Cardiovascular Disease andRenal Dysfunction 2019

11th Symposium

Workshop

Diabetes mellitus in the era of integrated cardiovascular and renal care

FridayJanuary 18, 2019

Under the auspices of:

University of Athens, Medical School, Athens, Greece

with international participation

Saturday January 19, 2019Eugenides Foundation,Athens, Greece

ww

w.c

ard

iore

nal

2019

.gr

Ε Λ Λ Η Ν Ι Κ Η Κ Α Ρ Δ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Ε Τ Α Ι Ρ Ε Ι Α

H E L L E N I C C A R D I O L O G I C A L S O C I E T Y

Program

2

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

3

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

Dear Colleagues,

I cordially welcome you to the 11th Symposium on “Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 2019”with international participation, which is held in

Athens, at the Eugenides Foundation, on January 18-19, 2019.

The Symposium “Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 2019” is an effort to enhance the interchange of emerging new information on pathophysiological and clinical interrelationships between kidneys, the heart and the vasculature.

During the Symposium we will have the opportunity to attend Sessions with the participation of world experts, who are pioneers in the field of cardiovascular research. Through Round Table discussions and Debates, the Symposium offers an outstanding Scientific Program, featuring both state-of-the-art knowledge and innovative approaches of the patient with renal impairment and cardiovascular disease.

We anticipate that this Symposium will be valuable in terms of both everyday clinical practice and advanced research.

We look forward to providing you with the famous Greek hospitality, in what promises to be an exciting scientific event.

Sincerely,

Dimitrios TousoulisChairman of the Organizing Committee

Professor of CardiologyDirector, 1st Department of Cardiology

Athens University Medical School“Hippokration” Hospital, Athens, Greece

Konstantinos TsioufisCo-Chairman of the Organizing Committee

Professor of Cardiology 1st Department of Cardiology

Athens University Medical School “Hippokration” Hospital, Athens, Greece

President of H.C.S.President of E.S.H.

4

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

Symposium Chairman: Dimitrios Tousoulis Professor of Cardiology, Director of the 1st Department

of Cardiology, Athens University Medical School, “Hippokration” Hospital, Athens, Greece

Symposium Co-Chairman: Konstantinos Tsioufis Professor of Cardiology,

1st Department of Cardiology, Athens University Medical School, “Hippokration” Hospital, Athens, Greece President of H.C.S.

President of E.S.H.

International Invited Faculty Bakris George Professor of Medicine, University of Chicago Hospitals,

Director of Hypertension Diseases Unit, Chicago IL, USA

Papademetriou Vassilios Professor of Medicine (Cardiology), Georgetown University, Director Interventional Hypertension and Vascular Medicine Program, VA Medical Center, Washington DC, USA

Ζοccali Carmine Professor Scientific Coordinator, CNR-IFC (National Research Council of ITALY) “Clinical Epidemiology and Pathophysiology of Renal Diseases and Hypertension”, Reggio Cal. ITALY

5

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

General Information

Scientific Secretariat1st Department of Cardiology, Athens University Medical School“Hippokration” Hospital114, Vas. Sofias Ave., GR 115 27 Athens, GreeceTel.: +30 213 20 88 099, Fax: +30 213 20 88 676E-mail: ktsioufis@hippocratio.gr, Web-site: www.cardiorenal2019.gr

Organizing SecretariatTHE MASTERMIND GROUP26, Marathonomahon Str., GR 151 24 Maroussi, GreeceTel.: +30 210 68 27 405, Fax: +30 210 68 27 409 Ε-mail: mbriki@tmg.gr, Web-site: www.tmg.gr

Symposium DateJanuary 18-19, 2019

Symposium VenueEugenides Foundation387, Syggrou Ave., GR 175 64 Athens, GreeceTel.: +30 210 94 69 600, Fax: +30 210 94 17 372

RegistrationRegistration to the Symposium is free.

Official LanguageThe official languages of the Symposium are greek and english.

Certificate of AttendanceAll registered participants will receive a Certificate of Attendance from the Symposium Secretariat, after the end of the Scientific Program.

AccreditationThe Symposium is accredited by the Greek Medical Association for 12 hours of External CME Credits.

6

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

Friday, January 18th, 201914.00-14.30 Registrations

14.30-16.00 Introduction: The best article of 2018 on diabetes mellitus related to:

Chairmen: K. Aggeli, S. Foussas, A. Pittaras Orthostatic hypotension

N. Magkas Hypertriglyceridemia

K. Massoura Diabetic cardiomyopathy

V. Katsi Atrial fibrilation

A. Kordalis Detection of ischemia in the asymptomatic diabetic patient

K. Kintis Revascularization of a diabetic patient with multi-vessel disease

D. Syrseloudis Cardiovascular benefits associated with SGLT2

E. Andrikou Renal denervation in hypertension

D. Konstantinidis Comments-Discussion: K. Trahanas, M. Divani, I. Karapati, D. Papoutsis,

A. Aggelis, A. Papanikolaou, C. Georgakopoulos, I. Andrikou

16.00-17.00 Daily practice issues needing further clarification Chairmen: T. Makris, I. Oikonomidis The meaning of fasting glucose, postprandial glucose and glycosylated

hemoglobin in: Diagnosis of diabetes mellitus: E. Chatziaggelaki Monitoring of diabetes mellitus: A. Thanopoulou Comments: I. Kyriazis, M. Noutsou Blood Pressure targets should be different in diabetics

and non-diabetics Pro: C. Grassos Contra: D. Papadopoulos Comments: M. Kallistratos

