza dei sintomi.16

Il grado di diffusione della malattia gui-da alla condotta terapeutica per la sceltadella metodica meno invasiva e più utile peril paziente. Vanno pertanto considerati aparte il plasmocitoma solitario e il mielomamultiplo.

Plasmocitoma solitarioIl plasmocitoma solitario osseo rappresenta circa il

5% delle neoplasie plasmacellulari, nel 50% dei casi èlocalizzato alla colonna con sintomi più o meno mar-cati di compressione midollare al momento dell'esor-dio clinico.17-19 La chirurgia viene di solito impiegata siaa scopo decompressivo sia a scopo diagnostico. Laradioterapia rappresenta il trattamento principaleassociata o meno alla chemioterapia in funzione delvolume di malattia.20-24 Il trattamento radiante vaimpostato con intenti di radicalità utilizzando tutti ipresidi adatti alla ottimizzazione dello stesso: immo-bilizzazione, identificazione TAC del bersaglio e degliorgani critici, elaborazione tridimensionale del piano dicura per una precisa valutazione della distribuzionedella dose a carico del target e degli organi ad essocontigui. Le tecniche di irradiazione risultano diversein funzione della sede per la diversa profondità dellacolonna nei suoi vari distretti e per la diversità degliorgani critici da rispettare. A livello cervicale sono ingenere utilizzati due campi latero-laterali per esclu-dere dal volume irradiato le prime vie aereodigestive.In regione toracica vengono in genere utilizzati cam-pi convergenti posteriori centrati sulla zona di inte-resse, compensati con filtri a cuneo, per limitare ladose al parenchima polmonare e al cuore. In sede lom-bare, per la maggiore profondità della colonna, ai duecampi convergenti posteriori l'aggiunta di un terzocampo anteriore ottimizza significativamente la distri-buzione della dose al bersaglio consentendo di mini-mizzare la dose ricevuta dai reni che costituiscono gliorgani critici di questa sede. Tale ultima tecnica com-prende nel volume irradiato una maggiore quantità ditenue, ma essendo le dosi necessarie al controllo del-la malattia inferiori alla dose di tolleranza del tenue,non risulta temibile a carico di questo organo una tos-sicità irreversibile. In ogni caso l'utilizzo di alte ener-gie e l'ingresso a multipli fasci di radiazioni garanti-sce una più omogenea distribuzione della dose al tar-get e un maggiore risparmio a carico degli organi cri-tici. Le dosi utili per il controllo locale della malattiasono di 4000-4400 cGy erogati con frazionamentoconvenzionale di 180-200 cGy/die. Il margine clinicodel volume bersaglio è rappresentato da una vertebrasana sovra e sottostante la lesione osservando parti-colare attenzione alla estensione durale ed extradura-le della stessa. Il controllo locale della malattia si asse-sta su valori piuttosto alti, 80-85%.24,25,31 La metà deicasi evolve in mieloma multiplo da 2 a 10 anni dalladiagnosi e in senso prognostico, la persistenza di gam-mapatia monoclonale, quando presente, a un annodopo l'espletamento della terapia, costituisce il segnopiù significativo per il rischio di evoluzione a malattiageneralizzata.25,26

Mieloma multiploUn quadro di compressione midollare può insorgere

in qualsiasi momento della storia della malattia conconseguente estrema variabilità dei quadri clinici chepossono venire alla osservazione. Quando l'emergen-za spinale costituisce un evento precoce con scarsacomponente scheletrica in altre sedi, il trattamento vacondotto con le medesime modalità sopradescritte peril plasmocitoma solitario. Può rendersi necessaria unalimitazione della dose totale se per il paziente è impo-stato un programma di trapianto allogenico, che pre-veda irradiazione corporea totale nella terapia di con-dizionamento, al fine di non superare, alla sommazio-ne dei due trattamenti, la dose di tolleranza del midol-lo spinale.

Nel caso di malattia in stadio avanzato e con pazien-ti in situazioni cliniche più critiche si può ricorrere, perfavorire la tempestività dell'intervento terapeutico euna più precoce efficacia del trattamento, a tecnicheradioterapiche più semplici e a modalità di fraziona-mento diverse che prevedono una più alta dose persingola frazione con dose totale ridotta e che offronola stessa efficacia biologica con il vantaggio di unadurata del trattamento drasticamente ridotta. Median-te simulazione radiologica convenzionale, il rachidecervicale può essere trattato con due campi latero-laterali contrapposti, con dose prescritta all'emispes-sore; il rachide dorsale con un campo diretto posterioree dose prescritta alla profondità della colonna; il rachi-de lombare, in virtù della sua decorrenza a maggioreprofondità, che spesso coincide all'emispessore delpaziente, puo' essere trattato con due campi contrap-posti antero-posteriori. Per quanto riguarda il frazio-namento, pari efficacia può essere ottenuta con leseguenti modalità: 10 frazioni di 300 cGy (dose tota-le 3000 cGy); 5 frazioni di 400 cGy (dose totale 2000cGy); 1 frazione di 800 cGy, ripetibile entro 10-15 gg,in caso di efficacia (dose totale 1600 cGy). La duratadel trattamento, rispetto al frazionamento convenzio-nale che prevede 22 accessi alla Istituzione, impe-gnando il paziente per quattro-cinque settimane,risulta ridotta rispettivamente a due, una settimanafino a due giorni nell'ipofrazionamento estremo. Nes-suna differenza è stata riscontrata sulla efficaciaimmediata e sulla durata della remissione dei sintomi.28

