1 ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux. 2 ASCO 2010 ERBITUX CRC - Orals #3502 Oral Presentation, Maughan...

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ASCO 2010

Neue Daten von Erbitux

2ASCO 2010 ERBITUXCRC - Orals

• #3502 Oral Presentation, Maughan et al.,

Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoro-pyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial.

• #3506 Oral Presentation, Bokemeyer et al.,

Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status.

• #CRA 3507 Oral Presentation, Alberts et al.,

Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147.

• #3508 Oral Presentation, Goldberg al.,

Adjuvant mFOLFOX6 plus or minus cetuximab (Cmab) in patients (pts) with KRAS mutant (m) resected stage III colon cancer (CC): NCCTG Intergroup phase III trial N0147.

3ASCO 2010 ERBITUXCRC - Poster

• #3540 Poster Presentation, Moosmann et al.,Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC).

• #3561 Poster Presentation, Wilke et al.,

Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy.

• #3570 Poster Presentation, van Cutsem et al.,

Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome.

4ASCO 2010 ERBITUXSequentielle Therapie locally advanced SCCHN

Poster Discussion zum Thema “Induction chemotherapy – unresolved questions” zu

• #5513 Wanebo et al.,

Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P) and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C and RT 68-72 Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303).

• #5514 Jordan et al.,

TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer.

• #5515 Ferris et al.,

Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysis.

5ASCO 2010 ERBITUXSCCHN – Clinical Science Symposium

• #TPS265 Dietz et al.,

Docetaxel, Cisplatin (TP), and radiation with or without Cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial).

2nd line rez./met. SCCHN, Monotherapie BIBW 2992 vs. ERBITUX

• #5501 Seiwert et al.,

BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study

• Discussion: Lisa Licitra, Milan

Trials in Progress Poster Session

6ASCO 2010 ERBITUXSCCHN - Poster

• #5534 Poster Presentation, Mesia et al.,

Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized trial.

SCCHN biomarkers as prognostic indicators

• #5537 Poster Presentation, Egloff et al.,

Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303)

Erbitux adjuvant nach RTE bei locally advanced SCCHN

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ASCO 2010

Neue Daten von Erbitux beim (m)CRC

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Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-

fluoropyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results

of the MRC COIN trial

T. S. Maughan*, R. Adams, C. G. Smith, M. T. Seymour, R. H. Wilson, A. M. Meade, D. Fisher, A. Madi, J. Cheadle, R. S.

Kaplan, MRC COIN Trial Investigators

*Cardiff University, Cardiff, United Kingdom

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ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT)

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)*Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

COIN Studiendesign

815

815

815

ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX

OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUXDie Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

ARM C INTERMITTIERENDE CHEMOTHERAPIE

Behandlung für 12 Wochen, dann Therapieunterbrechung und Beobachtung. Bei Progression wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen wieder aufgenommen

Irinotecan-haltige

Zweitlinien-chemo-therapie

*5-FU oder Capecitabin

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

OxFp Chemotherapie

OxFp Chemotherapie

OxFp Chemotherapie

Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

10

ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT)

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)*Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

COIN - ARM A und ARM BStudiendesign

815

815

ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX

OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUXDie Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

Irinotecan-haltige

Zweitlinien-chemo-therapie

*5-FU oder Capecitabin


Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

11COIN Studiendesign

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie:

• OxMdG (mFOLFOX) – Alle 2 Wochen Folinsäure (175 mg i.v.) + Oxaliplatin (85 mg/m2 i.v. über

2 h) + 5-FU (400 mg/m² als Bolus + 2400 mg/m² als Infusion über 46 h mittels ambulanter Pumpe)

• XELOX– Alle 3 Wochen Oxaliplatin (130 mg/m2 i.v. über 2 h) + Capecitabine (2x

täglich 1000 mg/m2 p.o. für 2 Wochen; in Arm B ab Juli 2007 nebenwirkungsbedingt auf 2x täglich 850 mg/m2 p.o. reduziert)

• Patienten/Ärzte wählten vor der Randomisierung entweder die OxMdG- oder die XELOX-Behandlung aus


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COIN: Frage 1

• Verbessert die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie das Gesamtüberleben?

• Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)– Bei Patienten, bei denen keine Mutation in den Codons 12, 13 und 61

des KRAS Gens detektiert wurde

• Sekundäre Endpunkte– OS in folgenden Gruppen:

KRAS mutiert, 'alle' Wildtyp (KRAS, NRAS, BRAF), 'beliebige' Mutation (KRAS, NRAS, BRAF), Gesamtpopulation (ITT)

– Progressionsfreies Überleben (PFS)– Ansprechen– Lebensqualität (inkl. Dermatology Life Quality Index)– Gesundheitsökonomische Auswertung


13

Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Alle Patienten (n=2445)

KRAS wt (n=1123)

Wahl der CT zu Studienbeginn (%) XELOX 66 66

OxMdG 34 34

Geschlecht (%) männlich 65 68

weiblich 35 32

Alter Median (Jahre) 63 64

>75 Jahre (%) 9 8

WHO PS (%) 0 46 47

1 46 47

2 8 6

vorherige adjuvante CT (%) keine 75 73

1-6 Monate 4 4

>6 Monate 16 18

Ja, ohne nähere Angaben 5 5

Alle Patienten (n=2445)

KRAS wt (n=1123)

primäre Lokalisation (%) Rektum 31 31

Status des Primärtumors (%)

reseziert 53 54

nicht reseziert 42 39

Lokalrezidiv 5 7

Metastasen (%) metachron 30 32

synchron 69 67

nur Leber 22 24

Leber und andere 53 51

keine Lebermet. 24 24

Anzahl der Metastasen-lokalisationen (%)

1 36 37

2 40 40

>2 24 22


14

BRAF Mutation alle Patientenbeliebige MutationKRAS Mutation

KRAS Wildtypalle wt

Mutationsstatus:

06

12

Med

ian

es

PFS

(M

on

ate

)

Arm A Arm B

06

12

18

Med

ian

es

OS

(M

on

ate

)

57340

268815

367289

45366

297815

362292

01

02

03

04

0

2-J

ah

res-

OS

(%

)

n

Prognostischer Einfluss des Mutationsstatus

wtn=581 (44%)

KRAS mtn=565 (43%)

NRAS mtn=50 (4%)

BRAF mtn=102 (8%)

Insgesamtn=1316 (81%)

554

11

39

102

Population N (%) Arm A Arm B

ITT 1630 815 815

evaluierbar bzgl. Mutationen

1316 648 668

davon

- KRAS Mutation

- NRAS Mutation

- BRAF Mutation

565 (43)

50 (4)

102 (8)

268

18

57

297

32

45

KRAS wt 729 (55) 367 306

KRAS/NRAS/BRAF wt

(alle wt)581 (44) 289 292

Mutationen von KRAS, NRAS und BRAF:Verteilung und prognostische BedeutungMaughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

15

Anorexie

Erbrechen

Grad 3-5 Nebenwirkungen und Todesfälle

Alle Patienten KRAS Wildtyp

Arm A(n=815)

Arm B (n=815)

Arm A (n=367)

Arm B (n=362)

Todesfälle <60 Tage nach Randomisierung (%)

4,4 5,3 4,1 4,4

Sicherheitspopu-lation (zugeteilte Behandlung begonnen)

(n (%))

791

(97)

802

(98)

358

(98)

357

(99)

alle Todesfälle ≤30 Tage nach Beginn des letzten Zyklus (%)

6,1 7,7 5,6 7,0

Behandlungs-assoziierte Todesfälle ≤30 Tage nach Beginn des letzten Zyklus (%)

1,3 1,1 1,4 0,8

0 50 100 150 200

Anzahl der Patienten, bei denen mindestens 1 CTC Grad ≥3 Nebenwirkung unter COIN Studientherapie auftrat

ThrombozytenHämoglobin

Leukozyten

Neutrophile

NagelveränderungenHautausschlag

Handfuß-Syndrom

Nausea

DiarrhöStomatitis

Hypomagnesiämie

Lethargie

andere

Neuropathie

***

***

***

***

**

***

**

**

***

***

Arm AArm B

* =p<0,05** =p<0,01*** =p<0,001

***


16

Arm A Arm B Diff.

Median OS (Monate)

17,9 17,0 -0,92

2-Jahreswert (%) 36,1 34,4 -1,66

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

OS

362 306 238 149 80 42 17 3Arm B

367 316 250 154 83 44 19 1Arm A

Patienten unter Risiko

0 6 12 18 24 30 36 42

Zeit (Monate)

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

HR: 1,03895% KI: 0,90-1,20Χ2=0,18; p=0,68

OS PFS

361 249 103 42 22 9 6 0

367 245 92 41 18 11 6 1

0

Zeit (Monate)

HR: 0,95995% KI: 0,84-1,09Χ2=0,27; p=0,60

OS und PFS - KRAS Wildtyp-Patienten

Diff.: Differenz

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

6 12 18 24 30 36 42

PF

S

Arm A Arm B Diff.