Diabetes mellitus in the era of integrated cardiovascular and renal care

Workshop

7

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

Friday, January 18th, 201917.00-17.30 Satellite Lecture

17.30-18.00 Intermission - Coffee break

18.00-18.30 Satellite Lecture

18.30-19.30 Meet the experts Chairmen: G. Dimitriadis, N. Tentolouris Pathophysiology of Type 2 diabetes mellitus

I. Ioannidis Glucose fluctuations and cardiovascular risk

K. Makrylakis Clinical studies of diabetes mellitus. There is cardiovascular benefit by glucose

control A. Melidonis

Technology and diabetes mellitus control N. Papanas

Comments: S. Pappas, A. Alaveras

19.30-20.30 Round Table: «Collaboration between the Cardiologist and the Diabetologist from A to Z»

Chairmen: P. Chalvatsiotis, A. Kokkinos When should the cardiologist refer the diabetic patient to the diabetologist

I. Sanidas When should the diabetologist refer the diabetic patient to the cardiologist

V. Lambadiari When the diabetic patient should be referred to the nephrologist

G. Tsouka Statins and diabetes mellitus

C. Vlachopoulos Comments: F. Lagiou, A. Lepouras, K. Damianaki, I. Skoumas

Diabetes mellitus in the era of integrated cardiovascular and renal care

Workshop

8

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

Saturday, January 19th, 201908.25-08.30 Welcome address D. Tousoulis, Chairman of the Symposium K. Tsioufis, Co-Chairman of the Symposium

08.30-09.45 Round Table: “Collaboration of Cardiologist-Nephrologist in the Cardiac Intensive Care Unit”

Chairmen: D. Alexopoulos, D. Goumenos Acute cardiorenal dysfunction

Ι. Parissis Other clinical conditions that cause kidney problems in Cardiac Intensive Care

Unit patients N. Damelou

Early nephrologist consultation for patients in the Cardiac Intensive Care Unit M. Papasotiriou

Treatment of patients with acute renal failure in the Cardiac Intensive Care Unit D. Petras

Comments: M. Sonikian, N. Karavidas, G. Latsios, N. Kafkas Discussion with the audience

09.45-10.40 Lectures Chairmen: G. Filippatos, P. Pasadakis Worsening renal function during diuretic treatment in ADHF

F. Triposkiadis Status of ECMO in 2019

A. Karabinis Uric acid and chronic kidney disease

I. Stefanidis

10.40 -11.00 Intermission - Coffee break

9

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

11.00-12.30 Special Session: “The Hellenic cardio-renal community meets the experts”

Coordinators: I. Boletis, D. Tousoulis, K. Tsioufis Potassium binders to optimize CV risk reduction in advanced CKD

G. Bakris Seasonal blood pressure variations. Clinical relevance

V. Papademetriou Innate immunity and cardiovascular and renal outcomes in chronic kidney

disease C. Zoccali

Nephroproptective properties of SGLT-2 inhibitors D. Vlachakos

Panelists: M. Doumas, K. Thomopoulos, A. Manolis, G. Stergiou Discussion with the audience

12.30-13.00 Satellite Lecture

13.00-13.30 Satellite Lecture

13.30-14.45 Round Table: “Antithrombotic therapy in patients with cardio renal disease: What the guidelines recommend, what is our clinical practice?”

Chairmen: E. Iliodromitis, Ι. Goudevenos, A. Spanos Anticoagulation in CKD with atrial fibrillation

V. Vasilikos Atrial fibrillation in dialysis - Anticoagulation: Yes or no?

P. Sarafidis Antiplatelet treatment after ACS and GFR <30

D. Tziakas Triple or double antithrombotic strategy in a patient with ACS and Atrial

Fibrillation J. Kanakakis

Antiplatelet or antithrombotic therapy in patients with Peripheral Arterial disease S. Patsilinakos

Comments: P. Dilaveris, L. Poulimenos, A. Dalianis, G. Katsimagklis, F. Sigala

14.45-15.15 Lunch Break

Saturday, January 19th, 2019

10

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

Saturday, January 19th, 201915.15-16.15 Common dilemmas in the management of elderly patients

with renal dysfunction Chairmen: N. Zakopoulos, I. Kallikazaros, E. Tsiamis Hypertension: How low the blood pressure targets and which drugs

K. Dimitriadis What is the role of ambulatory blood pressure monitoring and blood pressure

variability E. Manios

Comments: M. Papavasiliou, H. Triantafillidi

Aortic valve stenosis. TAVI for all? K. Toutouzas

3 vessels Coronary Artery Disease. PCI for all? P. Davlouros

Surgeon’s view: Ν. Baikoussis, G. Pattakos, A. Antoniou, D. Nikas, D. Iliopoulos

Discussion with the audience

16.15-17.15 Round Table: “Patient with cardio-renal disease and comorbidities. What should the cardiologist know?”

