140 mmol/L de sódio versos 77 mmol/L de sódio na terapia flúida de manutenção para crianças no Hospital: ensaio randomizado,

controlado e cego140 mmol/L of sodium versus 77 mmol/L of sodium in maintenance

intravenous fluid therapy for children in hospital (PIMS): a randomised controlled double Blind trial

Sarah McNab, Trevor Duke, Mike South, Franz E Babl, Katherine J Lee, Sarah J Arnup, Simon Young, Hannah Turner, Andrew Davidson

Lancet. 2014 Nov 28(publicação online)

Apresentação: Caroline Diaswww.paulomargotto.com.br Brasília, 8 de março de 2015

INTRODUÇÃO• A concentração de sódio adequada no fluido intravenoso

usado para manter a hidratação em crianças hospitalizadas gera muito debate1-5. Tradicionalmente, estes fluidos contêm concentrações tão baixas como 30 mmol / L, que é muito menos do que a concentração de sódio no plasma.

• Foi relatada que a utilização de tal fluido hipotônico em crianças pode ser uma causa de hiponatremia, com algumas consequências graves, tais como convulsões, edema cerebral6-

10 e deficit de hormônio antidiurético que contribui para o desenvolvimento de hiponatremia através da redução da excreção de água, reduzindo a capacidade do corpo para compensar a hipervolemia.

INTRODUÇÃO• Indicações mais comuns para as crianças admitidas em

hospital, incluindo doença febril infecciosa11-15 e procedimentos cirúrgicos16,17, têm sido associadas com o aumento das concentrações de hormônio antidiurético, o que sugere que mais crianças estão em risco de hiponatremia e complicações associadas que foram previamente relatadas.

INTRODUÇÃO• O reconhecimento da associação entre hiponatremia e fluidos

intravenosos aumentou e algumas autoridades têm recomendado o uso da concentração de sódio de 75 mmol / L em fluidoterapia de manutenção, muito maior do que era anteriormente18, mas os casos de hiponatremia continuam a ser notados19 .Nos ensaios randomizados de fluidos intravenosos em subpopulações específicas, particularmente aqueles que envolvem pacientes de cuidados pós-operatórios e intensivos tem sugerido que o uso de fluidos isotônicos semelhante a concentração plasmática de sódio pode reduzir o risco de hiponatremia20-28. No entanto, evidências de grandes populações heterogêneas de crianças em Hospitais é escassas19.

• Além disso, alguns pesquisadores têm levantado preocupações sobre potenciais efeitos adversos da utilização generalizada de fluidos intravenosos isotônicos, incluindo hipernatremia29,30, sobrecarga de líquidos20 e acidose hiperclorêmica31-32.

INTRODUÇÃO

• Neste estudo Pediátrico Solução de Manutenção Intravenosa (PIMS), os autores realizaram um estudo randomizado controlado em uma população heterogênea de crianças

internadas um Hospital para determinar se um fluido isotônico (140 mmol / L de sódio [Na140]) reduziu o risco de hiponatremia em comparação com a um fluido hipotônico (77 mmol / L de sódio [Na77]) sem um aumento de efeitos

adversos.

MÉTODOS• Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, no

Hospital do Royal Children, Melbourne, VIC, Austrália, um Hospital de Ensino Pediátrico Terciário e Centro de Referência Especializado.

• Os participantes elegíveis eram crianças com idade entre 3 meses e 18 anos, que precisavam de fluidos de manutenção intravenosa.

MÉTODOS• Os autores escolheram três meses como o limite mínimo de

idade, porque as crianças menores do que esta idade podem estar em maior risco de hipernatremia por causa de sua capacidade renal de concentração reduzida, e pode precisar de mais do que 5% de glicose.

• Foram definidos volumes de fluidos de manutenção entre 50% e 150% dos volumes diários recomendados por Holliday e Segar33.

MÉTODOS• Foram excluídas crianças que atenderam a qualquer um dos

seguintes critérios: uma concentração de sódio no plasma inicial inferior a 130 mmol / L ou superior a 150 mmol / L; diabetes insípido ou cetoacidose diabética; doença renal que necessita de diálise; uma desordem causando excreção renal de sódio em excesso (por exemplo, doença de Addison, hiperplasia supra-renal congénita ou síndrome de Bartter); pacientes neurocirúrgicos em pré-operatórios ou pós-operatórios; aqueles que foram submetidos a cirurgia craniofacial em que precisava de ser aberta a cavidade craniana; hidratação em quimioterapia determinada pelo protocolo; meningite, comprovada por qualquer líquido cefalorraquidiano turvo ou microscopia de líquido cefalorraquidiano; doença grave do fígado; erros inatos do metabolismo que precisavam de fluidoterapia determinada por protocolo; e distúrbios nos quais eram esperados fluidos intravenosos para uso por menos que 6 h.

MÉTODOS• Foram recrutados a maioria dos pacientes no Serviço de

Emergência do Hospital e enfermarias pré-cirúrgicas, com a equipe de tratamento identificando a maioria dos potenciais participantes.

• Foi obtido consentimento informado por escrito dos pais ou responsáveis de todas as crianças e, quando foi o caso, diretamente do adolescenteparticipante.