Considerazioni conclusiveLa compressione midollare con deficit neurologico

rappresenta una delle poche emergenze radioterapichee una evenienza clinica relativamente frequente nelleneoplasie plasmacellulari. La valutazione clinica delpaziente deve essere garantita entro 24 ore e il trat-tamento deve essere avviato entro 72 ore. Il ritardodiagnostico e terapeutico inficiano in maniera defini-tiva la possibilità di recupero funzionale.16 Il controllo



locale ottenibile con radioterapia nel plasmocitomasolitario o nel mieloma, con unica o scarsa compo-nente scheletrica, è pari all'80-85% dei casi se il trat-tamento viene impostato con le caratteristiche di tem-pestività adeguate.28-30 Maggiore sensibilità al tratta-mento è dimostrata per compressione esercitata damassa neoformata rispetto a compressione esercitatada corpo vertebrale collassato o da frammenti ossei nelqual caso una opzione chirurgica, dalla laminectomiae stabilizzazione fino alle più recenti tecniche percu-tanee meno invasive, deve essere presa in considera-zione soprattutto nella rapida comparsa dei sintomi aseguito di frattura vertebrale. Le modalità di tratta-mento sono diverse in funzione della presentazioneclinica e delle condizioni generali del paziente. Ottimorisultato antalgico viene comunque ottenuto ancheper quei pazienti nei quali il recupero funzionale siaquestionabile per un eccessivo ritardo terapeutico.

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E. Barbieri et al.




M. MASSAIA

Divisione di Ematologia dell'Uni-versità di Torino e Laboratorio diEmatologia Oncologica, Centro di Ricerca in MedicinaSperimentale, Ospedale MaggioreSan Giovanni Battista, Torino

I bisfosfonati

Ibisfosfonati endovena (BF) sono farma-ci utilizzati nei pazienti con MM e neipazienti con tumore solido per il tratta-

mento delle lesioni ossee secondarie. Il loroprincipale meccanismo d'azione consistenell'inibizione del riassorbimento osseo daparte degli osteoclasti. I BF sono analoghistabili del pirofosfato, costituiti da un grup-po chimico fosforo-carbonio-fosforo e duecatene addizionali (R1 e R2) di composizio-ne variabile. Questa struttura conferisce aiBF le seguenti caratteristiche:

- l'atomo di carbonio, al posto di un ato-mo di ossigeno, rende la molecola resi-stente all'idrolisi e mette a disposizionedue siti di legame per modulare la fun-zionalità della molecola;

- il gruppo ossidrile (OH), generalmentepresente in R1, conferisce un'alta affi-nità per i cristalli di calcio e quindigarantisce un legamo molto specificocon l'idrossiapatite della matrice osseamineralizzata;

- il gruppo in R2 è variabile e determinail grado di affinità della molecola per gliosteoclasti oltre che condizionare ilmeccanismo di azione. Gli aminobisfo-nati (ABF) si distinguono dai BF perchècontengono un residuo aminico a livel-lo di R2.

Il meccanismo d'azione è differente neiBF e negli ABF: i primi si localizzano nellamatrice ossea dove vengono internalizzatidagli osteoclasti durante il processo di rias-sorbimento osseo e determinano la morte diqueste cellule per apoptosi; gli ABF, invece,oltre ad avere le proprietà dei BF, inibisco-no la differenziazione ed attivazione degliosteoclasti. Quest'azione è dovuta alla lorocapacità di modulare la via metabolica delmevalonato attraverso l'inibizione della far-nesil-pirofosfato sintetasi (FPPS). La capa-cità di inibire la FFPS dipende dal gruppo inR2 e correla direttamente con la capacità diinibire il riassorbimento osseo. L'acido zole-dronico è l'ABF con la più alta capacità diinibizione della FPPS in vitro e la più alta

capacità di inibire il riassorbimento osseo invivo.1

I BF e gli ABF sono utilizzati nel mielomamultiplo (MM) per prevenire e ritardare lecomplicanze scheletriche (SRE), intesecome fratture patologiche, interventi chi-rurgici o radioterapici sull'osso per trattareil dolore o le fratture, disturbi neurologici dacompressione midollare ed ipercalcemia. IBF sono stati i primi ad essere utilizzati consuccesso e successivamente anche gli ABFsi sono dimostrati efficaci in studi multi-centrici randomizzati. In particolare, sonostati ottenuti risultati positivi con il clodro-nato, il pamidronato e, più recentemente,con l'acido zoledronico. Quest'ultimo èrisultato più efficace del pamidronato nelridurre il rischio di SRE nei pazienti con MMe con carcinoma della mammella, questobeneficio è stato dimostrato tramite la mul-tiple event analysis che è un'analisi stati-stica più efficace e robusta nel caso dieventi multipli.

Sulla base di questi studi, sono stateredatte delle linee guida da parte dell'ASCOe della SIE/SIES/GITMO che raccomandanol'uso prolungato di questi farmaci non sol-tanto nei pazienti con MM e lesioni osteo-litiche, ma anche nei pazienti con osteope-nia.3,4 Questo sottolinea l'importanza di ini-ziare il trattamento quanto prima senza chesia evidente una sintomatologia dolorosa.Particolari attenzioni devono essere presta-te alle indicazioni riguardanti la dose, itempi di infusione e l'intervallo tra le som-ministrazioni, al fine di garantire una buo-na tollerabilità e di ridurre al minimo glieffetti collaterali.