Chairmen: D. Boumbas, C. Stefanadis New therapies in patients with systemic autoimmune diseases

D. Vasilοpoulos About use of b-blocker/beta agonists in COPD

S. Loukidis Catheter related blood stream infections (BSI) in patients with cardiorenal

disease M. Psichogiou

The importance of LDL-C. When the PCSK9 inhibitors can make the «clinical» difference? D. Richter

Comments: P. Stougianos, K. Aznaouridis, G. Lazaros, A. Androulakis

17.15-17.30 Intermission - Coffee break

11

Cardiovascular Disease and Renal Dysfunction 201911th Symposium

with international participation

Saturday, January 19th, 201917.30-19.00 Round Table: “Hot issues in the cardiorenal patient explained by

experts” (I) Chairmen: Ant. Manolis, T. Apostolou, I. Paraskevaidis Hyponatremia and water balance disorders

G. Giamouzis Diuretics: From mechanisms of action to therapeutic use

G. Gianakoulas In which type of patients with systolic heart failure the combination

of sacubtril/valsartan is not recommended? C. Chrysohoou

Anemia therapy. Advices and methods V. Bistola

The epidemic of Vitamin D deficiency A. Aggelousi

Comments - discussion: V. Dardioti, D. Terentes, A. Kitsiou, M. Drakopoulou

19.00-20.00 Round Table: “Hot issues in the cardiorenal patient explained by experts” (II)

Chairmen: C. Karvounis, E. Vavouranakis, A. Trikas Cardiovascural risk post renal transplantation

S. Marinaki Preeclampsia and cardiovascular risk

K. Papagianni Extra ventricular systole activity

K. Gatzoulis Antineoplastic drugs

D. Farmakis Comments - Discussion: E. Oikonomou, S. Brili, D. Tsiachris, S. Sideris

20.15 Conclusion K. Tsioufis

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολού-θηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Entresto 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία • Entresto 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία • Entresto 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Entresto 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επι-καλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 24,3 mg sacubitril και 25,7 mg βαλσαρτάνης (ως σύμπλοκο sacubitril βαλσαρτάνης και νατριούχου άλατος). Entresto 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 48,6 mg sacubitril και 51,4 mg βαλσαρτάνης (ως σύμπλοκο sacubitril βαλσαρτάνης και νατριούχου άλατος). Entresto 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των περιέχει 97,2 mg sacubitril και 102,8 mg βαλσαρτάνης (ως σύμπλοκο sacubitril βαλσαρτάνης και νατριούχου άλατος). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Entresto ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για την θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανε-πάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (βλ. παράγραφο 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία: Η συνιστώμενη αρχική δόση του Entresto είναι ένα δισκίο των 49 mg/51 mg δύο φορές την ημέρα, εκτός από τις περιπτώ-σεις που περιγράφονται παρακάτω. Η δόση θα πρέπει να διπλασιάζεται κάθε 2-4 εβδομάδες έως ότου να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση των 97 mg/103 mg δύο φορές την ημέρα, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν ζητήματα ανοχής (συστολική αρτηριακή πίεση [SBP] ≤95 mmHg, συμπτωματική υπόταση, υπερκαλιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία), συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμάκων, προσωρινή καθοδι-κή τιτλοποίηση ή διακοπή του Entresto (βλ. παράγραφο 4.4). Στην μελέτη PARADIGM-HF, το Entresto χορηγήθηκε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες καρδιακής ανεπάρκειας, στην θέση ενός αναστολέα ΜΕΑ ή άλλου αναστολέα υποδο-χέων αγγειοτενσίνης II (ARB) (βλ. παράγραφο 5.1).Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λαμβάνουν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε χαμηλές δόσεις, συνεπώς για αυτούς τους ασθενείς συνιστάται αρχική δόση 24 mg/26 mg χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα και αργή τιτλοποίηση δόσης (να διπλασιάζεται κάθε 3-4 εβδομάδες) (βλ. ‘TITRATION’ στην παράγραφο 5.1). Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με επίπεδα καλίου στον ορό >5,4 mmol/l ή με SBP <100 mmHg (βλ. παράγραφο 4.4). Η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με SBP ≥100 εώς 110 mmHg. Το Entresto δεν πρέπει να συγχορηγείται με αναστολέα ΜΕΑ ή άλλο ARB. Λόγω του δυνητικού κινδύνου εμφάνισης αγγει-οοιδήματος κατά την ταυτόχρονη χρήση με αναστολέα ΜΕΑ, η χορήγηση δεν πρέπει να ξεκινάει για τουλάχιστον 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5). Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στο Entresto είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από την βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα που κυκλοφορούν σε δισκία (βλ. παράγραφο 5.2). Εάν παραλειφθεί μια δόση του Entresto, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα. Ειδικοί πληθυσμοί: Ηλικιωμένος πληθυσμός: Η δόση πρέπει να είναι σύμφωνη με την νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους ασθενείς. Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Εκτιμώμενος Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουρ-γία. Η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2). Καθώς η εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη στις κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 5.1) το Entresto θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και συνιστάται η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και η χρήση του Entresto δεν συνιστάται. Ηπατική δυσλει-τουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση του Entresto σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλει-τουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh). Η εμπειρία από κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με AST/ALT επίπεδα περισσότερο από διπλάσια του μέγιστου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Το Entresto θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2). Το Entresto αντεν-δείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3). Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Entresto σε παιδιά και εφή-βους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης: Από στόματος χρήση. Το Entresto μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).Τα δισκία πρέπει να κα-ταπίνονται με ένα ποτήρι νερό. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Το Entresto δεν πρέπει να χορηγείται για 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ. Γνωστό ιστορικό αγγειοοι-δήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή θεραπεία ARB (βλ. παράγραφο 4.4). Κληρονο-μικό ή ιδιοπαθητικό αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4). Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.2). Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS): Ο συνδυασμός του Entresto με αναστολέα ΜΕΑ αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλ. παράγρα-φο 4.3). Η χορήγηση του Entresto δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπεί-ας με αναστολέα ΜΕΑ. Εάν η θεραπεία με Entresto διακοπεί, η θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινήσει για 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του Entresto (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5). Ο συνδυασμός του Entresto με άμεσους αναστολείς της ρενίνης όπως η αλισκιρένη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός του Entresto με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Το Entresto περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλο προϊόν που περιέχει ARB (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Υπόταση: Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίσει μέχρι το SBP να είναι ≥100 mmHg. Οι ασθενείς με SBP <100 mmHg δεν έχουν με-λετηθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Περιπτώσεις συμπτωματικής υπότασης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που χορηγήθηκε το Entresto κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8), ειδικά σε ασθενείς ≥65 ετών, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και ασθενείς με μειωμένο SBP (<112 mmHg). Κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την διάρκεια τιτ-λοποίησης της δόσης του Entresto, η πίεση του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται συστηματικά. Σε περίπτωση εμφάνισης υπότασης, συνιστάται προσωρινή καθοδική τιτλοδότησης ή διακοπή του Entresto (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των διουρητικών, των συγχορηγούμενων αντιυπερτασικών και η θερα-πεία των υπόλοιπων αιτιών της υπότασης (π.χ., υποογκαιμία). Συμπτωματική υπόταση είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί εάν ο ασθενής παρουσιάζει υποογκαιμία, π.χ., από θεραπεία με διουρητικά, δίαιτα περιορισμένη σε αλάτι, διάρροια ή έμετο. Η υπονατριαιμία και/ή η υποογκαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Entresto, ωστόσο, μία τέτοια διορθωτική ενέργεια θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του κινδύνου εμφάνισης υπερφόρ-τωσης του όγκου. Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνει την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υπάρχει περισσότερος κίνδυνος να εμφανισθεί υπόταση (βλ. παράγραφο 4.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβα-ρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένη (εκτιμώμενος GFR <30 ml/min/1,73m2) και αυτοί οι ασθενείς μπο-ρεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και το Entresto δεν συνιστάται. Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας: Η χρήση του Entresto μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί περεταίρω με την αφυδάτωση ή την παράλληλη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμακευτικών προϊόντων (ΜΣΑΦ) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καθοδική τιτλοποίηση σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημαντική μείωση της νε-φρικής λειτουργίας. Υπερκαλιαιμία: Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με επίπεδα καλίου του ορού >5,4 mmol/l. H χρήση του Entresto μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, ωστόσο υποκαλιαιμία μπορεί επισης να εμφανισθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου όπως νεφρική δυσλειτουργία, σακχαρώδη διαβήτη ή υποαλ-δοστερονισμό ή σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε κάλιο ή με αλατοκορτικοειδής αντα-γωνιστές (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία συνιστάται η προσαρ-μογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, ή προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή του Entresto. Αν τα επίπεδα του καλίου του ορού είναι >5,4 mmol/l η διακοπή θα πρέπει να εξετασθεί. Αγγειοοίδημα: Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Entresto. Σε περίπτωση εμφάνισης αγγειοοιδήματος, το Entresto θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να παρέχεται κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως την πλήρη και μόνιμη υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων. Δεν πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου. Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένου αγγει-οοιδήματος όπου το οίδημα περιορίζεται στο πρόσωπο και τα χείλη, υπήρξε γενικώς αποκατάσταση του προβλήματος χωρίς αγωγή, παρόλο που η χορήγηση αντιισταμινικών έχει φανεί χρήσιμη στην ανακούφιση των συμπτωμάτων. Το σχετιζόμενο με οίδημα του λάρυγγα αγγειοοίδημα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Όπου υπάρχει συμμετοχή της γλώσ-σας, της επιγλωττίδας ή του λάρυγγα με πιθανότητα πρόκλησης απόφραξης των αεραγωγών, θα πρέπει να χορηγείται αμέσως κατάλληλη θεραπεία, π.χ., χορήγηση διαλύματος αδρεναλίνης 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) και/ή να εφαρμόζονται κατάλληλα μέτρα για τη διασφάλιση ανοικτών αεραγωγών. Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αγγειοοιδήματος δεν μελετήθηκαν. Καθώς ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος, συνιστάται προσοχή

