1 Desafios Da Quimica Medicinal

Quim. Nova, Vol. 30, No. 6, 1456-1468, 2007 QUMICA MEDICINAL MODERNA: DESAFIOS E CONTRIBUIO BRASILEIRA Ldia M. Lima Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68006, 21944-910 Rio de Janeiro - RJ, Brasil#

MODERN MEDICINAL CHEMISTRY: CHALLENGES AND BRAZILIAN CONTRIBUTION. The main aspects of the modern Medicinal Chemistry, among the classic and industrial paradigms, used in the drug discovery process will be treated. The contribution of the Brazilian science in the knowledge generation in Medicinal Chemistry will be demonstrated, with base in searches accomplished in the portal Web of Science 7.10 and in the directory of groups of research of CNPq. Keywords: medicinal chemistry; prototype; pharmaceutical industry.

PREMBULO Neste artigo sero tratados, de forma no exaustiva, os aspectos principais da Qumica Medicinal moderna, definindo as diferenas e reas de sobreposio entre os paradigmas clssico e industrial aplicados ao processo da descoberta de frmacos. A inovao e a crise de produtividade nas indstrias farmacuticas, associada caracterstica especfica do paradigma industrial, sero discutidas. Estratgias modernas para a identificao do compostoprottipo, etapa-chave do processo da descoberta de frmacos e objetivo primrio da Qumica Medicinal sero comentadas. A contribuio da cincia brasileira na gerao de conhecimento em Qumica Medicinal ser demonstrada, com base em buscas realizadas no portal Web of Science 7.10 e no diretrio de grupos de pesquisa do CNPq, permitindo o mapeamento das instituies de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais produtoras de conhecimento na rea. INTRODUO A Qumica Medicinal, segundo definio da IUPAC, uma disciplina baseada na qumica, envolvendo aspectos das cincias biolgica, mdica e farmacutica, cuja misso o planejamento, descoberta, inveno, identificao e preparao de compostos biologicamente ativos (prottipos), o estudo do metabolismo, interpretao do mecanismo de ao a nvel molecular e a construo das relaes entre a estrutura qumica e a atividade farmacolgica (SAR) [http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/]. Um projeto de Qumica Medicinal compreende as etapas de descoberta, otimizao e desenvolvimento do prottipo1. Entende-se por descoberta a etapa destinada eleio do alvo teraputico, til para o tratamento de uma determinada fisiopatologia, a aplicao de estratgias de planejamento molecular para desenho de ligantes do alvo selecionado utilizando as estratgias de modificao molecular clssicas da Qumica Medicinal, tais como bioisosterismo, homologao, simplificao e hibridao molecular2-4, ou pelo emprego de tcnicas computacionais como a modelagem molecular e o QSAR. Compreende, ainda, realizar a determinao das atividades farmacolgicas do ligante, que uma vez ativo in vivo, preferencialmente por via oral, passa a ser denominado prottipo.*e-mail: [email protected] # LASSBio - Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas

A etapa de otimizao compreende o melhoramento da estrutura do prottipo, atravs de modificaes planejadas com auxlio de tcnicas definidas que podem identificar os diferentes nveis de contribuio farmacofrica, fornecer informaes sobre a conformao bioativa e antecipar o ndice de reconhecimento molecular pelo alvo selecionado visando o aumento da potncia, seletividade, diminuio da toxicidade, adequao do perfil farmacocintico (absoro, distribuio, metabolismo, excreo e toxicidade, ADMET) e estabelecimento da SAR, a partir da sntese e avaliao farmacolgica, in vitro e in vivo, de sries congneres ao prottipo identificado originalmente1,2. A etapa de desenvolvimento do prottipo objetiva a otimizao de suas propriedades ADMET e farmacuticas (solubilidade, odor, sabor), de modo a viabilizar seu uso clnico, atravs da preparao eventual de pr-frmacos, complexos de incluso, microemulses, formulaes de liberao lenta, entrica etc.1. O papel do paradigma clssico versus paradigma industrial no processo da descoberta de frmacos O processo da descoberta de frmacos, nas indstrias farmacuticas, sofreu profunda reestruturao e mudana de paradigmas, quando comparamos o modelo empregado na dcada de 50 at o final da dcada de 80 em relao ao modelo vigente. No perodo de 1950-1980 o Qumico Medicinal com apoio do colaborador Farmacologista eram os pilares dos programas de pesquisa em Frmacos. As estratgias de modificao molecular tpicas da Qumica Medicinal foram implementadas e os princpios racionais do processo de otimizao do composto-prottipo estabelecidos e empregados, pela primeira vez, a partir da aplicao da estratgia de bioisosterismo4. Nas dcadas de 60 e 70, a determinao de estruturas proticas por difrao de raios-X (e.g. mioglobina e hemoglobina), a produo do primeiro computador de acesso mltiplo prottipo para o desenvolvimento dos computadores modernos a criao do Protein Data Bank (PDB), o fortalecimento da farmacologia e a aplicao das estratgias de modificao molecular no desenho de novos prottipos criaram o ambiente favorvel descoberta do primeiro frmaco, atravs da aplicao da estratgia denominada descoberta baseada na estrutura (structure-base drug discovery) o captopril5, primeiro frmaco anti-hipertensivo atuando atravs da inibio da enzima conversora de angiotensina (ECA) (Figura 1). Sua descoberta beneficiou-se dos estudos farmacolgicos sobre os efeitos do veneno de serpente brasileira do gnero Bothrops jararaca, realizados pelo grupo de Rocha e Silva e, posteriormente, por Srgio H.

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Ferreira na Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, em Ribeiro Preto, demonstrando sua ao vasodilatadora, dependente de sua capacidade em potencializar a atividade da bradicinina6. Os princpios ativos, de natureza peptdica, do veneno de Bothrops jararaca foram isolados, sintetizados e testados isoladamente, destacando-se como mais ativo o nonapeptdeo denominado teprotide (SQ-20,881), um inibidor da ECA enzima responsvel pelo metabolismo da bradicinina e pela converso de angiotensina I em angiotensina II7. Dada a perda de eficcia por administrao oral, modificaes na estrutura deste prottipo (SQ-20,881) foram realizadas empregando-se estratgias de modificao molecular com base nas informaes obtidas a partir do modelo de interao qumica envolvida no processo de reconhecimento molecular do SB-20,881 pelo stio ativo da carboxipeptidase-A, metaloenzima zinco dependente com elevada similaridade a ECA5. Em 21 de outubro de 2005, a UFRJ homenageou o Prof. Srgio H. Ferreira, com o ttulo de Honoris Causa, em reconhecimento a sua brilhante contribuio para o avano da Cincia, incluindo sua colaborao para a descoberta do captopril e da elucidao do mecanismo molecular de ao do cido acetil saliclico (AAS, Figura 1).

Na dcada de 80, os avanos da biologia molecular contriburam para a compreenso dos aspectos bioqumicos associados a vrias fisiopatologias, favorecendo o fortalecimento da abordagem de planejamento de frmacos baseado no mecanismo de ao pretendido tambm conhecida como abordagem fisiolgica consagrada pela descoberta da cimetidina (Figura 1), ainda, na dcada de 702,8. Neste perodo, observaram-se avanos significativos da espectroscopia de ressonncia magntica nuclear (RMN)9, embora, a poca, poucos alvos teraputicos fossem acessveis por esta tcnica. Avanos em mtodos computacionais para anlise do complexo receptor-ligante foram realizados e os conceitos de pontos e grupamentos farmacofricos foram consolidados. Grupos de planejamento baseado na estrutura (structure-based design) surgem dentro das indstrias farmacuticas, agregando-se equipe de Qumicos Medicinais. No final da dcada, vrios destes cientistas, reconhecendo a importncia desta estratgia de planejamento molecular de ligantes, criaram novas companhias start-up, a exemplo da Vertex Pharmaceuticals, Inc. e Agouron Pharmaceuticals, Inc.10. No final dos anos 80 e incio da dcada de 90, o processo da descoberta de frmacos nas indstrias farmacuticas observou mu-

