1

Collective review

Axillary management in breast cancer

โดย

นพ.ศภมงคล คณเอกอนนต

อาจารยท*ปรกษา อ.รศ.นพ.วชา จรญรตน

2

Axillary management in breast cancer

ในชวงทศวรรษท*ผานมาการผาตดรกษามะเรงเตานมมววฒนาการเปล*ยนแปลงไปอยางมากมาย ยกตวอยางเชน การผาตด Radical mastectomy กคอยๆเปล*ยนไปเปน การผาตดแบบสงวนเตาท*มความลกลCานอยลง สาหรบการผาตดในสวนของตอมนCาเหลองรกแรกเปนไปในทานองเดยวกน ซ*งเปล*ยนไปจากในอดตท*มการเลาะตอมนCาเหลองรกแรท Cงหมด เปนมาตรฐานในผปวยทกราย กลายมาเปนการตรวจหาตอมนCาเหลองลาดบแรกของการแพรกระจายแทน (Sentinel lymph node biopsy) (1)

ตอมนCาเหลองรกแรเปนปจจยสาคญท*สดในการบอกพยากรณโรคของมะเรงเตานม มผลตอการวางแผนการรกษาเสรมภายหลงการผาตด ปจจบนยงไมมวธการใดนาเช*อถอพอ นอกจากตรวจชCนเนCอทางพยาธวทยาในการบอกการลกลามของโรคไปยงตอมนCาเหลอง ฉะน CนการผาตดตอมนCาเหลองบรเวณรกแรยงคงมความจาเปน(2)

Lymphatic drainage(2)

นCาเหลองบรเวณเตานมระบายไปยงตอมนCาเหลองบรเวณรกแรผานทางระบบทางเดนนCาเหลอง PerilobularและPeriductal plexuses ซ*งจะเช*อมโยงกบ Plexusอ*นๆอกใตผวหนง ลานหวนม และกลามเนCอหนาอก นCาเหลองท*ระบายไปยง Internal mammary และทางทอง ถอวานอยและถอวามกไมมความสาคญในทางปฏบต

ตอมนCาเหลองบรเวณรกแรแบงได 3 level โดยอาศยกลามเนCอ Pectoralis minor เปนเกณฑ

- Level 1 คอ กลมท*อยทาง Lateral border ของกลามเนCอ - Level 2 คอ กลมท*อยลกใตตอกลามเนCอ

- Level 3 คอ กลมท*อยทาง Medial border ของกลามเนCอไปจนถงบรเวณกระดกไหปลารา

รปท� 1 ภาพแสดงกายวภาคของตอมนCาเหลองรกแรและ lymphatic mapping โดยตอมนCาเหลองรกแรในระดบ I/II น Cนจะถกแบงโดย thoracodorsal bundle, long thoracic nerveและ axillary vein (คดลอกมาจากเอกสารอางองท* 3)

3

โดยธรรมชาตการกระจายไปยงตอมนCาเหลองจะมแบบแผนเปนลาดบตามขอมลทางกายวภาค และจะไมคอยมการแพรกระจายขามลาดบ (3)มอบตการณมะเรงท*แพรกระจายไปยง Internal mammary node (IMN) อยในชวง18-33%ของผปวยมะเรงเตานมท Cงหมด โดยท*มประมาณ 10%ของผปวยมะเรงเตานมท Cงหมด ท*มแค Internal mammary node metastasisเพยงอยางเดยว(โดยปราศจากaxillary metastasis)Klauber-DeMore และคณะ (4) รายงานวาในผปวยท*ยงไมมมะเรงไปท*ตอมนCาเหลองรกแร จะพบการกระจายของมะเรงไปยง Internal mammary node ไดประมาณ 4-18% ในขณะท*ผปวยท*มมะเรงไปท*ตอมนCาเหลองรกแรแลวจะพบการกระจายของมะเรงไปยง Internal mammary node ไดประมาณ 29-52% ซ*งโดยสวนใหญอาการทางคลนคของตอมนCาเหลองบรเวณนCคอนขางมนอย และการเลาะInternal mammary nodeออกมกจะเพ*ม Morbidity แตไมไดประโยชนในแงอตรารอดชวตอยางชดเจน

Axillary lymph node dissection(ALND)

การผาตดเลาะตอมนCาเหลองรกแรออกท Cงหมด(Axillary lymph node dissection :ALND)น Cนไดมการเร*มนามาใชต Cงแตปชวงป1800 โดย CH Mooreและคณะ(5)ซ*งภายหลงการผาตดของเขาสงผลใหเกดการคดคนการผาตดของ Halsted และคณะท*เรยกวา Radical mastectomy ในชวงป 1900 (6)ท*เปนการผาตดเอาเตานมกลามเนCอหนาอก และตอมนCาเหลองรกแรออกท Cงหมด ภายใตแนวคดวามะเรงเตานมจะกระจายไปตอมนCาเหลองบรเวณขางเคยงกอนท*จะแพรกระจายไปยงอวยวะอ*นเสมอ ซ*งหลงจากความนยมในการผาตด Radical mastectomyมมากขCน การผาตดเลาะตอมนCาเหลองออกท Cงหมด(ALND)กจดเปนการผาตดท*ตองทารวมทกคร Cงไป

Kiricuta และคณะ(7) ไดนาเสนอตวแบบทางคณตศาสตร(Mathematic model) วาการเลาะตอมนCาเหลองรกแรไปอยางนอย 10 ตอม จะสามารถยนยนไดวาเอาตอมนCาเหลองไปไดหมด โดยมคา Predictive value 93%

เปาหมายสาคญของการผาตดเลาะตอมนCาเหลองออกท Cงหมดน Cนเพ*อยดระยะเวลารอดชวตของผปวยใหมากท*สด รวมถงเพ*อLocal control และ regional control(8)อบตการณการเกดมะเรงกระจายมาท*ตอมนCาเหลองซCา(Axillary recurrence)หลงจากการทาALND ไปแลวมคอนขางต*ามาก ประมาณ 0-2% (9,10)ขอบเขตในการผาตดเลาะตอมนCาเหลองรกแรออกท Cงหมด ไดแก ขอบบนเปน Axillary vein ขอบดาน lateral เปน Thoracodorsal bundle ขอบทางดานmedial เปน Long thoracic nerve จากขอบเขตดงกลาวจะสามารถผาตดเลาะเอาตอมนCาเหลอง Level 1-2 มาไดประมาณ 10-40 ตอม อยางไรกตาม การเลาะตอมนCาเหลองในลกษณะนC มกกอใหเกดผลขางเคยง อาทเชน lymphedema (14%) limited shoulderหรอ arm motion (28%) และ neuropathic pain (31%)ได

มMeta-analysisของ Orr และคณะ (11)รวบรวมผปวยเกอบ 3000 คนจาก 6 RCT แสดงใหเหนวาผปวยมะเรงเตานมท*ไดรบการผาตด ALND มOverall survival มากกวากลมท*ไมไดทาประมาณ 5.4% แตในงานศกษาดงกลาวไดรวบรวมผปวยท*อยใน T1a เพยงไมก*ราย และไมมผปวยรายใดเลยในMeta-analysisท*ไดรบการรกษาเสรม(Adjuvant therapy)ในขณะท*Carter และคณะ (12)ไดรายงานความสมพนธของขนาดของมะเรงเตานมกบโอกาสการกระจายของมะเรงไปยงตอมนCาเหลองรกแร พบวาถามะเรงมขนาดนอยกวา 1 cm, ขนาด 1-5 cm และขนาดมากกวา 5 cmจะมโอกาสท*พบ

4

Pathological negative nodeเปน 80%, 50% และ30% ตามลาดบ ดงน CนจงเกดความพยายามในการพฒนาการผาตดตอมนCาเหลองรกแรเพ*อลด Morbidityจากการผาตด และคงมาตรฐานความแมนยาในการบอกการกระจายของมะเรง

Axillary node sampling (ANS)

Axillary node sampling หรอ ANS หรอ Four-node sampling เร*มมการนามาใชผาตดตอมนCาเหลองรกแรมามากกวา 40ปกอน (13,14)วธนCถกคดคนขCนมาภายใตหลกการวา ตอมนCาเหลองท*มมะเรงสามารถถกคลาไดในหองผาตด การเลาะตอมนCาเหลองประมาณ 4ตอมmท*คลาไดบรเวณ Axillary tail และเอา Lower axillary fatออกไปดวยจะสามารถ

ทานายระยะโรคของตอมนCาเหลองของผปวยไดถกตองมากกวา 95% (15)

ม 2 RCT (16,17)ท*ไดรายงานผลเปรยบเทยบผลการรกษาในผปวยท*ไดรบการรกษาแบบALND กบผปวยท*ไดรบรกษาแบบ ANS แลวตามดวย Radiotherapy ท Cง 2 RCT สรปวาผลการรกษาแบบ ANS + Radiotherapy มประสทธภาพในการทานายระยะโรคไดเทากบ ALND อยางไรกตามการศกษาดงกลาวพบวาในบรรดาผปวยท*Pathological negative nodeจากการผาตดท Cง 2 วธ ผปวยท*เขารบการผาตดALND จะมAxillary recurrenceนอยกวาผปวยท*รบการผาตด ANS + Radiotherapy (1.6% vs. 6.8%, P = .017) ในทางกลบกนบรรดาผปวยท*มPathological positive nodeท*เขารบการผาตด ALND และ ANS + Radiotherapy พบวาผลการรกษาไมแตกตางกน ขอมลนCแสดงใหเหนวาการฉายแสงบรเวณรกแรมบทบาทสาคญชวยในการรกษามะเรงลกลามตอมนCาเหลองรกแรได นอกจากนCขอจากดของการทา ANS คอมการศกษาจานวนไมมากท*พอตรวจสอบความถกตองของการผาตดวธนC รวมถงยงตองการการฝกฝนของศลยแพทยเพ*มเตมเพ*อความชานาญ

