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Leucemia cutis en leucemia mieloide agudaA propósito de 2 casos

María de los Ángeles Michelena1, Mariana Teberobsky1, Evangelina Matamoros2, María Virginia Campoy2,Gabriela Arena1, Roxana Maradeo1 y Ana María Chiavassa3

RESUMEN

ABSTRACT

La infiltración cutánea por células leucémicas se denomina leucemia cutis. Presentamos dos pacientes con diagnóstico de leucemia mielomonocítica aguda M4, quienes al examen dermatológico presentaban úlceras constituidas por infiltrado neoplásico dérmico.

Palabras clave: leucemia cutis, leucemia mielomonocític aguda

Leukemia cutis in acute myeloid leukemia. Two-case report

Cutaneous infiltration by leukemic cells is named leukemia cutis. Two cases of patients with diagnosis of acute myelomonocytic leukemia M4 showing ulcers formed by dermal neoplastic infiltration are reported.

Key words: leukemia cutis, acute myelomonocytic leukemia

1 Médica de planta 2 Médica concurrente 3 Jefa de Servicio Servicio de Dermatología Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín”. La Plata, Buenos Aires, ArgentinaConflictos de interés: no declaradosCorreo electrónico: maria.michelena@hotmail.com

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (5): 161-166Recibido: 31-7-2015.Aceptado para publicación: 6-10-2015.

► INTRODUCCIÓN

La leucemia es una neoplasia maligna que afecta al siste-ma hematopoyético. Las manifestaciones dermatológicas de la enfermedad sistémica se clasifican en específicas e inespecíficas, incluyendo las primeras a todas las lesiones caracterizadas por infiltrados de células leucémicas en la piel, denominándose leucemia cutis. Generalmente aparece en pacientes con diagnósti-co de leucemia por su afectación sanguínea y/o medu-lar, constituyendo un signo de diseminación, recaída de la enfermedad sistémica, o resistencia al tratamiento. En ocasiones, la piel puede ser la primera manifestación de la neoplasia1-3.

Presentamos 2 pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda.

► CASOS CLÍNICOS

Caso 1:Paciente de sexo masculino, de 53 años, con diagnóstico de leucemia mielomonocítica aguda, derivado del Servi-cio de Hematología por presentar lesiones tumorales su-purativas, intensamente dolorosas, algunas ulceradas, localizadas en cara, tronco y extremidades, de 2 meses de evolución. Al examen físico presentaba múltiples lesiones tumo-rales flogóticas, algunas renitentes, otras supurativas y

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otras ulceradas en ambas axilas (Fig. 1), nuca (Fig. 2) y miembro inferior derecho (Fig. 3); lesiones cicatrizales en rostro (Fig. 4) y ulceraciones de bordes netos infiltrados eritematovioláceos y fondo sucio, localizadas en abdomen inferior, siendo la mayor de 3 por 3 cm de diámetro, asin-tomáticas, de 2 meses de evolución (Fig. 5). Se plantearon los siguientes diagnósticos diferencia-les: pioderma gangrenoso, leucemia cutis, linfoma cutáneo e impacto séptico. Se solicitaron los siguientes estudios complementa-rios: biopsia cutánea (Protocolo B2646/10): Fragmento cutáneo con infiltración dérmica difusa por células atípicas con intensa anisocitosis y anisocariosis, compatibles con células blásticas, vinculable con leucemia cutis (Fig. 6). Hematológico periférico: hematocrito: 24%, hemoglobi-na: 8,3 g/l, glóbulos blancos: 9.300 103 /ul (segmentados: 32%, linfocitos: 20%, monocitos: 34%, blastos: 12%, pla-quetas: 180.000 103 / mm3). En conjunto con el Servicio de Hematología se arribó al diagnóstico definitivo de leucemia cutis en leucemia mielomonocítica aguda M4 a punto de partida de un sín-drome mielodisplásico. Se indicaron transfusiones sanguíneas y se inició tra-tamiento de inducción con mitoxantrona 12 mg/m2/ día, durante 7 días, y citarabina 100mg/m2 cada 12hs, durante 3 días.