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dana significativa em seu modus operandis, estabelecendo-se um novo paradigma beneficiado pelos avanos em tecnologias analticas, sintticas, de caracterizao estrutural, da introduo da qumica combinatorial (QC), do high-throughput screening (HTS), biologia molecular, cincias genmicas e ultra-HTS11. Durante o processo da descoberta de frmacos, aplicando-se o paradigma clssico da Qumica Medicinal, as etapas de eleio da doena, do alvo molecular, sntese, caracterizao, purificao, avaliao dos efeitos farmacolgicos, toxicolgicos, processo de otimizao baseado em estratgias de modificao molecular ou no emprego de ferramentas computacionais so realizadas in loco. A criatividade e a intuio do Qumico Medicinal so essenciais ao sucesso dos programas de descoberta de frmacos10. Vrias so as diferenas entre o modus operandis do paradigma clssico, comparado ao paradigma industrial, dito moderno. Trs merecem destaque o processo sinttico de obteno do hit x composto-prottipo, o processo de screening farmacolgico e a importncia dada aos produtos naturais e sero comentadas a seguir. Ao longo da dcada de 80 a limitao da capacidade do Qumico Medicinal em preparar e purificar um nmero cada vez maior de novos compostos, em curto intervalo de tempo, tornou-se evidente. Na tentativa de maximizar a relao tempo-produo, as indstrias farmacuticas desenvolveram a estratgia de sntese combinatorial, viabilizando a rpida construo de colees combinatrias, preparadas por sntese paralela ou na forma de mistura12, de centenas ou milhares de compostos/dia. A primeira coleo combinatria ou quimioteca construda baseada em scaffold de frmacos conhecidos foi introduzida no incio da dcada de 9013. A partir deste marco, milhares foram preparadas, a maioria por empresas especializadas na gerao de quimiotecas combinatrias, a exemplo da Pharmacopeia, Inc. fundada em Princeton, Nova Jersey. O aumento na velocidade de preparao de novos compostos sintticos exigiu o desenvolvimento de mtodo de ensaio biolgico automatizado, rpido e preciso o high throughput screening (HTS). O uso da qumica combinatorial (QC) acoplada ao HTS passou a constituir o modelo primrio adotado pelas indstrias farmacuticas para o processo inicial de triagem e identificao de hits (ligantes), ativos in vitro, sobre um alvo molecular definido a priori, muitas vezes sem validao clnica comprovada. Embora os projetos de descoberta de frmacos com base nos paradigmas clssico e industrial estejam fundamentados em um processo inicial de triagem (screening), a principal diferena reside na natureza do processo de screening empregado. No paradigma industrial a triagem conduzida em alta velocidade atravs do emprego do HTS e realizada em modelo in vitro, de ao especfica sobre um determinado alvo molecular, viabilizando o teste de amplas quimiotecas combinatrias e resultando na identificao do hit. Na aplicao do paradigma clssico da Qumica Medicinal o processo de triagem realizado em modelos funcionais in vivo, denominados modelos de prova de conceito, envolvendo um nmero significativamente inferior de compostos testados e permitindo a identificao do prottipo em estgio bem inicial do processo de descoberta de frmacos com perfil de atividade farmacolgica determinada em modelos animais e, freqentemente, ativo por via oral. Estabelecese, desta feita, o screening orientado pelo alvo empregado pelas indstrias farmacuticas versus o screening orientado pela doena, caracterstico do paradigma clssico amplamente utilizado por pesquisadores dos laboratrios das mais prestigiosas instituies de ensino e pesquisa nacionais e internacionais14. Outra diferena significativa no modelo operacional dos paradigmas industrial e clssico refere-se questo dos produtos naturais, negligenciados no paradigma industrial, e valorizados pelo paradigma clssico, como importante fonte para obteno e dese-

nho de novos frmacos, a exemplo do alcalide pilocarpina e da mefloquina (Figura 1) desenhada por aplicao da estratgia de simplificao molecular no prottipo natural quinina2,3. No final dos anos 90, os avanos da biologia molecular, das cincias genmicas e a aplicao da tecnologia do DNA recombinante tiveram papel mpar no processo de descoberta dos chamados frmacos biotecnolgicos15. Sucessos como a descoberta da epoetinaalfa (Epogen) e da insulina humana recombinante levaram concepo de que clulas, quando devidamente manipuladas, so laboratrios vivos para sntese de molculas bioativas e impulsionaram a criao de importantes empresas de biotecnologia, a exemplo da Genentech, Inc. e Amgen, Inc. que exploram tcnicas de biologia molecular em prol da identificao de novos alvos moleculares e de novos frmacos. O Rituximabe (Rituxan, Genentech), Infliximabe (Remicade, Schering-Plough), Etarnacept (Enbrel, Amgen and Wyeth), omalizumabe (Xolair, Genentech/ Novartis/ Tanox) so exemplos de frmacos biotecnolgicos que representam autnticas inovaes para o tratamento do cncer, artrite reumatide e asma. A inovao e os desafios do processo da descoberta de frmacos, segundo o paradigma industrial A descoberta de frmacos, pela indstria farmacutica, considerada por especialistas uma atividade complexa, multifatorial, cara, demorada, envolvendo a aplicao de tcnicas e metodologias modernas, e cuja produtividade questionada com base em dados que demonstram a relao inversamente proporcional entre os investimentos em Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) e a descoberta de NCEs (New Chemical Entities)16. Ao longo das ltimas dcadas, o processo da descoberta de frmacos, segundo o paradigma industrial, presenciou e beneficiou-se do advento de vrias novas tecnologias, acompanhadas da premissa de que sua introduo levaria obteno de um nmero maior de frmacos, com reduo de custos. Entretanto, a despeito do significativo aumento dos investimentos em P&D, do impacto do projeto Genona Humano e do inquestionvel avano das tecnologias empregadas no processo da descoberta de frmacos, a produtividade da Indstria Farmacutica, mensurada por sua capacidade em introduzir no mercado novos frmacos, vem observando significativo declnio na ltima dcada16. Anlise da produtividade das multinacionais farmacuticas, aferida por sua capacidade inovadora, revela uma tendncia ao maior nmero de inovaes incrementais em relao s inovaes radicais. Entretanto, a descoberta de uma inovao radical aumenta os lucros e serve de modelo para a criao, posterior, de uma ou mais inovaes incrementais. Esta nova realidade resulta do reconhecimento dos desafios, riscos e maior incidncia de insucessos para a introduo no mercado de frmacos inovadores, utilizando o paradigma industrial de descoberta de frmacos. Por estas razes, as grandes multinacionais farmacuticas confiam nas inovaes incrementais, os chamados frmacos me-too ou cpias teraputicas, como forma de assegurar lucros e competitividade industrial17. Entre os anos de 1990 a 2003, o Centro para Avaliao e Pesquisa de Frmacos (Drug Evaluation and Research, CDER) da agncia norte americana Food and Drug Administration (FDA) aprovou 1.171 novas aplicaes de frmacos (New Drug Applications, NDAs), deste total apenas 34% correspondiam a novas entidades moleculares (New Molecular Entities, NMEs), definidas como princpios ativos originais, sem registro ou comercializao prvia nos EUA. Os demais 66%, em sua maioria, correspondiam a aplicaes de novas formulaes de frmacos previamente aprovados. Estes dados so corroborados pela afirmativa de K. Maggon18 de que somente cerca de 30% de todas as novas