Sentinel lymph nodebiopsy: SLNB

การผาตดตอมนCาเหลองเซนตเนลเปนหตถการท*มความลกลCานอยท*มาทดแทนALND และ ANSการผาตดนCใชเพ*อทานายระยะโรคมะเรงบรเวณรกแร ในผปวยมะเรงcN0 หลกการของ SLNB คอ เซลลมะเรงจะแพรไปทางนCาเหลองไปยง

รปท*2 แสดงquadrant ท Cง 4 ของเตานม รวมไปถงกายวภาคของ axillary tail (จากเอกสาร Mosby's Guide to Physical Examination, 7th Edition by HM Seidel)

5

ตอมนCาเหลองท*อยเปนลาดบแรก หรอเรยกวาตอมนCาเหลองเซนตเนล การท*ตอมนCาเหลองเซนตเนลปลอดเซลลมะเรงแสดงวาไมมการแพรกระจายของมะเรงไปยงตอมนCาเหลอง ดงน CนการทาALND หรอ Radiotherapy ยอมไมจาเปน

ในป 1992 Morton และคณะ(18) รายงานประสทธภาพใชSentinel lymph node นามาวนจฉยผปวยท*มภาวะการกระจายของมะเรงไปยงตอมนCาเหลองในโรคMalignant melanoma และพบวาในผปวย 500 คน มผลลบลวง(False negative rate)ไมถง 1% สวนการนา SLNB มาใชคร Cงแรกในมะเรงเตานม ไดตพมพในป 1993 โดยAlex และKrag (19)ท*ใช Technetium sulfur colloid ฉดรอบๆกอนมะเรง แลวใช Gamma probe ในการตรวจจบSentinel lymph node ภายหลงในป 1994 Giuliano และคณะ(20)ไดนาแนวคดเร*องSentinel lymph node มาใชและพบวาไดผลด ในผปวย 137 คนมผลลบลวงเพยงแค 0.73%แตในรายงานของ Giuliano ใช blue dyeในการหาSentinel lymph node ตอมาในป 1996 Albertini และคณะ(21)ใชท Cง Technetium sulfur colloid รวมกบ blue dye ทาใหสามารถตรวจจบตอมนCาเหลองเซนตเนลได 92% และพบวาผปวยท*มการกระจายของตอมนCาเหลองรกแรสามารถตรวจจบไดโดยการเลาะตอมนCาเหลองเซนตเนลไปตรวจไดเสมอ และไมมรายงานการกระจายของมะเรงขามSentinel lymph node (Skip metastasis)เลย

Kim และคณะ (22)ไดรวบรวมการศกษา ท Cงหมด 69 ฉบบทาเปน Metaanalysis รายงานผลการตรวจจบตอมนCาเหลองเซนตเนลโดยใชเทคนคท*แตกตางกนคอ การใช Blue dyeอยางเดยวการใชRadiocolloidอยางเดยว และการใชท Cงสองวธรวมกน จะมประสทธผลในตรวจจบตอมนCาเหลองเซนตเนลได 89.2% 83.1% และ 91.9% ตามลาดบ รวมถงMetaanalysisดงกลาวยงไดรายงานคาผลลบลวงของการใช Blue dyeอยางเดยว การใชRadiocolloid อยางเดยว และการใชท Cงสองวธรวมกน คอ 10.9%, 8.8% และ 7% ตามลาดบ จงสรปไดวาการตรวจจบตอมนCาเหลองเซนตเนลควรใชเทคนคท Cง 2 วธรวมกน(Dual techniques)เปนมาตรฐาน

Tc-99m sulfur colloid และ Isosulfan blue dye(Lymphazurin 1%) เปน Radiocolloid และ Blue dyeท*นยมในการใชในการผาตดในสหรฐอเมรกาตามลาดบ(19,21,23)แตในประเทศแถบยโรปนยม Tc-99m colloidal albumin และ patent V blue dye ในการผาตดสาหรบปรมาณของRadioisotopeท*ใชมหลากหลายต Cงแต 0.1-4 mCi ซ*งการดดซมRadioisotope โดยตอมนCาเหลองเซนตเนลน Cน ขCนอยกบอนภาคColloidท*ฉดเขาไปโดยLinehan และคณะ(24)อธบายวาถาอนภาคของสารย*งมขนาดเลกจะย*งแพรไปยงตอมนCาเหลองไดเรวและไกลมากขCน ดงน Cนแลวจงเปนไปไมไดเลยท*จะตรวจจบไดแคSentinel lymph nodeเพยงอยางเดยว

หลงจากท* Isosulfan Blue dye ย*งมความนยมมากขCนในการคนหาSentinel lymph nodeทาใหมการรายงานขอมลของอาการขางเคยงมากขCนเร*อยๆ Longnecker และคณะ (25)ไดรายงานผปวยท*เกดอาการAnaphylaxisจากการไดรบ 1% isosulfan blue ทางSubcutaneous tissue ตอมามหลายการศกษาไดรายงานอบตการณเกดอาการแพ หรอแมกระท *งอาการแพแบบ AnaphylaxisของการใชIsosulfan blue dyeไดประมาณ 1-3%(26,27)ในรายงานของ Montgomeryและคณะ(28)ท*รวบรวมขอมลผปวย 2392 คนจาก Memorial Sloan-Kettering Cancer Center รายงานอาการแพเกดขCนประมาณ 1.6% สวนใหญเปนอาการแพของผวหนงลกษณะของผ*นลมพษแบบท *วรางกาย และจะมสวนนอยประมาณ 0.5% ท*มชวงท*ความดนโลหตลดลงต*าได

ในป 2001Simmons และคณะ(29)ไดนา Methylene blue dye มาใชในการหาSentinel lymph nodeซ*งสามารถตรวจจบไดผลด สอดคลองกนกบ Blessing และคณะ (30)ท*ไดศกษาเปรยบเทยบระหวาง Isosulfan blue dye

6

(Lymphazurin 1%) กบ Methylene blue dye ในการตรวจจบSentinel lymph node พบวาสารท Cง 2 อยางนCมประสทธภาพเทาๆกน และตอมา Brahma และคณะ(31) ไดรายงานในป2017 วาการใช Methylene blue dyeเพยงอยางเดยวในการตรวจจบSentinel lymph nodeมอตราการตรวจจบตอมนCาเหลองสาเรจสงถง 91.7%

อยางไรกตามท Cง Methylene blue dye กมรายงานของอาการขางเคยงหลงการนามาใชในการตรวจหาSentinel lymph nodeเชนกน โดยสวนใหญอาการขางเคยงจะเปนปญหาเร*องของแผล หรอเนCอตายบรเวณเตานมท*โดนฉด

Methylene blue dye(32–34)

รปท* 3แสดงผวหนงและไขมนตายจากการฉด methylene blue เพ*อหาตอมนCาเหลองเซนตเนล(อางองจาก(35))

Site of injection

เดมทการฉด Blue dye หรอ Radioisotope จะฉดท*ตาแหนงรอบๆกอนเนCอ(Peritumoral) อยางไรกตามวธการฉดรอบกอนมขอจากดคอ ไมสามารถทาไดในผปวยท*ม Nonpalpable breast mass และตวสารละลายท*ฉดอาจแพรไปยงตอมนCาเหลองอ*นท*ไมใชจรง ดวยเหตนCจงมการคดคนวธในการฉดสารละลายเพ*อหาSentinel lymph nodeท*แมนยาขCนมาใหมRodier และคณะ(36)พบวาฉดสารละลายท Cง Blue dyeและ/หรอ Radioisotope ทาง Periareolar จะสงผลเพ*มประสทธภาพในการผาตดหาSentinel lymph nodeมากขCนอยางมนยสาคญเม*อเทยบกบทาง Peritumoral

Number of SLNs

การผาตดเลาะSentinel lymph nodeไปตรวจ ในกรณท*สงSentinel lymph nodeไปตรวจหลายตอม ยอมมผลใหการตรวจหามะเรงใชเวลาคอนขางนาน และเพ*มภาระงานใหพยาธแพทยคอนขางมาก อยางไรกตามการสงตอมนCาเหลองไปตรวจปรมาณนอยกจะมFalse negative rate ท*สงขCนดวย ดงน Cนแลวจานวนท*เหมาะสมจงเปนส*งท*ศลยแพทยตองร มหลายการศกษา(36,37)บอกไววาประมาณ 93-99% ของมะเรงท*ลามไปยงตอมนCาเหลองจะสามารถถกตรวจพบไดภายใน 2-3 Sentinel lymph nodesท*สงไปตรวจ และหากสงSentinel lymph nodeไป 4 ตอม จะสามารถตรวจเจอผปวยมะเรงเตานมทกคนท*มการกระจายของมะเรงไปยงตอมนCาเหลองรกแร

Axillary Lymphatic Mapping Against NodalAxillary Clearance (ALMANAC) Trialists group รายงานวา 99.6% ของผปวยมะเรงเตานมท*มการกระจายของมะเรงไปยงตอมนCาเหลองรกแร จะสามารถถกตรวจพบได หากสงตอม

นCาเหลองไปตรวจ 4 ตอม(38)นอกจากนCยงรายงานขอมลวาการสงประโยชนในการวนจฉยเพ*มเตม จงสรปไดวาจานวนของตอมนCาเหลองท*เหมาะสมคอ

Pathological evaluation

เทคนคในการประเมนการแพรกระจายของมะเรงไปยงดGross specimen การทาimprint cytology Imprint cytology เปนเทคนคท*งาย รวดเรว และไวในการตรวจจบ (0.2-2mm)การใชImprint cytologyมความไวคอนขางต*ามากกวาImprint cytologyในแงของพยาธวทยาอยางไรกตามการสงตรวจไดรบการบาดเจบ หรอถกทาลาย ซ*งอาจจะการท*ตดเอาเนCอเย*อไปสงFrozen sectionนCาเหลองท*จะเปนท*สาคญของการตรวจพบ