Median PFS (Monate)

8,6 8,6 +0,07

2-Jahreswert (%) 8,83 9,55 +0,72


17OS nach Mutationsstatus: KRAS, NRAS, BRAF


Arm A 289 256 208 133 76 41 19 1

Arm B 292 258 211 136 70 37 15 3

0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42

Arm A (OxFp)Arm B (OxFp + ERBITUX)


Arm A Arm B Diff

Medianes OS (Monate)

20,1 19,9 –0,20

2-Jahreswert (%) 40,0 38,8 –1,24

Arm A Arm B Diff


14,4 12,7 –1,64

2-Jahreswert (%) 21,2 25,5 +4,29

HR: 1,01995% KI: 0,86-1,20X2=0,03; p=0,86

HR: 1,00495% KI: 0,87-1,15X2=0,00; p=0,96

OS

Zeit (Monate) Zeit (Monate)

Wildtyp Beliebige Mutation

340 285 198 108 46 19 7 1

366 290 187 108 65 27 13 0


0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

18PFS nach Mutationsstatus: Wildtyp & beliebige Mutation

0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42



Arm A Arm B Diff

Medianes PFS (Monate)

8,8 9,2 +0,43

2-Jahreswert (%) 10,2 10,8 +0,55

Arm A Arm B Diff


6,6 6,3 -0,33

2-Jahreswert (%) 3,45 3,19 -0,26

HR: 0,92295% KI: 0,80-1,0797% KI: 0,78-1,09

p=0,36

HR: 1,07995% KI: 0,95-1,2397% KI: 0,93-1,25

p=0,33

PF

S

Zeit (Monate) Zeit (Monate)

Wildtyp Beliebige Mutation


Arm A 289 200 75 35 18 11 6 1

Arm B 292 220 94 37 19 8 5 0

340 204 61 24 7 2 1 0

366 200 59 21 8 4 2 0


0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

19

Ansprechen

Verbessertes Ansprechen bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, sowohl insgesamt wie nach 12 Wochen

Alle Patienten KRAS Wildtyp KRAS mutiert

Arm A(n=815)

Arm B(n=815)

Arm A(n=367)

Arm B(n=362)

Arm A(n=268)

Arm B(n=297)

Gesamtansprechen nach

12 Wochen (%)45 49 50 59 41 40

Odds Ratio (B vs A)OR=1,17

p=0,124

OR=1,44

p=0,015

OR=0,97

p=0,877

bestes Gesamtansprechen* (%)51 53 57 64 46 43

Odds Ratio (B vs A)OR=1,08

p=0,428

OR=1,35

p=0,049

OR=0,88

p=0,449

*(CR/PR zu beliebigem Zeitpunkt)

Ansprechen vom Prüfarzt bewertet, keine Scans zur Bestätigung


20Anteil Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten

70

6050

40

30

20

10

0

62%

56%

50%

44%

Pat

ien

ten

mit

Zw

eitl

inie

nth

erap

ie (

%)

p=0,015 p=0,032

Beliebige Therapie

Irinotecan

Alle Patienten

Arm AArm B

70

6050

40

30

20

10

0

65%

54% 53%

42%

Pat

ien

ten

mit

Zw

eitl

inie

nth

erap

ie (

%)

p=0,006 p=0,008

Beliebige Therapie

Irinotecan

KRAS wt Patienten

Arm AArm B

Signifikant weniger Zweitlinientherapien im ERBITUX-Arm


21

Vorab definierte Subgruppenanalysen

Alle Patienten

Geschlecht

Alter

Fp Therapie

Leukozyten

Subgruppe

männlich

weiblich

≤65 Jahre

>65 Jahre

XELOX

OxMdG

<10.000/l

≥10.000/l

581

408

173

338

243

351

391

190

428

153

n

0,92 (0,78-1,10)

0,87 (0,71-1,07)

1,02 (0,74-1,41)

1,00 (0,80-1,26)

0,81 (0,62-1,06)

1,07 (0,86-1,33)

1,02 (0,82-1,26)

0,72 (0,53-0,98)

0,88 (0,72-1,08)

1,05 (0,75-1,46)

HR (95% KI)

10,25 4

≥2

KRAS wt & mt

0,5 2

0,222

0,036

0,103

0,411

Interaktions-p-Wert

0,381

Metastasen 230 0,73 (0,55-0,97)0/1

Um die Empfindlichkeit zu optimieren, wurden als Fallzahl gesamte wt Population und als Ergebnis PFS gewählt

Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX


22

Forest Plot: PFS

KRAS wt

KRAS wt

KRAS wt

KRAS wt

KRAS wt

KRAS mt

KRAS mt

KRAS mt

KRAS mt

KRAS mt

Mutations- Status

OxMdG

XELOX

OxMdG

XELOX

OxMdG

XELOX

OxMdG

XELOX

CT

0/1

0/1

2+

2+

0/1

0/1

2+

2+

Met*

729

96

184

148

301

565

63

135

116

251

n

0,96 (0,82-1,12)

0,55 (0,35-0,87)

1,02 (0,75-1,40)

1,03 (0,73-1,44)

1,05 (0,83-1,33)

1,07 (0,90-1,26)

0,96 (0,57-1,61)

0,86 (0,60-1,23)

1,06 (0,73-1,54)

1,25 (0,96-1,61)

HR (95% KI)

10,33 0,5 2

Alle Alle

Alle Alle

KRAS Wildtyp (wt) und mutiert (mt)

*Anzahl Metastasenlokalisationen zu Studienbeginn

Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX


Nach KRAS Mutationsstatus, Wahl des Fluoropyrimidins und Anzahl der Metastaenlokalisationen:

23Erhöhte gastrointestinale Nebenwirkungen führten zur Reduktion der Capecitabindosis

Die Capecitabindosis im Therapiearm B wurde wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen von 1000 auf 850 mg/m2 (2x täglich) reduziert

p-Wert

Arm A Arm B B vs A

vs OXMdG, Arm B

Anteil aller randomisierten Patienten mit ≥Grad 3 Diarrhö zu beliebigem Zeitpunkt während der Studie n % n %

OxMdG 279 11 281 20 p=0,005

XELOX: alle 536 15 534 26 p<0,001 p=0,030

vor Dosisreduktion 17 381 30 p<0,001 p=0,002

nach Dosisreduktion 12 153 16 p=0,25 p=0,41


24Differenzierung zwischen 5-FU/FA als Infusion (OxMdG) und Capecitabin (XELOX)

OxMdG XELOX

Im Kontrollarm (A)mehr Nebenwirkungen

Neutropenie, Stomatitishöhere Dosisintensität

Im Kombinationsarm (B)Oxaliplatin-Dosisintensität wurde

beibehalten

mehr gastrointestinale Nebenwirkungen

protokollgemäß Reduktion der Capecitabine-Dosis

verringerte Dosisintensität

Therapiedauer keine Unterschiede durch Hinzunahme von ERBITUX

Zweitlinientherapiesignifikant geringerer Einsatz von

ZweitlinientherapieTrend zu geringerem Einsatz von

Zweitlinientherapie


25

Zusammenfassung

• Größte Studie mit zielgerichteter EGFR-Therapie beim fortgeschrittenen CRC

– Prospektive Analyse des Gesamtüberlebens nach KRAS-Status

• >80% der Patienten wurden hinsichtlich KRAS, NRAS und BRAF genotypisiert

– 43% KRAS mutiert; 4% NRAS mutiert; 8% BRAF mutiert

• Die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie ist assoziiert mit:

– Bei allen Patienten• Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen• Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem

Überleben (PFS)

– Bei KRAS wt Patienten• Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen• Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem

Überleben (PFS)• Erhöhte Ansprechrate


26

Schlussfolgerung

• In dieser Studie mit negativem Ausgang legen die Ergebnisse von Subgruppenanalysen nahe, dass die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie einen Nutzen erbringt für Patienten mit– KRAS Wildtyp Tumoren

– geringer Metastasierung (0/1 Metastasenlokalisation)

– Behandlung mit der Kombination aus Oxaliplatin + 5-FU als Infusion

• Die Unterschiede im Nutzen je nach Wahl der Fluoropyrimidin-komponente sowie der Krankheitslokalisation erfordert eine Validierung durch weitere Daten

• Unabhängig von der Behandlung mit ERBITUX besteht ein starker prognostischer Einfluss des KRAS-, NRAS- und BRAF-Status


27

Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC):

Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status

*C. Bokemeyer, C.-H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh,M. Schlichting, E. Van Cutsem

*Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

28

Hintergrund

• Die Studien CRYSTAL1 und OPUS2 konnten zeigen, dass bei mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierten Standardchemo-therapie die Wirksamkeit der Erstlinientherapie verbessert

• Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS

– Mutationen des BRAF Gens wurden in 8% der CRC Tumoren gefunden3

– Es wurde angenommen, dass der BRAF-Status für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte4

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671; 3Roth A. D. et al., J Clin Oncol 2010, 28, 466-474; 4Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5705-5712