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entidades qumicas (New Chemical Entities, NCEs) aprovadas seriam de fato inovadoras. A identificao de NCEs seguras e eficazes para um determinado alvo teraputico, constitu o principal foco das indstrias farmacuticas. Os requisitos bsicos para um NCE de uso oral incluem boa biodisponibilidade, potncia intrnseca, ausncia de toxicidade e vantagens significativas, quando comparado terapia usual, para o tratamento da doena alvo. Embora seja possvel prever, com base em estudos pr-clnicos, o perfil de um NCE quando administrado em humanos, por via oral, seu potencial de ao completo no ser conhecido at que seja testado nas diferentes etapas de ensaios clnicos. Estima-se que a taxa de insucesso deste processo seja superior a 90%. As principais razes incluem perda de eficcia clnica, propriedades farmacocinticas inadequadas, toxicidade, reaes adversas, razes comerciais e limitaes farmacotcnicas19,20. Em termos organizacionais, um NCE identificado no estgio de desenvolvimento pr-clnico dos programas de descoberta de frmacos. O sucesso nesta etapa, incluindo avaliao favorvel das propriedades farmacocinticas (ADMET), levar solicitao de aplicao para investigao de novos frmacos (Investigational New Drug Application, IND), permitindo a completude da fase de desenvolvimento, atravs da realizao de ensaios clnicos com o NCE selecionado. Vencendo as trs fases de ensaios clnicos, uma solicitao de nova aplicao de frmaco (New Drug Application, NDA) realizada e aps aprovao pelas agncias regulatrias (e.g. ANVISA brasileira, FDA - americana, EMEA - europia), eventualmente, o frmaco entrar no mercado. A taxa de sucesso de NCEs, desde da etapa de descoberta at o estgio de desenvolvimento pr-clnico, pode variar de 1 a cada 100 ou 1 a cada 5000 compostos20. Das solicitaes de IND o sucesso estimado varia de 13% para Fase 1 de ensaios clnicos, 40% para Fase 2 e 80% para Fase 3. Com base nestes dados estima-se que 1 em cada 25 NCEs, que adquirem o status de IND, se tornar um frmaco comercializado, revelando um processo de baixo ndice de sucesso21,22. Desafios para aumento da produtividade e racionalidade do processo da descoberta de frmacos, segundo o paradigma industrial Os dois principais gargalos do processo de descoberta e desenvolvimento de frmacos consistem na transformao do hit ao prottipo ainda na etapa de descoberta e na passagem do prottipo (NCE) a candidato a frmaco (NID), durante a etapa de desenvolvimento. O primeiro diretamente influenciado pelo modus operandis do paradigma industrial da Qumica Medicinal. Segundo prognstico realizado por Joseph Mollica (diretor da Pharmacopeia Drug Discovery, Inc), em 1996, a introduo da Qumica Combinatorial (CQ), nas indstrias farmacuticas, levaria ao aumento expressivo da produtividade associada ao processo da descoberta de novos frmacos. Com base neste prognstico, investimentos macios foram feitos visando capacitar as empresas de grande e pequeno porte a adquirirem os equipamentos laboratoriais necessrios implementao da nova tecnologia. Milhares de livrarias combinatrias foram preparadas, mas, na prtica, o impacto da nova tecnologia freqentemente posto em xeque, dado o insucesso na etapa de identificao de uma molcula pura, ativa, a partir do processo de desconvoluo da mistura com atividade identificada por HTS. Ademais, cerca de 70% dos hits (ligantes) identificados neste processo fracassam na etapa de transformao ao prottipo23,24. A falta de diversidade qumica, ausncia de propriedades do tipo frmaco (druglike properties) e a seleo baseada em alvos moleculares no validados clinicamente representam as razes principais para o insucesso desta etapa.

Algumas estratgias visando racionalizar o processo de construo das diversas colees ou livrarias combinatrias vm sendo empregadas. A preparao de quimiotecas, racionais, pode ser alcanada atravs do planejamento prvio considerando o aumento da diversidade molecular 25 e a preparao de compostos que sumarizem as propriedades intrnsecas de um prottipo26, atravs da aplicao de abordagens que permitam prever o comportamento farmacocintico dos hits identificados27-30. Desta feita, nos ltimos anos, a composio das diversas quimiotecas combinatrias vem sendo influenciada pela regra cunhada por Chris Lipinski, denominada regra dos 5 (rule of five)31, que estabelece alguns parmetros estruturais relevantes para a predio terica do perfil de biodisponibilidade oral. Alternativas a esta regra incluem a determinao da rea de superfcie polar (polar surface rea) ou aplicao dos parmetros Volsurf, utilizados para predio da absoro oral e penetrao atravs da barreira hemato-enceflica. Outro aspecto estrutural que influencia de forma significativa a biodisponibilidade a flexibilidade estrutural, que deve ser considerada no desenho racional das quimiotecas combinatrias32,33. Outro desafio para a racionalidade na aplicao da QC acoplada ao HTS parece depender da criao de sub-quimiotecas, nas quais os substituintes de um determinado arcabouo molecular so selecionados, de forma racional, de modo a permitir a criao de um banco de dados de relaes entre a estrutura qumica e a atividade biolgica (SAR)34. Para que um prottipo seja considerado um candidato a frmaco, evoluindo do processo de descoberta para a etapa de desenvolvimento, alguns fatores devem ser considerados, tais como: simplicidade estrutural - com possibilidade de modificaes, visando a otimizao de seu perfil farmacoteraputico ser membro de uma srie congnere com SAR bem estabelecida; possuir situao patentria favorvel e apresentar boa propriedade farmacocintica (ADMET)26. Estratgias para a diminuio da taxa de atrito na transformao do prottipo ao candidato a frmaco incluem a realizao de ensaios farmacocinticos e toxicolgicos, nos estgios ainda mais iniciais do processo da descoberta de frmacos. A determinao do perfil de permeabilidade celular, solubilidade e estudos farmacocinticos in silico para predio das propriedades ADMET35 so alternativas para contribuir com a seleo do prottipo de melhor perfil farmacoteraputico. Cumpre ressaltar que, a partir da seleo do prottipo, todas as ferramentas e estratgias utilizadas no processo de otimizao e transformao do prottipo a candidato a frmaco so usualmente empregadas nos projetos de descoberta de frmacos baseados na aplicao do paradigma clssico da Qumica Medicinal, revelando sua rea de sobreposio ao paradigma industrial. Screening virtual O processo de triagem orientado pelo alvo molecular, caracterstico do paradigma industrial, vem sendo influenciado pela revoluo da biologia molecular e pelos avanos da bioinformtica. A habilidade de desenvolver modelos que predigam o reconhecimento molecular de uma micromolcula (ligante) por um determinado biorreceptor, associada disponibilidade de amplo banco de dados virtual de pequenas molculas e de protenas no PDB, impulsionou o desenvolvimento de software para triagem in silico, aplicando-se a abordagem conhecida como screening virtual36-38. Embora esta estratgia vise acelerar o processo de identificao de ligantes, contribuindo para o processo da descoberta de frmacos, a utilidade do mtodo permanece limitada, tanto pelo valor quanti-

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tativo, previsto, como pelas diferenas entre as estruturas moleculares concebidas pelo programa, muitas vezes sem anlise crtica do operador, com aquelas factveis de serem sintetizadas. Segundo Kubinyi39, o xito na aplicao desta abordagem depende muito mais da descrio adequada das propriedades moleculares que do mtodo especfico utilizado. Embora a anlise de farmacforos e o docking (atracamento molecular) sejam tcnicas importantes no processo de desenho racional de ligantes, candidatos a prottipos de frmacos, elas so freqentemente aplicadas de forma inadequada. Ademais, a complexidade do processo de interao ligante-receptor considerando fatores entrpicos e entlpicos a presena de molculas de gua, a flexibilidade do ligante e do stio de interao so outros fatores complicadores, que podem comprometer a descrio quantitativa da interao, atravs da afinidade prevista pelos modelos de docking. Nas indstrias farmacuticas, a utilizao desta abordagem muita vezes tem como objetivo a identificao de novos ligantes (hits) para alvos moleculares conhecidos e com frmacos j descritos, visando identificar estruturas originais de alta afinidade pelo alvo selecionado. A estratgia de screening virtual utilizada, no contexto da aplicao do paradigma-clssico, como ferramenta para determinao terica de seletividade e para auxlio na etapa de otimizao do prottipo. Como outras estratgias de triagem macia in vitro, o screening virtual, in silico, tem suscitado crtica quanto ao carter racional da abordagem. Em 2003, Drews40, em trabalho sobre as tendncias estratgicas das indstrias farmacuticas, sugeriu a perda de individualidade, compromisso com a cincia, cultura e padres ticos, motivada pela busca da quantidade em detrimento da qualidade, caracterstica da aplicao do paradigma industrial no processo da descoberta de frmacos. Segundo Kubinyi39, estas atividades negligenciam a importncia do crebro como componente essencial ao processo de descoberta de frmacos e se baseiam em sistemas in vitro artificiais, na esperana de que informaes geradas em pedaos possam representar partes de um todo. Ademais, conclui sobre a perda de expertise na Qumica Medicinal Clssica e em Farmacologia e sobre a incapacidade de se preservar, de forma sistemtica, os conhecimentos adquiridos a partir de projetos antigos de descoberta de frmacos. Mais recentemente, a estratgia de screening virtual vem sendo empregada dentro da abordagem conhecida por in silico antitarget screening, visando contribuir para o aumento da taxa de acerto no processo de seleo de novos candidatos a frmacos (NCEs). Esta abordagem vem sendo utilizada como parmetro para eliminao de ligantes pr-selecionados, a partir de uma atividade in vitro sobre um alvo teraputico especfico, importante para o controle e/ou tratamento de uma determinada doena, baseando-se num conjunto de informaes geradas a partir da anlise da atividade in silico sobre alvos reconhecidamente envolvidos com a resposta txica e efeitos adversos, permitindo antecipar um perfil de seletividade e ausncia de toxicidade, que assegure o sucesso na etapa seguinte do processo da descoberta de frmacos37. Novas estratgias para a identificao do composto-prottipo A identificao do composto-prottipo constitui etapa chave no processo da descoberta de frmacos e objetivo primrio da Qumica Medicinal. Ao longo dos anos, diversas estratgias foram utilizadas em sua identificao, incluindo: o screening sistemtico de compostos naturais e sintticos, eleitos em funo da diversidade estrutural e dos ensaios biolgicos disponveis; otimizao do hit identificado por HTS e atravs da aplicao das estratgias racionais de desenho molecular.