όταν το Entresto χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς. Το Entresto αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ ή θεραπεία με ARB ή κληρονομικό ή ιδιο-παθητικό αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3). Οι μαύροι ασθενείς έχουν αυξημένη προδιάθεση στην ανάπτυξη αγγειοοι-δήματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας: Το Entresto μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ουρίας στο αίμα και κρεατινίνης στον ορό σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη ή μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας και συνιστάται παρακολούθησης της νεφρικής λειτουρ-γίας. Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά NYHA: Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Entresto σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά NYHA λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας σε αυτό τον πληθυσμό. Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (BNP): Το BNP δεν είναι κατάλληλος βιοδείκτης της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Entresto επειδή είναι υπόστρωμα νεπριλυσίνης (βλ. παράγρα-φο 5.1). Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Η εμπειρία από κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέ-τρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με AST/ALT επίπεδα περισσότερο από διπλάσια του μέγι-στου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2). Το Entresto αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφαλείας: Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Entresto ήταν υπόταση, υπερκαλιαιμία και νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Αγγειοοίδημα αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Entresto (βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Η ασφάλεια του Entresto σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια αξιολογήθηκε στην πιλοτική, φάσης 3 μελέτη PARADIGM-HF, στην οποία συγκρίθηκαν ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με δύο φορές την ημέρα χορηγούμενο Entresto 97 mg/103 mg (n=4.203) ή εναλαπρίλη 10 mg (n=4.229). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του Entresto έλαβαν θεραπεία για διά-μεση διάρκεια έκθεσης 24 μήνες. Έλαβαν θεραπεία 3.271 ασθενείς για περισσότερο από ένα έτος. Στην μελέτη PAR-ADIGM-HF, οι ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστολείς MEA και/ή ARBs και επίσης έπρεπε να ολοκληρώσουν με επιτυχία την διαδοχική χορήγηση εναλαπρίλης και Entresto ανά περιόδους (διάμεση φαρμακευτική έκθεση των 15 και 29 ημερών, αντίστοιχα) πριν την τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή περίοδο. Κατά την διάρκεια χορήγησης της εναλαπρίλη ανά περίοδο, 1.102 ασθενείς (10,5%) διέκοψαν μόνιμα από τη μελέτη, εκ των οποίων το 5,6% διέκοψε λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων με τις συχνότερες να είναι νεφρική διαταραχή (1,7%), υπερκαλιαιμία (1,7%) και υπόταση (1,4%). Κατα την διάρκεια χορήγησης του Entresto ανά περίοδο, 10,4% των ασθενών διέκοψε μόνιμα, εκ των οποίων το 5,9% λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων, με τις συχνότερες να είναι νεφρική διαταραχή (1,8%), υπόταση (1,7%) και υπερκαλιαιμία (1,3%). Λόγω της διακοπής της θεραπείας κατά τη διάρκεια της χορήγησης ανά περιόδους, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως παρουσιάζονται στον πιο κάτω πίνακα ενδεχομένως να είναι χαμηλότερα από τα αναμενόμενα ποσοστά στην κλινική πρακτική. Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητης αντίδρα-σης στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης PARADIGM-HF σημειώθηκε σε 450 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Entresto (10,7%) και σε 516 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με εναλαπρίλη (12,2%). Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργει-ών: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου έχουν καταταχθεί ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και στην συνέ-χεια σύμφωνα στην συχνότητα, με τις συχνότερες να αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/10.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Προτιμώμενος όροςΚατηγορία συχνότητας