• O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Royal Children em Pesquisa em Seres Humanos e foi supervisionado por um comitê de monitoramento de dados independente. Um comitê de monitoramento de dados e segurança independente (CMSD) revisou os dados de segurança e eficácia planejados por um período de 6 meses.

Randomização e mascaramento

• Os pacientes foram randomizados (1: 1) para Na140 ou Na77 usando um sistema online de randomização. A randomização foi estratificada por concentrações em base de sódio sérico (baixo <135 mmol / L, normal 135-145 mmol / L, alta> 145 mmol / L). O cronograma aleatório foi gerado por computador por um estatístico independente, utilizando randomização com tamanhos de blocos desiguais.

Randomização e mascaramento

• Os investigadores do estudo, os médicos envolvidos no tratamento, enfermeiros e pacientes foram mascarados para o tipo de fluido atribuído ao longo do estudo. O tipo de fluido foi cegado sob a supervisão de um farmacêutico independente. Os fluidos estavam escondidos em sacos lacrados opacos que eram idênticos na aparência. Os fluidos foram mantidos em sacos de oito grupos (A a H); quatro grupos continham Plasmalyte 148 com 5% de glicose, contendo 140 mmol / L de sódio (Na140), e quatro grupos continham cloreto de sódio 45%, com 5% de glicose, contendo 77 mmol / L de sódio (Na77; tabela 1).

• Usamos este método porque os números de estudo individuais em sacos cegos era logisticamente inviável e porque os participantes precisam de diferentes quantidades de sacos de fluido, dependendo do seu peso, taxa de fluido prescrito, e duração do tratamento. Utilizaram-se oito grupos (marcadas com as letras A a H), em vez de dois, para assegurar que o ensaio fosse cego

PROCEDIMENTOS• Pacientes potencialmente elegíveis tiveram uma medição de

sódio sérico não mais de 4 h antes da alocação. Quando um paciente teve uma intervenção cirúrgica, antes do início de fluido intravenoso de manutenção, o sódio sérico foi medido no final do procedimento. Este resultado foi incorporado ao programa de distribuição aleatória em linha, que, em seguida, fornecia um número de tratamento e estudo de alocação do paciente, o que correspondia a um saco de fluido cego.

PROCEDIMENTOS• Os doentes iniciavam um fluido do trabalho a uma taxa de

infusão decidida pelo médico assistente. O Fluido do estudo foi continuado durante 72 h ou até que o doente recebesse menos de 50% da taxa normal de manutenção (definida como o período de tratamento), altura em que foram alterados para um fluido intravenoso de escolha do médico assistente, se necessário.

PROCEDIMENTOS• O Fluido do estudo foi interrompido mais cedo quando o

sódio diminuiu para menos de 130 mmol / L ou aumentou acima de 150 mmol / L, com uma variação de, pelo menos 3 mmol / L em comparação com os valores basais, quando o paciente retirou o consentimento, ou quando o médico decidia que continuar com o fluido de estudo não era de melhor interesse para a criança.

• Quando os pacientes pararam de receber o fluido do estudo mais cedo, eles continuaram a ser monitorados e os dados sobre os resultados eram coletados quando possível.

PROCEDIMENTOS• Foram medidos os eletrólitos do soro (concentração de sódio,

potássio, cloreto, bicarbonato, uréia, creatinina, glicose) depois de 6, 24, 48, e 72 h de tratamento, até que o fluido do estudo fosse interrompido.

• Os autores gravaram e estudaram para a análise dos resultados quaisquer exames de sangue adicionais solicitados pelo médico assistente. Concentrações de eletrólitos no sangue foram medidas por um sensor de íon seletivo direto usando um Rapidlab 1265 Blood Gas Analyser (Siemens, em Munique, Alemanha) ou um VITROS 5600 Integrated System (Ortho-Clinical Diagnostics, Rochester, NY, EUA). Foram medidos eletrólitos urinários cerca de 24 h após cada paciente iniciar o tratamento.

PROCEDIMENTOS• A equipe de tratamento monitorou todos os sinais clínicos de

superhidratação. A enfermagem ou a equipe médica fez uma avaliação de hidratação padronizada de todos os pacientes e quando o paciente foi avaliado clinicamente como desidratado ou hiperhidratado o fluido do estudo foi interrompido (apêndice). Membros da equipe de estudo examinaram os registros clínicos dos pacientes diariamente para referências ao estado de hidratação.

• Foram coletados prospectivamente informações sobre eventos adversos graves, definidos como as admissões de terapia intensiva inesperadas ou deteriorações inesperadas em saúde com risco de vida. O comitê de monitoramento de dados independente e de segurança (CMSD) revisou os dados de segurança e eficácia por um intervalo de 6 meses.

DESFECHOS• O desfecho primário foi a ocorrência de hiponatremia durante

o período de tratamento (dentro de 72 h após o início do estudo ou fluido até que o doente recebia menos do que 50% da taxa de manutenção padrão).

• A hiponatremia foi definida como uma medida de sódio no soro abaixo do mínimo do intervalo normal (<135 mmol / L), com uma diminuição de pelo menos 3 mmol / L em comparação com a medição da linha de base. A medida da linha de base era considerada a última após o início do fluido do estudo.