Na academia e na indstria farmacutica a aplicao da estratgia de identificao do composto-prottipo baseada em modificaes planejadas na estrutura de princpios ativos conhecidos a partir de literatura cientfica, patentria, banco de dados de laboratrio de pesquisa ou de empresa farmacutica uma atividade bastante comum empregada no desenho de frmacos me-too2. Outra estratgia para identificao do composto-prottipo explora as informaes geradas pela observao clnica de efeitos adversos de frmacos comercializados ou em estudos de fase clnica. Esta estratgia permite identificar novas aplicaes teraputicas para frmacos j existentes, mesmo quando, ainda, no existam modelos farmacolgicos em animais para avaliao das atividades observadas em humanos. Um exemplo de sucesso desta abordagem foi a descoberta da sildenafila (Viagra, Pfizer, Figura 1), originalmente planejada e desenvolvida para tratamento de doenas coronarianas e, posteriormente, comercializada para o tratamento da disfuno ertil42. Mais recentemente, o processo de identificao do prottipo se beneficiou da estratgia de otimizao seletiva dos efeitos adversos (selective optimization of side activities, SOSA), cunhada por Wermuth43, em 2004, cujo objetivo consiste em testar frmacos conhecidos (old drugs) sobre novos alvos moleculares. Esta estratgia prev a realizao de screening farmacolgicos para um nmero limitado de molculas de frmacos, estrutural e terapeuticamente muito diversos, apresentando boa biodisponibilidade e ausncia de toxicidade em humanos, diminuindo, desta forma, os riscos e os custos do processo de identificao do hit e de sua posterior otimizao ao prottipo43. O processo da descoberta de frmacos, segundo o paradigma industrial, pautado na valorizao de uma abordagem reducionista, baseada na filosofia de um alvo uma doena, culminando com a produo das chamadas magic bullets, altamente seletivas, a exemplo do mesilato de imatinibe, Gleevec, Novartis, Figura 1), que revolucionou o tratamento da leucemia mielide crnica44. Entretanto, nos ltimos anos, essa viso reducionista tem sido revista, considerando que os mecanismos de ao celulares e bioqumicos associados a vrias desordens fisiopatolgicas tm caractersticas multifatoriais. Portanto, a eficcia no tratamento dessas doenas seria dependente de uma interveno em mais de um alvo molecular, o que pode ser alcanado pelos chamados frmacos de ao mltipla, mistos, duplos ou simbiticos. Curiosamente, a maior parte dos frmacos modernos com ao mltipla foi descoberta fortuitamente e o mecanismo de ao elucidado a posteriori, a exemplo do antipsictico olanzapina (Zyprexa, Eli Lilly, Figura 1). No entanto, o planejamento de frmacos ou prottipos simbiticos possvel e primariamente baseado no mtodo de combinao de farmacforos, a partir de ligantes ou de prottipos seletivos para os alvos previamente eleitos com base em seu papel na fisiopatologia que se pretende tratar2,45,46. Outra abordagem atual empregada na identificao de novos prottipos baseada no estudo do metabolismo de xenobiticos. Em tese, o principal objetivo do metabolismo de frmacos a transformao de uma molcula farmacologicamente ativa em metablitos hidrossolveis inativos. Entretanto, no raro so os exemplos em que uma transformao metablica conduz formao de substncias biologicamente ativas. O perfil farmacodinmico, farmacocintico e toxicolgico dos metablitos ativos, identificados, pode ser superior, igual ou inferior ao frmaco que lhe deu origem. Quando identificados e realizados os estudos de atividade e segurana comparativos ao frmaco original, podem se tornar frmacos mais seguros e eficazes ou serem utilizados como molde molecular para o desenho de frmacos me-too. Exemplos de metablitos ativos, que se tornaram frmacos mais potentes, seguros e eficazes que o frmaco original, so relati-

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vamente abundantes e incluem a descoberta dos anti-histamnicos de segunda-gerao fexofenadina (Allegra) a partir da terfenadina (Teldane), desloratadina (Clarinex) a partir da loratadina (Claritin) (Figura 1)47. Por fim, outra abordagem nova que vem sendo explorada, nos ltimos cinco anos, visando a identificao de prottipos a estratgia fundamentada na descoberta baseada em fragmentos moleculares (fragment-based discovery), representando uma alternativa ao processo convencional da descoberta de frmacos. Nesta abordagem, trabalha-se com fragmentos originrios de colees de quimiotecas selecionadas de peso molecular (PM) inferior a 200 Da, baixa funcionalidade qumica e baixa afinidade (IC50 da ordem de M-mM) pelo alvo molecular, testado em experimentos in vitro. Uma vez identificada a capacidade de ligao de um fragmento molecular, tambm chamado de scaffold48, a uma protena alvo, este fragmento selecionado e paulatina e planejadamente funcionalizado, utilizando estratgias clssicas da Qumica Medicinal. Estima-se que para a otimizao da atividade do fragmento original, representado por um aumento de afinidade de 3-5 ordens de magnitude em relao afinidade inicial encontrada, seja necessria a sntese de um nmero inferior a 100 anlogos funcionalizados49. Aps aferio da atividade in vivo, o ligante identificado atravs da estratgia de descoberta baseada em fragmentos moleculares passa a ser denominado prottipo. Status da Qumica Medicinal Brasileira Na perspectiva de traar o estado da arte da Qumica Medicinal no Brasil foi realizada uma busca sistemtica, no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com), por palavras-chave eleitas de acordo com sua abrangncia e adequao aos princpios, objetivos e definies da Qumica Medicinal, nos ltimos 47 anos. Alguns artifcios para tratamento dos resultados gerados foram aplicados e sero relatados no contexto da discusso dos resultados finais. O mapeamento dos Grupos de Pesquisa em Qumica Medicinal do pas foi realizado atravs de busca no diretrio de Grupo de Pesquisa do CNPq (http://www.cnpq.br/gpesq), utilizando como filtro os 27 Estados da Federao, e os resultados sero discutidos adiante. Em abordagem inicial, pretendeu-se determinar o percentual de contribuio brasileira na produo de trabalhos cientficos na rea da Qumica Medicinal, estabelecendo-se como parmetros para busca, no portal Web of Science 7.10, seis palavras-chave composto-lder ou prottipo (lead-compound or prototype); planejamento (design); modelagem molecular (molecular modeling); sntese (synthesis); ensaios farmacolgicos (pharmacological assays); ADME (ADME) e o perodo de anlise: 1960-1969, 1970-1979, 1980-1989, 1990-1999 e 2000-2007. Aps a observao e quantificao do nmero total de artigos gerados por perodo de anlise e palavra-chave utilizada, os dados foram analisados pela aplicao subseqente de dois filtros seleo do pas da publicao (country/territory= Brazil) e classificao do artigo (subject category = Medicinal Chemistry) de modo a permitir o mapeamento mais preciso da contribuio nacional no total de artigos encontrados, estabelecendo-se neste total o percentual relacionado a trabalhos classificados na categoria de Qumica Medicinal. Os resultados, esquematizados na Tabela 1, revelam contribuies significativas de pesquisadores brasileiros na produo de conhecimento vinculado s palavras-chave selecionadas, com maior ou menor impacto quantitativo de acordo com a dcada analisada. Observa-se, ainda, que a contribuio crescente ao longo das dcadas, independente da palavra-chave utilizada. Entretanto, pequeno percentual deste conhecimento refere-se a trabalhos classificados na categoria de Qumica Medicinal.