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Αναιμία Συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία Όχι συχνές

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψηςΥπερκαλιαιμία* Πολύ συχνές

Υποκαλιαιμία Συχνές

Υπογλυκαιμία Συχνές

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Ζάλη Συχνές

Κεφαλαλγία Συχνές

Συγκοπή Συχνές

Ζάλη θέσης Όχι συχνές

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Ίλιγγος Συχνές

Αγγειακές διαταραχέςΥπόταση* Πολύ συχνές

Ορθοστατική υπόταση ΣυχνέςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Βήχας Συχνές

Διαταραχές του γαστρεντερικούΔιάρροια Συχνές

Ναυτία Συχνές

Γαστρίτιδα Συχνές

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΚνησμός Όχι συχνές

Εξάνθημα Όχι συχνές

Αγγειοοίδημα* Όχι συχνές

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδώνΝεφρική δυσλειτουργία* Πολύ συχνέςΝεφρική ανεπάρκεια (νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια)

Συχνές

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Κόπωση Συχνές

Εξασθένιση Συχνές

*Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων.Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων: Αγγειοοίδημα: Σε ασθένεις που έλαβαν θεραπεία με Entresto έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα. Στην μελέτη PARADIGM-HF, το αγγειοοίδημα σημειώθηκε στο 0,5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Entresto, σε σύγκριση με το 0,2% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εναλαπρίλη. Μεγα-λύτερα ποσοστά αγγειοοιδήματος παρουσιάστηκαν σε μαύρους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Entresto (2,4%) και εναλαπρίλης (0,5%) (βλ. παράγραφο 4.4). Υπερκαλιαιμία κάλιο του ορού: Στην μελέτη PARADIGM-HF, επίπεδα >5,4 mmol/l υπερκαλιαιμίας και κάλιου ορού έχουν αναφερθεί στο 11,6% και 19,7% των ασθενών που έλαβαν Entresto και 14,0% και 21,1% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη, αντίστοιχα. Πίεση Αίματος: Στην μελέτη PARADIGM-HF, υπόταση και κλινικά χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση (<90 mmHg και μείωση από την γραμμή αναφοράς >20 mmHg) αναφέρθηκαν σε 17,6% και 4,76% των ασθενών που έλαβαν Entresto σε σύγκριση με 11,9% και 2,67% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη, αντίστοιχα. Νεφρική δυσλειτουργία: Στην μελέτη PARADIGM-HF, η νεφρική δυσλειτουργία έχει αναφερθεί σε 10,1% των ασθενών που έλαβαν Entresto και 11,5% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανι-σμός Φαρμάκων: Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr. 4.9 Υπερδοσολογία Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Σε υγιείς εθελοντές μελετήθηκαν μία εφάπαξ δόση Entresto των 583 mg sacubitril/617 mg βαλσαρτάνης και πολλαπλές δόσεις των 437 mg sacubitril/463 mg βαλσαρτάνης (14 ημέρες) και ήταν καλά ανεκτές. Η υπόταση αποτελεί το πιο πιθανό σύμπτωμα υπερδοσολογίας λόγω της δράσης μείωσης της αρτηριακής πίεσης του Entresto. Θα πρέπει να παρέχεται συμπτωματική θεραπεία. Το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδι-ύλιση λόγω της υψηλής σύνδεσης του με πρωτεΐνες. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novartis Europharm Limited: Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Ιρλανδία. 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Entresto 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/15/1058/001 - EU/1/15/1058/008-010 - EU/1/15/1058/017. Entresto 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/15/1058/002-004 - EU/1/15/1058/011-013. Entresto 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/15/1058/005-007 - EU/1/15/1058/014-016. 9. ΗΜΕΡΟΜΗ-ΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 19 Νοεμβρίου 2015. 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙ-ΜΕΝΟΥ 22 Ιουνίου 2018. Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu/. 11. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΛΙΑΝΙΚΗ ΤΙΜΗ Entresto 24mg/26mg (28tabs): 73,18 € • Entresto 49mg/51mg (56tabs): 142,47 € • Entresto 97mg/103mg (56tabs): 142,25 €ΤΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ: Με ιατρική συνταγή.