• Uma redução de 3 mmol foi incluída na conta para os pacientes que já estavam hiponatrêmicos no momento da inscrição e para estimar o erro de medição de laboratório.

• Os desfechos secundários foram a ocorrência de hipernatraemia (> 145 mmol / L, com um aumento de pelo menos 3 mmol / L em comparação com a linha de base); hiponatremia grave (<130 mmol / L, com pelo menos 3 mmol / L de redução); hipernatremia grave (> 150 mmol / L, com pelo menos 3 mmol / L de aumento); hipercloremia (> 110 mmol / L); magnésio sérico elevado (> 1 a 2 mmol / L), e bicarbonato de sódio sérico elevado (> 30 mmol / L) durante o período de tratamento; e a importância de sódio sérico e a significativa mudança no peso aos 6, 24, 48 e 72 h após o início do fluido estudo.

• Outros desfechos secundários foram hiperhidratação e desidratação, a necessidade de reinserção de cânula intravenosa, convulsões ou edema cerebral clinicamente aparente durante o período de tratamento.

DESFECHOS

Análises estatísticas

• O cálculo do tamanho da amostra foi baseado em uma redução na proporção de participantes com hiponatremia de 10% no grupo Na77 (a taxa de hiponatremia baseada em estudo anterior e em uma auditoria interna não publicados) a 4% no grupo Na140. Os autores acreditavam s que a redução para 4% era realista e de uma magnitude suficiente para ser clinicamente significativa.

• Para alimentar o estudo para identificar uma redução de 10% a 4%, foramnecessários 320 pacientes em cada grupo de tratamento (com base em 80% de potência e um teste de dois lados com α = 0 · 05). Um adicional de 25 pacientes em cada grupo de tratamento (8%) foram recrutados para permitir aos participantes para os quais dados de resultado primário não estavam disponíveis, elevando o tamanho total da amostra para 690.

Análises estatísticas

• Para o desfecho primário, os autores realizaram uma análise de intenção de tratamento, incluindo todos os participantes randomizados que preencheram os critérios de inclusão no momento de início dos fluidos e tiveram pelo menos um teste de sódio soro aferido durante o período de tratamento. Porque a maioria (641 [95%] dos 676) participantes elegíveis e distribuídos aleatoriamente teve pelo menos uma medida de sódio durante o período do estudo, foi feita uma análise de caso completo da análise primária.

• Da mesma forma, foram analisados todos os outros resultados usando o princípio da intenção de tratar quando os dados de desfecho estavam disponíveis. Como uma análise de sensibilidade, os autores realizaram uma imputação múltipla para avaliar o efeito da falta de dados sobre a análise de todos os resultados primário e secundário.

Análises estatísticas• Os autores fizeram comparações entre os grupos por meio de

regressão logística para resultados binários e de regressão linear para os resultados contínuos. Os resultados são apresentados como as diferenças entre proporções e razão de chances (OR) para resultados binários e média das diferenças de resultados contínuos, ajustados por linha de base de sódio como uma medida contínua (apenas 1% dos doentes tinham uma linha de base de sódio alta).

Análises estatísticas• Como uma análise de sensibilidade pré-planejada, os autores

também compararam o resultado primário entre os grupos, uma vez ajustadas as seguintes potenciais variáveis de confusão: internação em unidade de terapia intensiva pré-planejada no momento da randomização; cirurgia feita ou imediatamente antes da distribuição aleatória ou durante o período de tratamento (uma vez que a composição do líquido intravenoso não foi pensado afetar necessidade de um participante para a cirurgia); e idade de recrutamento (como variável contínua).

Análises estatísticas• Mais análises de sensibilidade ajustadas para o volume de

líquido total recebido, excluiu os participantes que receberam medicamentos que poderiam afetar as concentrações de sódio, e incluiu apenas medições de sódio nos horários especificados (6, 24, 48 e 72 h) para evitar potencial viés devido a mais coletas de exames de sangue em um grupo de tratamento.

• Os autores realizaram uma análise de sensibilidade pré-planejada para remover amostras que foram potencialmente afetadas pela contaminação com o estudo de líquidos (apêndice).

Análises estatísticas• Foi realizada uma análise de subgrupo pré-planejada para

comparar o resultado primário entre os pacientes randomizados para Na140 e Na77 de acordo com categorias de idade de menores de 1 ano, 1-5 anos, 5-12 anos e 12 anos ou mais; e de acordo com os participantes que fizeram ou não algum procedimento cirúrgico durante ou imediatamente antes do período de tratamento, se tinham um sódio sérico baixo na linha de base, ou tinham pré-planejada uma admissão em unidade de terapia intensiva no momento da randomização.

• Todas as análises foram feitas com Stata versão 12. O protocolo do estudo foi inscrito no Registro de Ensaios Clínicos da Austrália -Nova Zelândia, número ACTRN12609000924257.

RESULTADOS• Entre 02 de fevereiro de 2010, a 29 de janeiro de 2013, 1.109

crianças que necessitaram de fluido de manutenção intravenosa foram encaminhadas para a equipe de estudo (Figura 1).

• Das 690 crianças distribuídas aleatoriamente, 13 foram randomizadas em erro e uma retirou o consentimento para quaisquer dados a ser utilizados, resultando em 676 pacientes disponíveis para análise (338 em cada grupo de tratamento).

