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L’INNOVATION EN MEDICAMENT
VETERINAIRE : SPECIFICITES
REGLEMENTAIRES
Hélène AMAR, DVM
Anses/ANMV
ONIRIS, Nantes– 3 juin 2013
L’Anses
Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation,
de l’environnement et du travail
• Agence sanitaire créée le 1er juillet 2010 en application de la loi Hôpital Patients Santé et Territoires de 2009
• Issue de la fusion de l’Afssa et de l’Afsset
Anses : Création et fondations
Loi de 1998 sur le renforcement de la veille
sanitaire Loi de 2001
Ordonnance 2005
3
Loi de 2009 Ordonnance 2010
Assure une veille sanitaire
Evalue les risques et les bénéfices sanitaires et
nutritionnels
Recommande des mesures de protection sanitaire
Conduit, impulse et coordonne des
recherches
Assure des missions de laboratoires de
référence
Forme, informe et contribue au débat
public
Autorise les médicaments vétérinaires
Anime le réseau d’organismes
scientifiques R 31
Collaboration avec les agences européennes (EFSA, ECHA , EEA, EU-OSHA, ECDC et EMA)
Missions
4
L’Anses en quelques chiffres
1350 agents
800 experts extérieurs mobilisés dans les collectifs d’experts (20 CES, groupes de travail)
Budget annuel : 140 millions d’euros
Plus de 8000 avis émis depuis l’origine (1999)
51 mandats de LNR, 8 mandats de LR-UE, 20 mandats internationaux
250 publications scientifiques par an
Plus de 100 doctorants et post-docs
5
6
Délivre, suspend ou retire les autorisations de mise sur le marché des médicaments en s’appuyant sur une expertise collégiale
Assure une vigilance et un contrôle sur les médicaments vétérinaires :
qualité, effets indésirables (pharmacovigilance), consommation, publicité…
Contrôle les établissements : fabrication, exploitation, distribution, exportation
Représente la France auprès de l’EMA pour le médicament vétérinaire
Assure le mandat de centre collaborateur de l’OIE
Au sein de l’Anses l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV)
Médicament vétérinaire
Organigramme ANMV
Agent comptable secondaire
O. Nedjar
J.P. Orand, Directeur
C. Lambert, Directrice adjointe
G. Moulin, Adjoint au directeur
S. Goby, Assistante de Direction
Responsable qualité
V. Colin
Assistant de prévention
J. Blot
Service Affaires juridiques et
contentieux
M.F. Guillemer
Mission affaires européennes
et internationales
C. LambertC. Bourcier
J.M. Sapin
N. Thanguy
Département AMM
P. Carnat-Gautier
Département
Pharmacovigilance
S. Laurentie
Département Inspection et
contrôle
F. Pichard
Unité
Enregistrement
S. Guet
J.P. Vassaux
B. Baroukh
E. Gosnet
K. Le Dortz
L. Le Letty
L. Moallic
M. Poisson
C. Roussel
M.A. Roussel
C. Stevenin
Unité Evaluation des
médicaments
vétérinaires
chimiques
H. Amar
M. Holzhauser-Alberti
N. Bridoux
A. Chevance
S. Chiappini
J.C. Faucon
T. Godard
M. Harvey
A.M. Jacques
L. Laborieux
S. Louet
K. Millet
T. Moreac
M. Redureau
C. Rouhaud
M.H. Sabinotto
A. Sagnier
K. Selouaoui
V. Yreux
Unité Evaluation
des
médicaments
vétérinaires
immunologiques
J.C. Rouby
C. Guittré
C. Cougé
C. Lorteau-Sourgen
C. Miras
M. Salery
D. Barbot
E. Begon
C. Colmar
E. Fresnay
C. Sallard
G. Voisin
Unité Inspection
L. Charles
R. Benjelloun
I. Rouault
J.M. Sapin
G. Verdier
Unité
Etablissements
N. Legrand
A. Blanchet
A. François
M. Lechallier
V. Lecoutour
G. Nouail
H. Rivière
M. Séjourné
K. Thébault
Unité contrôle de
la qualité des
médicaments
F. Pichard
J. Blot
N. Thanguy
J. Verdon
Services et missions d’appui *
-Service des ressources humaines :
R. Gesbert
-Service des affaires financières :
D. Delmas
A. Duong, C. Gervis, L. Legeard,
S. Rolland
-Correspondants communication :
S. Goby, T.Godard
-Mission documentation :
E. Chiffoleau
-Service informatique :
F. Herrmann,
A. Bouguen, B. Bourcier, Y. Guyon, S.
Lanson, T. Perhirin, D. Vallée
-Soutien technique :
C. Gaudiche
J.Y. Gaudin, F. Rolland, J.Y. Tual
* Services et missions communs à
l’ANMV et au laboratoire de Fougères Organigramme hiérarchique de l’Anses-ANMV au 01/04/2013
Chargé de mission défauts
qualité, retrait de lots,
contrôle étiquetage
L. Fabry
AMM MEDICAMENTS
VETERINAIRES vs HUMAINS
Un même schéma général d’évaluation et de décision,
Une réglementation comparable,
Des procédures d’enregistrement similaires,
Mais...