GR1810900616 ENT_ADV018_OCT_2018

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολού-θηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Entresto 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία • Entresto 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία • Entresto 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Entresto 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επι-καλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 24,3 mg sacubitril και 25,7 mg βαλσαρτάνης (ως σύμπλοκο sacubitril βαλσαρτάνης και νατριούχου άλατος). Entresto 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 48,6 mg sacubitril και 51,4 mg βαλσαρτάνης (ως σύμπλοκο sacubitril βαλσαρτάνης και νατριούχου άλατος). Entresto 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των περιέχει 97,2 mg sacubitril και 102,8 mg βαλσαρτάνης (ως σύμπλοκο sacubitril βαλσαρτάνης και νατριούχου άλατος). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Entresto ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για την θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανε-πάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (βλ. παράγραφο 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία: Η συνιστώμενη αρχική δόση του Entresto είναι ένα δισκίο των 49 mg/51 mg δύο φορές την ημέρα, εκτός από τις περιπτώ-σεις που περιγράφονται παρακάτω. Η δόση θα πρέπει να διπλασιάζεται κάθε 2-4 εβδομάδες έως ότου να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση των 97 mg/103 mg δύο φορές την ημέρα, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν ζητήματα ανοχής (συστολική αρτηριακή πίεση [SBP] ≤95 mmHg, συμπτωματική υπόταση, υπερκαλιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία), συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμάκων, προσωρινή καθοδι-κή τιτλοποίηση ή διακοπή του Entresto (βλ. παράγραφο 4.4). Στην μελέτη PARADIGM-HF, το Entresto χορηγήθηκε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες καρδιακής ανεπάρκειας, στην θέση ενός αναστολέα ΜΕΑ ή άλλου αναστολέα υποδο-χέων αγγειοτενσίνης II (ARB) (βλ. παράγραφο 5.1).Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λαμβάνουν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε χαμηλές δόσεις, συνεπώς για αυτούς τους ασθενείς συνιστάται αρχική δόση 24 mg/26 mg χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα και αργή τιτλοποίηση δόσης (να διπλασιάζεται κάθε 3-4 εβδομάδες) (βλ. ‘TITRATION’ στην παράγραφο 5.1). Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με επίπεδα καλίου στον ορό >5,4 mmol/l ή με SBP <100 mmHg (βλ. παράγραφο 4.4). Η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με SBP ≥100 εώς 110 mmHg. Το Entresto δεν πρέπει να συγχορηγείται με αναστολέα ΜΕΑ ή άλλο ARB. Λόγω του δυνητικού κινδύνου εμφάνισης αγγει-οοιδήματος κατά την ταυτόχρονη χρήση με αναστολέα ΜΕΑ, η χορήγηση δεν πρέπει να ξεκινάει για τουλάχιστον 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5). Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στο Entresto είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από την βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα που κυκλοφορούν σε δισκία (βλ. παράγραφο 5.2). Εάν παραλειφθεί μια δόση του Entresto, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα. Ειδικοί πληθυσμοί: Ηλικιωμένος πληθυσμός: Η δόση πρέπει να είναι σύμφωνη με την νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους ασθενείς. Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Εκτιμώμενος Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουρ-γία. Η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2). Καθώς η εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη στις κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 5.1) το Entresto θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και συνιστάται η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και η χρήση του Entresto δεν συνιστάται. Ηπατική δυσλει-τουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση του Entresto σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλει-τουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh). Η εμπειρία από κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με AST/ALT επίπεδα περισσότερο από διπλάσια του μέγιστου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Το Entresto θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2). Το Entresto αντεν-δείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3). Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Entresto σε παιδιά και εφή-βους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης: Από στόματος χρήση. Το Entresto μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).Τα δισκία πρέπει να κα-ταπίνονται με ένα ποτήρι νερό. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Το Entresto δεν πρέπει να χορηγείται για 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ. Γνωστό ιστορικό αγγειοοι-δήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή θεραπεία ARB (βλ. παράγραφο 4.4). Κληρονο-μικό ή ιδιοπαθητικό αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4). Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.2). Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS): Ο συνδυασμός του Entresto με αναστολέα ΜΕΑ αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλ. παράγρα-φο 4.3). Η χορήγηση του Entresto δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπεί-ας με αναστολέα ΜΕΑ. Εάν η θεραπεία με Entresto διακοπεί, η θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινήσει για 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του Entresto (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5). Ο συνδυασμός του Entresto με άμεσους αναστολείς της ρενίνης όπως η αλισκιρένη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός του Entresto με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Το Entresto περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλο προϊόν που περιέχει ARB (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Υπόταση: Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίσει μέχρι το SBP να είναι ≥100 mmHg. Οι ασθενείς με SBP <100 mmHg δεν έχουν με-λετηθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Περιπτώσεις συμπτωματικής υπότασης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που χορηγήθηκε το Entresto κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8), ειδικά σε ασθενείς ≥65 ετών, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και ασθενείς με μειωμένο SBP (<112 mmHg). Κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την διάρκεια τιτ-λοποίησης της δόσης του Entresto, η πίεση του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται συστηματικά. Σε περίπτωση εμφάνισης υπότασης, συνιστάται προσωρινή καθοδική τιτλοδότησης ή διακοπή του Entresto (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των διουρητικών, των συγχορηγούμενων αντιυπερτασικών και η θερα-πεία των υπόλοιπων αιτιών της υπότασης (π.χ., υποογκαιμία). Συμπτωματική υπόταση είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί εάν ο ασθενής παρουσιάζει υποογκαιμία, π.χ., από θεραπεία με διουρητικά, δίαιτα περιορισμένη σε αλάτι, διάρροια ή έμετο. Η υπονατριαιμία και/ή η υποογκαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Entresto, ωστόσο, μία τέτοια διορθωτική ενέργεια θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του κινδύνου εμφάνισης υπερφόρ-τωσης του όγκου. Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνει την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υπάρχει περισσότερος κίνδυνος να εμφανισθεί υπόταση (βλ. παράγραφο 4.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβα-ρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένη (εκτιμώμενος GFR <30 ml/min/1,73m2) και αυτοί οι ασθενείς μπο-ρεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και το Entresto δεν συνιστάται. Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας: Η χρήση του Entresto μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί περεταίρω με την αφυδάτωση ή την παράλληλη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμακευτικών προϊόντων (ΜΣΑΦ) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καθοδική τιτλοποίηση σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημαντική μείωση της νε-φρικής λειτουργίας. Υπερκαλιαιμία: Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με επίπεδα καλίου του ορού >5,4 mmol/l. H χρήση του Entresto μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, ωστόσο υποκαλιαιμία μπορεί επισης να εμφανισθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου όπως νεφρική δυσλειτουργία, σακχαρώδη διαβήτη ή υποαλ-δοστερονισμό ή σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε κάλιο ή με αλατοκορτικοειδής αντα-γωνιστές (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία συνιστάται η προσαρ-μογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, ή προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή του Entresto. Αν τα επίπεδα του καλίου του ορού είναι >5,4 mmol/l η διακοπή θα πρέπει να εξετασθεί. Αγγειοοίδημα: Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Entresto. Σε περίπτωση εμφάνισης αγγειοοιδήματος, το Entresto θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να παρέχεται κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως την πλήρη και μόνιμη υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων. Δεν πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου. Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένου αγγει-οοιδήματος όπου το οίδημα περιορίζεται στο πρόσωπο και τα χείλη, υπήρξε γενικώς αποκατάσταση του προβλήματος χωρίς αγωγή, παρόλο που η χορήγηση αντιισταμινικών έχει φανεί χρήσιμη στην ανακούφιση των συμπτωμάτων. Το σχετιζόμενο με οίδημα του λάρυγγα αγγειοοίδημα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Όπου υπάρχει συμμετοχή της γλώσ-σας, της επιγλωττίδας ή του λάρυγγα με πιθανότητα πρόκλησης απόφραξης των αεραγωγών, θα πρέπει να χορηγείται αμέσως κατάλληλη θεραπεία, π.χ., χορήγηση διαλύματος αδρεναλίνης 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) και/ή να εφαρμόζονται κατάλληλα μέτρα για τη διασφάλιση ανοικτών αεραγωγών. Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αγγειοοιδήματος δεν μελετήθηκαν. Καθώς ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος, συνιστάται προσοχή