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

29

BRAF bei vorbehandelten Patienten

Autor BehandlungBRAF

wt : mt

BRAF mtFrequenz

[bei KRAS wt]RR

BRAF mt vs wtPFS

BRAF mt vs wt

Lambrechts1†

ERBITUX + Irinotecan bei Chemotherapie-

refraktären Patienten540 : 26

4,6%[nicht berichtet]

8 vs 26% 8 vs 19 Wochen*

Ruzzo2‡

ERBITUX + Irinotecan bei Irinotecan-

refraktären Patienten57 : 9

8%[14%]

0 vs 33%‡ 3,3 vs 5,1 Monate

Di Nicolantonio3‡

Panitumumab oder ERBITUX als

Monotherapie oder ERBITUX + CT

68 : 11 9,7%

[13,9%]0 vs 32%‡ verbessert*§

*Unterschied signifikant;†Alle Patienten; ‡nur KRAS wt Patienten (Ruzzo n=66 von 117; Di Nicolantonio, n=79 von 113);§Daten nicht verfügbar;CT: Chemotherapie; mt, mutiert; wt: Wildtyp; PFS: progressionsfreies Überleben; RR: Ansprechrate

1Lambrechts D. et al., ASCO 2009 #4020; 2Ruzzo A. et al., ASCO 2009 #4058; 3Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5705-5712


30

Studienziele: Gepoolte Analyse

• Untersuchung der Wirksamkeit von ERBITUX in den erweiterten, hinsichtlich KRAS evaluierbaren Populationen der CRYSTAL und OPUS Studie

1. bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

2. differenziert nach BRAF-Mutationsstatus bei Patienten mitKRAS Wildtyp Tumoren


31

CRYSTAL Studie

FOLFIRI(q2w)

FOLFIRI(q2w)

ERBITUX + FOLFIRIERBITUX + FOLFIRI

EGFR exprimierendes

mCRC

EGFR exprimierendes

mCRC

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2

RR

FOLFIRI ERBITUX

Irinotecan 180 mg/m2, Tag 1400 mg/m2 Initialdosis, dann

250 mg/m2 wöchentlich

5-FU400 mg/m2 Bolus, dann

600 mg/m2 Infusion, Tag 1 und 2

LV 200 mg/m2, Tag 1

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin

Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen


N = 1198

32

OPUS Studie

FOLFOX4(q2w)

FOLFOX4(q2w)

ERBITUX + FOLFOX4ERBITUX + FOLFOX4

EGFR exprimierendes

mCRC

EGFR exprimierendes

mCRC


ECOG PS 0-1, 2

RR

FOLFOX4 ERBITUX

Oxaliplatin 85 mg/m2, Tag 1400 mg/m2 Initialdosis, dann




LV 200 mg/m2, Tag 1




N = 337

33

Gepoolte Analyse der Effektivitätsendpunkte

• Die wichtigen Effektivitätsendpunkte der beiden Studien: • CRYSTAL: Progressionsfreies Überleben (PFS) • OPUS: Gesamtansprechrate (OR)

• Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) aus beiden Studien


34Methodik:CRYSTAL und OPUS

• PFS und OR wurden auf der Grundlage von CT oder MRI Scans bestimmt, die von einem unabhängigen Radiologen-Kommittee nach modifizierten WHO-Kriterien ausgewertet wurden

• Durch Zugriff auf Proben, die ursprünglich für die EGFR-Expression Analyse bestimmt waren, konnte eine zusätzliche Diagnostik bezüglich des KRAS- sowie BRAF-Mutationsstatus durchgeführt werden

• Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen


35

Patienten und Fallzahl

• Die Anzahl der hinsichtlich des KRAS-Status evaluierbaren Proben betrug:

– 1063 (89%) aus der CRYSTAL Studie(gegenüber 45% in einer früheren Analyse1)

– 315 (93%) aus der OPUS Studie(gegenüber 69% in einer früheren Analyse2)

• In der KRAS Wildtyp Population betrug die Anzahl der evaluierbaren Proben hinsichtlich des BRAF-Status :

– 625/666 (94%) aus der CRYSTAL Studie

– 175/179 (98%) aus der OPUS Studie

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671


36

Statistik

• Die gepoolte Analyse wurde mit den individuellen Patientendaten aus den beiden Studien durchgeführt

– Data cut-off für CRYSTAL war am 27.7.2006 für PFS, OR und am 31.5.2009 für OS

– Data cut-off für OPUS war am 1.3.2007 für PFS und OR und am 30.11.2008 für OS

• Zum Vergleich der Behandlungsgruppen wurden angewendet:– Das proportionale Hazardsmodell von Cox für OS und PFS

– Ein logistische Regressionsmodell für OR

• Die Heterogenität zwischen den Studien wurde anhand des individuellen Behandlungseffekt zwischen den einzelnen Studien berechnet


37Patientencharakteristika nach KRAS- und BRAF-Status

KRAS wt (n=845)

KRAS wt/BRAF wt (n=730)

KRAS wt/BRAF mt(n=70)

Charakteristika

CT

(n=447)

CT +ERBITUX(n=398)

CT

(n=381)

CT +ERBITUX (n=349)

CT

(n=38)

CT +ERBITUX (n=32)

Geschlecht n (%)

männlich 266 (60) 238 (60) 228 (60) 214 (61) 22 (58) 17 (53)

weiblich 181 (40) 160 (40) 153 (40) 135 (39) 16 (42) 15 (47)

medianes Alter (Jahre) Bereich

59 (19–84)

61(24–79)

59 (19–84)

61 (24–79)

59(25–75)

64(34–79)

Alterskategorien n (%)

<65 Jahre 297 (66) 246 (62) 254 (67) 216 (62) 25 (66) 18 (56)

≥65 Jahre 150 (34) 152 (38) 127 (33) 133 (38) 13 (34) 14 (44)

ECOG PS 0-1 n (%) 423 (95) 379 (95) 363 (95) 332 (95) 34 (90) 32 (100)

nur Lebermetastasen n (%)95 (21) 93 (23) 85 (22) 80 (23) 4 (11) 10 (31)

≤2 Krankheitslokalisationen n (%)370 (83) 344 (86) 321 (84) 305 (87) 25 (66) 25 (78)

vorangegangene adjuvante Chemotherapie n (%) 90 (20) 85 (21) 83 (22) 87 (25) 6 (16) 5 (16)CT: Chemotherapie; ECOG PS: Eastern Cooperative Group Performance Status; mt: mutiert; wt: Wildtyp


38Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

KRAS wt (n=845)

CT (n=447)

CT + ERBITUX(n=398)

Medianes OS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio* [95% KI] p-Wert**(Heterogenitäts-p-Wert)***

19,5[17,8–21,1]

0,81[0,69–0,94]

0,0062(0,6996)]

23,5[20,7–25,7]

Medianes PFS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio* [95% KI] p-Wert ** (Heterogenitäts-p-Wert)***

7,6[7,4–8,4]

0,66[0,55–0,80]

<0,0001(0,3332)

9,6[8,9–11,3]

OR Rate (%) Odds Ratio* [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)***

38,52,16

[1,64–2,86]<0,0001(0,5568)

57,3

*Hazard Ratios <1 für OS und PFS und Odds Ratios >1 für OR deuten auf einen Vorteil für die Hinzunahme von ERBITUX zur Chemotherapieverglichen mit alleiniger Chemotherapie hin; **Likelihood Ratio Test des Behandlungseffekts in stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model; ***Gepoolter (stratifizierter) Likelihood Ratio Test der Interaktionen der Studienbehandlung im stratifizierten Cox’s Proportional Hazards ModelKI: Konfidenzintervall


39Gepoolte OS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

CT

Anzahl Patienten

CT + ERBITUX 398 356 177 128 65 0

447 395 159 112 48 0

296

313

246

227

83

67

21

18

4

2

OS

180 6 12 24 6030 36 42 48 54Zeit (Monate)

KRAS Wildtyp

HR [95% KI]: 0,81 [0,69–0,94]

p=0,0062

FOLFIRI/FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 23,5 Monate

FOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate

KRAS Wildtyp

HR [95% KI]: 0,81 [0,69–0,94]

p=0,0062

FOLFIRI/FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 23,5 Monate

FOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

40Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Studie KRAS Wildtyp

Gepoolte Analyse n=845

Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX Vorteil unter Chemotherapie

CRYSTAL n=666

OPUS n=179

Hazard Ratio

[95% KI]

0,81[0,69–0,94]

0,80

[0,67–0,95]

0,85

[0,60–1,22]

1,0 1,3 2,00,70,5


41Gepoolte PFS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

CT

Anzahl Patienten

CT + ERBITUX 398 286 9 1

447 298 4 0

154

128

46

24

PF

S

120 4 8 16 20

KRAS Wildtyp

HR [95% KI]: 0,66 [0,55–0,80]

p<0,0001

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 9,6 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate

KRAS Wildtyp

HR [95% KI]: 0,66 [0,55–0,80]

p<0,0001

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 9,6 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate

Zeit (Monate)