Un marché très inférieur en chiffres d’affaires,
Une multiplicité et spécificité d’espèces,
Une problématique consommateur (résidus, LMR),
Un risque ecotox qui peut conduire au refus d'AMM
DIRECTIVE 2001/82/CE Code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires
(révisée par 2004/28/CE)
REGLEMENT 726/2004/CE EMA et Procédure centralisée
Médicament Vétérinaire ; références
réglementaires
REGLEMENT 470/2009/CE : LMR
DIRECTIVE 2001/18/CE : DISSEMINATION VOLONTAIRE
PROCEDURE
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Schéma général
EVALUATION (Etats membres,
CVMP)
DECISION (Etats
membres ou CE)
DECISION
R & D
Dossier
Autorités Compétentes Demandeur
Risques Benefices
Soumission
DECISIONS NATIONALES ou COMMUNAUTAIRES
1. PROCEDURE NATIONALE
2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE
MUTUELLE
3. PROCEDURE DECENTRALISEE
4. PROCEDURE CENTRALISEE
4 procédures d’AMM
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1. PROCEDURE NATIONALE
2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE
3. PROCEDURE DECENTRALISEE
4. PROCEDURE CENTRALISEE
4 procédures d’AMM
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Art. 21 to 30 Dir. 2001/82/EC as mod.
Procédure Nationale
PRINCIPALES CHARACTERISTIQUES
• Durée: 210 jours
• Quels candidats ?
Nouveau produit pour un marché national
Nouveau produit en vue de faire une RM avec cet Etat Membre comme pays rapporteur
Produits déjà autorisés dans un autre EM
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Art. 22 Dir. 2001/82/EC as
mod.
1. PROCEDURE NATIONALE
2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE
3. PROCEDURE DECENTRALISEE
4. PROCEDURE CENTRALISEE
4 procédures d’AMM
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Art. 32.2) Dir. 2001/82/EC as mod.
Procédure de Reconnaissance Mutuelle
• Durée : 90 jours (après phase nationale)
• Reconnaissance de l’AMM dans un ou plusieurs EMs (au
choix de l’industriel)
• Un seul dossier évalué en même temps par les Etats
Membres Concernés.
• AMM identiques, même RCP, notices et étiquetages dans
les Etats Membres…mais notifiées selon des Décisions
nationales
• Quels candidats ?
Produits ayant déjà obtenu une AMM
Nouveaux produits sans AMM
1. PROCEDURE NATIONALE
2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE
3. PROCEDURE DECENTRALISEE
4. PROCEDURE CENTRALISEE
4 procédures d’AMM
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Art. 32.3) Dir. 2001/82/EC as mod.
Procédure décentralisée
PHILOSOPHIE comme une MRP… pour produits
nouveaux!
Durée : 210 jours (avec clock stop)
• Un seul dossier évalué en même temps par les Etats
Membres.
• AMM identiques, même RCP, notices et étiquetages dans
les Etats Membres…mais notifiées selon des Décisions
nationales
• Economie de ressources dans les Etats Membres
Procédure décentralisée
• Quels candidats ?
Nouveaux produits (aucune AMM en Europe)
Produits ayant déjà une AMM
• Etat rapporteur et Etats Membres au choix de l’industriel
• Procédure très utilisée actuellement par les industriels
(mais pas pour biotech)
1. PROCEDURE NATIONALE
2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE
3. PROCEDURE DECENTRALISEE
4. PROCEDURE CENTRALISEE
4 procédures d’AMM
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Règlement
726/2004/CE.
Procédure centralisée
PHILOSOPHIE
• Eligibilité
• Quels candidats ?