• Estes pacientes foram usados em todas as análises quando possível. No entanto, 35 pacientes (5%) não tinham um exame de sangue feito após o início do estudo de fluido, resultando em falta de dados para a maioria dos resultados, incluindo o desfecho primário.

Figura 1

RESULTADOS• A análise primária deste estudo baseia-se nos 641

participantes restantes, 319 no grupo Na140 e 322 no grupo de Na77.

• As 35 crianças sem os dados de resultado primário foram semelhantes as crianças com dados sobre resultados primários para todas as características de base e de tratamento, exceto para a idade (19 [54%], sem dados sobre os resultados preliminares eram menores de 5 anos versos 210 [33%] com dados sobre resultados primários) , peso médio (22 kg [SD 15] vs 33 kg [21]), e duração do tratamento mediana (5 h [IQR 3-14] vs 23 h [16-30]).

RESULTADOS• As características basais foram semelhantes entre os grupos

de tratamento, além de mais crianças menores de 1 ano sendo alocadas para o grupo Na140 (Tabela 2). Os participantes tiveram uma ampla gama de diagnósticos (apêndice).

• Quase metade dos pacientes foram submetidos a uma operação imediatamente antes ou durante o período de tratamento, com números semelhantes de cirurgias eletivas e de emergência presente nos dois grupos (Tabela 3).

• O volume de fluido recebido e duração dos períodos de tratamento também foram semelhantes entre os grupos (Tabela 3).

RESULTADOS• Menos participantes alocados para Na140 desenvolveram

hiponatremia do que os pacientes alocados para Na77 (12 [4%] vs 35 [11%]; OR 0,31, 95% CI 0,16-0 ,61; p = 0, 001; Tabela 4).

• Sete pacientes desenvolveram hiponatremia grave durante o estudo, com pouca evidência de uma diferença entre os dois grupos de tratamento (OR 0,35, 95% CI 0 ,07- 1,8; p = 0,21; Tabela 4).

RESULTADOS• Em nota, nenhum paciente desenvolveu hiponatremia

sintomática. Oito pacientes (quatro em cada grupo de tratamento) foram alterados pelo médico assistente para um estudo aberto, com fluido contendo mais sódio, devido a preocupações de segurança após o desenvolvimento de hiponatremia moderada (130 mmol / L a <135 mmol / L). Nenhuma destas crianças desenvolveu hiponatremia grave.

• A ocorrência de hipernatremia foi semelhante nos dois grupos: 14 (4%) participantes desenvolveram hipernatremia no grupo Na140, em comparação com 18 (6%) no grupo de Na77 (OR 0,80, 95% CI 0 ,39-1, 65; p = 0,55; Tabela 4).

RESULTADOS• A estimativa para a diferença no desfecho primário entre os

dois grupos foi semelhante em toda análise de sensibilidade pré-especificada, incluindo a análise ajustada para a idade em que houve um ligeiro desequilíbrio de base (anexo).

• Em nota, a mediana do volume de fluido dado no estudo foi semelhante para os pacientes que atigiram e não atingiram o objetivo primário: pacientes que se tornaram hiponatrêmicos receberam uma média de 1169 mL (IQR 569-2920), ao passo que aqueles que não se tornaram hiponatrêmicos receberam 1180 mL (712-2303).

• Uso de imputação múltipla para explicar os dados em falta não alterou as conclusões para as comparações para os desfechos primários e secundários (anexo).

RESULTADOS• Uma análise do tempo para hiponatremia forneu forte

evidência para uma redução do risco de hiponatremia com Na140 em comparação com o Na77 (OR 0,34, 95% CI 0,18-0,66; p = 0,001). A curva de Kaplan-Meier (Figura 2) sugere que o risco de hiponatremia pode ser maior nas primeiras 6 horas em ambos os grupos de tratamento; e que o grupo Na140 tinha um risco muito pequeno de hiponatremia além do primeiro dia de tratamento, em comparação com um risco contínuo para aqueles no grupo de Na77.

RESULTADOS• A análise de subgrupos pré-especificados (apêndice) mostrou

evidência semelhante de probabilidades reduzidas de hiponatremia no grupo Na140 em vários grupos etários e quando separadas pela concentração de sódio da linha de base.

• A magnitude similar de efeito esteve presente em pacientes cirúrgicos (OR 0, 32, 95% CI 0 ,12-0, 82; p = 0, 02) e não-cirúrgicos (ou 0,32, 0,12-85; p = 0,02). Da mesma forma, houve evidências de chances reduzidas de hiponatremia com Na140 em comparação com Na77 em ambos os pacientes em terapia intensiva (OR 0,15, 0 ,01-2, 08; p = 0 ,16) e os pacientes que não estavam em tratamento intensivo (OR 0 ,34, 0, 16-0,68; p = 0,003).

RESULTADOS• A diferença nas proporções de pacientes com hiponatremia

em dois grupos de tratamento em 18 pacientes em terapia intensiva foi grande 5 [46%] de 11 pacientes alocados para Na77 vs 1 [14%] 7 pacientes alocados para Na140, mas resultou em um amplo intervalo de confiança por causa do pequeno tamanho da amostra.

