153262825-Azitromicina

AZITROMICINA

Azitromicina

• Macrólidos de 15 átomos de C derivado semisintético de la eritromicina y mejor que esta.

• Es mas estable que la eritromicina en medios ácidos.

• Se utiliza en medicina humana oral o parenteral.

• PM = 785.02

• Lipófila

• Solubilidad 39mg en 1ml de agua a pH neutro a 37°C.

• En formas farmacéuticas se encuentra como dihidratada y la potencia es marcada en anhidra.

Farmacocinetica

• Absorción: buena absorción por vía oral. IM, IV.

• Distribución: La CMI se alcanza más fácilmente cuando el fármaco se administra en medio alcalino (pH 8). Distribuye a tejidos infectados.

Vida media prolongada.

Biodisponibilidad es 58% en gato,

90% en perro,

39 a 56% en cabras.

Farmacocinética • Distribución:

En un estudio se encontró que en pulmón, fémur, ojo, piel y tejido cerebral se concentra la mayor parte de la azitromicina 72 hrs. después de haberse administrado.

Se detectan concentraciones elevadas en pulmones cuando los niveles en suero o plasma disminuyen por debajo de márgenes detectables. El fármaco persiste en polimorfonucleares hasta por 120 hrs, mientras que en plasma solo llega a detectarse 24 h. después de la administración.

Concentraciones tisulares llegan a ser l00 veces mayores que la plasmática, y en leucocitos de 200 a 300 veces mayores.

Farmacocinética

• Metabolismo: hepático por la CYP34A, presenta un ciclo enterohepático y sigue un metabolismo del primer paso. Metabolismo biliar. No interactúa con el citocromo P450.

Se han encontrado concentraciones muy altas en bilis sin modificar junto con 10 metabolitos formados por N y O- desmetilación, por hidroxilación de la desoxamina y del anillo aglucona, o por hidrolisis del conjugado cladinosa. Estos metabolitos no parecen tener actividad microbiológica

• Eliminación: principalmente por heces y menos por orina.

Farmacocinética en distintas especies animales

En gatos se distribuye bien aunque lentamente por los tejidos. Se producen concentraciones tisulares altas.

En perros una dosis única de azitromicina produce concentraciones tisulares altas, la relación tejido-plasma es 100 - 1; la concentración en ojo y en cerebro excede a la plasmática en una concentración de 20 -12 respectivamente. La concentración pico en leucocitos polimorfonucleares llega a ser 27.3 µg/ml, mientras que las concentraciones plasmáticas son 0.72 µg/ml, después de una dosis de 10mg/kg.

Potrillos: biodisponibilidad oral 40 – 60% ; VD 11.6-18.6 L/kg; T1/2 20-16 hrs. Se concentra en células broncoalveolares y liquido epitelial pulmonar. T1/2 de polimorfonucleares es 2 días. (biodisponibilidad en caballos adultos 1-7%)

Cabras: T1/2 32.5 hrs IV, 45 hrs. IM; VD 34.5 L/kg; Depuración 0.85 L/Kg/hra.

Conejo: T1/2 24.1 hrs IV, 25 hrs IM (causa daño muscular).

Ovejas: T1/2 48 hrs IV, 25.1 IM; VD 34.5 L/kg; Depuración 0.52 L/Kg/hra. (Pumb, 2010)

Mecanismo de acción

• La azitromicina se une a la peptidilfosfatasa del rRNA de 23S, la intensidad y numero de unión a ribosomas determina su efecto bacteriostático o bactericida.

• Se concentra en el citoplasma de las células: fagocíticas, macrófagos y polimorfonucleares, dicha concentración es varias veces superior a la plasmática; es esta característica lo que le permite llegar al sitio de infección por migración leucocitaria sin interferir con su actividad bactericida. Se libera de los tejidos infectados en tejidos cercanos vía leucocitos.

• Tiene efecto anti inflamatorio al reducir la concentración de citicinas.

• Tiene efecto aun en cepas resistentes a otros macrólidos.

• Es eficaz incluso cuando el nivel sérico es inferior a la CMI

Espectro de acción • Es mas eficaz que la eritromicina contra gram +, H. Influenzae

y Campilobacter sp.