A exceo dos dados encontrados com o termo sntese (synthesis), para todas as demais palavras-chave a participao brasileira no contexto da gerao de trabalhos classificados como Qumica Medicinal significativa apenas a partir da dcada de 90, intensificando-se nos anos 2000. Esse dado, tendencioso, pode sugerir a interpretao errnea de que a Qumica Medicinal brasileira tenha se iniciado neste perodo. Entretanto, conforme evidenciado na Tabela 1, os primeiros trabalhos de Qumica Medicinal realizados por pesquisadores brasileiros datam da dcada de 70, encontrados somente pelo uso da palavra-chave sntese. A anlise destes 5 trabalhos, correspondendo a 4,5% de todas as publicaes brasileiras do perodo de 1970-1979, contendo a palavra-chave sntese, revela que, curiosamente, 75% deste total foram desenvolvidos por pesquisadores da Escola Paulista de Medicina e os resultados publicados na revista cientfica mais prestigiosa da rea, o Journal of Medicinal Chemistry, abordando aspectos relacionados com a sntese de derivados peptdicos com atividade sobre o sistema reninaangiotensina50-53. Enquanto, o quinto trabalho foi desenvolvido por pesquisadores do Instituto Militar de Engenharia e, ao contrrio dos anteriores, no agregava aspectos farmacolgicos s substncias estudadas, tendo sido publicado na revista Chemical and Pharmaceutical Bulletin54. Na dcada de 80 a contribuio da Escola Paulista de Medicina decai para 33,3%55 do total de 3 publicaes em Qumica Medicinal utilizando a mesma palavra-chave e desaparece nas dcadas seguintes. Os demais 66,6% da produo gerada nos anos de 19801989 referem-se a dois trabalhos. O primeiro realizado em uma colaborao internacional entre os laboratrios do Prof. C. Luuduc, em Grenoble Fr, e Prof. I. Pitta, da UFPE, publicado na revista European Journal of Medicinal Chemistry56, e o segundo desenvolvido no Instituto de Qumica da Universidade de So Paulo SP, publicado no Journal of Pharmaceutical Sciences, sem referncia a planejamento e/ou atividade farmacolgica dos compostos sintetizados57. Visando obter informaes mais fidedignas do impacto qualitativo e quantitativo da produo cientfica nacional na rea de Qumica Medicinal, foram eleitas as cinco revistas de maior ndice de impacto da rea Journal of Medicinal Chemistry (JMC), Current Medicinal Chemistry (CMC), Bioorganic Medicinal Chemistry (BMC), Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (BMCL) e European Journal of Medicinal Chemistry (EJMC) e realizada busca, no portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007), por cada uma das palavras-chave previamente selecionadas de acordo com os critrios anteriormente relatados, i.e. frmaco (drug), composto-lder ou prottipo (lead-compound or prototype), planejamento (design), sntese (synthesis) e ensaios farmacolgicos (pharmacological assays). As informaes geradas foram analisadas utilizando como filtro o pas da publicao (country/ territory = Brazil). Aps este procedimento, analisou-se a origem de cada trabalho mediante endereo do autor principal, a fim de permitir o mapeamento dos locais e Estados onde o conhecimento na rea de Qumica Medicinal gerado no pas. Artigos com pesquisadores brasileiros, mas com autoria principal de pesquisadores estrangeiros no foram considerados na anlise. Conforme evidenciado na Tabela 2, o percentual de contribuio nacional na produo total de artigos em cada peridico selecionado, por dcada analisada, gerado a partir de busca com quaisquer das palavras-chave eleitas, discreto, porm, observa-se expressivo aumento nos anos 2000. A relao numrica desta contribuio encontra-se ilustrada no Grfico 1. A participao das instituies de ensino superior (IES) e instituies de pesquisa nacionais na autoria principal dos trabalhos, resultantes da busca com os parmetros definidos (Tabela 2 e Gr-

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Tabela 1. Nmero de publicaes (artigos) geradas por palavra-chave, pesquisada nos perodos de 1960-1969; 1970-1979; 1980-1989; 1990-1999; 2000-2007. Percentual de contribuio brasileira e de trabalhos classificados na categoria de Qumica Medicinal. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) Palavras-Chavea Perodo Total de publicaes/dcada 178 641 1.217 17.960 25.584 9.025 23.265 39.861 >100.000 >100.000 1 2 1 2.912 3.965 32.685 84.731 >100.000 >100.000 >100.000 0 0 6 882 1.205 0 0 2 23 504 % de contribuio brasileirab/dcadas 0% 0% 0,41% 0,85% 1,43% 0,01% 0,095% 0,2% 1,117% 1,666% 0% 0% 0% 0,72% 1,51% 0% 0,13% 0,287% 0,885% 1,468% 0% 0% 0% 1,25% 2,82% 0% 0% 0% 0% 0,595% % de trabalhos classificados como artigos de Qumica Medicinalc 0% 0% 0% 0,6536% 3,27% 0% 0% 0% 0% 1,14% 0% 0% 0% 4,76% 3,33% 0% 4,54% 1,045% 1,13% 3,81% 0% 0% 0% 18,18% 14,7% 0% 0% 0% 0% 33,33%

lead-compound or prototype

design

molecular modeling

synthesis

pharmacological assays

ADME

1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007

a selecionado em funo da abrangncia e adequao aos princpios e definio da Qumica Medicinal; bdefinido por tratamento dos dados utilizando como filtro pas da publicao (Brasil); cdefinido por tratamento dos dados utilizando como filtro classificao da publicao (qumica medicinal).

fico 1), bastante influenciada pela palavra-chave empregada, conforme ilustrado no Grfico 2. As IES com maior percentual de contribuio para cada conjunto de resultados gerados foram a UFRJ, UFMG, USP-RP e UFPE (Grfico 2). Estes resultados foram, posteriormente, tratados realizandose o cruzamento entre todos os artigos gerados em cada conjunto de resultados, de modo a eliminar as duplicaes eventuais e assegurar a preciso das informaes. Desta feita, do total de 156 artigos gerados para os conjuntos individuais de resultados, foram encontrados 44 trabalhos repetidos que foram excludos da anlise final. Conforme representado no Grfico 3, 21 IES e 2 instituies de pesquisa nacionais foram responsveis pela gerao dos 112 trabalhos encontrados e as instituies que mais contriburam para a produo de conhecimento na rea de Qumica Medicinal, utilizando os parmetros de busca discutidos anteriormente, foram a UFRJ como 34%, UFPE com 8,9%, USP-SP com 8,0%, USP-RP com 6,3%. As demais instituies tiveram contribuies que variaram de 0,9 a 5,4%. A contribuio por Estado e Regies da Federao Brasileira encontra-se ilustrada no Grfico 4 e revela que 83% da produo cientfica na rea de Qumica Medicinal realizada na regio sudeste.

De modo a obter um diagnstico da insero da Qumica Medicinal nas revistas cientficas da Sociedade Brasileira de Qumica foi realizada uma busca no banco de dados do portal Web of Science 7.10, selecionando como parmetros as revistas Qumica Nova (Quim. Nova) e Journal of the Brazilian Chemical Society (J. Braz. Chem. Soc.), o perodo 1960 a 2007 (perodo de anlise anterior criao das revistas Quim. Nova e J. Braz. Chem. Soc.) e as palavras-chave frmaco (drug), composto-lder ou prottipo (lead-compound or prototype), planejamento (design), sntese (synthesis) e ensaios farmacolgicos (pharmacological assays). Os resultados gerados foram tratados inicialmente eliminando-se os trabalhos de autoria principal de pesquisadores estrangeiros. Posteriormente, realizou-se anlise usando como filtro a classificao do artigo (subject category). Todos os artigos gerados, para cada conjunto de parmetros selecionados, apresentaram a classificao de trabalhos multidisciplinares. Desta forma, fez-se necessria a avaliao manual das informaes geradas, de modo a identificar os eventuais trabalhos com caractersticas, mesmo que parciais, da rea de Qumica Medicinal, considerando sua definio proposta pela IUPAC. Semelhante ao encontrado na busca nas revistas internacionais da rea, a produo de artigos cientficos de Qumica Medicinal, por