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

42Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Studie


CRYSTAL n=666

OPUS n=179

Hazard Ratio

[95% KI]

0,66[0,55–0,80]

0,70

[0,56–0,87]

0,57

[0,38–0,86]

KRAS Wildtyp

Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX Vorteil unter Chemotherapie

1,0 1,3 2,00,70,5


43Gepoolte OR Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Studie


Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUXVorteil unter Chemotherapie

CRYSTAL n=666

OPUS n=179

Odds Ratio

[95% KI]

2,16

[1,64–2,86]

2,07

[1,52–2,83]

2,55

[1,38–4,72]

KRAS Wildtyp Population

1,0 1,3 2,00,70,5


44Klinische Wirksamkeit nach KRAS/BRAF Mutationsstatus

KRAS wt (n=845)

KRAS wt/BRAF wt (n=730)

KRAS wt/BRAF mt (n=70)

CT

(n=447)

CT +ERBITUX (n=398)

CT

(n=381)

CT + ERBITUX(n=349)

CT

(n=38)

CT +ERBITUX(n=32)

Medianes OS (Monate) [95% KI]

Hazard Ratio*, [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)***

19,5[17,8–21,1]

23,5[20,7–25,7]

21,1[19,5–23,6]

24,8[22,1–27,0]

9,9[5,7–13,6]

14,1[8,8–18,5]

0,81 [0,69–0,94]0,0062

(0,6996)

0,84 [0,71–1,00]0,041

(0,6980)

0,63 [0,38–1,06]0,079

(0,0478)

Medianes PFS (Monate) [95% KI]

Hazard Ratio*, [95% KI] p-Wert ** (Heterogenitäts-p-Wert)***

7,6[7,4–8,4]

9,6[8,9–11,3]

7,7[7,4–9,0]

10,9[9,2–11,9]

3,7[2,1–7,9]

7,1[3,7–9,1]

0,66 [0,55–0,80]<0,0001(0,3332)

0,64 [0,51–0,78]<0,001

(0,3362)

0,69 [0,36–1,33]0,267

(0,3778)

OR (%)

Odds Ratio*; [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)***

38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9

2,16 [1,64–2,86]<0,0001(0,5568)

2,27 [1,68–3,07]<0,0001(0,5891)

1,60 [0,45–5,67]0,4606

(0,1727)

*Hazard Ratios <1 für OS und PFS und Odds Ratios >1 für OR deuten auf einen Nutzen für die Hinzunahme von ERBITUX zur Chemotherapieverglichen mit alleiniger Chemotherapie hin; **Likelihood Ratio Test des Behandlungseffekts in stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model; ***Gepoolter (stratifizierter) Likelihood Ratio Test der Interaktionen der Studienbehandlung im stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model


45Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren

OS

180 6 12 24 6030 36 42 48 54Zeit (Monate)

KRAS Wildtyp/BRAF WildtypHR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993]p=0,041

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate



Anzahl Patienten

349 317 268 225 163 120 80 63 19 4381 350 283 212 149 107 63 46 17 2

00CT

CT + ERBITUX


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

46

32 25 16 12 8 5 2 2 2 038 24 14 6 6 3 3 1 0 0

00CT

CT + ERBITUX

349 317 268 225 163 120 80 63 19 4381 350 283 212 149 107 63 46 17 2

00CT

CT + ERBITUX





KRAS Wildtyp/BRAF mutiertHR [95% KI]: 0,633 [0,378–1,060]p=0,079 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX:

(n=32) Median 14,1 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate

KRAS Wildtyp/BRAF mutiertHR [95% KI]: 0,633 [0,378–1,060]p=0,079 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX:

(n=32) Median 14,1 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate

Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren

OS

Zeit (Monate)180 6 12 24 6030 36 42 48 54

Anzahl Patienten


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

47Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren

KRAS Wildtyp/BRAF WildtypHR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]P<0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX:

(n=349) Median 10,9 Monate FOLFIRI / FOLFOX4:

(n=381) Median 7,7 Monate

KRAS Wildtyp/BRAF WildtypHR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]P<0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX:



PF

S

Zeit (Monate)0 4 8 2012 16

CTCT + ERBITUX 349 260 9 1

381 264 4 0141115

4521

Anzahl Patienten


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

48Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren nach BRAF-Status

32 16 0 038 14 0 0

84

10

349 260 9 1381 264 4 0

141115

4521

KRAS Wildtyp/BRAF WildtypHR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]p=0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX:



KRAS Wildtyp/BRAF WildtypHR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]p=0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX:



KRAS Wildtyp/BRAF mutiertHR [95% KI]: 0,693 [0,362–1,329]p=0,267


KRAS Wildtyp/BRAF mutiertHR [95% KI]: 0,693 [0,362–1,329]p=0,267


PF

S

Zeit (Monate)

CTCT + ERBITUX

CTCT + ERBITUX

0 4 8 2012 16Anzahl Patienten


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

49

Zusammenfassung

• Diese gepoolte Analyse zeigt eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, die ERBITUX + Chemotherapie erhielten, verglichen mit der alleinigen Standardchemotherapie

• BRAF Mutationen konnten in 8,8% der KRAS Wildtyp Population nachgewiesen werden

• Die Ergebnisse dieser Analyse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose darstellt, jedoch scheinen KRAS Wildtyp mCRC Patienten mit einer Mutation im BRAF-Gen ebenfalls einen Nutzen von der Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie zu haben


50

Schlussfolgerung

• Diese gepoolte Analyse bestätigt die konsistenten Daten bezüglich eines Vorteils über alle Effektivitätsendpunkte, durch die Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie bei KRAS Wildtyp mCRC Patienten

• Basierend auf diesen Ergebnissen, kann der BRAF Mutationsstatus nicht als relevanter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC angewendet werden


51

Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab in KRAS wild-type patients with resected stage III colon cancer: Results from NCCTG Intergroup

Phase III Trial N0147

S. R. Alberts*, D. J. Sargent, T. C. Smyrk, A. F. Shields,E. Chan, R. M. Goldberg, S. Gill, M. S. Kahlenberg,

S. N. Thibodeau, S. Nair

*Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, USA

52

Adjuvante Standardtherapie

• Die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU), Oxaliplatin (OX) und Leucovorin (LV) ist als Standard in der adjuvanten Therapie des resezierten Kolonkarzinoms im Stadium III etabliert

– MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2– NSABP C-07 FLOX vs 5-FU/LV

Krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 3Jahren: ≈70%

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

53Potenzieller Zusatznutzen der zielgerichteten Therapie

• Neue Chemotherapeutika haben nur ein begrenztes Potenzial, den Therapieerfolg weiter zu verbessern

• Die Hinzunahme von monoklonalen Antikörpern gegen EGFR und VEGF zu einer Chemotherapie zeigt beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse


54

N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design

mFOLFOX6 (12 Zyklen)• Oxaliplatin 85 mg/m2

• LV 400 mg/m2

• 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h q2w


• LV 400 mg/m2

• 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h q2w

mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen)• mFOLFOX6• ERBITUX an Tag 1 und 8

• 400 mg/m2 Initialdosis• 250 mg/m2 wöchentlich



RRKolonkarzinom

Stadium III(n=2300)

Kolonkarzinom Stadium III(n=2300)


55

Bedeutung der KRAS-Analyse

• Die Möglichkeit, Patienten nach ihrem KRAS-Status selektiv zu behandeln, wurde Anfang 2008 etabliert

– Ein mutiertes KRAS-Gen (KRAS mt) ist prädiktiv für ein schlechteres Ansprechen auf ERBITUX

– Tumoren mit KRAS Wildtyp (KRAS wt) behalten die Fähigkeit bei, auf ERBITUX anzusprechen


56

N0147 – Endgültiges Design – Juni 2008



Arm AmFOLFOX6Arm AmFOLFOX6

Arm G• adjuvante Therapie durch

behandelnden Onkologen• Bericht über verabreichte

Therapie• jährlicher Status (8 Jahre)

Arm G• adjuvante Therapie durch

behandelnden Onkologen• Bericht über verabreichte

Therapie• jährlicher Status (8 Jahre)

KRAS WildtypKRAS Wildtyp

KRAS mutiertKRAS mutiert

Arm DmFOLFOX6 + ERBITUXArm DmFOLFOX6 + ERBITUX

Prä

reg

istrieru

ng

Prä

reg

istrieru

ng

Reg

istrieru

ng

Reg

istrieru

ng

ZentraleKRAS-Analyse

ZentraleKRAS-Analyse

RR


57

Analyse des KRAS-Status

• Zentralisierte Testung in einem CLIA-akkreditierten Labor der Mayo Clinic

• DxS-Assays mit dem Roche LightCycler 480-System

• 99,2% der Proben waren auswertbar

CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments


58

N0147 - Studienendpunkte

• Primärer Endpunkt– Vergleich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zwischen

mFOLFOX6 und mFOLFOX6 + ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp

• Sekundäre Endpunkte– Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) beider Behandlungsarme– Toxizitätsprofil durch Hinzunahme von ERBITUX