• Activa contra Estafilococos, Moraxella sp, Moraxella catarrhalis Chlamydias sp, Chlamydia pneumoniae, Legionella sp, Streptococcus agalactiae, Mycobacterium avium, buena actividad contra bacterias sp y anaerobios gram +, Mycoplasma hamofelis, Rhodococcus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae Contra gram negativos como: Haemophilus influenzae, Bordetella spp, Mycoplasma pneumoniae Borrelia burgdorferi y Toxoplasma sp.

• Tiene un efecto post antibiótico de 8 hrs. o más.

• Activa frente a productores de ß-lactamasas

Resistencia

• Casi nunca presenta resistencia cruzada solo con sepas gram positivas resistentes a eritromicina, incluyendo Enterococus sp y la mayoria de las cepas Estafilococos meticilina-resistentes.

• La resistencia consiste en una bomba activa de expulsión del fármaco hacia el exterior de la bacteria (no afecta a los de 16C).

• Producción de enzimas desactivadoras, enzima que metila los lugares de los ribosonas a los que se une la azitromicina de este modo se impide la union a la subunidad 50S del ribosoma

Resistencia

Efectos adversos

• Menos efectos GI que la eritromicina.

• Reacciones locales solo IV.

• Según la FDA el fármaco se administra durante el embarazo en seres humanos, ya que es categoría B.

• En caso de neumonía producida por R. equi es útil en combinación con rifampicina.

• Aunque no inhibe el citocromo P-450 tener precaución cuando se administra con fármacos que tienen este tipo de metabolismo.

• Sobredosis: vomito, diarrea y calambres gastrointestinales.

Efectos adversos

• Categoría B: Los estudios en animales no han mostrado riesgos para el feto, pero no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas; o los estudios en animales han demostrado un efecto adverso pero estudios adecuados en mujeres embarazadas no han demostrados riesgo par el feto en el primer trimestre de gestación y no hay evidencia de riesgo en los trimestres restantes.

Contraindicaciones

• Utilizar con cautela en deterioro hepático

Interacciones

• Antiácidos (que contienen magnesio o aluminio) reducen velocidad de absorción de azitromicina.

• Cisaprida: contraindicado administrar junto con otros macrólidos.

• Digoxina: no hay datos de azitromicina pero otros macrólidos aumentan los niveles de digoxina.

• Pimocida: Ha ocurrido muerte súbita.

Posología

Caninos: 5 a 15 mg/kg

Felinos: 5 a 15 mg/kg

Equinos: 10 mg/kg debido a los altos niveles broncoalveolares y liquido epitelial pulmonar.

Conejos: 15 a 30 mg/kg

Sal de azitromicina utilizada para formulaciones farmacéuticas

Azitormicina dihidrato


http://www.vademecum.es/medicamentos-principio-activo-azitromicina_2785

Azitormicina dihidrato


Invención de Monohidrato L-maleato de Azitromicina

• La azitromicina dada a conocer en las anteriores patentes está en la forma

de anhidrato o monohidrato cristalino sumamente higroscópico e inestable, que no es adecuado para la formulación farmacéutica.

• La presente invención versa acerca de un monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino compuesto de una molécula de azitromicina, de dos moléculas de ácido L-málico y de una molécula de H2O, acerca de un procedimiento para prepararlo y acerca de una composición farmacéutica que lo contiene.


• Dihidrato de azitromicina tiene una reducida solubilidad en el agua de 1,1 mg/ml a 37ºC, lo que afecta de manera adversa la tasa de liberación y la adsorción del fármaco in vivo cuando se administra una composición farmacéutica de dosificación elevada, como en forma de cápsula o de comprimido, y, por ello, se usa con un agente de solubilización para potenciar la tasa de adsorción del fármaco in vivo cuando se requiere, por ejemplo, una administración inyectable.

• Los presentes inventores se han esforzado por desarrollar una sal de adición ácida de azitromicina mejorada y hallaron una sal de azitromicina cristalina que tiene estabilidad, solubilidad y no higroscopicidad muy mejoradas con respecto al dihidrato de azitromicina conocido que es la monohidrato de L-maleato de azitromicina.