Gli osteoclasti (OCL) svolgono un ruolofondamentale nella patogenesi delle lesio-ni ossee nel MM, ma studi recenti suggeri-scono che queste cellule, come tutte le altrecellule del microambiente, contribuisconoanche alla progressione del clone mieloma-toso attraverso meccanismi reciproci di sti-molazione diretta ed indiretta.5

Gli ABF, agendo sugli osteoclasti, posso-no interferire su questi meccanismi di sti-molazione reciproca, ma la loro capacità di

M. Massaia


Figura 1. Figura 2.

Figura 3. Figura 4.

Figura 5. Figura 6.

Relative potency in vivo

Rel

ativ

e po

tenc

y in

vit

ro

inibire la FFPS e quindi la via del mevalonato conferi-sce loro ulteriori proprietà antitumorali. In particola-re, studi recenti hanno dimostrato che soprattutto l'a-cido zoledronico è in grado di inibire l'angiogenesiagendo direttamente sulle cellule endoteliali, di eser-citare un effetto pro-apoptotico sulle cellule tumora-li e stimolare l'attività antitumorale di cellule effettri-ci dell'immunità naturale come i linfociti gamma/del-ta.6-8

Sulla base di questi dati, si aprono nuove prospetti-ve di utilizzo degli ABF, anche al di fuori delle neopla-sie con lesioni scheletriche. Uno studio recente in unmodello murino di leucemia mieloide cronica ha effet-tivamente dimostrato che l'acido zoledronico può ave-re attività antitumorale sia da solo, sia in associazio-ne all'imatinib.9

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Tabella 1. Tabella 2.



M. ALIANTI

A. ZUCCALÀ

U.O. Medicina Fisica e Riabilita-zione Az.osp. Policlinico S. Orso-la-Malpighi, Bologna.

Mieloma multiplo e colonna vertebrale:problemi riabilitativi

L'inquadramento dei problemi riabili-tativi in occasione di localizzazionivertebrali da mieloma multiplo è

riconducibile, in buona sostanza, a duesituazioni, in analogia a quanto propostoper le fratture vertebrali. Come noto, essevengono distinte in: fratture mieliche efratture amieliche.

L'interessamento neurologico, nella fatti-specie midollare, dell'evento morboso èdunque elemento fondamentale e dirimen-te. Nel mieloma multiplo distingueremo,quindi, localizzazioni vertebrali senza dan-no neurologico e localizzazioni vertebralicon danno neurologico.

In questi ambiti, limiteremo la nostratrattazione, ai provvedimenti di strettacompetenza del fisiatra, senza entrare nelmerito di altri importanti aspetti: la farma-coterapia del dolore, il trattamento dellalesione ossea, ecc. in ragione dell’approcciogiustamente multidisciplinare a questipazienti.

L'intervento riabilitativo, è bene precisar-lo, è rivolto sia alla menomazione (o danno),sia alla disabilità: nel loro insieme sarannoaffrontati in termini di Progetto Riabilitati-vo personalizzato, e dei Programmi Tera-peutici che ne stanno alla base e lo sosten-gono.

Localizzazioni vertebrali senza dannomidollare

In questi casi, molto sinteticamente, iproblemi che dobbiamo affrontare, in ter-mini di menomazione, sono:

a) instabilità vertebrale con conseguenteincompetenza statico-dinamica del trattodi colonna interessato.

b) dolore. Per quanto concerne la disabilità viene di

conseguenza a realizzarsi una difficoltà e/oun'impossibilità a svolgere le comuni atti-vità della vita quotidiana che coinvolgonola funzione del rachide. Si tratta, dunque,della perdita o della riduzione di abilità pre-valentemente motorie, mentre sono ovvia-mente indenni funzioni cognitive e funzio-ni viscerali.

A titolo esemplificativo ricordiamo unascheda di valutazione di menomazione(dolore) costituita dalla VAS e dalla ShortForm del Mc Gill pain questionnaire ed unascala di disabilità FIM (Functional Indepen-dence Measure).

Progetto riabilitativo- Controllo del dolore- Mantenimento e recupero delle autono-

mie primarie della vita quotidiana (ADL).Ad esempio: stare seduto, camminare,vestirsi, accudire alla propria igiene ecc.(ambiente domestico) e secondaria-mente delle autonomie extradomicilia-ri: uscire di casa, lavorare, hobbies ecc.Il tutto, ovviamente, compatibilmentecon la malattia di base.

- Controllo dell'instabilità vertebrale.

Programmi riabilitativi1) Approntamento ed utilizzazione precoce

di un ortesi congrua alla sede e allaentità della lesione vertebrale: si tratta diun provvedimento urgente ed impor-tante, fondamentale per tutto il restan-te progetto, indispensabile per control-lare il dolore. E’ compito del tecnico ortopedico, cheoggi, grazie al suo progresso tecnologi-co, è in grado di fornire ortesi che sap-piano coniugare efficacia e fruibilità. Come facilmente intuibile il principio èquello di proteggere il tratto interessa-to dall’impatto meccanico “scaricando”le forze in punti indenni. In concreto sitratta di un'immobilizzazione correttadel tratto di colonna interessata.