A los 30 días de terminado el tratamiento de inducción persistían sólo cicatrices atróficas hiperpigmentadas se-cuelares (Figs. 7- 9). Actualmente se encuentra en fase de consolidación y profilaxis intratecal.

Caso 2:Paciente masculino, de 50 años de edad, con diagnós-tico reciente de leucemia mieloide aguda que, cursando internación en Clínica Médica, presentó placas infiltradas hiperpigmentadas en miembro inferior izquierdo (Fig. 10) y ulceración perianal (Fig. 11) de 30 días de evolución. Nos planteamos como diagnósticos diferenciales: leu-cemia cutis, leucemides e impacto séptico (bacteriano, mi-cótico). Se realizó una biopsia cutánea enviando muestras para estudio histopatológico, micológico y bacteriológi-co. El estudio histopatológico informó infiltrado dérmico difuso de células blásticas (Fig. 12). Con el diagnóstico definitivo de leucemia cutis en leu-cemia mielomonocítica aguda M4, se indicó tratamien-to de inducción con mitoxantrona y citarabina y tópico en úlcera perianal con fomentos de borato de sodio, gel hi-drocoloide y alginato de calcio. En punción aspirativa de médula ósea (PAMO) de con-trol se constató falta de respuesta (50% de blastos).

Fig. 1: Lesiones tumorales flogóticas algunas ulceradas en axila izquierda. Fig. 2: Lesión tumoral flogótica supurante en nuca.

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Actualmente se encuentra en terapia de reinducción con idarrubicina y citarabina. Se obtuvo buena respuesta luego de 2 semanas de tratamiento tópico, constatándose mejoría de las lesiones postinflamatorias de muslo y cica-trización parcial de la úlcera perianal (Figs. 13 y 14).

► COMENTARIO

Se denomina leucemia cutis a la infiltración cutánea por células leucémicas. Aparece generalmente en pacientes con diagnóstico de leucemia por su afectación sanguínea y medular, constituyendo un signo de diseminación de la enfermedad sistémica o recaída de la leucemia existente, pero en ocasiones se trata de la primera manifestación clí-nica de la enfermedad. El momento de aparición es varia-ble, con posterioridad al diagnóstico hematológico (55% de los casos), en forma simultánea (38%) y, con menor frecuencia, (aproximadamente 7 %) el compromiso es sólo mucoso4. La incidencia de leucemia cutis es baja, ocurre en 2-10 % de pacientes que padecen la enfermedad y varía según el tipo de leucemia. Las neoplasias que con mayor frecuencia se asocian con leucemia cutánea son dos subtipos de leucemias mie-loides agudas (LMA), la leucemia monocítica (M5) en un 25-31 % de los casos y la mielomonocítica (M4) en un 10-20 % de los casos. Todo esto es consecuencia de la alta afinidad que posee el monocito por la piel5. Hasta un 10 % de las leucemias mieloides agudas produce infiltración cutánea específica; en el caso de las leucemias mieloides crónicas (LMC) el porcentaje es bas-tante inferior (2-5%). La incidencia de leucemia cutis en el grupo de las leucemias linfoides (LL) es muy baja, tanto en las formas agudas (LLA) como en las leucemias linfoides crónicas (LLC), observándose mayor tendencia a producir afectación cutánea en las LLC de estirpe T6. El mecanismo patogénico por el cual se desarro-lla la leucemia cutis es desconocido. Algunas hipótesis