• El monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino de la fórmula (I)

Tiene una hidrosolubilidad mucho más elevada que el dihidrato conocido de azitromicina, que es el único ingrediente farmacéutico usado hasta la actualidad en la técnica, y, por ello, tiene un perfil farmacocinético de azitromicina muy mejorado, adecuado para formular una composición mejorada de la misma para tratar infecciones microbianas diversas.


Ensayo de hidrosolubilidad

• El monohidrato de L-malato de azitromicina de la presente invención y el dihidrato de azitromicina fueron disueltos en agua desionizada y en una disolución tampón de ácido fosfórico (pH 7) hasta la saturación, respectivamente. La hidrosolubilidad de cada una de las soluciones saturadas fue analizada mediante HPLC conforme al procedimiento descrito en la Farmacopea de EE. UU. para determinar la cantidad de azitromicina disuelta. Los resultados se muestran en la Tabla 4.


• Puede administrarse mediante aplicación por vía oral una composición farmacéutica que comprende el monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino de la invención.

• Para su administración oral, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser en forma de comprimidos, cápsulas, polvos en una única dosis o en dosis divididas. Tal composición puede contener vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes, agentes de carga, agentes tampón, agentes lubricantes, desintegrantes, agentes edulcorantes, odorantes, tensioactivos y agentes de recubrimiento.


Polvo de azitromicina para la administración oral por suspensión

• Se preparó un polvo para la administración oral usando los siguientes ingredientes:


• Medición de los cambios en función del tiempo de la concentración de azitromicina en sangre (ensayo farmacocinético)

• Los efectos farmacocinéticos in vivo del monohidrato de L-malato de azitromicina que tiene una hidrosolubilidad mejorada fueron sometidos a ensayo usando perros sabuesos y se compararon con los del dihidrato de azitromicina.

• Específicamente, doce perros sabuesos Marshall (Pekín, peso medio: 9,5±0,5 kg) fueron divididos en dos grupos, cada uno de los cuales consistía en seis perros. Se hizo que cada uno de los perros separados ayunase durante 16 horas, y luego se le administró una única dosis de 20 mg/kg del monohidrato de L-malato de azitromicina de la invención (grupo de ensayo) o de dihidrato de azitromicina (grupo de control) contenida en una cápsula de gelatina. Después de la administración, se recogieron periódicamente muestras de sangre, seguido por la separación del suero de la misma. Las muestras de azitromicina extraídas del suero fueron sometidas a análisis de LC/MS/MS para medir la cantidad de azitromicina que contenían y para calcular los parámetros farmacocinéticos. Los resultados se muestran en la Tabla 7 y en le Fig. 7.

Bibliografía • Sumano López Héctor, Ocampo Camberos Luis y Col. FARMACOLOGIA VETERINARIA; 3ra

Edición; Editorial Mc Graw Hill; Mexico D.F. 2006; Pág. 263 a

• Sumano López Héctor, Gutiérrez Olvera L. y Col]; 2010. Farmacología clínica en aves comerciales; 4ta edición; Editorial Mc Graw Hill; México 2010: Pág. 156-179.

• http://www.vademecum.es/medicamentos-principio-activo-azitromicina_2785_4 fecha de consulta 03/05/2013.

• Plumb Donal C., Pharm D.; Manual de Farmacología Veterinaria; 6ta edición; Editorial Inte-medica: Argentina 2010; Pág: 112 a 114.

• PATENTE.

Resumen: Un monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino de la fórmula (I): Solicitante: HANMI PHARM. CO., LTD. Nacionalidad solicitante: República de Corea. Dirección: 893-5 HAJEO-RI, PALTAN-MYEON,HWASEONG-GUN, KYUNGKI-DO 445-9. Inventor/es: KWON,BO SUNG, KIM,EUN SOOK, KIM,HEE CHEOL, YUN,SANGMIN, KO,MYOUNG-SIL, SONG,TAE HUN, KIM,HAN KYONG, SUH,KWEE HYUN GREENVILLE APT. 101-204,-, LEE,GWANSUN. Fecha de Publicación de la Concesión: 24 de Febrero de 2010. Clasificación Internacional de Patentes: C07H17/08 (..Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas [2]). Clasificación PCT: C07H17/08 (..Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas [2]).

http://www.vademecum.es/medicamentos-principio-activo-azitromicina_2785_4 fecha de consulta 03/05/2013








http://patentados.com/patentes/C07H17/08.html

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