2) Trattamento fisioterapico del dolore:purtroppo il tipo di patologia di base ela particolare localizzazione non lascia-no molto spazio alla fisioterapia stru-mentale, tuttavia è possibile cercare dilenire questo importante sintomo, anchecon la fisioterapia, in sinergia con altriprovvedimenti (già l'uso dell'ortesi èimportante in tal senso). In pratica una metodologia attuabile,semplice e priva di controindicazioni è

data dall'elettroanalgesia: in tal senso esistonomolte opzioni tecnologiche, ma pensiamo che pos-sano essere ricondotte, in buona sostanza, alla sti-molazione nervosa elettrica transcutanea (TENS).Questa metodica utilizza correnti variabili appli-cate, mediante elettrodi cutanei, sulle parti dolen-ti; il progresso tecnologico immette oggi sul mer-cato apparecchi di modestissime dimensioni, acosto relativamente basso, di facile e semplice uti-lizzo anche da parte del paziente e dei suoi fami-liari, con un breve addestramento. Distinguiamodue tecniche di applicazione della TENS: la prima,ad alta frequenza e a bassa intensità, produce uneffetto rapido ma nel contempo fugace sul dolore,ed il suo meccanismo è riconducibile alla teoria delgate control, che ha come modello la possibilità diun inibizione pre-sinaptica a livello delle cornaposteriori del midollo spinale; la seconda, ad inten-sità più elevata e a bassa frequenza, induce un’a-zione sedativa più tardiva e più protratta nel tem-po: in questo caso l'effetto biologico atteso è lega-to alla liberazione di endorfine. Unica vera controindicazione è la presenza di pace-maker, ed unica avvertenza tecnica è quella di nonposizionare gli elettrodi nella regione antero-late-rale della base del collo.

3) Mantenimento delle autonomie nelle ADL: In que-sti casi raramente è un problema, a patto che sia-no stati tempestivi ed efficaci gli altri provvedi-menti, di ordine fisiatrico e non. Una buona “manutenzione” dell’apparato articola-re ne è il fondamento, ma il programma si basasull'addestramento del paziente a mantenere leautonomie primarie, che raramente, in questi casi,vengono a lungo compromesse. L'addestramento, con tutore del rachide appro-priato, al cammino, all'igiene personale, a vestirsi,all'alimentazione ecc, in assenza di danno neuro-logico, non presenta, di solito, particolari problemi.

Localizzazioni vertebrali con interessamentomidollare

E' compito di un'altra relazione il dettaglio dei qua-dri clinici delle lesioni neurologiche; tuttavia, molto insintesi, possiamo dire che le lesioni “complete” sonorare. In ogni caso, il quadro clinico che deriva dal pos-sibile interessamento midollare dipende essenzial-mente da due fattori: il livello di lesione, e l'entità del-la medesima. Detto questo per le ovvie ripercussioni suiproblemi riabilitativi, possiamo distinguere: a) fase acuta o dell'emergenza: in essa sono valide

pressoché tutte le considerazioni fatte per le for-me amieliche: ovviamente la complicanza neuro-logica aggrava il quadro del paziente. Sul piano

della menomazione: compromissione delle fun-zioni senso-motorie, vegetative e viscerali. Sul pia-no della disabilità: problemi della continenza sfin-teriale, perdita severa di molte autonomie motoriesia per le incompetenze scheletriche ma anche perl'instaurarsi di una paralisi o paresi più o meno gra-ve e più o meno estesa. A ciò si aggiungono poten-ziali danni secondari: decubiti, retrazioni muscolo-tendinee, complicanze viscerali, ripercussioni psi-cologiche ecc. Progetto riabilitativo a breve termine: vicarianzadelle funzioni viscerali (vescica, intestino); mante-nimento della integrità corporea; mantenimentodella autonomie massime compatibili.

Programmi:Posizionamento di catetere a dimora in caso divescica neurogena. Se possibile cateterismo intermittente precoce. Controllo dello svuotamento intestinale. Prevenzione dei decubiti: materassi antidecubito,cambiamento frequente di postura (ogni tre ore). Accurata manutenzione osteoarticolare. Facilitazioni neurosensoriali per il precoce recu-pero della paresi o paralisi.

b) Fase post-acuta o del recupero. Progetto riabilitati-vo a medio-lungo termine: recupero delle massimeautonomie motorie; controllo delle funzioni visce-rali.

Programmi:Diagnosi del tipo di vescica neurogena e provvedi-menti adeguati. Precoce uso della carrozzina o ausili per le attivitàdi trasferimento. Recupero delle autonomie al letto: girarsi nellevarie posizioni. Potenziamento delle componenti motorie sanesovralesionali. Evocazioni delle componenti motorie assenti (rie-ducazione neuromotoria) sottolesionali. Potenziamento delle componenti motorie residuesottolesionali. Recupero della stazione eretta con o senza ausilii. Recupero delle attività di deambulazione con osenza ausilii.

Considerazioni generali e conclusive E' chiaro che a questo punto il progetto e i pro-

grammi sono quelli relativi ad una tetraparesi od aduna paraparesi (come detto le forme plegiche defini-tive sono fortunatamente rare). Una trattazione det-tagliata in tal senso esula dal tema assegnatoci.

Desideriamo tuttavia puntualizzare che si tratta diprogrammi di rieducazione di motulesi complessi, cherichiedono un trattamento intensivo, tempestivo, con-



tinuativo e protratto.Consigliamo in questi casi una precoce verticalizza-

zione, l'uso tempestivo di ortesi ed ausilii, onde pro-cedere rapidamente al recupero delle autonomie.