59

N0147 - Analysenplan

• Fallzahlberechnung: 2070 Patienten mit KRAS Wildtyp, um 515 DFS-Ereignisse zu erhalten

• 90% Power, um ein Hazard Ratio (HR) von 1,33 zu erzielen (unter Annahme eines 3-Jahres DFS unter mFOLFOX6 von 70%; zweiseitiger Test; Level 0,05)

• Intention-to-treat Analyse (ITT)

• Interimsanalyse laut Protokoll nach 25%, 50% und 75% der Ereignisse


60

N0147 - Einschlusskriterien

• Komplett reseziertes Adenokarzinom des Kolons

• ≥1 befallene Lymphknoten (pathologisch bestätigt)

• Alter ≥18 Jahre

• Ausreichende Leber- und Nierenfunktion

• Standardkriterien hinsichtlich hämatologischer Parameter


61

N0147 - Ausschlusskriterien

• Nachweis einer metastasierender Erkrankung– En bloc-Resektionen waren bei lokal fortgeschrittener

Erkrankung erlaubt

• Rektumkarzinom

• Vorangegangene Chemo- oder Radiotherapien in Bezug auf ein Kolonkarzinom

• Frühere oder gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahren

• Klinisch signifikante periphere Neuropathie


62

Finale Studienpopulation

• 2967 Patienten wurden in 478 Prüfzentren für die Behandlungsarme A, D und G rekrutiert– 62% KRAS Wildtyp Tumore

• Insgesamt wurden1864 Patienten in die Arme A (mFOLFOX6) und D (ERBITUX + mFOLFOX6) randomisiert– Die Studie wurde aufgrund der Ergebnisse einer geplanten

Interimsanalyse vorzeitig beendet– 90% der geplanten Patientenzahl wurden erreicht

• Medianes Follow-up 23 Monate


63

Patientencharakteristika I

mFOLFOX6 (n=909)

mFOLFOX6 + ERBITUX(n=955)

Alter (Jahre)

Median (Bereich) 58 (19-84) 58 (25-86)

• 14% ≥70 Jahre alt

Geschlecht (%)

weiblich 46 48

männlich 54 52

Ethnische Herkunft (%)

kaukasisch 87 86

afro-amerikanisch 5 6

andere 8 8


64

Patientencharakteristika II

mFOLFOX6 (n=909)

mFOLFOX6 + ERBITUX(n=955)

Darmverschluss (%)

ja 15 16

nein 85 84

Darmperforation (%)

ja 5 5

nein 95 95

Histologie (%)

hoch 27 27

niedrig 73 73

Befallene Lymphknoten (%)

1-3 56 57

>3 44 43

T-Stadium (%)

T1 oder T2 13 16

T3 76 72

T4 11 11


65Krankheitsfreies Überleben (DFS)(n=1847)

Arm3-Jahreswert

(95% Kl)HR

(95% Kl) p-Wert

mFOLFOX6 n=902

75,8%(72,1-79,6%)

1,2(0,96-1,5)

0,22mFOLFOX6 + ERBITUXn=945

72,3% (68,5-76,4%)

0 6 12 18 24 30Zeit (Monate)

36

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

DF

S (

%)


100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

66Krankheitsfreies Überleben (DFS) Alter <70 Jahre (n=1589)

Arm3-Jahreswert

(95% Kl)HR

(95% Kl) p-Wert

mFOLFOX6 n=790

74,8%(70,8-79,1%)

1,10(0,86-1,40)


73,4% (69,2-77,9%)

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30 36

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Zeit (Monate)

DF

S (

%)


100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

67Krankheitsfreies Überleben (DFS)Alter ≥70 Jahre (n=258)

Arm3-Jahreswert

(95% Kl)HR

(95% Kl) p-Wert

mFOLFOX6 n=112

80,9%(73,0-89,8%)

1,79(1,01-3,18)


66,1% (56,8-77,0%)

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30 36

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Zeit (Monate)

DF

S (

%)


100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

68Gesamtüberleben (OS)(n=1847)

OS

(%

)

Arm3-Jahreswert

(95% Kl)HR

(95% Kl) p-Wert

mFOLFOX6 n=902

87,8%(84,7-90,9%)

1,3(0,96-1,8)


83,9% (80,3-87,6%)

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30 36

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Zeit (Monate)


100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

69

Forest Plot krankheitsfreies Überleben (DFS)

0 0,2Hazard Ratio

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 2,2 2,4 2,6 2,8

Vorteil zugunstenvon mFOLFOX6

Histologie niedrigHistologie hoch

weibichmännlich

T3T4

Alter <60 JahreAlter ≥60 Jahre



1-3 Lymphknoten≥4 Lymphknoten

3


70

Grad 3/4 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen (%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX

Neutropenie 10 13

Febrile Neutropenie 1 3

Überempfindlichkeitsreaktion 2 6

Akne-ähnlicher Hautausschlag 0 19

Nausea 3 4

Diarrhö 9 15

Periphere Neuropathie 4 5

insgesamt 51 71


71

Gründe für vorzeitigen Studienabbruch

mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX

Grund (%)<60 J.

(n=493)60-69 J.(n=270)

≥70 J.(n=108)

<60 J.(n=494)

60-69 J.(n=288)

≥70 J.(n=143)

Studie vollendet 77,9 78,9 77,8 70,2 67,0 51,1

Studienabbruch wegen

Zurücknahme der Einwilligungserklärung

6,7 6,7 4,6 11,7 8,7 13,3

unerwünschte Ereignisse

9,3 7,4 13,0 9,1 18,1 21,0

andere Gründe 6,1 7,0 4,6 9,0 6,2 14,6


72

Schlussfolgerungen 1

• Kein Vorteil bei Patienten mit reseziertem KRAS Wildtyp Kolonkarzinom im Stadium III durch die Hinzunahme von ERBITUX zu mFOLFOX6

• Mögliche Erklärungen– Verminderte Verträglichkeit der Therapie durch Hinzunahme von

ERBITUX– Unterschiede in der Dosisintensität– Einfluss des Alters:

• Schlechterer Therapieerebnisse für ältere Patienten im ERBITUX Behandlungsarm

• Ältere Patienten waren häufiger nicht fähig, die komplette Therapie zu erhalten


73

Schlussfolgerungen 2

• Mechanistischer Ansatz

– ERBITUX zeigt gegenüber Mikrometastasen möglicherweise nicht die gleiche Aktivität wie sie bei Erkrankungen im Stadium IV beobachtet wird

– Unterschiede in der Biologie der früheren Erkrankungsstadien

– Aktuell liegt der Schwerpunkt auf korrelative Studien


74

Adjuvant mFOLFOX6 +/- cetuximab in patients with KRAS mutant resected

stage III colon cancer: NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147

R. M. Goldberg*, D. J. Sargent, S. N. Thibodeau, M. R. Mahoney, A. F. Shields, E. Chan, S. Gill, M. S. Kahlenberg, S. Nair,

S. R. Alberts

*University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC;

75

N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design


• LV 400 mg/m2

• 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h 14-tägig


• LV 400 mg/m2

• 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h 14-tägig





RRKolonkarzinom

Stadium III(n=2300)


Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

76Verteilung auf die Behandlungsarme nach KRAS-Status

mFOLFOX6 mFOLFOX6 +

ERBITUX Total

KRAS Wildtyp 909 955 1864

KRAS mutiert 374 343 717

total 1283 1298 2581


77Krankheitsfreies Überleben (DFS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=902

75,8%(72,1-79,6%)

1,2(0,96-1,5)

0,22mFOLFOX6 + ERBITUX n=945

72,3%(68,5-76,4%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

DF

S (

%)

Arm

3-Jahreswert

(95% KI)

HR(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=374

67,2%(61,4-73,5%)

1,2(0,9-1,6)


64,2%(58,7-70,2%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

KRAS Wildtyp KRAS mutiert

DF

S (

%)


100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

78Gesamtüberleben (OS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

OS

(%

)

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=902

87,8%(84,7-90,9%)

1,3(0,96-1,8)


83,9%(80,3-87,6%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

OS

(%

)

Arm

3-Jahreswert

(95% KI)

HR(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=374

88,0%(83,8-92,5%)

1,5(0,9-2,3)


80,4%(74,8-86,4%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)



100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

79

Therapiedauer


ZyklusFOLFOX(n=871)

FOLFOX+ ERBITUX(n=925) p-Wert Zyklus

FOLFOX(n=374)

FOLFOX+ ERBITUX(n=343) p-Wert

6 89% 79% <0,0001 6 87% 87% 0,74

8 85% 75% <0,0001 8 84% 81% 0,31

10 82% 72% <0,0001 10 81% 76% 0,09

12 78% 67% <0,0001 12 75% 70% 0,10


80Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen?