όταν το Entresto χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς. Το Entresto αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ ή θεραπεία με ARB ή κληρονομικό ή ιδιο-παθητικό αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3). Οι μαύροι ασθενείς έχουν αυξημένη προδιάθεση στην ανάπτυξη αγγειοοι-δήματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας: Το Entresto μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ουρίας στο αίμα και κρεατινίνης στον ορό σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη ή μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας και συνιστάται παρακολούθησης της νεφρικής λειτουρ-γίας. Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά NYHA: Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Entresto σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά NYHA λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας σε αυτό τον πληθυσμό. Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (BNP): Το BNP δεν είναι κατάλληλος βιοδείκτης της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Entresto επειδή είναι υπόστρωμα νεπριλυσίνης (βλ. παράγρα-φο 5.1). Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Η εμπειρία από κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέ-τρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με AST/ALT επίπεδα περισσότερο από διπλάσια του μέγι-στου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2). Το Entresto αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφαλείας: Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Entresto ήταν υπόταση, υπερκαλιαιμία και νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Αγγειοοίδημα αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Entresto (βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Η ασφάλεια του Entresto σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια αξιολογήθηκε στην πιλοτική, φάσης 3 μελέτη PARADIGM-HF, στην οποία συγκρίθηκαν ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με δύο φορές την ημέρα χορηγούμενο Entresto 97 mg/103 mg (n=4.203) ή εναλαπρίλη 10 mg (n=4.229). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του Entresto έλαβαν θεραπεία για διά-μεση διάρκεια έκθεσης 24 μήνες. Έλαβαν θεραπεία 3.271 ασθενείς για περισσότερο από ένα έτος. Στην μελέτη PAR-ADIGM-HF, οι ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστολείς MEA και/ή ARBs και επίσης έπρεπε να ολοκληρώσουν με επιτυχία την διαδοχική χορήγηση εναλαπρίλης και Entresto ανά περιόδους (διάμεση φαρμακευτική έκθεση των 15 και 29 ημερών, αντίστοιχα) πριν την τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή περίοδο. Κατά την διάρκεια χορήγησης της εναλαπρίλη ανά περίοδο, 1.102 ασθενείς (10,5%) διέκοψαν μόνιμα από τη μελέτη, εκ των οποίων το 5,6% διέκοψε λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων με τις συχνότερες να είναι νεφρική διαταραχή (1,7%), υπερκαλιαιμία (1,7%) και υπόταση (1,4%). Κατα την διάρκεια χορήγησης του Entresto ανά περίοδο, 10,4% των ασθενών διέκοψε μόνιμα, εκ των οποίων το 5,9% λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων, με τις συχνότερες να είναι νεφρική διαταραχή (1,8%), υπόταση (1,7%) και υπερκαλιαιμία (1,3%). Λόγω της διακοπής της θεραπείας κατά τη διάρκεια της χορήγησης ανά περιόδους, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως παρουσιάζονται στον πιο κάτω πίνακα ενδεχομένως να είναι χαμηλότερα από τα αναμενόμενα ποσοστά στην κλινική πρακτική. Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητης αντίδρα-σης στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης PARADIGM-HF σημειώθηκε σε 450 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Entresto (10,7%) και σε 516 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με εναλαπρίλη (12,2%). Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργει-ών: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου έχουν καταταχθεί ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και στην συνέ-χεια σύμφωνα στην συχνότητα, με τις συχνότερες να αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/10.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Προτιμώμενος όροςΚατηγορία συχνότητας