• Os autores não incluíram dados de mudança no peso da linha de base na análise, apesar de ser um resultado secundário pré-especificado, porque nós só tinhamos dados de referência confiáveis para 193 (29%) participantes.

RESULTADOS• Uma proporção similar de pacientes teve hypervolemia clínica

e reinserção de linha intravenosa em dois grupos de tratamento (Tabela 5). Um paciente teve uma ou mais crises convulsivas no grupo Na140 em comparação com 7 que tinham no grupo Na77; nenhum desses participantes estavam no objetivo

• Um paciente com crises que foi alocado para Na77 teve uma diminuição do sódio sérico maior que 0,5 mmol / L por h (6,0 mmol / L em 5 h). Este paciente teve vários indícios de convulsões, com o primeiro indício documentado após a diminuição do sódio sérico. Clinicamente o edema cerebral não ocorreu em qualquer dos dois grupos de tratamento.

RESULTADOS• Oito pacientes no grupo de Na140 e quatro no grupo de Na77

desenvolveram eventos adversos graves durante o período de tratamento.

• Dois pacientes que receberam Na140 tiveram hiperhidratação que contribuiu para a deterioração clínica; o fluido intravenoso do estudo foi relacionado como contribuinte em potencial (apêndice).

• Não houve eventos no grupo de Na77 relacionados com fluidos do estudo.

DISCUSSÃO• Os resultados do presente estudo mostram que crianças que

receberam um fluido isotônico com 140 mmol / L de sódio apresentaram um risco menor de desenvolver hiponatremia do que aqueles em que foi dado fluido contendo 77 mmol / L de sódio. Apesar das preocupações anteriores para soluções isotônicas de manutenção, não observamos qualquer evidência de uma diferença na proporção de pacientes com hipernatremia entre os dois grupos de tratamento.

• A taxa e tipo de resultados adversos, incluindo hidratação excessiva e reinserção de linha intravenosa, também foram semelhantes entre os grupos. Houve pouca evidência de um aumento de eventos adversos graves com Na140; no entanto, esses eventos graves foram raros neste estudo e o acompanhamento é necessário.

DISCUSSÃO• Depois do marco de Holliday e Segar33, fluidos com entre 30 mmol /

L e 50 mmol / L de sódio eram rotineiramente prescritos para crianças que precisavam de líquido intravenoso de manutenção. Várias décadas após o artigo de Holliday e Segar33, a identificação de efeitos adversos relacionados a hiponatremia, incluindo déficit neurológico permanente e morte, resultou em alguns países, e no Hospital dos autores, a recomendação para uma mudança para aumentar a concentração de sódio no líquido intravenoso para pelo menos 75 mmol / L18.

• Os resultados do presente estudo sugerem que a hiponatremia irá ocorrer em cerca de 11% das crianças que receberam esse fluido. Os autores mostraram que, por meio de um fluido com uma concentração semelhante a do plasma de sódio, o risco de hiponatremia pode ser reduzido, com pouca evidência de aumento de eventos adversos.

DISCUSSÃO• Embora os relatórios anteriores têm recomendado o uso de

um fluido isotônico em algumas crianças, particularmente crianças criticamente doentes e aquelas que necessitam de cirurgia (painel)20-22,24-26,28 , o presente estudo foi feito em uma ampla população de crianças em Hospital.

• Os resultados das presentes análises adicionais mostraram que o risco de hiponatremia foi reduzida em todos os subgrupos pré-definidos e após o ajuste para volume de líquido. Este estudo é o maior estudo controlado randomizado para comparar fluido de manutenção isotônica com fluido de manutenção hipotônica.

DISCUSSÃO• Foram recrutadas crianças com o maior número possível de

diagnósticos, tornando-se diretamente relevantes para orientações em todo o Hospital para o tratamento de manutenção de fluido padrão. Os pacientes foram acompanhados por até 72 h, o que é mais do que na maioria dos estudos comparando solução isotônica com fluidos intravenosos de solução hipotônica, embora não surpreendentemente, o número de pacientes no estudo diminuiu com o tempo que as crianças -308 tinham sua concentração sérica de sódio medido às 24 h , 131 às 48 h, e 54 às 72 h, porque os participantes não precisavam mais de fluido.

• É importante ressaltar que os participantes e os clínicos foram mascarados para alocação do tratamento e a frequência da coleta de sangue foi padronizada entre os dois grupos de tratamento.

DISCUSSÃO• Este estudo tem algumas limitações. Dados do resultado

primário não foram registrados para 5% dos participantes selecionados aleatoriamente e elegíveis, principalmente devido a um curto período de administração de fluidos intravenosos ou recusa parental de exame de sangue.

• Embora as diferenças existiam no tempo de evolução e tratamento dos participantes com e sem dados de resultados, imputação múltipla de dados perdidos não alteraram as conclusões, sugerindo que a pequena quantidade de dados em falta é improvável que tenha tido um efeito sobre os resultados.

DISCUSSÃO• Crianças menores de 3 meses foram excluídas do estudo

devido a preocupações de que elas podem apresentar maior risco de hipernatremia e que a glicose a 5% pode ser inadequada em crianças desta idade. O líquido intravenoso de manutenção apropriado para recém-nascidos deve ser avaliado em um estudo separado. A primeira medição de sódio sérico foi feita após 6 h de fluidoterapia.