• Versuch, in einer post hoc Analyse „ideale“ Patienten zu identifizieren, charakterisiert durch– ≥80% Dosisintensität des Therapieregimes in den ersten 6 Zyklen – Patienten <70 Jahre

• Falls für diese Patienten (jung, ≥80% der Dosis erhalten) kein Nutzen erkennbar ist, ist das suboptimale Ergebnis wahrscheinlich nicht auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen


81

• Ein Vergleich auf Basis der Dosierung ist nicht durch Randomisierung abgesichert und daher möglicherweise durch andere Gründe für einen Therapieabbruch verfälscht

• Alternativer Ansatz:

Auswertung auf Basis des Endpunkts: Zeit bis zum Rezidiv (TTR)– am sensitivsten– am wenigsten verfälscht

Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen?Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

82Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS Wildtyp

Zyklus 6Anteil im Behandlungsarm (%) Oxaliplatin 5-FU ERBITUX

mFOLFOX6

(n=672)69 85 NA

mFOLFOX6 + ERBITUX (n=645)

61 74 63

p-Wert 0,0003 <0,0001


mFOLFOX6

(n=613)50 81 NA


44 65 55

p-Wert 0,03 <0,0001

NA: nicht anwendbar


83Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS mutiert


mFOLFOX6

(n=300)66 84 NA


60 73 59

p-Wert 0,14 0,001


mFOLFOX6

(n=276)44 78 NA


41 63 53

p-Wert 0,48 0,0002

NA: nicht anwendbar


84

„Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS Wildtyp


85

„Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS mutiert

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=374

66,8%(60,7-73,4%)

1,1(0,8-1,5)


65,3%(59,6-71,5%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=198

65,9%(57,6-75,3%)

1,1(0,5-2,6)


56,9%(43,0-75,3%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

Alle Patienten „Ideale“ Patienten

An

teil

kra

nkh

eits

frei

er P

atie

nte

n (

%)

An

teil

kra

nkh

eits

frei

er P

atie

nte

n (

%)


100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

86

TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS Wildtyp Tumoren

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

Alter <70 Jahre Alter ≥70 Jahre


An

teil

kra

nkh

eits

frei

er P

atie

nte

n (

%)

An

teil

kra

nkh

eits

frei

er P

atie

nte

n (

%)

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=790

75,7%(71,7-80,0%)

1,1(0,9-1,4)


74,1%(69,8-78,8%)

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=112

84,4%(76,7-92,8%)

1,8(0,9-3,4)


70,8%(61,3-81,7%)

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

87

TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS mutierten Tumoren

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=320

67,1%(60,6-74,2%)

1,1(0,8-1,5)


65,5%(59,5-72,2%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

Arm3-Jahreswert

(95% KI)HR

(95% KI) p-Wert

mFOLFOX6 n=54

65,0%(49,8-84,7%)

1,3(0,6-2,7)


62,5%(47,2-82,9%)

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate)

Alter <70 Jahre Alter ≥70 Jahre


An

teil

kra

nkh

eits

frei

er P

atie

nte

n (

%)

An

teil

kra

nkh

eits

frei

er P

atie

nte

n (

%)

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

88

Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AE) ≥ Grad 3


AE (%)mFOLFOX6

(n=883)

mFOLFOX6 + ERBITUX

(n=919) AE (%)mFOLFOX6

(n=364)

mFOLFOX6 + ERBITUX

(n=339)

Parästhesie 9 7 Parästhesie 13 9

Neutropenie

(≥ Grad 4)10 11

Neutropenie

(≥ Grad 4)12 13

Diarrhö 8 15 Diarrhö 8 15

Nausea 3 4 Nausea 2 6

Thrombose 3 3 Thrombose 3 5

Hypokaliämie 3 8 Hypokaliämie 3 5

Fatigue 3 6 Fatigue 3 4

Hypersensitivität 2 6 Hypersensitivität 3 6

Erbrechen 3 3 Erbrechen 3 5

Hautausschlag 0,1 8 Hautausschlag 0 9

Mukositis 2 7 Mukositis 3 7

AE waren unabhängig vom KRAS-Status


89Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 behandelten Patienten einen prognostischen Wert?

Kra

nkh

eits

sfre

ies

Üb

erle

ben

(%

)

KRAS-Status

3-Jahreswert(95% Kl)

HR (95% Kl)

p-Wert

Wildtyp n=902

75,8%(72,1-79,6%) 0,7

(0,5-0,9)0,04

mutiert n=374

67,2% (61,4-73,5%)

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

Zeit (Monate)36

mutiert

Wildtyp


100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

90Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 + ERBITUX behandelten Patienten einen prognostischen Wert?

KRAS-Status

3-Jahreswert(95% Kl)

HR (95% Kl)

p-Wert

Wildtyp n=945

72,3%(68,5-76,4%) 0,7

(0,5-0,9)0,004

mutiert n=343

64,2% (58,7-70,2%)

0 6 12 18 24 30Zeit (Monate)

36

mutiert

Wildtyp


Kra

nkh

eits

sfre

ies

Üb

erle

ben

(%

) 100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

91Warum zeigten die Patienten mit KRAS mutierten Tumoren durch die Behandlung mit ERBITUX ein schlechteres Ergebnis?

• Sie waren zwar einer geringeren Dosis ausgesetzt; aufgrund der Analyse der „idealisierten“ Patienten scheint dies jedoch nicht der ausschlaggebende Grund zu sein

• Die Erklärung dafür könnte mit der Tumorbiologie zusammenhängen

• Hypothese: Die Behandlung KRAS mutierter Tumore mit ERBITUX fördert die Resistenz gegenüber der Chemotherapie


92

Zusammenfassung

• Die klinischen Ergebnisse sind überraschend

• Die Interaktion zwischen Tumor-Genotyp und Biologie des Patienten zu verstehen ist eine Herausforderung

• Der Schlüssel zu einer Individualisierung der medizinischen Behandlung liegt in diesem Verstehen

• Die Autoren hoffen die Antworten in einer Analyse der Tumorblöcke zu finden


93

Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group:

Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with

metastatic colorectal cancer (mCRC)

N. Moosmann*, L. Fischer von Weikersthal, U. Vehling-Kaiser, M. Stauch, H. Hass, H. F. Dietzfelbinger, D. V. Oruzio, S. Klein,

S. Stintzing, V. Heinemann

*Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany

94

Hintergrund

• ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet ist.

• ERBITUX hat sich in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure + Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) als wirksam erwiesen.

• In dieser randomisierten Phase II Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Hinzunahme von ERBITUX zu einer Chemotherapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin + Irinotecan (XELIRI) oder Oxaliplatin (XELOX) in der Erstlinientherapie des mCRC untersucht.

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

95

Studiendesign

Phase II Studie,nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC

(n=185)

Phase II Studie,nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC

(n=185)

ERBITUX+

XELIRI

ERBITUX+

XELIRI

ERBITUX+

XELOX

ERBITUX+

XELOX

RR

35 rekrutierende Studienzentren

Primärer Endpunkt:- Ansprechrate (RR)

Sekundäre Endpunkte:- Zeit bis zur Progression (TTP)- Krankheitskontrollrate (DCR=CR*+PR**+SD***)- Verträglichkeit- Grad 3/4 Nebenwirkungen

*CR: Komplettremission; **PR: partielle Remission; ***SD: stabile Erkrankung


96

Behandlungsschemata

XELIRI + ERBITUX*:Irinotecan200 mg/m², 30 min i.v.

ERBITUX**250 mg/m², 60 min i.v. Capecitabin800 mg/m² p.o., 2x täglich

XELOX + ERBITUX:Oxaliplatin130 mg/m², 120 min i.v.ERBITUX**250 mg/m², 60 min i.v. Capecitabin

1000 mg/m² p.o., 2x täglichalle 3 Wochen

*20% Dosisreduktion für Patienten > 65 Jahre **Initialdosis ERBITUX: 400 mg/m², 120 min

Tag 1 8 15 21

Arm

AA

rm B


97

CONSORT-Diagramm

185 Patienten wurden randomisiert

89 Patienten- behandeltevaluierbar hinsichtlich Toxizitäten - Gesamtpopulation (ITT)

4 Patienten wurden nicht behandelt

92 Patienten in Arm B(XELOX + ERBITUX)

4 Patienten wurden nicht behandelt

Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. TumorAssesment) - 1 Patient verstarb- 1 Patient zog die Einwilligung zurück- 3 Patienten mit allergischen Reaktionen auf

ERBITUX

- 2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen

- 4 Patienten mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen

88 Patienten---

- 3 Patienten verstarben- 3 Patienten zogen die Einwilligung zurück - 8 Patienten mit allergischen Reaktionen auf

ERBITUX

-

- 1 Patient mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen

78 Patienten- evaluierbar hinsichtlich Ansprechen

71 Patienten-

93 Patienten in Arm A(XELIRI + ERBITUX)

behandeltevaluierbar hinsichtlich Toxizitäten Gesamtpopulation (ITT)

Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. TumorAssesment)

2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen

evaluierbar hinsichtlich Ansprechen


98

Patientencharakteristika 1

XELIRI + ERBITUX (n=89)

XELOX + ERBITUX (n=88)

Total(n=177)

Charakteristika n % n % n %Alter (Jahre)