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Αναιμία Συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία Όχι συχνές

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψηςΥπερκαλιαιμία* Πολύ συχνές

Υποκαλιαιμία Συχνές

Υπογλυκαιμία Συχνές

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Ζάλη Συχνές

Κεφαλαλγία Συχνές

Συγκοπή Συχνές

Ζάλη θέσης Όχι συχνές

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Ίλιγγος Συχνές

Αγγειακές διαταραχέςΥπόταση* Πολύ συχνές

Ορθοστατική υπόταση ΣυχνέςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Βήχας Συχνές

Διαταραχές του γαστρεντερικούΔιάρροια Συχνές

Ναυτία Συχνές

Γαστρίτιδα Συχνές

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΚνησμός Όχι συχνές

Εξάνθημα Όχι συχνές

Αγγειοοίδημα* Όχι συχνές

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδώνΝεφρική δυσλειτουργία* Πολύ συχνέςΝεφρική ανεπάρκεια (νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια)

Συχνές

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Κόπωση Συχνές

Εξασθένιση Συχνές

*Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων.Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων: Αγγειοοίδημα: Σε ασθένεις που έλαβαν θεραπεία με Entresto έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα. Στην μελέτη PARADIGM-HF, το αγγειοοίδημα σημειώθηκε στο 0,5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Entresto, σε σύγκριση με το 0,2% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εναλαπρίλη. Μεγα-λύτερα ποσοστά αγγειοοιδήματος παρουσιάστηκαν σε μαύρους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Entresto (2,4%) και εναλαπρίλης (0,5%) (βλ. παράγραφο 4.4). Υπερκαλιαιμία κάλιο του ορού: Στην μελέτη PARADIGM-HF, επίπεδα >5,4 mmol/l υπερκαλιαιμίας και κάλιου ορού έχουν αναφερθεί στο 11,6% και 19,7% των ασθενών που έλαβαν Entresto και 14,0% και 21,1% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη, αντίστοιχα. Πίεση Αίματος: Στην μελέτη PARADIGM-HF, υπόταση και κλινικά χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση (<90 mmHg και μείωση από την γραμμή αναφοράς >20 mmHg) αναφέρθηκαν σε 17,6% και 4,76% των ασθενών που έλαβαν Entresto σε σύγκριση με 11,9% και 2,67% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη, αντίστοιχα. Νεφρική δυσλειτουργία: Στην μελέτη PARADIGM-HF, η νεφρική δυσλειτουργία έχει αναφερθεί σε 10,1% των ασθενών που έλαβαν Entresto και 11,5% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανι-σμός Φαρμάκων: Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr. 4.9 Υπερδοσολογία Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Σε υγιείς εθελοντές μελετήθηκαν μία εφάπαξ δόση Entresto των 583 mg sacubitril/617 mg βαλσαρτάνης και πολλαπλές δόσεις των 437 mg sacubitril/463 mg βαλσαρτάνης (14 ημέρες) και ήταν καλά ανεκτές. Η υπόταση αποτελεί το πιο πιθανό σύμπτωμα υπερδοσολογίας λόγω της δράσης μείωσης της αρτηριακής πίεσης του Entresto. Θα πρέπει να παρέχεται συμπτωματική θεραπεία. Το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδι-ύλιση λόγω της υψηλής σύνδεσης του με πρωτεΐνες. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novartis Europharm Limited: Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Ιρλανδία. 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Entresto 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/15/1058/001 - EU/1/15/1058/008-010 - EU/1/15/1058/017. Entresto 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/15/1058/002-004 - EU/1/15/1058/011-013. Entresto 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/15/1058/005-007 - EU/1/15/1058/014-016. 9. ΗΜΕΡΟΜΗ-ΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 19 Νοεμβρίου 2015. 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙ-ΜΕΝΟΥ 22 Ιουνίου 2018. Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu/. 11. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΛΙΑΝΙΚΗ ΤΙΜΗ Entresto 24mg/26mg (28tabs): 73,18 € • Entresto 49mg/51mg (56tabs): 142,47 € • Entresto 97mg/103mg (56tabs): 142,25 €ΤΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ: Με ιατρική συνταγή.

GR1810900616 ENT_ADV018_OCT_2018