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Tabela 2. Nmero de publicaes (artigos) geradas por palavra-chave, pesquisada nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal indexadas, nos perodos de 1960-1969; 1970-1979; 1980-1989; 1990-1999; 2000-2007. Percentual de contribuio brasileira aferida no mesmo perodo utilizando como filtro o pas da publicao (country/territory= Brazil). Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) Palavra-chavea drug Perodo Peridicos (no de trabalhos por peridicos)b JMC CMC BMC BMCL EJMC 25 0 0 0 34 0 0 0 39 0 0 0 62 50 104 104 1.084 427 588 605 1 0 0 0 1 0 0 0 4 0 0 0 127 4 14 16 199 12 116 26 5 5 0 0 22 22 0 0 83 83 0 0 921 921 68 25 1.543 1.543 271 1.509 486 0 0 0 1.103 0 0 0 1.283 0 0 0 2.505 32 504 2.308 2.163 230 2.114 3.322 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 66 3 6 6 67 10 10 15 0 9 15 109 162 0 0 0 16 7 0 2 5 80 142 0 175 357 696 604 0 0 0 10 3 Peridicos (% de contribuio brasileira)c JMC CMC BMC BMCL EJMC 0% 0% 0% 0% 0,37% 0% 0% 0% 0% 1% 0% 0% 0% 0,1% 0,39% 0% 0% 0% 0% 0,5% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 1,87% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 1,845% 0,36% 0% 0% 0% 1,74% 0% 0% 0% 0% 20% 0% 0% 0% 0% 1,53% 0% 0% 0% 0% 4,3% 0% 0% 0% 0% 1,75% 0% 0% 0% 0,17% 1,797% 0% 0% 0% 0% 10% 0% 0% 0% 0% 0,826% 0% 0% 0% 0% 3,84% 0% 0% 0% 0% 0,33% 0% 0% 0% 0,17% 0,36% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0,917% 4,938% 0% 0% 0% 6,25% 18,18% 0% 0% 0% 1,25% 2,1127% 0% 0% 0,28% 0,718% 3,807% 0% 0% 0% 0% 0%

1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 lead-compound or prototype 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 design 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 synthesis 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 pharmacological assays 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007

selecionado em funo da abrangncia e adequao aos objetivos e definio da Qumica Medicinal; b definido por busca usando cada palavra-chave no perodo selecionado; cdefinido por tratamento dos dados utilizando como filtro pas da publicao (Brasil). JMC= Journal of Medicinal Chemistry; CMC= Current Medicinal Chemistry; BMC= Bioorganic Medicinal Chemistry; BMCL= Bioorganic Medicinal Chemistry Letters; EJMC= European Journal of Medicinal Chemistry.

a

Grfico 1. Representao do nmero de artigos brasileiros publicados nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal [i.e. Journal of Medicinal Chemistry (JMC) , Current Medicinal Chemistry (CMC), Bioorganic Medicinal Chemistry (BMC), Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (BMCL), European Journal of Medicinal Chemistry (EJMC)], no perodo de 1960-2007, utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007)

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Grfico 2. Representao da contribuio percentual das instituies de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais na produo de artigos divulgados nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal (i.e. Journal of Medicinal Chemistry, Current Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, European Journal of Medicinal Chemistry), no perodo de 1960-2007, utilizando as palavras-chave: drug, leadcompound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http:// portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007)

Grfico 3. Representao da contribuio percentual total das instituies de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais, na produo de artigos divulgados nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal (i.e. Journal of Medicinal Chemistry, Current of Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, European Journal of Medicinal Chemistry), no perodo de 1970-2007, utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http:// portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para eliminao de duplicaes/repeties nos distintos conjuntos de resultados obtidos atravs da busca utilizando cada palavra-chave eleita

Grfico 4. A) Representao da contribuio percentual total dos Estados da Federao Brasileira na produo de artigos divulgados nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal (i.e. Journal of Medicinal Chemistry, Current Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, European Journal of Medicinal Chemistry), no perodo de 19602007, utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays. B) Contribuio percentual total por Regies da Federao Brasileira. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para eliminao de informaes duplicadas nos distintos conjuntos de resultados obtidos atravs da busca utilizando cada palavra-chave eleita

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pesquisadores brasileiros, em Qumica Nova (Quim. Nova) e no Journal of the Brazilian Chemical Society (J. Braz. Chem. Soc.) inicia-se na dcada de 90 e torna-se mais expressiva nos anos 2000 (Tabela 3). No total, 138 resultados foram encontrados em Qumica Nova para as diferentes palavras-chave empregadas, no perodo previamente selecionado (Tabela 3 e Grfico 5). Aps anlise para excluso dos trabalhos duplicados ou repetidos, nos diferentes conjuntos de resultados, 86 artigos foram identificados e a participao das

diferentes IES e instituies de pesquisa nacionais, na autoria principal destes trabalhos, foi determinada e encontra-se ilustrada no Grfico 6. Conforme, evidenciado neste Grfico, 26 IES e 1 instituio de pesquisa foram responsveis pela divulgao do conhecimento em Qumica Medicinal na revista Qumica Nova, nos ltimos 30 anos, com destaque para a UFRJ com 23% de contribuio, UFMG com 9,1%, UNESP com 8,0%, USP-RP com 5,7%. As demais instituies apresentam contribuies da ordem de 1,2 a 4,6%.

Tabela 3. Nmero de trabalhos brasileiros publicados nas revistas da Sociedade Brasileira de Qumica, i.e., Qumica Nova (Quim. Nova) e Journal of the Brazilian Chemical Society (JBCS), utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays Peridico / Busca por palavra-chave: drug Perodo 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2007 Quim. Nova 0 0 0 16 40 JBCS 0 0 0 0 0 Peridico / Busca por Peridico / Busca por palavra-chave: palavra-chave: lead-compound design or prototype Quim. Nova JBCS Quim. Nova JBCS 0 0 0 2 3 0 0 0 0 0 0 0 0 10 25 0 0 0 0 0 Peridico / Busca por palavra-chave: synthesis Quim. Nova 0 0 0 15 26 JBCS 0 0 0 8 12 Peridico / Busca por palavra-chave: pharmacological assays Quim. Nova JBCS 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0

Grfico 5. Representao da contribuio percentual das instituies de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais na produo de artigos em Qumica Nova (Perodo: 1960-2007), utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design e synthesis. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para identificao entre o total de artigos gerados daqueles com perfil de Qumica Medicinal, segundo definio da IUPAC

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Grfico 6. Representao da contribuio percentual total das instituies de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais, na produo de artigos em Qumica Nova (Perodo: 1960-2007), utilizando as palavraschave: drug,lead-compound or prototype, design e synthesis. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http:/ /portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para eliminao de informaes duplicadas nos distintos conjuntos de resultados obtidos atravs da busca utilizando cada palavra-chave eleita

Grfico 7. Representao da contribuio percentual das instituies de ensino superior nacionais na produo de artigos publicados no Journal of the Brazilian Chemical Society (Perodo: 1960-2007), utilizando a palavraschave: synthesis. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para identificao entre o total de artigos gerados daqueles com perfil de Qumica Medicinal, segundo definio da IUPAC

A fim de obter um diagnstico destas publicaes, foi realizada anlise detalhada dos resultados encontrados em Qumica Nova nos ltimos trs anos (2005-2007). Do total de 24 publicaes analisadas neste perodo, 14 referem-se a trabalhos de divulgao, 4 revises, 3 artigos, 1 nota tcnica, 1 trabalho de educao e 1 de assuntos gerais58,59. Dentre os trabalhos de divulgao e reviso observase uma ampla cobertura de temas relevantes na rea de Qumica Medicinal, com destaque para aqueles relacionados ao papel do atropoisomerismo, da latenciao e do metabolismo no planejamento de frmacos, a importncia dos produtos naturais e da aplicao de estratgias farmacotcnicas no contexto da Qumica Medicinal moderna58,59. Os demais 6 trabalhos (3 artigos, 1 nota tcnica, 1 trabalho de educao e 1 de assuntos gerais) so, ainda, mais heterogneos, apresentando caractersticas parciais da rea de Qumica Medicinal, segundo definio proposta pela IUPAC58,59. Procedimento anlogo foi realizado para busca no Journal of the Brazilian Chemical Society (J. Braz. Chem. Soc.) e nenhum resultado foi encontrado para as palavras-chave selecionadas, com exceo da palavra-chave sntese (synthesis) (Tabela 3). Estes resultados, quando comparados queles encontrados para Qumica Nova, sugerem que o J. Braz. Chem. Soc. seja uma revista da Sociedade Brasileira de Qumica com tmida incluso da Qumica Medicinal. Nos ltimos 3 anos (2005-2007) foram encontrados 6 trabalhos com caractersticas da rea de Qumica Medicinal, abordando a sntese de compostos bioativos com propriedades antimicrobianas ou antiproliferativas60. As instituies que mais contriburam para a divulgao da Qumica Medicinal no J. Braz. Chem. Soc. foram a UFRJ com 35% de contribuio, UFMG com 20% e UFF com 10% (Grfico 7). As outras 7 instituies tiveram contribuies de 5% cada, equivalendo a 1 artigo nos 18 anos de criao da revista (Grfico 7). A busca no diretrio de Grupo de Pesquisas do CNPq, consulta pela palavra Qumica Medicinal, revelou a existncia de 44 Grupos de Pesquisa em Qumica Medicinal, distribudos em 12 Estados da Federao, com maior concentrao no Rio de Janeiro, Minas Gerais e So Paulo (Tabela 4). A rea principal de atuao destes grupos diversa, com predominncia da Qumica e da Farmcia (Ta-