Nouveaux produits innovants
et leurs génériques
Produits issus des biotechnologies
Médicaments immunologiques visant des maladies avec mesures communautaires de prophylaxie
Produits ayant déjà AMM
Produits non qualifiés pour éligibilité
Choix du demandeur
OBLIGATOIRE
Procédure centralisée
Durée: 210 jours (avec clock stop)
• Un seul dossier, un seul nom,
• Une seule évaluation par le CVMP,
• Une seule AMM pour tous les Etats Membres
• … notifiée par une décision de la Commission
Européenne, avec des traductions approuvées
DECISION COMMUNAUTAIRE
acceptation ou refus…
Agence européenne des médicaments
• Créée en 1995
• Basée à LONDRES
• Règlement CE 726/2004
• Médicament humain et vétérinaire
• Avis scientifiques - Pas de rôle décisionnel
http://www.ema.europa.eu/ema/
Comité des médicaments vétérinaires
Comité scientifique
• 1 président
• 1 représentant et 1 suppléant par État membre et pays de l’EEE
• 5 membres co-optés choisis pour compléter l’expertise du Comité: – Qualité des produits biotechnologiques
– Clinique sur les grands animaux
– Clinique animaux de compagnie
– Sécurité et évaluation des risques
– antibiorésistance
Groupes de travail du CVMP
Antimicrobiens
Ecotoxicité
Avis
scientifiques
Pharmaco-
vigilance
Immunologie
Efficacité
Sécurité
Qualité
CVMP
• Etablissement de lignes directrices Valables pour toutes les procédures nationales,
reconnaissance mutuelle décentralisée et centralisée
• Disponibilité du médicament – Position paper adopté en juillet 2004
• Extrapolation des LMRs
• Avis scientifique gratuits pour MUMS
• Adaptation des exigences
• Assistance aux sociétés – Prévue par le règlement 726/2004/CE
• redevances
• Nomination du co-ordinateur
• Adoption d’un avis par le CVMP sous 90 jours
Rôle du CVMP dans la vie du médicament
EVALUATION
• Autorisation de mise sur le marché médicament en procédure centralisée
• Arbitrage : – En cas de désaccord entre les Etats Membres lors
d’une procédure de RM ou décentralisée
– En cas d’intérêt communautaire
– En vue d’harmonisation
• Etablissement des Limites Maximales de Résidus (LMR)
Rôle du CVMP dans la vie du médicament
POST-AMM
• Pharmacovigilance
– Alertes
– Rapports périodiques de pharmacovigilance
• Inspections
– Demande faite par le rapporteur
• Contrôles
– Demande faite par le rapporteur
Rôle du CVMP dans la vie du médicament
Phase de
notification
CE +
Standing
Committee
Procédure Centralisée
210 jours
Demandeur
DOSSIER
Phase 1
120 jours
DECISION
CE
Rapp. & Co-rapp
CVMP
Liste de
Questions
rLOQ
Phase 2
90 jours
CVMP
Opinion
Rapport
d’évaluation
APPEL
Essais cliniques de vaccins vétérinaires
contenant des OGM
Expérience d’une Autorité Nationale
Compétente
ANMV et essais cliniques OGM
• Demande d'AMM selon la procédure centralisée, MAIS
l’ANMV est l’Autorité Compétente Nationale pour les
autorisations d’essais cliniques et de dissémination
volontaire d'OGM.
• Deux procédures: 1 pour essais cliniques, 1 pour
dissémination volontaire d’OGM
• Références réglementaires et calendriers différents
• Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du
Conseil du 12 mars 2001 relative à la
dissémination volontaire
d‘OGM dans l'environnement
Le dossier à fournir
• Pour l'essai clinique:
Une déclaration
Un protocole
Données techniques et scientifiques sur le vaccin
Pas de redevance
Procédure sur 60 jours
Evaluation par l’UEMI (Unité Evaluation Médicaments
immunologiques)– ANMV Fougères
Le dossier à fournir
• Pour la dissémination volontaire:
Données techniques (annexe III de la Directive 2001/18/CE)
SNIF : Summary notification information format
Note publique d'information (+/- idem mais en FR!)
Redevances : 2 000 euros (Ministère Environnement)
Procédure sur 120 jours incluant consultation
publique
L’ANMV informe la CE
Evaluation par le Haut Conseil des Biotechnologies
Haut Conseil des Biotechnologies
Avis de 2 comités :
Comité Scientifique: Risque pour animal,
environnement et Santé Publique
Experts en génétique, biologie moléculaire, microbiologie,
santé humaine, santé animale, environnement…
Comité Economique, Ethique et Social:
Représentants d'associations pour la protection de
l'environnement , associations de défense des
consommateurs, organisations professionnelles…
En pratique...
• Délais différents pour essai clinique et dissémination
volontaire : objection à l'essai clinique (conservatoire) en
attendant retour avis HCB (délai théorique non tenu,
réunion HCB à dates fixes)
• Information publique sur site Anses (note d’information,
avis du HCB et résumé de l’essai, relecture industriel au
préalable)
• Expérience limitée en nombre de demandes
• Consulter l’ANMV en amont !
Merci de votre attention......