Tissue Preparations โดยปกตแลวsectionของชCนเนCอท*

ยอมส Hematoxylin and eosin (H&E) หนาเกนกวา 2 มม. ดวยเทคนคนCจะทาให Micrometastasis และ Macrometastasisสามารถถกตรวจพบได(40)ย*งไปกวาน CนทาใหSectionมความหนา 200-500 um ชวยเพ*มโอกาสการตรวจพบ Micrometastasis ไดมากย*งขCน (41)และIsolatedtumor cells (ITCs) กบ Cluster tumor cells (<0.2mm) กจะสามารถถกพบไดดวยเทคนคนCเชนกน

Immunohistochemistry การยอม IHC เพ*อด Antibody

สามารถถกตรวจพบดวย H&Eได ดวยเทคนคดงกลาวจะมประมาณ แตพบภายหลงวามเซลลมะเรงสะสมอย อยางไรกตาม ทกราย

การจดการตอมน2าเหลองภายหลงการผาตดตอมน2าเหลองเซนตเนล 1)Negative sentinel lymph node การสงSentinel lymph nodeคลาไมไดจากการตรวจรางกาย(Clinical negative node)

นอกจากนCยงรายงานขอมลวาการสงSentinel lymph nodeไปตรวจเจงสรปไดวาจานวนของตอมนCาเหลองท*เหมาะสมคอ 2-4 ตอม

เทคนคในการประเมนการแพรกระจายของมะเรงไปยงSentinel lymph nodeในหองผาตดทาไดหลายวธ เชน การimprint cytology และการสงFrozen section มMeta-analysisของ(39)

เปนเทคนคท*งาย รวดเรว และไวในการตรวจจบ Macrometastasis(>2 mm) มความไวคอนขางต*า (81% และ 22% ตามลาดบ) การสงFrozen section

ในแงของพยาธวทยาอยางไรกตามการสงFrozen sectionของชCนเนCออาจมผลทาใหเนCอเย*อท*สงไปตรวจไดรบการบาดเจบ หรอถกทาลาย ซ*งอาจจะรบกวนตอการตรวจทางพยาธวทยาของชCนเนCอในภา

Frozen sectionไดไมสมบรณ อาจจะทาใหไมไดเนCอเย*อบรเวณ Subcapsular sinus นCาเหลองท*จะเปนท*สาคญของการตรวจพบ Micrometastasisได

ของชCนเนCอท*Hematoxylin and eosin (H&E) จะไม

ดวยเทคนคนCจะทาให Macrometastasis

ย*งไปกวาน Cนการum จะ

และCluster

กจะสามารถถกพบ

Antibody ตอ Cytokeratins ชวยทาใหสามารถตรวจพบเซลลมะเรงท*สะสมอยในชCนเนCอท*ไมดวยเทคนคดงกลาวจะมประมาณ 10% ของผปวยท*ตอนแรกวนจฉยวาม

แตพบภายหลงวามเซลลมะเรงสะสมอย อยางไรกตาม ASCO guideline ไมแนะนาใหสงยอม IHC

การจดการตอมน2าเหลองภายหลงการผาตดตอมน2าเหลองเซนตเนล(Axillary management)

Sentinel lymph nodeไปตรวจถอวาทาไดงาย มความแมนยา และเหมาะสมสาหรบผปวยมะเรงเตานมท*(Clinical negative node)และยงสามารถผาตดได(Operable)ตอมา

7

ไปตรวจเกน 4 ตอมจะไมไดตอม

ในหองผาตดทาไดหลายวธ เชน การ(39) Tew และคณะรายงานวา

Macrometastasis(>2 mm) แตสาหรบMicrometastasis Frozen sectionมความไว

ของชCนเนCออาจมผลทาใหเนCอเย*อท*สงไปรบกวนตอการตรวจทางพยาธวทยาของชCนเนCอในภายหลงไดย*งไปกวาน Cน

Subcapsular sinus ของตอม

ชวยทาใหสามารถตรวจพบเซลลมะเรงท*สะสมอยในชCนเนCอท*ไมของผปวยท*ตอนแรกวนจฉยวาม Negative SLN

IHCเปนมาตรฐานในผปวย

xillary management)

สมสาหรบผปวยมะเรงเตานมท*ตอมาม 5 RCT(42–46)ท*พบวา

8

ภาพท*5 แสดงอตราการรอดชวต เปรยบเทยบกลมท*ผาตดตอมนCาเหลองเซนตเนลอยางเดยว เทยบกบกลมท*ผาตดเลาะตอมนCาเหลองรกแรท Cงหมด (ภาพจาก51)

เม*อตดตามไประยะยาว ไมมความแตกตางในการกลบเปนซCาของโรคบรเวณรกแร และอตรารอดชวตของผปวย ระหวางกลมท*ไดรบ ALND ภายหลงSLNB (Completion ALND)และกลมท*ไดรบการผาตดSentinel lymph nodeเพยงอยางเดยว(SLNB only)จากขอมลเหลานCจงเกดเปนMetaanalysis(47)เพ*อยนยนแนวปฏบตใหมท*เปนมาตรฐาน โดยถอวาการตดSentinel lymph nodeเพยงอยางเดยวเพยงพอสาหรบการจดการตอมนCาเหลองบรเวณรกแร ในกรณท*ผลSentinel lymph nodeเปนลบ 2) Positive sentinel lymph node 2.1กรณท�มการลกลามของโรคไปยงตอมน2าเหลองเซนตเนลขนาดไมเกน 2 มลลเมตร: Isolated tumor cell (ITC, < 0.2 mm.) และ Micrometastasis (N1mic, 0.2 mm – 2 mm.) ในระยะแรกไดแนะนาใหทาALND ในผปวยกลมท*มการแพรกระจายของตอมนCาเหลองเปนแบบMicrometastasisแตภายหลงมการศกษา3 RCT(48–50) เปรยบเทยบระหวางการผาตด completion ALND กบการผาตดSentinel lymph nodeเพยงอยางเดยวหรอการฉายรงสบรเวณรกแร(Axillary radiotherapy) กรณท*มการลกลามของโรคไปยงSentinel lymph nodeในผปวยระยะเร*มแรกท*ยงตรวจไมพบความผดปกตของตอมนCาเหลองบรเวณรกแร

The American College of Surgeon Oncology Group (ACOSOG) Z0011 และ The International Breast Cancer Study Group (IBCSG) 23-01 มรปแบบการศกษาท*ใกลเคยงกน โดยACOSOG Z0011 รวบรวมผปวยท*ไดรบการผาตดแบบสงวนเตานม (Breast-conserving surgery) และมการลกลามของโรตไปยงSentinel lymph nodeขณะท*การศกษา IBCSG 23-01 รวบรวมผปวยท*ไดรบการผาตดแบบสงวนเตานมรวมถงผปวยบางสวนท*ไดรบการผาตดเตานมออกท Cงเตา(9%)และมการลกลามของโรคไปยงตอมนCาเหลองขนาดไมเกน 2 มม.(ITC หรอ N1mic)เทาน Cน ผลการศกษาท Cงสองพบวา ไมมความแตกตางในการกลบเปนซCาของโรคบรเวณรกแร และอตราการรอดชวตท*5 ปในผปวยท Cงสองกลม(48,51)ผลการศกษาดงกลาวทาใหเกดการเปล*ยนแปลงแนวปฏบต ในกรณท*มการลกลามของโรคไปยงตอมนCาเหลองเซนตเนลขนาดไมเกน 2 มม. โดยท*การผาตดALND ภายหลงการผาตดตอมนCาเหลองเซนตเนลไมมความจาเปน ไมวาการผาตดบรเวณเตานมจะเปนสงวนเตาหรอตดออกท Cงเตากตาม

2.2กรณท�มการลกลามของโรคไปยงตอมน2าเหลองเซนตเนลขนาดเกน 2 มลลเมตร (Macrometastasis)

การศกษาหลกในกรณนCคอ ACOSOG Z0011(50,52)โดยท*การศกษานCไดปดโครงการกอนกาหนดโดยมผเขารวมการศกษาท Cงหมด 891 ราย (เดมต Cงเปาไวท* 1900ราย)เน*องจากอตราการกลบเปนซCาหรอการเสยชวตจากโรคนอยกวาท*คาดไวผลการศกษาพบวาผปวยสวนใหญมอายเฉล*ยมากกวา 50 ป, ER positive รอยละ 82.8 เทยบกบรอยละ 82.2, T1 รอยละ 70.5 เทยบกบรอยละ 67.1 และ infiltrating ductal (IDC) histology รอยละ 84 เทยบกบรอยละ 81.2 ในผปวยท*ไมไดทา

9

ALND และกลมท*เลาะALND ตามลาดบหลงตดตามไปเปนระยะเวลา 6.3 ปพบวาอตราการรอดชวตเม*อตดตามไป 5 ปอยท*รอยละ 91.8 (95% CI 89.1%-94.5%) ในกลมท*เลาะALND และรอยละ 92.5 (95%CI, 90.0%-95.1%) ในกลมท*ทาแคตอมนCาเหลองเซนตเนล โดยท*อตราการรอดชวตโดยปราศจากโรคท*ระยะเวลา 5 ปคดเปนรอยละ 82.2 (95% CI, 78.3-86.3%) ในกลมALNDและรอยละ 83.9 (95% CI, 80.2-87.9%)ในกลมท*ทาแค SLNB ซ*งผลการศกษาสรปไดวาไมพบความแตกตาง(P = 0.11)ในการกลบเปนซCาของโรคบรเวณรกแร และอตราการรอดชวตโดยรวมท* 5 ปของท Cงสองกลม (51)