Molti sforzi vanno indirizzati sulla disabilità, anchea scapito di una relativa minor attenzione sulla meno-mazione, tutto ciò almeno sino a quando non sia chia-ra l'estensione temporale della “finestra terapeutica”.

Per quanto concerne i problemi vescico-sfinteriali,riteniamo di fondamentale importanza il contributourologico ed urodinamico. L'esatta definizione del tipodi vescica neurogena ed il suo precoce controllo obilanciamento sono obbiettivi primari.

In conclusione possiamo affermare, in estrema sin-tesi, che una presa incarico riabilitativa precoce conortesi vertebrale corretta, controllo del dolore, riedu-cazione motoria quantitativamente e qualitativamen-te adeguata, corretta e tempestiva rieducazione visce-rale, prevenzione attenta ed efficace delle complican-ze, possano consentire, nella maggior parte dei casi,risultati soddisfacenti, con recuperi di menomazionineurologiche inizialmente anche severe, permettendodi emendare disabilità altrimenti molto problematicheper il paziente ed il suo contesto familiare e sociale.

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M. Alianti et al.




L. MANFRÉ

Servizio di Neuroradiologia,Azienda Ospedaliera “Cannizza-ro”, Catania

La vertebroplastica nelle neoplasie del rachide

Nonostante il primo trattamento divertebroplastica percutanea su uomosia stato eseguito nel lontano 1984

da Deramond, in un paziente affetto daangioma espansivo dell’odontoide,4 la lette-ratura scientifica — anche recente — atte-stante il successivo quanto vertiginoso svi-luppo, in Europa come negli Stati Uniti, del-la metodica ha focalizzato maggiormentel’attenzione sulle possibilità applicative del-l’introduzione del cemento al polimetilme-tacrilato (PMMA) nell’ambito di vertebreaffette da crolli primitivi da patologia osteo-porotica.8,9,11,13,18,22

Negli ultimi anni tuttavia la comunitàscientifica ha tuttavia guardato con inte-resse crescente l'uso della vertebroplasticain corso di neoplasie benigne (angiomi,localizzazioni leucemiche) o maligne (meta-stasi in particolare) a localizzazione verte-brale. Il conseguimento infatti di una stabi-lizzazione del complesso vertebrale affettoda malattia, con la riduzione del rischio dicrollo vertebrale secondario e conseguentepossibile danno a carico delle strutture ner-vose intraspecali fa della vertebroplasticauno dei trattamenti principali nella patolo-gia tumorale vertebrale; non si dimentichiinoltre il potente effetto antalgico ottenu-to con l'intervento2,12 con sollievo pressochéimmediato per il paziente e miglioramentodella sua qualità di vita, in accordo con unodei principali temi di interesse delle lineeguida attuali del Ministero della Sanità, rap-presentato proprio dalla terapia del dolore.La metodica appare quindi sostitutiva, ocomunque di sostegno, ai trattamenti radio-terapici, non sempre in grado di ottenere unsoddisfacente effetto antalgico, mentreappare decisamente meno invasiva e piùefficace della vertebrectomia, cioè dell’a-blazione chirurgica della vertebra colpitadalla malattia neoplastica.23 In caso diangioma espansivo, infine, la vertebropla-stica può precedere, ove necessario, uneventuale trattamento embolizzante concolle della lesione, riducendo il letto vasco-lare della stessa.

Indicazioni della vertebroplasticaCome già riferito, il trattamento di

cementificazione percutanea può, in casodi patologia espansiva vertebrale, rientrarenel protocollo terapeutico di pazienti chedevono essere sottoposti a trattamentoradiante: la vertebroplastica infatti nonpreclude in alcun modo l’efficacia della ra-dioterapia, ed anzi, distruggendo in ampiaparte, come vedremo, il tessuto neoplasti-co, riduce la massa tumorale che dovrà poiessere trattata dal radioterapista, poten-ziando il risultato positivo della radiotera-pia: nessun tessuto, integro o patologicoche sia, può permanere integro all'internodel nucleo di cemento posto in sede intra-vertebrale, e non è pertanto possibile che ilcemento inserito funga da schermo atte-nuante al fascio radioattivo utilizzato.Sarebbe peraltro opportuno che, nell’iterterapeutico del paziente con malattia tu-morale vertebrale, la vertebroplastica pre-ceda il trattamento di radioterapia, la cuiindubbia efficacia è però vincolata da uneffetto a medio-lungo termine (alcuni mesiin genere), mentre la stabilizzazione concemento della vertebra avviene in manierapressoché immediata (solidificazione delcemento in 4-6 minuti circa, e dimissionedel paziente — in grado di deambulareautonomamente — nell’arco di 24h): inquesto modo, si previene un altrimentiimminente crollo vertebrale. E’ stato pari-menti dimostrato ormai da tempo comel’effetto della Radioterapia post-tratta-mento cementificante non alteri le carat-teristiche chimico-fisiche (elasticità e resi-stenza in particolare) del cemento.17

Le patologie espansive delle vertebre oveè indicato il trattamento percutaneo di ver-tebroplastica sono rappresentate dagliangiomi espansivi, dalle localizzazioniintrasomatiche di malattia neoplastica(solitamente neoplasie della serie ematicacome la leucemia mieloide cronica o il mie-loma multiplo) e dalle metastasi, purché siarisparmiato l'arco posteriore vertebrale: unasua eventuale compromissione infatti pre-cluderebbe nella maggior parte dei casi una

vera stabilità vertebrale, anche dopo il trattamento, eridurrebbe comunque le potenzialità antalgiche dellostesso.