plantean la existencia de clones de células tumorales en la médula ósea que presentarían especial afinidad por la piel y por ello migrarían hacia la dermis. Además, la acu-mulación de células malignas en la piel se debería a una proliferación local de células leucémicas en la piel más que a las migraciones constantes de células desde los vasos sanguíneos7. Las únicas aberraciones citogenéticas que se han re-lacionado directamente con la leucemia cutis son altera-ciones numéricas del cromosoma 8 (trisomía en mosaico, tetrasomías y otras alteraciones asociadas a trisomías). Esto ofrece una valiosa información desde el punto de vis-ta etiológico, pronóstico y terapéutico4, 8. Las manifestaciones clínicas de la leucemia cutis se observan más frecuentemente en piel que en mucosas y anexos cutáneos. Las formas clínicas son muy variadas y se han descripto desde lesiones maculopapulosas hasta nódulos, placas y tumores. Las pápulas pequeñas (2 a 5 mm) y nódulos son las formas más frecuentes de presen-tación (60 %), seguidas de las placas infiltradas (26 %). Estas lesiones pueden ser únicas o múltiples, eritemato-sas, violáceas, oscuras, moteadas; a la palpación poseen consistencia firme e indurada. En general suelen ser asin-tomáticas, aunque en ocasiones pueden producir prurito o dolor. Pueden afectar un área circunscripta o manifestarse como un rash exantemático9,10. Los sitios más afectados son tronco, extremidades y cara. La distribución de las lesiones varía de acuerdo al tipo de leucemia. Las lesiones cutáneas asociadas con leucemia linfocítica aguda y crónica, frecuentemente, se desarrollan sobre la cara y extremidades, en la leucemia mielocítica están presentes principalmente a nivel de tron-co, mientras que en la leucemia monocítica puede mostrar una distribución generalizada, incluyendo mucosa oral11,12. Algunos trabajos describen formas de leucemia cutis con tendencia a infiltrar cicatrices, quemaduras, sitios de venopunción, áreas previamente afectadas por herpes simple y puede existir distribución metamérica sobre una

Figs. 3 y 4: lesiones similares en rostro y muslo izquierdo.

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región afectada por herpes zoster. Habitualmente los in-filtrados regresan sin dejar cicatriz; en ocasiones quedan máculas hiperpigmentadas o hipopigmentadas residua-les.13, 14

En la mayoría de los casos no es posible deducir a partir de las manifestaciones cutáneas el tipo de leuce-mia subyacente. Sin embargo, hay ciertas peculiaridades clínicas que orientan hacia determinados tipos de leuce-mias. Así, la eritrodermia se asocia con mayor frecuencia a leucemias linfoides crónicas (LLC), aunque también se han descripto casos de leucemias mieloides. La hiperpla-sia gingival con infiltración leucémica es un hallazgo rela-tivamente frecuente en pacientes con LMA M4 y M5. En el rostro la transición del eritema a nódulo o placa infiltrada da una apariencia grotesca que se ha denominado facies leonina, que es más frecuente en la LMA M4. El 90 % de los pacientes que presentan leucemia cutis tienen compromiso extramedular, con compromiso menín-geo en el 40% de los casos, por lo que se recomienda el estudio de LCR y la profilaxis intratecal. Otros órganos afectados con frecuencia son el bazo (en 55% de los ca-sos), el hígado (44%), los ganglios linfáticos (38%) y las encías (11%). Otras formas clínicas menos frecuentes son las ulcera-das, ampollares, eritrodérmicas, eritema figurado y paroni-quia15. Es imprescindible realizar un estudio histológico de las lesiones cutáneas con inmunohistoquímica e inmunofeno-tipificación para confirmar el diagnóstico. Otras pruebas que ayudarán a tipificar el trastorno hematológico son el hemograma completo con frotis sanguíneo y el estudio de médula ósea (punción y/o biopsia). El cuadro histológico típico de la leucemia cutánea consiste en un infiltrado difuso de células tumorales que invade toda la dermis y en ocasiones hipodermis, con ten-dencia a disponerse en torno a vasos sanguíneos y ane-

xos. La epidermis no suele alterarse y en el límite dermoe-pidérmico es característica la aparición de una banda de dermis papilar indemne, sin infiltración tumoral, denomina-da zona de Grenz o zona libre subepidérmica. A veces el infiltrado es nodular y perivascular.16, 17