หลงผาตดพบวาผปวยท Cงสองกลมไดรบ hormonal therapy (P = 0.97) และ chemotherapy (P = 0.96) ไมแตกตางกนรวมถงชนดของยาเคมบาบดมกจะไดรบเปนanthracycline-based และ taxane-based เชนเดยวกนตดตามไปพบวา Locoregionalrecurrence คดเปนรอยละ 3.3 ในผปวยท*ไมไดรบ adjuvant systemic therapy เทยบกบผปวยท*ไดรบ adjuvant systemic therapy ม locoregional recurrence รอยละ 3.4 จากการศกษานCจงสรปวาในผปวยมะเรงเตานมระยะแรก และยงคลาไมไดตอมนCาเหลองรกแรสามารถทาการรกษาโดยการผาตดแบบสงวนเตานม รวมกบการตรวจหาการแพรกระจายไปยงSentinel lymph node หากผลการตรวจSentinel lymph nodeพบการแพรกระจายไปนอยกวาหรอเทากบ 2 ตอม ไมจาเปนตองทาการเลาะตอมนCาเหลองออกท CงหมดโดยใหผลการรกษาในแงของอตราการรอดชวตและการกลบเปนซCาของโรคไมแตกตางกน

ในป 2016The National Comprehensive Cancer Network(NCCN)(53)ไดเปล*ยนแปลงแนวปฏบตมาตรฐาน ใหสอดคลองกบผลการศกษาของ ACOSOG Z0011 trial โดยแนะนาวากรณท*มมะเรงลกลามไปยงSentinel lymph nodeขนาดเกน 2 มลลเมตร ไมจาเปนตองทา ALND เม*อผปวยมปจจยรวม 5 ขอดงตอไปนC

1. Primary tumor ขนาดไมเกน 5 เซนตเมตร 2. มการลกลามไปยงตอมนCาเหลองเซนตเนลไมเกน 2 ตอม 3. การผาตดเปนแบบสงวนเตานม 4. มการวางแผนการฉายรงสบรเวณเตานมหลงการผาตด 5. ไมเคยไดรบยาเคมบาบดกอนการผาตด

การฉายรงสท�รกแร(Axillary irradiation) The NSABP B-04 trial(54)เปนการศกษาแรกๆท*เปรยบเทยบระหวางการฉายรงสบรเวณรกแร(Radiotherapy:RT only) กบการทาALND โดยศกษาในกลมผปวยมะเรงเตานมท*คลาตอมนCาเหลองไมได และเขารบการผาตดเตานมท Cงเตา(mastectomy) โดยผลการศกษาเม*อตดตามไป 10 ป พบวา มผปวยกลมท*ไดรบการฉายรงสเพยงอยางเดยว(RT only) มประมาณ 3.1% เกดมะเรงซCาท*รกแร สวนในกลมท*ทา ALND มประมาณ 1.4% ท*เกดมะเรงซCาท*รกแรอยางไรกตาม ไมมความแตกตางในแงของอตราการรอดชวตโดยรวม(overall survival)ของท Cงสองกลม

The NCIC-CTG MA.20 trial (55)ศกษาในกลมผปวยมะเรงเตานมระยะแรกท*ไดรบการผาตดแบบสงวนเตา

รปท� 6 10-Year Kaplan–Meier Estimates of Survival เปรยบเทยบกลมWBI กบ กลม WBI+RNI (คดลอกมาจากเอกสารอางองท*55) จากภาพประกอบพบวาอตราการรอดชวตไมแตกตางกน แต Disease-free survival ของท Cงสองกลมแตกตางกน สาเหตเปนเพราะ Locoregional effect

10

(BCS)และไดรบการรกษาเสรมท Cงระบบตอไป(Adjuvant systemic therapy) โดยเปรยบเทยบอตราการรอดชวตระหวางกลมท*ไดรบการฉายรงสท*บรเวณหนาอกเพยงอยางเดยว(Whole breast irradiation; WBI)กบกลมท*ฉายรงส WBI รวมกบฉายรงสเสรมเฉพาะจด(Regional nodal irradiation; RNI) ซ*งหมายถงตอมนCาเหลองบรเวณInternal mammary area, supraclavicular area,และบรเวณรกแร ซ*งการศกษานCไดพบวาการฉายรงสแบบ WBI+RNI ไมไดเพ*มอตราการรอดชวตโดยรวมเม*อเทยบกบกลมท*ไดรบ WBI อยางเดยว อยางไรกตามพบวาการฉายรงสแบบ RNI เพ*มเตมจาก WBIทาใหลดโอกาสการเกดมะเรงซCาได

อยางไรกตามพบวาการฉายรงสท*เตานมและตอมนCาเหลองเฉพาะท*คกนน Cนทาใหเกดภาวะแทรกซอนมากกวากลมท*ฉายรงสบรเวณเตานมอยางเดยวไดแก pneumonitis(รอยละ 1.3 เทยบกบรอยละ 0.2; P = .01) และ lymphedema (รอยละ 7.3 เปรยบเทยบกบรอยละ 4.1; P = .004)

Yun และคณะ(56)ศกษาแบบRetrospective เปรยบเทยบระหวางALND +/- RTและผปวยอกกลมทาเพยง SLNB only +/- RT ในผปวยมะเรงเตานมและเขารบการรกษาแบบตดเตานมท Cงหมด (mastectomy) โดยมpN1 (SLNBpositive 1-3, micrometastasis/macrometastasis) เกบขอมลไดท Cงหมด 214 รายตดตามไป 43.6 เดอนกลมท*รบการรกษาแบบฉายรงสและกลมท*รบALND ตามหลง SLNB มอตราการรอดชวตและอตราการมชวตอยโดยปราศจากโรค(Relapse free survival)ดกวากลมท* observationอยางมนยสาคญทางสถต (p = 0.031 and 0.046 ตามลาดบ) ดงรปท* 7จากการศกษานCจงสรปวาการใหการรกษาโดยการฉายแสงไดผลเทยบเทากบการเลาะตอมนCาเหลองออกท Cงหมดในผปวยท*เขารบการผาตดแบบตดเตานมท Cงหมด (mastectomy) และมตอมนCาเหลองเปนบวกไมเกน 3 ตอม (pN1) ในแงของอตราการรอดชวต(Overall survival)และการมชวตอยโดยปราศจากโรค(Relapse free survival)และการฉายแสงหลงการทา SLNB มผลขางเคยงนอยกวาALND

11

ในป 2014 European Organization for Research and Treatment of Cancer:EORTC ไดทาการศกษาช*อโครงการ EORTC 10981-22023 AMAROStrial (57)เปน RCT ท*พสจนบทบาทของการฉายรงสรกแร ในการควบคมโรคมะเรงท*แพรกระจายมายงรกแร ในผปวยมะเรงเตานมระยะแรก (T1-2 with non-palpable lymphadenopathy) พบวามผปวยเขาสการศกษานC 4823 คนโดยสมแบงผปวยเปน 2 กลมคอ กลมท*เขารบALND กบ กลมท*รบการฉายรงสรกแร มอตราการเกดมะเรงซCาท*รกแร อตราการรอดชวตโดยรวม และอตราการปราศจากโรคไมแตกตางกน แตในกลมท*ไดรบ ALND ม Lymphoedema ของแขนสงกวาในกลมท*รบการฉายรงสอยางมนยสาคญ แมจะตดตามไป 1 , 3 , และ 5 ป

การผาตดตอมน2าเหลองเซนตเนลในผปวยท�เคยทาผาตดบรเวณเตานมและรกแรมากอน Kothari และคณะ(58)ไดรายงานวาSLNB คร Cงท*สอง จะมโอกาสท*จะตรวจหาSentinel lymph nodeสาเรจอยประมาณ 69% ซ*งพบวานอยกวาในการผาตดคร Cงแรก อยางไรกตามในผปวยท*เคยผาตด ALND แตเลาะตอมนCาเหลองรกแรไดนอยกวา 9 ตอม SLNBในคร Cงท*สอง จะมโอกาสประสบความสาเรจสงกวา อยท*ประมาณ 83% สาหรบการฉดสารท*จะเอาไวตรวจหาSentinel lymph nodeในผปวยกลมท*เคยไดรบการผาตดบรเวณเตานม หรอ รกแรมากอน(SLNB, ALND)เช*อวาผลจากการผาตดจะทาใหทางเดนนCาเหลองมความเปล*ยนแปลงไป และอาจสงผลใหการตรวจจบSentinel lymph nodeในลกษณะเดมจะไมแมนยา จงมหลายการศกษาแนะนาตาแหนงการฉดท*แตกตางกน เชน Intra และคณะ(59) แนะนาใหฉดบรเวณใตผวหนง หางจากรอยแผลเปนเดมประมาณ 2-3 เซนตเมตรไปทางรกแรในขณะท* Cox และคณะ (60)แนะนาตาแหนงท*ฉดใหเลอกตามดลยพนจของศลยแพทยเลยPort และคณะ (61)ไดรายงานการฉดสารบรเวณตาแหนงของรกแรท*จะเร*มผาตด Barone และคณะ(62)แนะนาใหฉดท Cงรอบลานหวนม และรอบกอนเนCอในการศกษาของเขา และ Schrenk และคณะ(63)แนะนาใหฉดบรเวณรอบกอนเนCอ

รปท� 7แสดงอตราการรอดชวต (OS) และการมชวตอยโดยปราศจากโรค (RFS) ระหวางกลมท*รกษาแบบ observation, radiation และ ALND ตามหลงการทา SLNB ในผปวยมะเรงเตานมท*ม pN1 รป a แสดงอตราการรอดชวต (OS) ระหวางการ observation และradiation (p = 0.041, HR 0.490) และการทา ALND ตามหลงการทา SLNB (p = 0.031, HR0.651) รป b แสดงอตราการมชวตอยโดยปราศจากโรคระหวางกลมท*รกษาแบบ observation และradiation (p= 0.043, HR 0.457) และ ALND ตามหลงการทา SLNB ( p= 0.046, HR 0.810) (คดลอกมาจากเอกสารอางองท*56)