L’angioma espansivo vertebrale è indubbiamente unodei campi applicativi della vertebroplastica di maggiorinteresse. L’angioma cavernoso semplice vertebrale,sempre asintomatico, costituisce una delle patologie dipiù frequente riscontro (dal 8.9% al 12.5% dei tumo-ri vertebrali), e solo in minima parte esiste la degene-razione in angioma espansivo, un angioma cioè carat-terizzato da capacità destruenti l’osso vertebrale, conla tendenza alla crescita continua subperiostea extra-ossea: ne deriva la comparsa di algia vertebrale gra-vativa e continua, secondaria all’instabilità del corpovertebrale, la tendenza al crollo vertebrale, lento mainesorabile, e il possibile rischio di compressione sullestrutture midollari e sulle radici nervose in sede intra-e peri-foraminale, con conseguente comparsa di undolore a fascia, radicolare, che si sovrappone al dolo-re mediano di origine vertebrale. Da non dimenticarepoi la stenosi per deformazione del canale vertebralee il rischio di emorragia secondaria alla malattia.

Le localizzazioni tumorali di malattie della serieematica, dal plasmocitoma-mieloma multiplo alle for-me leucemiche e linfomatose, e le lesioni secondariedelle vertebre costituiscono infine un altro importan-te campo di applicazione della vertebroplastica inpatologia tumorale, essendo ben documentato perqueste malattie il rischio di crollo vertebrale e in con-siderazione della spiccata sintomatologia algica deipazienti.

L’effetto analgesico del cementoLa scomparsa del dolore dipendente dalla vertebro-

plastica avviene solitamente in un periodo oscillantetra le prime 24-48h sino a 30 giorni, con una media di7 giorni.13

Nel corso dello sviluppo della metodica, differentiteorie sono state proposte per spiegarne il potenteeffetto analgesico in pazienti affetti da patologiatumorale vertebrale trattati con cementoplastica ver-tebrale. Le principali teorie sull’effetto analgesico delcemento che si sono avvicendate sono fondamental-mente tre, e sono legate rispettivamente all’azione chi-mica, termica e meccanica del cemento stesso.

L’idea che la scomparsa del dolore potesse esserecorrelata alla neurolisi termica delle terminazioni ner-vose vertebrali e del periostio in particolare è stataproposta da Radin e collaboratori.20 Studi più recentituttavia hanno dimostrato come l’effetto termico è ingrado di determinare una necrosi dei nervi a contattocon lo stesso solo se si raggiunge una temperaturasuperiore ai 50°C per un periodo di tempo superiore alminuto: tuttavia, se è comunque vero che il nucleo delmateriale protesico cementante può raggiungere, in

base al tipo di cemento, una temperatura oscillante trai 70°C e i 90°C, in periferia e ancor di più sulla super-ficie della massa di polimero la temperatura è spessoinferiore a 50°C, e mantenuta solo per poche decine disecondi. L’effetto termico non può quindi spiegare —almeno interamente — l’analgesia.

Una neurolisi chimica si ottiene esponendo le radi-ci nervose al metilmetacrilato in alte dosi e solo per unperiodo di tempo superiore ai 3 minuti: in vivo il tes-suto tumorale non sempre rimane esposto a dosi volu-minose (spesso l’efficacia analgesica si ottiene con 1-1.5 cc di cemento).

La neoplasia vertebrale, indipendentemente dall’i-stotipo, non è dotata di innervazione propria, ed ildolore secondario alla presenza del tumore è quindilegato alla frattura vertebrale in sé, ed alla conse-guente stimolazione delle terminazioni sensitive delperiostio in particolare. Ecco perché l’effetto mecca-nico sembra in realtà spiegare meglio l’azione delcemento, stabilizzando i movimenti della vertebra nonsolo in senso caudo-craniale ma anche latero-latera-le. Tuttavia, in considerazione del fatto che soventel’analgesia è comunque raggiunta a dispetto del volu-me di cemento iniettato, ed anche in caso di incom-pleto riempimento del corpo vertebrale, è possibile ipo-tizzare un concorso degli effetti chimici e termici delcemento stesso.

Se si pongono a confronto le casistiche principali dipazienti affetti da patologia vertebrale espansiva trat-tati con vertebroplastica e non sottoposti, prima odopo il trattamento cementificante, a radioterapiarispetto ai pazienti sottoposti a sola radioterapia, lepercentuali di successo sono sostanzialmente simili,essendo riportata la scomparsa del dolore nel 76% deipazienti trattati con vertebroplastica, e nel 73-75%in caso di solo trattamento radiante.6,21 Rilievi analo-ghi vengono documentati in caso di embolizzazione diangiomi cavernosi espansivi con colla, per quanto que-st’ultima procedura presenti qualche rischio per il pos-sibile indesiderato interessamento di strutture vasco-lari afferenti o efferenti il midollo spinale.

Il fallimento dell’effetto antalgico, che si verifica inuna percentuale tra il 6% ed il 25% dei casi a secon-da delle casistiche riportate il letteratura, può esserelegato all’esistenza di una neoplasia che si sviluppanel peduncolo o in sede paravertebrale, con difficileraggiungimento della stessa da parte del cemento, incaso di estensione della neoplasia in sede intrafora-minale, o in caso di coesistenza o comparsa successi-va di altre lesioni vertebrali.