Median 63 62 63

Bereich 32-75 38-77 32-77

>65 Jahre 33 37,1 31 35,2 64 36,2

Geschlecht

weiblich 26 29,2 25 28,4 51 28,8

männlich 63 70,8 63 71,6 126 71,2

Karnofsky PS*

100% 30 33,7 32 36,4 62 35,0

90% 27 30,3 34 38,6 61 34,5

80% 25 28,1 15 17,1 40 22,6

70% 5 5,6 7 8,0 12 6,8

nicht berichtet 2 2,3 0 0,0 2 1,1

Primäre Tumorlokalisation

Kolon 53 59,6 60 68,2 113 63,8

Rektum 36 40,4 25 28,4 61 34,5

Kolon und Rektum 0 0,0 3 3,4 3 1,7

*PS: Performance Status


99

Patientencharakteristika 2



Total(n=177)

Charakteristika n % n % n %

Vorangegangene Therapien

adjuvante Chemotherapie 21 23,6 14 15,9 35 19,8

Radiotherapie 12 13,5 6 6,8 18 10,2

Krankheitslokalisation

Leber 73 82,0 80 90,9 153 86,4

nur Lebermetastasen 32 36,0 37 42,1 69 39,0

Lunge 33 37,1 29 33,0 62 35,0

Lymphknoten 29 32,6 29 33,0 58 32,8

Peritoneum 11 12,4 11 12,5 22 12,4

andere 26 29,2 15 17,0 41 23,2

Anzahl Krankheitslokalisationen

1 36 40,4 40 45,5 76 42,9

2 31 34,8 26 29,5 57 32,2

3 14 15,7 16 18,2 30 16,9

>3 8 9,0 6 6,8 14 7,9


100KRAS- und EGFR-Status

Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status war bei 81,3% der Patienten möglich (KRAS-Population: 144 Patienten):

63,2% waren davon KRAS Wildtyp36,8% wiesen eine KRAS Mutation auf



Total (n=177)

Charakteristika n % n % n %

EGFR-Status

positiv 66 74,2 60 68,2 126 71,2

negativ 21 23,6 26 29,5 47 26,6

unbekannt 2 2,3 2 2,3 4 2,3

KRAS-Status

KRAS Wildtyp 41 46,1 50 56,8 91 51,4

KRAS mutiert 32 36,0 21 23,9 53 29,9

unbekannt 16 18,0 17 19,3 33 18,6

Die immunhistochemische Bestimmung des EGFR-Status zählte zu den Einschlusskriterien


101Behandlung

ParameterXELIRI + ERBITUX

(n=89)XELOX + ERBITUX

(n=88)Total

(n=177)

Therapiedauer (Monate)

Median 4,2 4,4 4,3

Bereich 0-19,5 0-17,3 0-19,5

Therapiezyklen pro Patient, n

Median 6 6 6

Bereich 1-26 1-23 1-26

n % n % p-Wert

Evaluierbare Therapiezyklen 617 100 536 100

Zyklen mit Dosisreduktion* 196 31,8 238 44,4 <0,001

Zyklen mit verzögerten Dosen** 107 17,3 89 16,6 0,814

*Definiert als <90% der vorgesehenen Dosierung für ERBITUX, Irinotecan, Oxaliplatin oder Capecitabin **Definiert als Behandlungszyklus von mehr als 24 Tagen


102Hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4


XELOX + ERBITUX (n=88) p-Wert

n % n %

Anämie 3 3,4 0 0,0 0,12

Thrombopenie 0 0,0 3 3,4 0,06

Leukopenie 5 5,6 3 3,4 0,72

Neutropenie 8 9,0 1 1,1 0,03

Febrile Neutropenie 1 1,1 0 0,0 0,50

Infektion 3 3,4 5 5,7 0,50


103Nicht-hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4

XELIRI + ERBITUX(n=89)

XELOX + ERBITUX(n=88) p-Wert

n % n % Exanthem/Desquamation 11 12,4 18 20,5 0,16

Nagelveränderungen 1 1,1 3 3,4 0,37

Hautveränderungen, andere 4 4,5 5 5,7 0,75

Handfuß-Syndrom* 11 12,4 20 22,7 0,08

Nausea 6 6,7 8 9,1 0,59

Erbrechen 1 1,1 3 3,4 0,37

Diarrhö 14 15,7 17 19,3 0,56

Obstipation 1 1,1 1 1,1 1,00

Stomatitis 1 1,1 0 0,0 0,50

Neurotoxizität, sensorisch 1 1,1 13 14,8 <0,01

Fatigue/Asthenie 4 4,5 6 6,8 0,54

Schmerzen 8 9,0 4 4,6 0,37

allergische Reaktion 3 3,4 8 9,1 0,43

*Angaben zum Handfuß-Syndrom beziehen sich auf Grad 2/3


104Todesfälle innerhalb von 60 Tagen


XELOX + ERBITUX(n=88)

n % n %

tumorbedingt 1 1,1 2 2,3

behandlungsbedingt 2 2,3 1 1,1

andere - - 2 2,3


105Ansprechen

(Gesamtpopulation, ITT)



n % n % komplettes Ansprechen (CR)

3 3,4 5 5,7

partielles Ansprechen (PR) 38 42,7 37 42,0

stabile Erkrankung (SD) 25 28,1 26 29,5

Krankheitsprogression (PD) 12 13,5 3 3,4

Ansprechrate 41 46,1 42 47,7 0,88

95% KI 35,4-57 37-58,7

Krankheitskontrollrate 66 74.2 68 77,3 0,73

95% KI 63,8-82,9 67,1-85,5


106Ansprechen

(Evaluierbare Patienten)



n % n % komplettes Ansprechen (CR)

3 3,9 5 7,0

partielles Ansprechen (PR) 38 48,7 37 52,1

stabile Erkrankung (SD) 25 32,1 26 36,6

Krankheitsprogression (PD) 12 15,4 3 4,2

Ansprechrate 41 52,6 42 59,2 0,51

95% KI 40,9-64,0 46,8-70,7

Krankheitskontrollrate 66 84,6 68 95,8 0,029

95% KI 74,7-91,8 88,1-99,1


107Ansprechen nach KRAS-Status


XELIRI + ERBITUX XELOX + ERBITUXKRAS

Wildtyp(n=41)

KRAS mutiert(n=32)

KRAS Wildtyp(n=50)

KRAS mutiert(n=21)

n % n % n % n % komplettes Ansprechen (CR)

1 2,4 1 3,1 4 8,0 1 4,8

partielles Ansprechen (PR) 19 46,3 15 46,9 19 38,0 9 42,9

stabile Erkrankung (SD) 11 26,8 10 31,3 13 26,0 9 42,9

Krankheitsprogression (PD) 6 14,6 3 9,4 3 6,0 0 0,0

nicht bestimmbar* 4 9,8 3 9,4 11 22,0 2 9,5

Ansprechrate 20 48,8 16 50,0 23 46,0 10 47,6

95% KI 32,9-64,9 31,9-68,1 31,8-60,7 25,7-70,2

Krankheitskontrollrate 31 75,6 26 81,3 36 72,0 19 90,5

95% KI 59,7-87,6 63,6-92,8 57,5-83,8 69,6-98.8

*nicht bestimmbar: Patienten die die Studie vor der ersten Untersuchung der Veränderung der Tumorgröße abbrachen


M165868

Patienten die die Studie vor dem ersten Tumor-Assesment abbrachen

108Progressionsfreies Überleben (PFS) nach KRAS-Status

KRASWildtyp

KRASmutiert

Medianes PFS* (Monate)

6,3 5,7

[95% KI] 5,1-8,4 5,2-9,6

0 6 12 18 24 30 36 42

Zeit (Monate)

*PFS: progressionsfreies Überleben

ERBITUX + XELIRI

PF

S

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

ERBITUX + XELOX

KRASWildtyp

KRASmutiert

Medianes PFS* (Monate)

7,2 6,5

[95% KI] 5,4-9,5 4,8-9,2

0 6 12 18 24 30

Zeit (Monate)

PF

S

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert


109Gesamtüberleben (OS) nach KRAS-Status

48 54

*OS: Gesamtüberleben

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert

KRASWildtyp

KRASmutiert

Medianes OS* (Monate)

22,7 17,9

[95% KI] 17,5-29 12,8-28,7

0 6 12 18 24 30 36 42

Zeit (Monate)

ERBITUX + XELIRI

OS

ERBITUX + XELOX

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert

KRASWildtyp

KRASmutiert

Medianes OS* (Monate)

24 14,8

[95% KI] 18-36 8,8-36,4

0 6 12 18 24 30

Zeit (Monate)

OS

36 42 48 6054

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0


110Wirksamkeit der Therapie


Gesamtpopulation, (ITT)(n=177)


XELOX + ERBITUX(n=88)

Median (Monate)

95% KI (Monate)

Median (Monate)

95% KI (Monate)

Zeit bis zur Remission 1,7 1,2-7,1 1,5 1,5-6,3

Remissionsdauer 5,8 5,0-7,7 7,5 6,1-8,2

Zeit bis zur Progression (TTP) 6,3 5,5-7,8 7,7 6,5-9,2

Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) 4,7 4,3-5,5 5,1 4,5-6,3

progressionsfreies Überleben (PFS) 6,1 5,4-7,7 7,1 5,6-9,1

Gesamtüberleben (OS) 21,1 17,1-28,7 25,5 19,4-33,8

KRAS Wildtyp(n=91) (n=41) (n=50)

Median (Monate)

95% KI (Monate)

Median (Monate)

95% KI (Monate)



KRAS mutiert(n=53) (n=32) (n=21)

Median (Monate)

95% KI (Monate)

Median (Monate)

95% KI (Monate)




111Zusammenfassung

• Beide Behandlungsarme erwiesen sich als praktikabel und zeigten ein akzeptables Nebenwirkungsprofil

• Beide Behandlungsregime waren effektiv und zeigten in der Gesamtpopulation vergleichbare Wirksamkeit:

– XELIRI + ERBITUX: ORR = 46,1% PFS: 6,1 Monate OS: 21,1 Monate

– XELOX + ERBITUX: ORR = 47,7% PFS: 7,1 Monate OS: 25,5 Monate

• Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status konnte für 81,3% der Patienten durchgeführt werden.