bela 4). A distribuio destes grupos por Regies da Federao encontra-se ilustrada no Grfico 8. Curiosamente, a anlise comparativa entre a distribuio dos grupos de pesquisa de Qumica Medicinal (Tabela 4) e as instituies promotoras de conhecimento cientfico na rea, aferida atravs de publicaes nos cinco principais peridicos internacionais de Qumica Medicinal (Grfico 3), revela que os grupos situados nos estados do AC, AM, BA, GO, MS, TO no possuem produo cientfica internacional na rea, dentro dos parmetros e critrios considerados neste artigo. Embora no caso especfico dos estados de GO e MS, produo, ainda que singela, em peridico nacional (i.e. Quim. Nova) tenha sido observada e atribuda a pesquisadores da UEG e UFMS. Instituies de Ensino Superior de Estados sem grupos de pesquisa declarados em Qumica Medicinal, tais como AL, CE e PA, com participao na produo cientfica da rea foram identificadas, a exemplo da UFAL, UFC e UFPA, com contribuio de 0,9% para cada instituio, equivalendo a uma publicao nos 47 anos avaliados (1960-2007), o que pode sugerir uma casualidade ou tendncia

Grfico 8. Relao percentual de Grupos de Pesquisa em Qumica Medicinal por Regio da Federao

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Tabela 4. Relao do nmero de grupos de pesquisa em Qumica Medicinal por Estados da Federao Brasileira. Pesquisa realizada no Diretrio de Grupos de Pesquisa do CNPq (www.cnpq.br/gpesq, acesso em Julho de 2007) Estados da Federao AC AL AM AP BA CE DF ES GO MA MG MS MT PA PB PE No de Grupos de Pesquisa em Qumica Medicinala 1 0 2 0 2 4 0 0 2 0 9 1 0 0 0 3 rea Principal (AP) Ecologia Qumica (x 2) Cincia da Computao, Qumica Qumica (x 3), Bioqumica, Farmcia, Qumica Qumica (x 6), Farmcia (x 3) Bioqumica Farmcia, Qumica, Botnica Qumica (x 6), Farmcia (x 2), Farmacologia (x 2) Farmcia Qumica (x 3) Qumica (x 5), Biofsica

frmacos, assim como o estudo da relao entre a estrutura qumica e a atividade farmacolgica de frmacos e medicamentos so os principais objetivos da EVQFM. Em sua dcima edio recebeu o sub-comit de Qumica Medicinal e Desenvolvimento de Frmacos da IUPAC, com especialistas ministrando o curso highligths in medicinal chemistry. COMENTRIOS FINAIS A contribuio brasileira na gerao de conhecimento novo na rea da Qumica Medicinal , ainda, tmida em termos numricos, porm, com crescimento significativo a partir dos anos 2000. A ampla maioria proveniente das pesquisas realizadas nas instituies de ensino superior (IES), federais e estaduais, com pequena participao de instituies de pesquisa da rea da sade, e mnima de IES privadas. A UFRJ , de longe, a instituio mais produtiva na rea da Qumica Medicinal, com base em todos os parmetros de anlise definidos neste artigo, representando importante liderana cientfica na rea. Ademais esta instituio representa a vanguarda da Qumica Medicinal brasileira, com contribuies na criao da primeira Escola de Vero em Qumica Medicinal e do primeiro Programa de Ps-Graduao em Qumica Medicinal, datados de 1995 e 2007, respectivamente. O principal livro de Qumica Medicinal2, em lngua portuguesa, tem autoria de dois ilustres professores pesquisadores do estado do Rio de Janeiro. AGRADECIMENTOS Ao suporte financeiro do IM-INOFAR (CNPq-BR #420.015/051), PRONEX (BR), FAPERJ (BR). REFERNCIAS1. Wermuth, C. G.; The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd ed., Academic Press: London, 2003, p. 29. 2. Barreiro, E. J.; Manssour, C. A. M.; Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Art Med Editora Ltda: Porto Alegre, 2001, p. 83-122. 3. Barreiro, E. J.; Quim. Nova 2002, 25, 1172. 4. Lima, L. M.; Barreiro, E. J.; Curr. Md. Chem. 2005, 12, 23. 5. Cushman, D. W.; Cheung, H. S.; Sabo, E. F.; Ondetti, M. A.; The American Journal of Cardiology 1982, 49, 1390. 6. Ferreira, S .H.; Drugs 1985, 30, 1. 7. Ondetti, M. A.; Williams, N. J.; Sabo, E. F.; Pluscec, J.; Weaver, E. R.; Kocy, O.; Biochemistry 1971, 10, 4033. 8. Ganellin, C. R. Em Chronicles of Drug Discovery; Bindra, J. S.; Lednicer, D., eds.; Wiley: New York, 1982, p. 1. 9. Pellecchia, M.; Sem, D. S.; Wuthrich, K.; Nat. Rev. Drug Discovery 2002, 1, 211. 10. Lombardino, J. G.; Lowe III, J. A.; Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 853. 11. Gershell, L. J.; Atkins, J. H.; Nat. Rev. Drug Discovery 2003, 2, 321. 12. Dias, R. L. A.; Corra, A. G.; Quim. Nova 2001, 24, 236. 13. Bunin, B. A.; Elman, J. A.; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1097. 14. Hardy, L. W.; Malikayil, A.; Curr. Drug Discovery 2003, 3, 15. 15. Lundstrom, K.; J.Cell. Molecular Medicine 2007, 11, 224; Sams-Dodd, F.; Drug Discovery Today 2006, 11, 465. 16. Milne, G. M.; Ann. Rep. Med. Chem. 2003, 38, 383. 17. Cohen, F. J.; Discovery Medicine 2005, 5, 153. 18. Maggon, K.; Drug Discovery Today 2005, 10, 739. 19. Hodgson, J.; Nat. Biotechnol. 2001, 19, 722. 20. Prentis, R. A.; Lis, Y.; Walker, S. R.; Br. J. Clinical Pharmacol. 1998, 25, 387. 21. Cadwell, G. W.; Curr. Top. Med. Chem. 2001, 1, 353. 22. DiMasi, J. A.; Drug Information Journal 2000, 34, 1169. 23. Jhoti, H.; Nat. Biotechnol. 2005, 23, 184. 24. Lahana, R.; Drug Discovery Today 1999, 4, 447. 25. Ortholand, J-Y.; Ganesan, A.; Curr. Opin. Chem. Biol. 2004, 8, 271. 26. Oprea, T. I.; Davis, A. M.; Teague, S. J.; Leeson, P. D.; J. Chem. Inf. Computer Sci. 2001, 41, 1308. 27. Vieth, M.: Siegel, M. G.; Higgs, R. E.; Watson, I. A.; Robertson, D. H.; Savin, K. A.; Durst, G. L.; Hipskind, P. A.; J. Med. Chem. 2004, 47, 224.