Los diagnósticos diferenciales clínicos deben estar orientados a descartar en primer lugar las leucemides o le-siones inespecíficas, en las que no se detectan células tu-morales. Su etiología es variada: habitualmente se deben a manifestaciones secundarias al fallo medular, dermatosis paraneoplásicas o reacciones farmacológicas. En segundo lugar se debe descartar el compromiso cutáneo de origen infeccioso en el contexto de la inmuno-depresión del paciente; los patógenos más comunes son: bacterias gram positivas (Staphylococcus aureus, Strepto-coccus β-hemolítico), gram negativas (Pseudomonas), mi-cobacterias típicas y atípicas; también agentes micóticos: Candida spp. y Aspergillus spp18, 19. El tratamiento de la leucemia cutánea es el de la leu-cemia subyacente, lo que requiere generalmente quimio-terapia para el tratamiento de la enfermedad sistémica. No obstante, aunque este tratamiento contribuye a inducir remisión de la enfermedad en médula ósea y sangre, no es totalmente eficaz en la erradicación de la enfermedad cutánea. El empleo de radioterapia superficial, en espe-cial la irradiación con baño de electrones, resulta útil como tratamiento de las lesiones dermatológicas, pero no tiene efecto sobre la médula ósea. Por este motivo, la asocia-ción de quimioterapia con radioterapia superficial puede considerarse el tratamiento de elección de estos pacien-tes20. A nivel cutáneo la radioterapia con baño de electrones sólo es útil para controlar la expresión en piel de la leuce-

Fig. 5: ulceraciones de bordes netos infiltrados eritematovioláceos y fondo sucio, localizadas en abdomen inferior.

Fig. 6: infiltrado dérmico de células blásticas.

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Figs. 7, 8 y 9 Evolución a los 30 días de terminado el tratamiento de inducción. Cicatrices atróficas hiperpigmentadas secuelares

Fig. 10 Fig. 12

Fig. 11 Fig. 13

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mia, que de no ser tratada puede actuar como reservorio o santuario para las células leucémicas y ser el origen deuna recaída posterior. Muchos autores consideran a la leucemia cutánea como la diseminación de una leucemia en fases avanza-das, indica recaída, evolución agresiva, y/o resistencia al tratamiento, por lo que suele implicar un mal pronóstico, siendo el tiempo medio de supervivencia inferior a un año. Los reportes coinciden en una mortalidad del 85-88% a los cuatro meses del diagnóstico de leucemia. Otros autores sugieren que la leucemia cutis no cambia el pronóstico de la enfermedad; no consideran la aparición de infiltración cutánea específica en estas leucemias como un factor de mal pronóstico, sino que este depende de la alteración ci-togenética, a no ser que coincida con un agravamiento de la enfermedad hematológica21.

► CONCLUSIÓN

La leucemia cutis es una infiltración leucémica específica en la dermis, que se presenta entre el 2–10 % de los pa-cientes con leucemia. Debe considerarse un signo de mal pronóstico que indica recaída, evolución agresiva y/o resistencia al trata-miento, con una supervivencia inferior a un año después del diagnóstico. La mayoría de las veces ocurre durante el curso de una leucemia ya diagnosticada; sin embargo, puede ser la pri-mera manifestación de la neoplasia o presentarse como una leucemia cutis aleucémica. Sus formas de presentación clínica en piel son varia-das, lo que implica una alta sospecha clínica y el planteo de múltiples diagnósticos diferenciales. El diagnóstico se basa en el estudio histopatológico, requiriendo a veces el estudio inmunohistoquímico para confirmación.

El 90% de los pacientes que presentan leucemia cutis tienen compromiso extramedular; el meníngeo ocurre en el 40%, por lo que se recomienda el estudio del líquido cefalorraquídeo y la profilaxis intratecal. El tratamiento de elección es la combinación de qui-mioterapia y la radioterapia con baño de electrones.

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Fig. 14