12

หากทา SLNB ซCาตามหลงการรกษาโดยการฉายแสงเช*อวาผลจากการฉายแสงจะทาให ทางเดนนCาเหลองน Cนเปล*ยนแปลงไปเชนกนแตยงไมมการศกษาใดท*ใหขอสรปท*ชดเจนและนาเช*อถอเก*ยวกบโอกาสสาเรจและความนาเช*อถอของSLNBซCาหลงการฉายแสง การผาตดตอมน2าเหลองเซนตเนลในผปวยมะเรงระยะลกลามเฉพาะจด(Locally advanced stage) อบตการณของการพบมะเรงลกลามไปยงตอมนCาเหลองรกแร สมพนธกบขนาดของมะเรงปฐมภม(Primary tumor)(12)ย*งกอนเนCอย*งมขนาดใหญหรอมการลกลามเฉพาะจด(Locally advanced) กย*งทาใหโอกาสของมะเรงอดอยในทางเดนนCาเหลองเพ*มสงขCน ซ*งอาจจะทาใหการดดซบสหรอสารรงสเปนไปไดยากขCน สงผลใหอตราการตรวจจบลดลง และผลลบลวง(False negative rate)ในการตรวจเพ*มสงขCนดงน CนในหลายๆการศกษาจะจากดของSLNB ไวท*ผปวย cT1-2cN0อยางไรกตามผปวยท*มมะเรงขนาดมากกวา 4 เซนตเมตร มถงประมาณ 40% ท*ไมมมะเรงไปยงตอมนCาเหลองรกแรอยางไรกตาม ASCO guideline (64)รายงานวามขอมลไมเพยงพอท*จะสนบสนนใหทาการผาตดSLNB กอนในผปวยท*มกอนใหญ หรอมระยะตวโรคแบบลกลามเฉพาะจด(locally-advanced) การผาตดตอมน2าเหลองเซนตเนลในผปวยมะเรงท�ไดรบยา Neoadjuvant treatmentมาแลว

ในป 2005 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)B-27 trial(65)ไดศกษาเพ*อหาความเปนไปไดและความแมนยาของSLNB ในผปวยท*เคยไดรบการรกษาแบบNeoadjuvant treatment มากอนพบวาผปวยมะเรงเตานมท*ม cN0 และไดรบยาเคมบาบดเปนneoadjuvant treatment จะม False negative rateเปน 10.7% ตอมาในป 2006(66)Xing และคณะกไดศกษาในประเดนเร*องนC และรายงานผลจาก Meta-analysis วา false negative rate อยท*ประมาณ 12 % จาก ASCO guideline (64)ไมแนะนาใหทาSLNB ในผปวยท*ไดรบยาเคมบาบดกอนผาตดมาแลว

ในการศกษาของ Jones และคณะ (67)ไดรายงานอตราการตรวจพบSentinel lymph nodeในกรณท*หาSentinel lymph nodeกอนไดและหลงไดยาเคมบาบดกอนผาตด อยท* 100% และ 80% รวมถงยงรายงาน False negative rate ของSLNB หลงการรกษาแบบNeoadjuvant treatment อยท*ประมาณ 11 % ซ*งเปนตวเลขท*ใกลเคยงกบอกหลายๆการศกษาLang และคณะไดรายงาน(68)วาความแมนยาของSLNB ในผปวยหลงไดยาเคมบาบดกอนผาตด ขCนอยกบการมตอมนCาเหลองท*คลาได(clinical nodal status) ตอนกอนNeoadjuvant treatment เปนสาคญ คอ ในผปวยท*คลาตอมนCาเหลองไมไดการตรวจจะไวและแมนยากวาในกลมท*คลาตอมนCาเหลองไดต Cงแตแรก

ยาเคมบดกลม Anthracycline และ Taxane-based regimen มขอมลพสจนวาสามารถกาจดมะเรงในตอมนCาเหลองไดถง 30-40% (69)ซ*งผปวยในกลมนCเองท*นาจะไดประโยชนมากขCนในกรณท*ทาSLNB เพราะจะไดไมตองรบความทกขทรมาน หรอผลขางเคยงจาก ALND

ในป 2013 The American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z1071 Clinical Trialโดย Boughey และคณะ(70) ไดศกษาเร*องFalse negative rate ในผปวยท*ม positive clinical nodal status ท*ไดรบยาเคมบาบดแลวมาผาตดSLNB หลงไดเคมบาบด ซ*งพบวาผปวยท*ม cN1 ท*ไดรบยาเคมบาบดกอนผาตดจะม false negative ration ประมาณ 12.6% นอกจากน CนการศกษานCไดพบวาปจจยสาคญท*สามารถลดคา false negative rate ไดคอ การใช dual techniques(blue dye และ radiolabeled colloid) และการเลาะSentinel lymph nodeออกมาอยางนอย 3 ตอม

ตอมา Mittendorf และคณะ(71) ไดนาเสนอวธการลดบาบดมากอนผาตด โดยแนะนาใหวางหลงจากไดยาเคมบาบดครบจะนามาผาตดและเอาออกไดอยางครบถวน โดยหลงจากผาตดตอมนCาเหลองดงกลาวออกมาได ตองมการยนยนโดยเอาไปถายภาพเอกซเรยหา (TAD)โดยวธนCสามารถลด false negative rate

ความปลอดภยในการผาตดตอมน2าเหลองเซนตเนลในผปวยท�ต 2งครรภ

ประเดนเร*องของความปลอดภยในอดต ASCO guidelineท*ตพมพในป 2005ครรภไดจงแนะนาไมใหมSLNBในผปวยต Cงครรภท*ไดรายงานขอมลความปลอดภยของการใชSentinel lymph nodeโดยไมพบความผดปกต หรอการค *งสะสมของสารกมมนตภาพรงสในตวทารก การศกษาของFilippakis และ Zografosเพราะในชวงเวลาดงกลาวเปนชวงของการสรางอวยวะของทารกในครรภ ผลของสารเคมท*ฉดใหมารดาอาจกอใหเกดความพการของทารกได สาหรบBlue dyeน Cนจากรายงานเร*องโAnaphylaxisไดดงน Cนใน NCCN guideline ในSLNBในผปวยต Cงครรภ

New technique for sentinel lymph node biopsy

Indocyanine green(ICG) ถกผลตขCนคร CงแรกโดยFDA ไดอนมตความปลอดภยในการนามาทา การแพทยดวยความปลอดภยสงในการใช 150-180 วนาท และถกขบออกทางตบ

ไดนาเสนอวธการลด false negative rate จากSLNB ในผปวย วางclip ไวท*ตาแหนงของตอมนCาเหลองท*ไดรบการยนยนวามมะเรง เพ*อท*หวงไววา

หลงจากไดยาเคมบาบดครบจะนามาผาตดและเอาออกไดอยางครบถวน โดยหลงจากผาตดตอมนCาเหลองดงกลาวออกมาได ตองมการยนยนโดยเอาไปถายภาพเอกซเรยหา clip ท*ใสไว โดยวธดงกลาวเรยกวา Targeted axillar

false negative rate ลงจาก 12.6% เหลอ 7.4% ได

ความปลอดภยในการผาตดตอมน2าเหลองเซนตเนลในผปวยท�ต 2งครรภ ประเดนเร*องของความปลอดภยในSLNB ในผปวยท*ต Cงครรภเปนอกเร*องท*อยในความกงวลของศลยแพทย ใน

2005(64)ยงไมสามารถรบประกนขอมลความปลอดภยของการผาตดในผปวยต Cงครรภตอมาภายหลงมหลายการศกษาในรปแบบ Retrospective study

ายงานขอมลความปลอดภยของการใชRadio-colloid technetium หรอTechnetium labelled albuminไมพบความผดปกต หรอการค *งสะสมของสารกมมนตภาพรงสในตวทารก

Zografos ไดแนะนาใหหลกเล*ยงการผาตดSLNB ในชวงอายครรภท*ต*ากวา เพราะในชวงเวลาดงกลาวเปนชวงของการสรางอวยวะของทารกในครรภ ผลของสารเคมท*ฉดใหมารดาอาจกอใหเกดความ

น Cนจากรายงานเร*องโอกาสของการกอใหเกดการแพขCน และอาจรนแรงถงข CนแพแบบNCCN guideline ป 2018 (78) ระบไววาไมควรใช Isosulfan blue dye

lymph node biopsy

ถกผลตขCนคร Cงแรกโดย Kodak Research Laboratories ในป ไดอนมตความปลอดภยในการนามาทา Retinal angiography ตอมาไดรบความนยมและนามาใชในหลายๆสาขาทาง

ดวยความปลอดภยสงในการใช ICG และมรายงานเร*องการแพต*ามาก(1:1000)(79) วนาท และถกขบออกทางตบ(80)

รปท� 8แสดงการระบตาแหนงตอมนCาเหลองท*มการแพรกระจายของมะเรงกอนไดรบยาเคมบาบดดวย clip แลวทาการวทยาหลงจากไดยาเคมบาบดครบจงนามาผาตดและI125 นาออกมาตรวจทางพยาธวทยาพรอมนCาเหลองท*มclip ดวกลาวไปตรวจทางรงสซCา

13

ในผปวย cN1 ท*เคยไดรบยาเคมหลองท*ไดรบการยนยนวามมะเรง เพ*อท*หวงไววา

หลงจากไดยาเคมบาบดครบจะนามาผาตดและเอาออกไดอยางครบถวน โดยหลงจากผาตดตอมนCาเหลองดงกลาวออกมาargeted axillary dissection