• Anteriormente, a evidência de quando pode ocorrer o nadir de sódio tem sido inadequada porque o nadir é provavelmente afetado pela interação entre a gravidade da doença que causa a secreção do hormônio antidiurético e a duração do tratamento. A curva de Kaplan- Meier (Figura 2) sugere que o risco de desenvolvimento de hiponatremia pode ser maior nas primeiras 6 h.

DISCUSSÃO• É importante ressaltar que a hiponatremia pode não ter sido

avaliada em pacientes antes da primeira amostra ser colhida ou naqueles recebendo fluidos intravenosos por períodos mais curtos do que foi exigido para a entrada neste estudo (mínimo esperado de 6 h).

• Este estudo incluiu vários desfechos secundários e assim, cuidado deve ser aplicado na interpretação da força de efeito do tratamento para estes desfechos secundários.

DISCUSSÃO• Indiscutivelmente, a própria hiponatremia não é um resultado

importante. No entanto, mesmo hiponatremia leve tem sido associada a resultados clínicos adversos em crianças e adultos, incluindo um aumento do risco de mortalidade, estadias prolongadas em Unidades de Terapia Intensiva, e aumento da necessidade de ventilação mecânica invasiva e não-invasiva37,38. Este estudo incorporou mecanismos de segurança, incluindo a remoção de quaisquer pacientes que desenvolveram hiponatremia grave.

• A remoção de doentes que desenvolveram hiponatremia grave significa que não foi possível identificar a diferença em episódios de edema cerebral entre os grupos de tratamento, porque os participantes foram removidos antes de desenvolver essa desordem. O resultado primário incluiu uma redução do sódio sérico de pelo menos 3 mmol / L para explicar os erros de medição e para garantir que, em pacientes que eram recrutados hiponatrêmicos no início do estudo, o desfecho primário correspondeu a uma deterioração do sódio sérico.

DISCUSSÃO• Embora este sugere que o fluido isotônico é preferível ao

líquido hipotônico, são necessárias outras considerações, ou um estudo mais aprofundado para determinar qual dos fluidos isotônicos disponíveis é preferível. Foi usada uma solução equilibrada (Plasmalyte148 com 5% de glicose).

• Outros fluidos isotônicos podem ter diferentes perfis de risco devido a diferenças na carga de sódio, o risco de medicamentos e produtos de sangue incompatibilidades ou maior concentração de cloreto (como em cloreto de sódio 0,9%). Estudos em pacientes adultos têm sugerido que a acidose hiperclorêmica, que pode ser induzida por cloreto de sódio 0,9%, pode ser associada a eventos adversos incluindo a diminuição da perfusão gástrica, disfunção renal, e aumento da mortalidade39,40.

DISCUSSÃO• Cerca de 13% dos pacientes no nosso estudo tinha

concentrado de potássio adicionado ao fluido de trabalho, e uma auditoria de prescrição de fluido em uma população de terapia intensiva pediátrica informou que 31% dos pacientes que receberam Plasmalyte148 tinha potássio adicionado.

• A disponibilidade de potássio concentrado numa enfermaria levanta uma preocupação de segurança substancial, devido ao risco de administração inadvertida. Estas questões devem ser abordadas com os fabricantes de fluidos para assegurar que os fluidos de manutenção, com e sem potássio estejam disponíveis para administração.

DISCUSSÃO• Esse julgamento demonstrou que em crianças que precisam

de fluidoterapia de manutenção, o uso de um fluido isotônico reduz o risco de hiponatremia em comparação com o uso de um fluido hipotônico, com pouca evidência de que este fluido aumenta o risco de resultados adversos.

Painel: Pesquisa em contextoRevisão sistemática

Em uma revisão sistemática 2014, Foster e colleagues19 objetivaramestabelecer se o uso de fluido hipotônico para manter

hidratação aumenta o risco de hiponatremia, quando comparadocom o uso de fluido isotônico. Dez estudos (n = 893) foram incluídos

em uma metanálise. Em crianças no pós-operatório e osnecessitando de cuidados intensivos, fluido hipotônico aumentou o risco dehiponatremia. No entanto, os investigadores concluíram que os dados eram insuficientes estavam disponíveis para orientar a prática para os pacientes

em enfermarias gerais.

InterpretaçãoNeste estudo de uma grande população heterogênea de crianças

no Hospital, os autores concluíram que fluido isotônico é protetorcontra a hiponatremia, quando comparado com fluido hipotônico. Estes

achados foram consistentes em todas as crianças avaliadas, d ponto de vista médico e cirúrgico. Orientações em todo o Hospital para

manutenção terapia fluido endovenosa deve recomendarum fluido isotônico contendo uma concentração de sódio semelhante

ao plasma

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

•CONSULTEM TAMBÉM!

Avaliação e manejo da hiponatremia nas criançasAutor(es): Zieg J. Apresentação: Thiago Taya Kobayashi,

Vinícius Lelis Bastos, Paulo R. Margotto

• A hiponatremia pediátrica tem como causa principal o excesso do hormônio antidiurético (ADH) e pode causar severos danos neurológicos. Sua etiologia pode ser por excesso de solvente (água) e/ou por falta de soluto (sódio). Este artigo objetiva otimizar o diagnóstico e as estratégias de tratamento desta condição.