L’effetto antitumoraleIl metilmetacrilato è un agente altamente citotossi-

co quando non ancora completamente polimerizzato,cioè solidificato, e quindi è immaginabile una poten-

L. Manfré


te azione destruente le cellule tumorali da parte delcemento appena introdotto all’interno della vertebra.10

Questa azione citolitica spiega anche perché non siapprezzino significativi cambiamenti del profilo dell’e-stensione tumorale extravertebrale dopo una cemen-tificazione anche abbondante della vertebra: non siassiste cioè alla dislocazione extravertebrale del tessu-to patologico precedentemente contenuto all’internodel corpo vertebrale, quanto piuttosto ad una suadistruzione. L’azione citotossica spiega anche la raritàdi una neoproliferazione metastatica a carico delle ver-tebre sottoposte al trattamento di Vertebroplastica,come già notato da Weill nella sua ampia casistica.23

Nel caso poi di trattamento di angiomi cavernosiespansivi è anche possibile che la componente peri-vertebrale del tumore, pur non direttamente cementi-ficata, vada incontro a una trombosi progressiva,secondaria alla cementificazione del principale lettovascolare intravertebrale, come da noi documentatomediante controlli successivi con RM: la vertebropla-stica assume in questi casi efficacia terapeutica, e nonsolo quindi semplicemente sintomatica, sulla malattiadel paziente, evitando ove possibile il ricorso a embo-lizzazione con colle, o all’alcolizzazione della lesioneangiomatosa, tecniche queste non scevre da rischiprincipalmente connessi all’interessamento di strut-ture vascolari del midollo spinale.5

L’effetto meccanicoLa dimostrazione che l’introduzione di un cemento

all’interno della vertebra umana ne potenzia le carat-teristiche di resistenza è stata già effettuata da Dera-mond e collaboratori nel 1990.3

L’azione immediata sulla stabilità vertebrale appor-tata dal nucleo di cemento è una delle motivazioni delsuccesso della metodica: il cemento polimerizza — rag-giungendo la solidità definitiva — nel giro di pochiminuti (da 3 a 6 minuti in media). Se ne intuisce quin-di la superiorità rispetto ai processi di fisiologica rical-cificazione vertebrale descritti in seguito a radiotera-pia o embolizzazione di tumori vertebrali, che impie-gano solitamente alcuni mesi per conseguire uno sta-to ottimale di resistenza.1

In confronto alle convenzionali tecniche neurochi-rurgiche poi, la cementoplastica pone a suo vantaggiola mini-invasività della metodica, che non necessitalaminectomia alcuna e non influisce quindi sulla fisio-logica biomeccanica vertebrale, rinforzando lo schele-tro osseo del corpo vertebrale dall’interno.

Gli esami clinici e neuroradiologiciE’ sempre utile indagare sulla qualità di vita del

paziente, sull’entità del dolore esistente e sulla sua loca-lizzazione (non è consigliabile trattare pazienti conimprecisati dolori diffusi, dato che il dolore vertebrale

ha in genere una sua precisa localizzazione spaziale) esull’eventuale assunzione di farmaci analgesici, oppia-cei e non: il miglioramento della qualità di vita infattiverrà valutato nei risultati dell’intervento proprio sullabase del rilievo soggettivo di scomparsa o riduzione del-la sintomatologia, ed è per questo opportuno chiedereal paziente di identificare, in una scala da 0 (assenza didolore) a 10 (dolore invalidante e posizione obbligata aletto), la sua condizione, in analogia a quanto già fat-to in caso di pazienti affetti da dolore lombare in cor-so di trattamento con infiltrazione perigangliare ste-roidea (Owestry Back Pain Scale).15,16

Gli esami clinico-strumentali non possono prescin-dere da una valutazione dei tempi di coagulazione, edi eventuali deficit coagulativi (carenza dei fattori epa-tici, piastrinopenia) che possono essere riscontrati inpazienti affetti da malattia tumorale come manife-stazione della malattia (malattie della serie ematica)o come conseguenza di trattamenti precedentementeeffettuati (chemio- e radioterapia).

E’ necessario inoltre richiedere sempre prima un ECGed una radiografia del torace, in considerazione dellanecessità di effettuare una seppur blanda neurolep-toanalgesia durante l’intervento.

Gli esami neuroradiologici includono, oltre al tradi-zionale bilancio radiografico (utile per il calcolo del-l’entità di crollo vertebrale, ma sostituibile da unavalutazione TC3D con relative misurazioni), in uno stu-dio mirato ed in alta risoluzione con metodica TC, e nelbilancio con RM condotto almeno su 2 piani, assiale esagittale, con sequenze T1 e T2 ponderate (queste ulti-me preferibilmente in tecnica STIR a lungo TE), conindagine finale contrastografica a soppressione delsegnale del grasso.

Angioma espansivo. Il bilancio radiografico conven-zionale è sufficiente nella dimostrazione del tradizio-nale aspetto a palizzata o a nido d’ape del corpo ver-tebrale angiomatoso. La valutazione neuroradiologicadell’angioma espansivo non deve tuttavia prescindereda uno studio mirato TC del corpo vertebrale, semprein grado di identificare non solo l’aspetto a palizzataanarchica e le ampie lacune ematiche della angiomaespansivo, ma anche le discontinuità ossee del corpovertebrale colpito dalla malattia, che costituisconopossibili vie di fuga per il cemento durante il momen-to della sua introduzione. Il bilancio con RM dimostraun aspetto “atipico” dell’angioma espansivo rispettoal più tradizionale angioma cavernoso: il ridotto con-tenuto in grasso dell’angioma espansivo ed il più ele-vato contenuto cellulare infatti spiegano il bassosegnale della lesione nelle sequenze T1-ponderate dibase, l’elevato segnale al bilancio T2 dipendente,meglio se eseguito con tecnica STIR a lungo TE, el’enhancement massivo dopo somministrazione dimezzo di contrasto: la RM appare insostituibile nello



studio di estensioni intraspecali dell’angioma, e nellavalutazione del midollo e delle strutture radicolari.