PI PR RJ

0 0 10

RN RO RS RR SC SE SP TOa

0 0 1 0 3 0 6 0

base corrente: grupos de pesquisa; consulta por: Qumica Medicinal (todas as palavras); filtro: UF a um estgio embrionrio para o surgimento de novos grupos em Qumica Medicinal. A formao de recursos humanos na rea de Qumica Medicinal , ainda, incipiente no pas. A nvel de graduao a Qumica Medicinal ensinada nos cursos de Farmcia, das Faculdades de Farmcia das diferentes instituies de ensino superior. A nvel de ps-graduao, foi criado em maro de 2007 o primeiro curso, inserido no Programa de Ps-Graduao em Farmacologia e Qumica Medicinal, do Instituto de Cincias Biomdicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Outra importante iniciativa para a formao de recursos humanos na rea da Qumica Medicinal a Escola de Vero em Qumica Farmacutica Medicinal (EVQFM), criada em 1995 com objetivo de complementar e atualizar estudantes de graduao e ps-graduao e profissionais, nos diferentes aspectos da disciplina, que observa contnua evoluo. A descoberta e o planejamento de novos

146828. Veber, D. F.; Johnson, S. R.; Cheng, H-Y.; Smith, B. R.; Ward, K. W.; Kopple, K. D.; J. Med. Chem. 2002, 45, 2615. 29. Wenlock, M. C.; Austin, R. P.; Barton, P.; Davis, A. M.; Leeson, P. D.; J. Med. Chem. 2003, 46, 1250. 30. Walters, P. W.; Murcko, M. A.; J. Med. Chem. 1998, 41, 3314. 31. Lipinski, C. A.; Adv. Drug Delivery Rev.1997, 23, 3. 32. Ertl, P.; Rohde, B.; Selzer, P.; J. Med. Chem., 2000, 43, 3714. 33. Cruciani, G.; Pastor, M.; Guba, W.; Eur. J. Pharm. Sci. 2000, 11, S29. 34. Auld, D. S.; Diller, D.; Koc-Kan, H.; Drug Discovery Today 2002, 7, 1206. 35. Hansch, C.; Leo, A.; Mekapati, S. B.; Kurup, A.; Bioorg. Med. Chem.2004, 12, 30. 36. Barril, X.; Hubbard, R. E.; Morley, S. D.; Mini-Rev. Med. Chem. 2004, 4, 779. 37. Kitchen, D. B.; Decornez, H.; Furr, J. R.; Bajorath, J.; Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 935. 38. Muegge, I.; Oloff, S.; Drug Discovery Today: Technologies,2006, 3, 405. 39. Kubinyi, H.; Nat. Rev. Drug Discovery 2003, 2, 665. 40. Drews, J.; Drug Discovery Today 2003, 8, 411. 41. Recanatini, M.; Bottegoni, G.; Cavali, A.; Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 209. 42. Campbell, S. F.; Clinical Science 2000, 99, 255. 43. Wermuth, C.; J. Med. Chem. 2004, 47, 1303. 44. Lydon, N. B.; Druker, B.; Leukemia Research 2004, 28, 29. 45. Morphy, R.; Kay, C.; Rankovic, Z.; Drug Discovery Today 2004, 9, 641. 46. Morphy, R.; Rankovic, Z.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6523. 47. Fura, A.; Shu, Y-Z.; Zhu, M.; Hanson, R. L.; Roongta, V.; Humphreys, W. G.; J. Med. Chem. 2004, 47, 4339. 48. Zhao, H.; Drug Discovery Today 2007, 12, 149. 49. Jhoti, H.; Nat. Biotechnol. 2005, 23, 184. 50. Paiva, A. C. M.; Nouailhetas, V. L. A.; Paiva, T. B.; J. Med. Chem. 1977, 20, 898. 51. Goissis, G.; Nouailhetas, V. L. A.; Paiva, A. C. M.; J. Med. Chem. 1976, 19, 1287. 52. Tominaga, M.; Stewart, J. M.; Paiva, T. B.; Paiva, A. C. M.; J. Med. Chem. 1975, 18, 130. 53. Paiva, A. C. M.; Paiva, T. B.; Miyamoto, M. E.; J. Med. Chem. 1973, 16, 280. 54. Khan, M. A.; Rocha, E. K.; Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 3110. 55. Juliano, L.; Juliano, M. A.; de Miranda, A.; Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2550. 56. Galdino, S. L.; Pitta, I. D.; Luuduc, C.; Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 439. 57. Zanatta, N.; Rittner, R.; J. Pharm. Sci.1983, 72, 831.

Lima

Quim. Nova58. Leite, A. C. L.; Santos, L. M. F.; Moreira, D. R. M.; Brondani, D. J.; Quim. Nova 2007, 30, 284; Pereira, D. G.; Quim. Nova 2007, 30, 171; dos Santos, A. R.; Pinheiro, A. C.; Sodero, A. C. R.; Cunha, A. S.; Padilha, M. C.; de Souza, P. M.; Fontes, S. P.; Veloso, M. P.; Fraga, C. A. M.; Quim. Nova 2007, 30, 125; Costa, M. S.; Kiralj, R.; Ferreira, M. M. C.; Quim. Nova 2007, 30, 25; Rodrguez, V.; Moura, S.; Pinto, E.; Pereira, C. M. P.; Braga, R. C.; Quim. Nova 2006, 29, 1365; Blau, L.; Menegon, R. F.; Chung, M. C.; Quim. Nova 2006, 29, 1307; de Souza, A. M. A.; Guarda, V. L. M.; Leite, L. F. C. C.; Filho, J. M. B.; de Lima, M. C. A.; Galdino, S. L.; Pitta, I. R.; Quim. Nova 2006, 29, 1106; Beck, R. C. R.; Haas, S. E.; Guterres, S. S.; R, M. I.; Benvenutti, E. V.; Pohlmann, A. R.; Quim. Nova 2006, 29, 990; Silveira, G. P.; Nome, F.; Gesser, J. C.; S, M. M.; Quim. Nova 2006, 29, 844; de Melo, E. B.; Carvalho, I.; Quim. Nova 2006, 29, 840. 59. Silva, H. S. R.; dos Santos, K. S. C. R.; Ferreira, E. I.; Quim. Nova 2006, 29, 776; Melo, J. O. F.; Donnici, C. L.; Augusti, R.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, M. L. G.; Cunha, A. C.; Quim. Nova 2006, 29, 569; Viegas Jr, C.; Bolzani, V. S.; Barreiro, E. J.; Quim. Nova 2006, 29, 326; Sena, M. M.; Trevisan, M. G.; Poppi, R. J.; Quim. Nova 2005, 28, 910; Borges, A. D. L.; Ponte, G. D.; Neto, A. F.; Carvalho, I.; Quim. Nova 2005, 28, 727; Frzard, F.; Schettini, D. A.; Rocha, O. G. F.; Demicheli, C.; Quim. Nova 2005, 28, 511; de Souza, M. V. N.; Vasconcelos, T. R. A.; Quim. Nova 2005, 28, 678; Bonato, P. S. B.; Jabor, V. A. P.; Gaitani, C. M.; Quim. Nova 2005, 28, 683; Veiga-Jr, V. E.; Pinto, A. C.; Maciel, M. A. M.; Quim. Nova 2005, 28, 519; de Ftima, A.; Baptistella, L. H. B.; Pilli, R. A.; Modolo, L. V.; Quim. Nova 2005, 28, 306; de Almeida, V. L.; Leito, A.; Reina, L. C. B.; Montanari, C. A.; Donnici, C. L.; Lopes, M. T. P.; Quim. Nova 2005, 28, 118; de Souza, M. V. N.; Ferreira, S. B.; Mendona, J. S.; Costa, M.; Rabello, F. R.; Quim. Nova 2005, 28, 77; Verli, H.; Barreiro, E. J.; Quim. Nova 2005, 28, 95; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M.; Quim. Nova 2005, 28, S56. 60. Magaton, A. S.; Rubinger, M. M. M.; Macedo-Jr, F. C.; Zambolim, L.; J. Braz. Chem.l Soc. 2007, 18, 284; Cunha, A. S.; Lima, E. L. S.; Pinto, A. C.; Esteves-Souza, A.; Echevarria, A.; Camara, C. A.; Vargas, M. D.; Torres, J. C.; J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17, 439; Figueiredo, I. M.; dos Santos, L. V.; da Costa, W. F.; Carvalho, J. E.; da Silva, C. C.; Sacoman, J. L.; Kohm, L. K.; Sarragiotto, M. H.; J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17, 954; Logrado, L. P. L.; Silveira, D.; Romeiro, L. A. S.; de Moraes, M. O.; Cavalcanti, B. C.; Costa-Lotufo, L. V.; Pessoa, C. O.; dos Santos, M. L.; J. Braz. Chem. Soc. 2005, 16, 1217; Boeck, P.; S, M. M.; de Souza, B. S.; Cercen, R.; Escalante, A. M.; Zachino, S. A.; Filho, V. C.; Yunes, R. A.; J. Braz. Chem. Soc. 2005, 16, 1360; Faria, T. J.; Silva, L. G. F.; Filho, J. D. S.; Chiari, E.; de Oliveira, A. B.; J. Braz. Chem.Soc. 2005, 16, 1415.

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