Abordagem diagnostica:• Natremia e Osmolaridade Sérica• Hiponatremia Translocacional• Devido a concentração de solutos que não atravessam a

membrana celular(glicose, manitol e glicina)• Nestes pacientes, a hiponatremia está presente com

hiperosmolaridade sérica• Falsas medidas do sódio sérico podem ocorrer quando os laboratórios

usam métodos indiretos com eletrodos íon-seletivos• Isto permite Hiponatremia com Normosmolaridade na

presença de significante hiperlipidemia ou hipoproteinemia, causando diminuição da fração aquosa do plasma. Esta condição é chamada, por Aw TC, de “pseudohponatremia”.

• Na suspeita de hiponatremia devem ser feitos:• Hemograma, dosagens urinárias, osmolaridade, eletrólitos,

ácido úrico, glicemia e função renal• Creatinina

• Para determinação da fração de excreção

• Potássio sérico• -é importante, pois a hipocalemia secundária á diminuição

do potássio intracelular pode contribuir para a hiponatremia por causar movimento intracelular de sódio, segundo Yee AH (referência 13)

• Glicose sérica• -para excluir hiponatremia translocacional no paciente

com hiperglicemia (veja na Figura 1 o cálculo da concentração do sódio sérico corrigido paraa hiperglicemia, segundo Hillier TA (referência 15)

Concentração Plasmática de Sódio corrigida por Hiperglicemia

Intoxicação por Água Causa grave e evitável de hiponatremia

• A administração inadequada de soluções hipotônicas é perigosa, principalmente, em situações clínicas que aumentam a secreção não-osmótica de ADH (ex: pós cirurgia).

• Pacientes tratados com desmopressina para enurese noturna têm risco de desenvolver hiponatremia dilucional:• Ingestão excessiva de água livre• Dosagem incorreta do medicamento.

• Anticolinérgicos utilizados no tratamento da bexiga hiperativa podem causar xerostomia e polidpsia , levando ao aumento da ingestão hídrica e hiponatremia dilucional quando co-administrados com desmopressina.

• Vários relatos de intoxicação em crianças por fórmulas inadequadamente preparadas com maior teor de água livre de soluto.

Hiponatremia associada ao Exercício

• Descrita pela primeira vez em maratonistas.• Sintomas característicos incluem náuseas, vômitos, letargia, confusão e distúrbios da

marcha.• A sudorese intensa durante o exercício pesado leva a uma significativa perda de

água e sódio que estimula a secreção de ADH• Há também redistribuição da água livre corporal para os músculos durante o

esforço; sendo também absorvida no TGI que pode levar a hiponatremia dilucional.• Esses pacientes podem apresentar a síndrome de Ayus-Arieff que é uma condição

em que a encefalopatia hiponatrêmica causa edema pulmonar não cardiogênico por dois mecanismos.• Edema cerebral facilita o aumento da permeabilidade vascular pulmonar para

proteínas causando aumento dos fluídos intersticial e alveolar• Aumento da atividade simpática com liberação de catecolaminas resultando em

vasoconstrição pulmonar com aumento da pressão hidrostática capilar• Meninas que menstruam são mais propensas ao desenvolvimento de hiponatremia

associada ao exercício devido aos efeitos dos hormônios sexuais sobre a circulação cerebral levando a vasoconstricção e hipoperfusão cerebral.

Manejo da Hiponatremia• O sucesso do tratamento da hiponatremia é dependente da capacidade do médico para determinar a

etiologia subjacente.• A consequência mais temida da hiponatremia é a encefalopatia.• Estudos mostram que a hiponatremia crônica em adultos está associada com disfunção neurológica e

aumento da mortalidade.• Níveis baixos de sódio podem causar edema cerebral.• A adaptação inicial é baseada em um efluxo de moléculas inorgânicas de baixo peso molecular para o

espaço extracelular a fim de reduzir a osmolaridade intracelular.• Se esse mecanismo de adaptação for perdido, ocorrerão disfunção neuronal e surgimento de sintomas

neurológicos.• As crianças são mais propensas a desenvolver herniação cerebral do que os adultos devido ao maior

tamanho da relação cérebro/crânio, o que deixa menos espaço para a expansão do encéfalo. É necessária administração de solução salina hipertônica (3% de NaCl; 514mmol/L) até a cessação dos

sintomas neurológicos, assim como a monitorização cuidadosa da [Na+] sérica a cada 2 horasO tratamento da hiponatremia deve ser feito com cuidado porque a supercorreção pode levar ao

desenvolvimento de desmielinização pontina e extrapontina. (ocorre2-7 dias após a hipercorreção da hiponatremia!)

A hipocalemia deve ser corrigida em pacientes hiponatrêmicos para prevenir o movimento de potássio para dentro da célula

• A mais nova opção terapêutica para as formas euvolêmica e hipervolêmica de hiponatremia são antagonistas dos receptores V2 chamados vaptanos

• Bloqueio dos receptores V2 resulta na falta de inserção de canais de água aquaporina 2 na membrana luminal das células principais dos ductos coletores e o consequente aumento da diurese de água aumentando os níveis séricos de sódio.