Mieloma multiplo e tumori della serie ematica (leu-cemie e linfomi). Innanzitutto, in considerazione dellafrequente compromissione di metameri multipli daparte della malattia, come per le metastasi è indi-spensabile abbinare il dato neuroradiologico a quelloclinico, per la corretta identificazione del livello o deilivelli da trattare. Anche in questi casi il bilancio neu-roradiologico integrato appare indispensabile, con lanecessità di uno studio TC in alta risoluzione che risul-ta fondamentale per la valutazione dell’entità didistruzione del corpo vertebrale. Il bilancio RM dimo-stra in maniera raffinata la componente tissutale deltumore, solitamente a basso segnale al bilancio T1ponderato, ad elevato segnale alla valutazione per lun-go TR e con enhancement diffuso, indipendentemen-te dall’istotipo tumorale.

I materialiL’ago da vertebroplastica è un ago centimetrato,

solitamente di calibro compreso tra 11G e 13G, di unalunghezza variabile da 10 cm a 15 cm, con estremo a“becco di flauto” e munito di “alette” laterali che nefacilitano la rotazione. L’ago da anestesia paraverte-brale è invece un semplice ago spinale (da 18G a 22G),di 10-12 cm di lunghezza.

Il polimero preferito è un cemento a bassa viscositàe ridotta temperatura di polimerizzazione, costituitoda una polvere di metacrilato, e da un solvente (il poli-metilmetacrilato). Per aumentare la densità delcemento e migliorarne la visualizzazione durante lafase di iniezione, si preferisce miscelare la polvere dicemento a una polvere a elevato numero atomico (sol-fato di bario, tantalio, tungsteno), opportunamentesterilizzata ed in percentuale variabile, a seconda del-la preferenza dei vari autori ed anche del presuntocampo operatorio da trattare.

Sono in procinto di commercializzazione nuovi tipidi cemento complessati con antibiotici (Gentamicinain genere) o polimeri che, solidificando, presentanoall’analisi al microscopio una struttura porosa con unarete di canalicoli nel contesto, che facilitano la per-meazione successiva da parte degli osteoblasti e quin-di una naturale saldatura della frattura vertebrale pa-tologica.

I rischi e le controindicazioniIl principale rischio della vertebroplastica in corso di

patologia tumorale consiste nella fuoriuscita delcemento in sede extravertebrale durante la sua intro-duzione. In particolare, in considerazione delle frattu-re vertebrali — a volte di pur di minima entità — deter-minate dalla malattia neoplastica e sovente interes-santi il profilo posteriore del corpo vertebrale, in caso

di tumori — come del resto nell’osteoporosi — esistesempre la possibilità di una indesiderata espansionedel cemento in sede intraspecale, con compressionedi radici nervose o, nel peggiore dei casi, direttamen-te del midollo spinale e conseguente possibile com-parsa di sintomatologia dello stesso. Parimenti, l’esi-stenza di una vascolarizzazione intravertebrale “anar-chica” che è poi caratteristica tipica dei tumori aggres-sivi, di ampie lacune ematiche spesso a flusso elevato(angiomi espansivi) o di neo-anastomosi venose intra-paravertebrali conseguenti all’espansione tumorale (inanalogia a quanto avviene secondariamente al crolloosteoporotico), possono facilitare la fuoriuscita delcemento in vena cava, con conseguente embolizza-zione polmonare.13,19

L’esistenza di circoli patologici e degli scarichi veno-si conseguenti viene comunque dimostrata in manie-ra ottimale e raffinata dalla Vertebrografia, eseguitaimmediatamente prima dell’introduzione del cemento:la corretta interpretazione dell’immagine da parte del-l’esperto neuroradiologo è quindi conditio sine qua nonper l’effettuazione di una procedura in modo corret-to.7 Parimenti, riteniamo indispensabile che la proce-dura di vertebroplastica, indipendentemente dallatipologia di patologia da trattare, venga condotta dalneuroradiologo nell’ambito di un presidio ove sia pre-sente un’esperta equipe neurochirurgica, per l’even-tuale comparsa — e quindi risoluzione chirurgica — dicomplicanze a carico del midollo spinale.

Se affidata a mani esperte, il rischio di una impor-tante embolizzazione polmonare è minimizzato: siricorda come microembolie polmonari coinvolgenti unsingolo piccolo vaso arteriolare non costituiscano inrealtà rischio significativo per il paziente.

ConclusioniIn conclusione, la vertebroplastica rappresenta oggi

una nuova arma dell’arsenale a disposizione della neu-roradiologia interventiva per il trattamento di lesionisingole o multiple di natura tumorale della colonnavertebrale. La duplice azione di stabilizzazione verte-brale, con ridotto rischio di crollo vertebrale seconda-rio, ed il potente effetto analgesico, la rendono a buondiritto partecipe dell’iter terapeutico delle fratturepatologiche dei corpi vertebrali.

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