Avez-vous des questions ?
Exemple de Contrôle Qualité sur l’aspect
sécurité virale et caractérisation biologique
du process de production d’un vaccin vétérinaire
LE CONTEXTE
Production d’un vaccin produit à partir de la lignée
cellulaire de canard EB66® (Vivalis)
LES ETAPES DE LA PRODUCTION
MCB / WCB
MVSS
Cellules fin de
production J28
Récolte vrac non purifié
Vrac purifié Produit
conditionné
A chaque étape des tests de safety sont réalisés
Un même modèle cellulaire peut servir à la production de plusieurs
vaccins
LA REGLEMENTATION
Pharmacopée Européenne :
- §5.2.4 Cultures cellulaires utilisées pour la préparation de vaccins pour
usage vétérinaire
- §2.6.24 Vaccins viraux aviaires : recherche des agents étrangers dans les
lots de semence
- §2.6.25 Vaccins viraux vivants aviaires : recherche des agents étrangers
- EMA/CVMP/IWP/105112/2011 : Table of extraneous agents to be tested for in
relation to the Guideline on requirements for the production and control of
immunological veterinary medicinal products (draft)
FDA 9CFR
- 113.46; 113.47; 113.52; 113.53
Les tests sur la cellule de production EB66 ® (1)
MCB / WCB
MVSS
Cellules fin de
production J28
Récolte vrac non purifié
Vrac purifié Produit
conditionné
Cellule
productrice
EB66
Les tests sur la cellule de production EB66 ® (2)
Identité
- Caryotype
- Spéciation par Isoenzymes ou qPCR
Pureté :
- Stérilité
- Mycoplasmes
- Mycobactéries
- Chlamydia, Brucella
- Recherche de virus par microscopie électronique
- Recherche de rétrovirus par mesure de l’activité RT
Les tests sur la cellule de production EB66 ® (3)
Pureté (suite) :
Recherche d’agents aviaires
In vivo
Recherche d’agents étrangers sur poulet EOPS de 2 semaines
Recherche d’agents étrangers sur canard EOPS de 2 semaines
Recherche d’agents étrangers sur œufs embryonnés (cavité allantoique, membrane
chorioallantoique et sac vitellin)
In vitro
La recherche non spécifique :
Recherche d’agents étrangers sur culture de cellules rénales de poulet
Recherche des virus de la leucose aviaire sur cellules DF1
Les tests sur la cellule de production EB66 ® (4)
Pureté (suite) :
In vitro
La recherche spécifique par qPCR :
24 qPCR
Avian Leucosis Virus Genotype A, B, C,
D, J, E
Avian Reticuloendotheliosis Virus
Avian infectious bronchitis virus
Avian leucosis viruses
Avian infectious bursal disease virus
Avian nephritis virus
Avian adenoviruses
Avian reoviruses
Avian encephalomyelitis virus
Marek’s disease virus
Influenza virus A
Avian infectious laryngotrachaeitis virus
Chicken anemia virus
Turkey rhinotracheitis virus
Hemorrhagic enteritis virus
Paramyxovirus type 2,3
Egg drop syndrome virus
Avian reticuloendotheliosis virus
Newcastle disease virus
Les tests sur la cellule de production EB66 ® (5)
Pureté (suite) :
• Culture sur cellules MDCK et primaires
• 10 virus par qPCR Virus canins
• Culture sur cellules CRFK et primaires
• 9 virus par qPCR Virus félins
• Culture sur cellules MDBK et primaires
• 11 virus par qPCR Virus bovins
• Culture sur cellules E Dermis et primaires
• 6 virus par qPCR Virus équins
• Culture sur cellules ST et primaires
• 8 virus par qPCR Virus porcins
• Culture sur cellules ICO1 (H), IRO4 (H), IPB3 (B)
• 2 virus par qPCR Virus ovins
15 lignées cellulaires et 70 virus spécifiques
La validation du procédé
Etude de clairance virale :
Procédé reconstitué à échelle réduite et spiké
Spiking : virus modèles (ADN, ARN, nu, enveloppé)
Chaque étape de purification doit être validée
Validation = élimination de 6 log de la charge virale
MCB / WCB
MVSS
Cellules fin de
production J28
Récolte vrac non purifié
Vrac purifié Produit
conditionné
La libération du lot
Stérilité
Mycoplasmes
Endotoxines
ADN résiduel de la cellule de production (spécifications définies pour le produit)
HCP (Host Cell Proteins)
Résultats attendus et conformes = lot libéré par le Pharmacien Responsable
MCB / WCB
MVSS
Cellules fin de
production J28
Récolte vrac non purifié
Vrac purifié Produit
conditionné