ในผปวยท*ต Cงครรภเปนอกเร*องท*อยในความกงวลของศลยแพทย ในยงไมสามารถรบประกนขอมลความปลอดภยของการผาตดSLNBในสตรม

Retrospective study (72–77)Technetium labelled albuminในการตรวจหา

ไมพบความผดปกต หรอการค *งสะสมของสารกมมนตภาพรงสในตวทารก อยางไรกตามจากในชวงอายครรภท*ต*ากวา 30 สปดาห

เพราะในชวงเวลาดงกลาวเปนชวงของการสรางอวยวะของทารกในครรภ ผลของสารเคมท*ฉดใหมารดาอาจกอใหเกดความกอใหเกดการแพขCน และอาจรนแรงถงข Cนแพแบบ

Isosulfan blue dye และ Methylene blue dye

ในป 1955 ตอมาในป 1959 ละนามาใชในหลายๆสาขาทาง ICG มhalf-life แคประมาณ

ตอมนCาเหลองท*มการแพรกระจายของมะเรงกอนแลวทาการผาตดชCนออกมาเพ*อสงตรวจทางพยาธ

วทยาหลงจากไดยาเคมบาบดครบจงนามาผาตดและ identified ดวยradioactive นาออกมาตรวจทางพยาธวทยาพรอมตอมนCาเหลองเซนตเนลนาตอม

ดวกลาวไปตรวจทางรงสซCา ภาพจาก เอกสารอางอง(67)

14

ICG เปนสารประเภทท*ละลายไดในนCาและในไขมน (Amphiphilic)ท*จบกบ Albumin ในเลอดไดอยางรวดเรว และจะทาหนาท*เปนสารเรองแสงภายใตระบบของ Near infrared(NIR)สญญาณเรองแสงดงกลาวจะถกตรวจจบสญญาณดวยระบบ Photo dynamic eye(PDE)โดยสญญาณจะเปลงออกมาเม*อมแสงจากLED(light-emitting diode)ในชวงความยาวคล*น 760 นาโนเมตรไปตกกระทบ(81)

ในป 1999 มการนา ICG มาใชในการระบตาแหนงSentinel lymph nodeโดย Motomura และคณะ โดยในตอนน Cนการใช ICG สามารถหาSentinel lymph nodeพบไดประมาณ 73.8% (82)หลงจากน Cนในป 2005 Kitai และคณะ (83)ไดนา Fluorescence imaging มาเสรมในการระบตาแหนงทาใหเพ*มอตราการตรวจพบSentinel lymph nodeเพ*มขCนเปน 94% ในป 2011 Aoyama และคณะ(84)ไดรายงานวาสามารถตรวจจบSentinel lymph nodeไดถง 100% และจานวนของSentinel lymph nodeท*สามารถผาตดออกมาไดประมาณ 3.41 ตอมโดยเฉล*ย หลงจากน Cนมการศกษาอกหลายงานท*รายงานอตราการตรวจพบSentinel lymph nodeได อยในชวง 98-100% (85–88)จนในป 2017 Sugie และคณะ(89)ไดรวบรวมขอมลจากการศกษา 12 การศกษา ผปวยท CงสCน 1736 คนรายงานเปน Meta-analysis เพ*อเปรยบเทยบประสทธภาพระหวางการ Radioisotopeท*เปนวธมาตรฐาน กบการใช ICG ในการผาตดSLNB ซ*งผลการศกษาออกมาวาจากเทคนคท Cงสอง ไดผลในการระบตาแหนงSentinel lymph nodeไมแตกตางกนอยางมนยสาคญ

รปท�9ภาพเคร*องมอและจอแสดงผลในการทา Fluorescence-guided ICG ในยคแรกของการผาตดตอมนCาเหลองเซนตเนล (ภาพจาก79)

รปท� 10ภาพจากการใช PDE(Photo dynamic eye) แสดงผลหลงจากฉด ICG(a) พบลกษณะของ Lymphatic channel ของเตานมในช Cน subcutaneous tissue (b) ภาพวาดบนผวหนงเพ*อเปนแนวทางในการผาตด (c) ภาพหลงจากผาตดผานช Cนผวหนง เม*อสงเกตจาก PDE (ภาพจาก 84)

รปท� 11ภาพตอมนCาเหลองเซนตเนลท*ไดจากการผาตด โดยใช ICG และ Blue dye (ภาพจาก 84)

15

OSNA: One-step nucleic acid amplification ม Gene marker จานวนมากท*จะปรากฏในมะเรงเตานมแตจะไมปรากฏในตอมนCาเหลองปกต ซ*งหากมการตรวจพบ marker เหลานCจะแสดงวามการแพรของมะเรงเตานมมายงตอมนCาเหลองดงกลาว marker หลกการนCในอดตไดรบการศกษา และทา amplification RNAท*สนใจโดยใชวธ Reverse transcriptase Polymerase chain reaction: RT-PCR ต Cงแตในป 2000 ท* Notomi และคณะ(90)ไดคดคนวธการ amplification RNA ในสภาวะอณหภมหองเรยกวา Reverse transcriptase Loop-mediated isothermal amplification: RT-LAMP ท*สามารถทาใหได RNA sequence ส*งท*สนใจไดอยางแมนยาและรวดเรวซ*งเปนประโยชนในการสามารถจาลองแบบทางพนธศาสตรของส*งท*ตองการศกษาไดอยางรวดเรวมากกวา RT-PCR

Tsujimoto และคณะ(91)ทาการศกษาเพ*อหาวธการตรวจมะเรงในSentinel lymph nodeท*มประสทธภาพมากกวาการตรวจชCนเนCอแบบ Frozen section จงประยกตเทคนคเร*อง RT-LAMP มาใชในการตรวจวด mRNA ของ CK 19 ซ*งเปนmarkerของมะเรงเตานมและถอเปนการวดปรมาณของ total tumor load นอกจากนCยงไดกาหนดคา cut-off ของ CK19-mRNA ท*ตรวจได โดยกาหนดคาท*ถอวา OSNA เปนลบคอ < 250 copies/microlites หมายถงไมมมะเรงท*ตอมนCาเหลอง กรณท* OSNAใหผล + คอมคา 250-5000 copies/microlites หมายถงมมะเรงท*ตอมนCาเหลองแบบ micrometastasis และถา OSNAใหผล ++คอมคา > 5000 copies/microlites หมายถงมมะเรงท*ตอมนCาเหลองแบบ macrometastasis ในป 2009 Tamaki และคณะ (92)ไดทา RCT เพ*อศกษาความแมนยาของ OSNA พบวามความไว(sensitivity) 95.0% และมคาความจาเพาะ(specificity) 97.1% และไดสรปวาการสงตรวจ OSNA มประสทธภาพเทยบเทากบการตรวจทางพยาธวทยาจาก Frozen sectionอยางไรกตามในป 2014 Terada และคณะ(93)ไดทาการศกษาเปรยบเทยบความแมนยาในการตรวจหาการแพรกระจายไปยงตอมนCาเหลองระหวาง OSNA technique เทยบกบการตรวจ H&E ใน frozen section โดยใชcombinded technique blue dye และ radioisotope เพ*อหาSentinel lymph nodeหลงจากน CนจะแบงตอมนCาเหลองเปนสามสวนตรงกลางจะสง frozen section และImmunohistochemistry สวนดานขางตอมนCาเหลองสองสวนจะสง OSNAและจะทาการเลาะตอมนCาเหลองหรอไมน Cนจะยดตามผล frozen section เปนหลกพบวาความแมนยา(Accuracy)ของ OSNA เม*อเปรยบเทยบกบ formalin-fixed tissue histological examinationเทากบ 93.7%, ความไว(sensitivity) เทากบ 71.4%และความจาเพาะ(specificity) เทากบ 96.9%ในขณะท* frozen section เทยบกบ formalin-fixed tissue histological examinationมความแมนยา 97.3% ,ความไว 100%และความจาเพาะ 96.9%จากการศกษานCสรปไดวา OSNA มความจาเพาะท*เทากนกบ frozensection แตมความไวท*นอยกวาอยางไรกตามพบวาความแตกตางนCไมมนยสาคญทางสถต(71.4% vs.100%; P = 0.125)แตจากการศกษานCไดระบวา OSNA มกจะเกด false negative ในกรณท*เปนIsolated tumor cell(ITC)หรอ micrometastasis

สวนใหญขอมลของ OSNA มกจะเปนการศกษาการมมะเรงในตอมนCาเหลองเซนตเนล แตOhi และคณะ(94)ไดศกษาความสมพนธระหวางจานวน copy number ของ CK19 mRNA กบการเจอมะเรงลกลามไปยงตอมนCาเหลองรกแรอ*นๆท*ไมใชเซนตเนล(non-SLN metastasis)และพบวาคาของCK19 mRNA ท*สงมากกวา 1x105 copies ท*ตรวจไดจากตอมนCาเหลองเซนตเนลดวย OSNA สมพนธกบการมตอมนCาเหลองมากกวาหรอเทากบ 4 ตอมท*มมะเรงลกลามไปแลว

16

Reference

1. Atalay C. New concepts in axillary management of breast cancer. World J Clin Oncol. 2014 Dec 10;5(5):895–900.

2. Samphao S, Eremin JM, El-Sheemy M, Eremin O. Management of the Axilla in Women With Breast Cancer: Current Clinical Practice and a New Selective Targeted Approach. Annals of Surgical Oncology. 2008 May;15(5):1282–96.

3. Veronesi U, Luini A, Galimberti V, Marchini S, Sacchini V, Rilke F. Extent of metastatic axillary involvement in 1446 cases of breast cancer. Eur J Surg Oncol. 1990 Apr;16(2):127–33.