Portanto...• A hiponatremia é um assunto comum na prática de um pediatra• Compreender a etiologia e como fazer uma história detalhada e exame físico, a escolha

de exames laboratoriais adequados e estabelecer um diagnóstico correto são necessários para o tratamento adequado.

• A restrição hídrica é o tratamento de escolha em pacientes com excesso de água livre, mas isso poderia causar danos às crianças com perda de sal.

• Manejo agressivo com solução hipertônica de sódio é reservado para crianças com encefalopatia hiponatrêmica sintomática.

• No entanto, a supercorreção da hiponatremia deve ser evitada para impedir a desmielinização.

• Progresso na genética molecular tem auxiliado na compreensão dos distúrbios do equilíbrio de água geneticamente determinados.

• Além disso, novos medicamentos estão disponíveis para hiponatremia pediátrica. Infelizmente, estudos randomizados e controlados são necessários para confirmar a sua eficácia e segurança.

• Hiponatremia pediátrica é geralmente causada por um excesso de hormônio antidiurético e pode levar a graves

complicações neurológicas. • É um desafio para os médicos diferenciar entre

condições que causam o excesso de água e perda de sal e esta revisão analisa causas individuais de hiponatremia

e concentra-se em algoritmos de diagnóstico e estratégias ideais de tratamento.

• Apropriada abordagem da hiponatremia pediátrica exige uma história detalhada, exame físico e exames laboratoriais específicos.

Notas Chaves

Portanto...• A hiponatremia é um assunto comum na prática de um pediatra.

Compreender a etiologia e como fazer uma história detalhada e exame físico, a escolha de exames laboratoriais adequados e estabelecer um diagnóstico correto são necessários para o tratamento adequado. A restrição hídrica é o tratamento de escolha em pacientes com excesso de água livre, mas isso poderia causar danos às crianças com perda de sal. Manejo agressivo com solução hipertônica de sódio é reservado para crianças com encefalopatia hiponatrêmica sintomática. No entanto, a supercorreção da hiponatremia deve ser evitada para impedir a desmielinização. Progresso na genética molecular tem auxiliado na compreensão dos distúrbios do equilíbrio de água geneticamente determinados. Além disso, novos medicamentos estão disponíveis para hiponatremia pediátrica. Infelizmente, estudos randomizados e controlados são necessários para confirmar a sua eficácia e segurança. Apropriada abordagem da hiponatremia pediátrica exige uma história detalhada, exame físico e exames laboratoriais específicos.

Como corrigimos a HIPONATREMIA com hipovolemia: associada com depleção de sódio pelo rim ou outros órgãos na NEONATOLOGIA:

peso(kg) X [Na desejado (125) – Na encontrado] X 0.7 (usar esta fórmula para correção de sódio menor ou igual a 120mEq/l)Valor encontrado: infundir em 2h como NaCl a 1,8%(transformar NaCl a 20% em 1,8% diluindo-o em 11X). Não usamos o

NaCl a 3% (este se obtém diluindo o NaCl a 20% em 7X), como usado nas crianças maiores, devido a alta osmolaridade da solução (veja a seguir).

Ex: RN com peso de 1200g 9º dia de vida – Na= 120mEq% 1.2 X (125-120) X 0.7 = 4,2 mEq de Na+ = 1,2 ml NaCl 20% (1 ml de NaCl 20% = 3.4 mEq de Na+) 1,2 X 11 = 13,2 ml. A solução fica: Água destilada 13,2ml NaCl 20% 1,2ml (osmolaridade desta solução: 567mOsm/l; com o NaCl a 3%:850mOsm/l Correr 14,4ml em 2h em Y com a hidratação venosa) Devido a alta osmolaridade da solução 3%, na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, diluímos em

11 vezes, com o objetivo de oferecer MENOR osmolaridade da solução. Lógico que se diluirmos mais, a osmolaridade será ainda menor, mas ao se corrigir uma hiponatremia de instalação aguda, é importante que seja feita sem um excesso de líquido, pois o organismo só vai aproveitar deste sódio depois de se livrar da água administrada concomitantemente. E por isto que não se faz uma correção desta hiponatremia aumentando o sódio na solução e também não se usa o soro fisiológico.

Segundo José de Magalhães Carvalho (Distúrbios Hidreletrolíticos extra e intracelulares em Pediatria, Guanabara Koogam, 1974), a natremia só cai a valores tão baixos quando o organismo sofre uma espoliação aguda de sódio maior do que o de água, ou quando se lhe administra muito mais água do que sódio. O único meio de corrigir com presteza é inverter as condições de instalação, dando ao paciente mais sódio que água em relação com a composição do fluido extracelular. Se a proporção normal é de 152mEq/l de H2O de sódio no plasma, a solução a ser dada deverá conter pelo menos o dobro de sódio em relação com o solvente, a fim de se colocar sódio "livre" a disposição do organismo. Se usarmos soro fisiológico, não reverteremos o processo em curso e o organismo só poderá contar com o sódio "livre" quando conseguir eliminar a parte da água com que foi administrado. Enquanto isto estaremos perdendo tempo.

Hidratação venosa no recém-nascido: distúrbio hidreletrolítico

Paulo R. Margotto, Ana Maria C.Paula

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