4. Klauber-DeMore N, Bevilacqua JL, Van Zee KJ, Borgen P, Cody HS. Comprehensive review of the management of internal mammary lymph node metastases in breast cancer. J Am Coll Surg. 2001 Nov;193(5):547–55.

5. Cotlar AM, Dubose JJ, Rose DM. History of surgery for breast cancer: radical to the sublime. Curr Surg. 2003 Jun;60(3):329–37.

6. Halsted WS. I. The Results of Operations for the Cure of Cancer of the Breast Performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January, 1894. Ann Surg. 1894 Nov;20(5):497–555.

7. Kiricuta CI, Tausch J. A mathematical model of axillary lymph node involvement based on 1446 complete axillary dissections in patients with breast carcinoma. Cancer. 1992 May 15;69(10):2496–501.

8. Giuliano AE, Han SH. Local and Regional Control in Breast Cancer: Role of Sentinel Node Biopsy. Advances in Surgery. 2011 Sep;45(1):101–16.

9. Fisher B, Wolmark N, Bauer M, Redmond C, Gebhardt M. The accuracy of clinical nodal staging and of limited axillary dissection as a determinant of histologic nodal status in carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet. 1981 Jun;152(6):765–72.

10. Graversen HP, Blichert-Toft M, Andersen JA, Zedeler K. Breast cancer: risk of axillary recurrence in node-negative patients following partial dissection of the axilla. Eur J Surg Oncol. 1988 Oct;14(5):407–12.

11. Orr RK. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival--a Bayesian meta-analysis. Ann Surg Oncol. 1999 Feb;6(1):109–16.

12. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer. 1989 Jan 1;63(1):181–7.

13. Forrest AP, Stewart HJ, Roberts MM, Steele RJ. Simple mastectomy and axillary node sampling (pectoral node biopsy) in the management of primary breast cancer. Ann Surg. 1982 Sep;196(3):371–8.

14. Steele RJC, Forrest APM, Gibson T, Stewart HJ, Chetty U. The efficacy of lower axillary sampling in obtaining lymph node status in breast cancer: A controlled randomized trial. British Journal of Surgery. 1985 May 1;72(5):368–9.

17

15. Lambah A, Dixon JM, Prescott RJ, Jack W, Forrest APM, Rodger A, et al. Randomised study of axillary clearance versus four node sampling. European Journal of Cancer. 2001 Sep 1;37:2.

16. Forrest AP, Everington D, McDonald CC, Steele RJ, Chetty U, Stewart HJ. The Edinburgh randomized trial of axillary sampling or clearance after mastectomy. Br J Surg. 1995 Nov;82(11):1504–8.

17. Chetty U, Jack W, Prescott RJ, Tyler C, Rodger A. Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial. Edinburgh Breast Unit. Br J Surg. 2000 Feb;87(2):163–9.

18. Morton D, Wen D, Cochran A. Management of early-stage melanoma by intraoperative lymphatic mapping and selective lymphadenectomy: an alternative to routine elective lymphadenectomy or “watch and wait.” Surg Oncol Clin North Am 1992; 1:247-259.

19. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol. 1993 Dec;2(6):335–9; discussion 340.

20. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg. 1994 Sep;220(3):391–401.

21. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, Yeatman T, Balducci L, Ku N, et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA. 1996 Dec 11;276(22):1818–22.

22. Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma: a metaanalysis. Cancer. 2006 Jan 1;106(1):4–16.

23. Lin KM, Patel TH, Ray A, Ota M, Jacobs L, Kuvshinoff B, et al. Intradermal radioisotope is superior to peritumoral blue dye or radioisotope in identifying breast cancer sentinel nodes. Journal of the American College of Surgeons. 2004 Oct 1;199(4):561–6.

24. Linehan DC, Hill ADK, Tran KN, Yeung H, Yeh SDJ, Borgen PI. Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer: Unfiltered Radioisotope Is Superior to Filtered. J Am Coll Surg. 1999;188(4):5.

25. Longnecker SM, Guzzardo MM, Van Voris LP. Life-threatening anaphylaxis following subcutaneous administration of isosulfan blue 1%. Clin Pharm. 1985 Apr;4(2):219–21.

26. Lyew MA, Gamblin TC, Ayoub M. Systemic Anaphylaxis Associated with Intramammary Isosulfan Blue Injection Used for Sentinel Node Detection under General Anesthesia. Anesthes. 2000 Oct 1;93(4):1145–6.

27. Kuerer HM, Wayne JD, Ross MI. Anaphylaxis during breast cancer lymphatic mapping. Surgery. 2001 Jan;129(1):119–20.

28. Montgomery LL, Thorne AC, Zee KJV, Fey J, Heerdt AS, Gemignani M, et al. Isosulfan blue dye reactions during sentinel lymph node mapping for breast cancer. Anesth Analg [Internet]. [cited 2018 Apr 24];95(2). Available from: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=12145056

29. Simmons RM, Smith SM, Osborne MP. Methylene blue dye as an alternative to isosulfan blue dye for sentinel lymph node localization. Breast J. 2001 Jun;7(3):181–3.

18

30. Blessing WD, Stolier AJ, Teng SC, Bolton JS, Fuhrman GM. A comparison of methylene blue and lymphazurin in breast cancer sentinel node mapping. Am J Surg. 2002 Oct;184(4):341–5.

31. Brahma B, Putri RI, Karsono R, Andinata B, Gautama W, Sari L, et al. The predictive value of methylene blue dye as a single technique in breast cancer sentinel node biopsy: a study from Dharmais Cancer Hospital. World J Surg Oncol [Internet]. 2017 Feb 7 [cited 2018 Apr 23];15. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5297091/

32. Zakaria S, Hoskin TL, Degnim AC. Safety and technical success of methylene blue dye for lymphatic mapping in breast cancer. Am J Surg. 2008 Aug;196(2):228–33.

33. Reyes F, Noelck M, Valentino C, Grasso-LeBeau L, Lang J. Complications of Methylene Blue Dye in Breast Surgery: Case Reports and Review of the Literature. J Cancer. 2010 Dec 8;2:20–5.

34. Stradling B, Aranha G, Gabram S. Adverse skin lesions after methylene blue injections for sentinel lymph node localization. Am J Surg. 2002 Oct;184(4):350–2.

35. Salhab M, Al sarakbi W, Mokbel K. Skin and fat necrosis of the breast following methylene blue dye injection for sentinel node biopsy in a patient with breast cancer. Int Semin Surg Oncol. 2005 Nov 28;2:26.

36. Rodier J-F, Velten M, Wilt M, Martel P, Ferron G, Vaini-Elies V, et al. Prospective multicentric randomized study comparing periareolar and peritumoral injection of radiotracer and blue dye for the detection of sentinel lymph node in breast sparing procedures: FRANSENODE trial. J Clin Oncol. 2007 Aug 20;25(24):3664–9.

37. Zakaria S, Degnim AC, Kleer CG, Diehl KA, Cimmino VM, Chang AE, et al. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: how many nodes are enough? J Surg Oncol. 2007 Dec 1;96(7):554–9.

38. Goyal A, Newcombe RG, Mansel RE, Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clearance (ALMANAC) Trialists Group. Clinical relevance of multiple sentinel nodes in patients with breast cancer. Br J Surg. 2005 Apr;92(4):438–42.

39. Tew K, Irwig L, Matthews A, Crowe P, Macaskill P. Meta-analysis of sentinel node imprint cytology in breast cancer. Br J Surg. 2005 Sep;92(9):1068–80.

40. Silverberg SG, Connolly JL, Dabbs D, Muro-Cacho CA, Page DL, Ray MB, et al. Recommendations for Processing and Reporting of Lymph Node Specimens Submitted for Evaluation of Metastatic Disease. American Journal of Clinical Pathology. 2001 Jun;115(6):799–801.

41. Weaver DL, Krag DN, Ashikaga T, Harlow SP, O’Connell M. Pathologic analysis of sentinel and nonsentinel lymph nodes in breast carcinoma: a multicenter study. Cancer. 2000 Mar 1;88(5):1099–107.

42. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst. 2006 May 3;98(9):599–609.

43. Veronesi U, Viale G, Paganelli G, Zurrida S, Luini A, Galimberti V, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: ten-year results of a randomized controlled study. Ann Surg. 2010 Apr;251(4):595–600.

19

44. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Costantino JP, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):927–33.

45. Zavagno G, De Salvo GL, Scalco G, Bozza F, Barutta L, Del Bianco P, et al. A Randomized clinical trial on sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection in breast cancer: results of the Sentinella/GIVOM trial. Ann Surg. 2008 Feb;247(2):207–13.

46. Canavese G, Catturich A, Vecchio C, Tomei D, Gipponi M, Villa G, et al. Sentinel node biopsy compared with complete axillary dissection for staging early breast cancer with clinically negative lymph nodes: results of randomized trial. Ann Oncol. 2009 Jun;20(6):1001–7.

47. Wang Z, Wu L-C, Chen J-Q. Sentinel lymph node biopsy compared with axillary lymph node dissection in early breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2011 Oct;129(3):675–89.

48. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, Viale G, Luini A, Veronesi P, et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Apr;14(4):297–305.

49. Rutgers EJ, Meijnen P, Bonnefoi H. Clinical trials update of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Group. Breast Cancer Res. 2004;6(4):165–9.

50. Lucci A, McCall LM, Beitsch PD, Whitworth PW, Reintgen DS, Blumencranz PW, et al. Surgical Complications Associated With Sentinel Lymph Node Dissection (SLND) Plus Axillary Lymph Node Dissection Compared With SLND Alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011. JCO. 2007 Aug 20;25(24):3657–63.

51. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA. 2011 Feb 9;305(6):569–75.

52. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, Whitworth PW, Blumencranz P, Leitch AM, et al. Locoregional Recurrence after Sentinel Lymph Node Dissection with or without Axillary Dissection in Patients with Sentinel Lymph Node Metastases: The American College of Surgeons Oncology Group Z0011 Randomized Trial. Ann Surg. 2010 Sep;252(3):426–33.

53. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Breast Cancer v2.2016 Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed: July 16, 2016.

54. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, et al. Twenty-Year Follow-up of a Randomized Trial Comparing Total Mastectomy, Lumpectomy, and Lumpectomy plus Irradiation for the Treatment of Invasive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2002 Oct 17;347(16):1233–41.

20

55. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, Ackerman I, Chua BH, Nabid A, et al. Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2015 Jul 23;373(4):307–16.

56. Fu Y, Chung D, Cao M-A, Apple S, Chang H. Is axillary lymph node dissection necessary after sentinel lymph node biopsy in patients with mastectomy and pathological N1 breast cancer? Ann Surg Oncol. 2014 Dec;21(13):4109–23.

57. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, Meijnen P, van de Velde CJH, Mansel RE, et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet Oncology. 2014 Nov;15(12):1303–10.

58. Kothari MS, Rusby JE, Agusti AA, MacNeill FA. Sentinel lymph node biopsy after previous axillary surgery: A review. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2012 Jan 1;38(1):8–15.

59. Intra M, Trifirò G, Galimberti V, Gentilini O, Rotmensz N, Veronesi P. Second axillary sentinel node biopsy for ipsilateral breast tumour recurrence. Br J Surg. 2007 Oct;94(10):1216–9.

60. Cox CE, Furman BT, Kiluk JV, Jara J, Koeppel W, Meade T, et al. Use of Reoperative Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer Patients. Journal of the American College of Surgeons. 2008 Jul;207(1):57–61.

61. Port ER, Garcia-Etienne CA, Park J, Fey J, Borgen PI, Cody HS. Reoperative sentinel lymph node biopsy: a new frontier in the management of ipsilateral breast tumor recurrence. Ann Surg Oncol. 2007 Aug;14(8):2209–14.

62. Barone JL, Feldman SM, Estabrook A, Tartter PI, Rosenbaum Smith SM, Boolbol SK. Reoperative sentinel lymph node biopsy in patients with locally recurrent breast cancer. The American Journal of Surgery. 2007 Oct;194(4):491–3.

63. Schrenk P, Tausch C, Wayand W. Lymphatic mapping in patients with primary or recurrent breast cancer following previous axillary surgery. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2008 Aug;34(8):851–6.

64. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, Benson AB, Bodurka DC, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline Recommendations for Sentinel Lymph Node Biopsy in Early-Stage Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2005 Oct 20;23(30):7703–20.

65. Mamounas EP, Brown A, Anderson S, Smith R, Julian T, Miller B, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2694–702.

66. Xing Y, Foy M, Cox DD, Kuerer HM, Hunt KK, Cormier JN. Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. British Journal of Surgery. 2006 May 1;93(5):539–46.

21

67. Jones JL, Zabicki K, Christian RL, Gadd MA, Hughes KS, Lesnikoski BA, et al. A comparison of sentinel node biopsy before and after neoadjuvant chemotherapy: timing is important. The American Journal of Surgery. 2005 Oct 1;190(4):517–20.

68. Lang JE, Esserman LJ, Ewing CA, Rugo HS, Lane KT, Leong SP, et al. Accuracy of selective sentinel lymphadenectomy after neoadjuvant chemotherapy: Effect of clinical node status at presentation. Journal of the American College of Surgeons. 2004 Dec;199(6):856–62.

69. Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, Kuerer H, Sneige N, Buzdar AU, et al. Outcome After Pathologic Complete Eradication of Cytologically Proven Breast Cancer Axillary Node Metastases Following Primary Chemotherapy. JCO. 2005 Dec 20;23(36):9304–11.

70. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, Ahrendt GM, Wilke LG, Taback B, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA. 2013 Oct 9;310(14):1455–61.

71. Mittendorf EA, Caudle AS, Yang W, Krishnamurthy S, Shaitelman S, Chavez-MacGregor M, et al. Implementation of the american college of surgeons oncology group z1071 trial data in clinical practice: is there a way forward for sentinel lymph node dissection in clinically node-positive breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol. 2014 Aug;21(8):2468–73.

72. Gentilini O, Cremonesi M, Trifirò G, Ferrari M, Baio SM, Caracciolo M, et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol. 2004 Sep;15(9):1348–51.

73. Gentilini O, Cremonesi M, Toesca A, Colombo N, Peccatori F, Sironi R, et al. Sentinel lymph node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Jan;37(1):78–83.

74. Spanheimer PM, Graham MM, Sugg SL, Scott-Conner CEH, Weigel RJ. Measurement of uterine radiation exposure from lymphoscintigraphy indicates safety of sentinel lymph node biopsy during pregnancy. Ann Surg Oncol. 2009 May;16(5):1143–7.

75. Han SN, Amant F, Cardonick EH, Loibl S, Peccatori FA, Gheysens O, et al. Axillary staging for breast cancer during pregnancy: feasibility and safety of sentinel lymph node biopsy. Breast Cancer Res Treat. 2018 Apr 1;168(2):551–7.

76. al P-TN et. Organ and fetal absorbed dose estimates from 99mTc-sulfur colloid lymphoscintigraphy and sentinel node localization in breast cancer patients. - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2018 Apr 28]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16818956

77. Keleher A, Wendt R, Delpassand E, Stachowiak AM, Kuerer HM. The safety of lymphatic mapping in pregnant breast cancer patients using Tc-99m sulfur colloid. Breast J. 2004 Dec;10(6):492–5.

78. Gradishar WJ, Comprehensive RHL, Forero A, Lyons J, Marcom PK, Mayer IA, et al. NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion. Breast Cancer. 2018;209.

22

79. Schaafsma BE, Mieog JSD, Hutteman M, van der Vorst JR, Kuppen PJK, Löwik CWGM, et al. The clinical use of indocyanine green as a near-infrared fluorescent contrast agent for image-guided oncologic surgery. J Surg Oncol. 2011 Sep 1;104(3):323–32.

80. Shimizu S, Kamiike W, Hatanaka N, Yoshida Y, Tagawa K, Miyata M, et al. New method for measuring ICG Rmax with a clearance meter. World J Surg. 1995 Feb;19(1):113–8; discussion 118.

81. Shikayama T (2016) Characteristics of the photodynamic eye camera. In: Kusano M et al (eds) ICG fluorescence imaging and navigation surgery. Springer, Tokyo, pp 21–27.

82. Motomura K, Inaji H, Komoike Y, Kasugai T, Noguchi S, Koyama H. Sentinel node biopsy guided by indocyanine green dye in breast cancer patients. Jpn J Clin Oncol. 1999 Dec;29(12):604–7.

83. Kitai T, Inomoto T, Miwa M, Shikayama T. Fluorescence Navigation with Indocyanine Green for Detecting Sentinel Lymph Nodes in Breast Cancer. Breast Cancer. 2005;12(3):211–5.

84. Aoyama K, Kamio T, Ohchi T, Nishizawa M, Kameoka S. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer patients using fluorescence navigation with indocyanine green. World Journal of Surgical Oncology. 2011 Dec 2;9:157.

85. Ji Y, Luo N, Jiang Y, Li Q, Wei W, Yang H, et al. Clinical utility of the additional use of blue dye for indocyanine green for sentinel node biopsy in breast cancer. Journal of Surgical Research. 2017 Jul 1;215:88–92.

86. Murawa D, Hirche C, Dresel S, Hünerbein M. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer guided by indocyanine green fluorescence. British Journal of Surgery. 2009 Nov 1;96(11):1289–94.

87. Ballardini B, Santoro L, Sangalli C, Gentilini O, Renne G, Lissidini G, et al. The indocyanine green method is equivalent to the 99mTc-labeled radiotracer method for identifying the sentinel node in breast cancer: A concordance and validation study. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2013 Dec 1;39(12):1332–6.

88. Sugie T, Kassim KA, Takeuchi M, Hashimoto T, Yamagami K, Masai Y, et al. A Novel Method for Sentinel Lymph Node Biopsy by Indocyanine Green Fluorescence Technique in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2010 Apr 27;2(2):713–20.

89. Sugie T, Ikeda T, Kawaguchi A, Shimizu A, Toi M. Sentinel lymph node biopsy using indocyanine green fluorescence in early-stage breast cancer: a meta-analysis. Int J Clin Oncol. 2017 Feb 1;22(1):11–7.

90. Notomi T, Okayama H, Masubuchi H, Yonekawa T, Watanabe K, Amino N, et al. Loop-mediated isothermal amplification of DNA. Nucleic Acids Res. 2000 Jun 15;28(12):e63.

91. Tsujimoto M, Nakabayashi K, Yoshidome K, Kaneko T, Iwase T, Akiyama F, et al. One-step nucleic acid amplification for intraoperative detection of lymph node metastasis in breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2007 Aug 15;13(16):4807–16.

23

92. Tamaki Y, Akiyama F, Iwase T, Kaneko T, Tsuda H, Sato K, et al. Molecular detection of lymph node metastases in breast cancer patients: results of a multicenter trial using the one-step nucleic acid amplification assay. Clin Cancer Res. 2009 Apr 15;15(8):2879–84.

93. TERADA M, NIIKURA N, TSUDA B, MASUDA S, KUMAKI N, TANG X, et al. Comparative Study of the One-step Nucleic Acid Amplification Assay and Conventional Histological Examination for the Detection of Breast Cancer Sentinel Lymph Node Metastases.

94. Ohi Y, Umekita Y, Sagara Y, Rai Y, Yotsumoto D, Matsukata A, et al. Whole sentinel lymph node analysis by a molecular assay predicts axillary node status in breast cancer. Br J Cancer. 2012 Oct 9;107(8):1239–43.