– Der KRAS-Status hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate.– Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren wiesen gegenüber Patienten mit mutiertem

KRAS einen Trend zu einem verlängerten und progressionsfreien Überleben sowie Gesamtüberleben auf (nicht signifikant).

• Frage: Ist Capecitabin der ideale Kombinationspartner für ERBITUX?


112

Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with

metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based

chemotherapy

H. Wilke,* S. Siena, A. H. Loos, K. Berghoff, C.-H. Köhne, E. Van Cutsem

*Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany

113Hintergrund 1

• Die randomisierte Phase lll Studie CRYSTAL 1 und die Phase ll Studie MABEL 2 bestätigten den Nutzen einer Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI bzw. zur alleinigen Gabe von Irinotecan in der Erstlinientherapie oder nachfolgenden Therapielinien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC)

• ERBITUX kann Hypersensitivität oder infusionsbedingte Reaktionen (IRR) induzieren– Gewöhnlich leicht bis mäßig

– Schwer in 1-10% der Fälle 3,4

• Die MABEL Studie zeigte, dass die Hinzunahme von Kortikosteroiden zu einer prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation die Inzidenz an IRR auf 9,6% reduzieren kann, verglichen mit 25,6% bei Patienten, die nur die prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation erhielten 4

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5335-5343;3Lenz H. J., Oncologist 2007, 12, 601-609; 4Siena S. et al., Cancer 2010, 116, 1827-1837.

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

114Hintergrund 2

• In der MABEL Studie1 erhielt die Mehrheit der Patienten mit einer Kortikosteroid-Prämedikation Dexamethason intravenös; ungefähr 15% der Patienten nahmen Dexamethason oral ein. Überwiegend lag die Dexamethasondosis bei ≥8 mg

• Die MABEL Studie zeigte, dass die Art der prophylaktischen Prämedikation keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung hat1

• Es gibt Hinweise, dass frühere Allergien prädiktiv für Hypersensitivitätsreaktionen unter ERBITUX sein könnten2

1Siena S. et al., Cancer 2010, 116, 1827-1837. 2O'Neil B. H. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 3644-3648.


115CRYSTAL Studie

FOLFIRI(alle 2 Wochen)

FOLFIRI(alle 2 Wochen)


EGFR exprimierendes

mCRC

EGFR exprimierendes

mCRC


ECOG PS 0-1, 2

RR

FOLFIRI ERBITUX





LV 200 mg/m2, Tag 1




N = 1198

116MABEL Studie

Letzte Chemotherapie

vor Studienbeginn

Irinotecan 125 mg/m2

wöchentlich für 4/6 Wochen

Irinotecan 180 mg/m2 alle

2 Wochen


3 Wochen

Irinotecan 80 mg/m2


PD während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Therapie

ERBITUX 400 mg/m2 Initialdosis, danach 250 mg/m2 wöchentlich

Irinotecan 125 mg/m2



2 Wochen


3 Wochen

Irinotecan 80 mg/m2


PD

Studien-behandlung

PD: Krankheitsprogression


N = 1147

117Studienziele

• CRYSTAL Studie– Primärer Endpunkt

• Progressionsfreies Überleben (PFS)– Sekundäre Endpunkte

• Gesamtüberleben (OS), bestes Gesamtansprechen (ORR) und Sicherheit

• MABEL Studie– Primärer Endpunkt

• Ermittlung der PFS-Rate nach 12 Wochen ERBITUX + Irinotecan Therapie

– Sekundäre Endpunkte• Evaluierung von PFS, OS, subjektive Bewertung des ORR,

Sicherheit und Toxizität


118Studienziele der gepoolten Analyse

• Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Hinzunahme von Kortikosteroiden zur prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation und der Inzidenz an IRR nach der ersten ERBITUX-Infusion bei Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhielten

• Gepoolte Datenanalyse der CRYSTAL und MABEL Studie


119Gepoolte Analyse

• Die wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien (bereits publiziert)1,2 waren vergleichbar

• Als Prämedikation wurde die am Tag 1 der ersten ERBITUX-Infusion mit prophylaktischer Zielsetzung verabreichte Medikation definiert:– Die Patienten erhielten eine prophylaktische Antihistaminika-

Prämedikation vor der ersten Infusion von ERBITUX – Einige Patienten erhielten zusätzlich eine Kortikosteroid-

Prämedikation

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5335-5343.


120Prophylaktische Prämedikation

• Die prophylaktische Prämedikation wurde retrospektiv nach der Terminologie des WHO-DRL Dictionary und einer klinischen Beurteilung in 4 Kategorien unterteilt

– Alleinige Gabe von Antihistaminika

– Alleinige Gabe von Kortikosteroiden

– Antihistaminika + Kortikosteroide

– Weder Antihistaminika noch Kortikosteroide


121Allergische Veranlagung

• Eine allergische Veranlagung wurde als solche definiert, wenn folgendes dokumentiert wurde:

– Kontaktallergie

– Jodallergie

– Asthma aufgrund einer Allergie

– Allergisches Asthma

– Allergische Rhinitis


122Statistische Analyse

• Die post-hoc IRR Analysen wurden mit den beiden größten Patientensubgruppen durchgeführt:– Patienten mit einer alleinigen Gabe von Antihistaminika– Patienten, die Antihistaminika + Kortikosteroide erhielten

• Das Auftreten von IRR je nach Art der prophylaktischen Behandlung wurde für Patienten ohne allergische Veranlagung im Vergleich zu jenen mit bekannter oder vermuteter allergischer Veranlagung analysiert


123

Allergie/Anaphylaxie Dyspnoe Fieber Andere

anaphylaktische Reaktionanaphylaktischer Schockanaphylaktoide Reaktionanaphylaktoider SchockArzneimittel-HypersensitivitätHypersensitivität

akutes Atemversagen ApnoeAsthmabronchiale ObstruktionBronchospasmusZyanoseDyspnoeRuhedyspnoeexazerbierte Dyspnoe BelastungsdyspnoeHypoxieOrthopnoeAtemnotAtemversagen

SchüttelfrostHyperpyrexiePyrexie

akuter MyokardinfarktAngina pectoriserniedrigter Blutdruck HerzversagenHerz-Lungen-VersagenKlonusKonvulsionEpilepsieHypotonieinfusionsbedingte ReaktionBewusstlosigkeitMyokardinfarktMyokardischämieSchockSekundentodSynkope

Der verwendete Begriff IRR ist eine Spezialkategorie unerwünschter Ereignisse (AE), die ausgewählte bevorzugte Termini der MedDRA (Version 8) umfasst. Die Termini wurden nur eingeschlossen, wenn das AE am Tag der ersten Gabe von ERBITUX erstmals auftrat.

Bevorzugte Termini, die zur IRR Kategorie zusammengefasst wurdenWilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

124IRR Inzidenz unabhängig von der

Prämedikation

IRR n (%)CRYSTAL(n=600)

MABEL(n=1147)

Gepoolt(n=1747)

Alle Grade

Grad 3/4 Grad 4

Alle Grade

Grad 3/4 Grad 4

Alle Grade

Grad 3/4 Grad 4

alle IRR69

(11,5)13

(2,2)5

(0,8)169

(14,7)24

(2,1)9

(0,8)236

(13,6)37

(2,1)14

(0,8)

Allergie/ Anaphylaxie

27(4,5)

9(1,5)

3(0,5)

41(3,6)

15(1,3)

6(0,5)

68(3,9)

24(1,4)

9(0,5)

Dyspnoe9

(1,5)3

(0,5)1

(0,2)29

(2,5)9

(0,8)3

(0,3)38

(2,2)12

(0,7)4

(0,2)

Fieber36

(0,6)1

(0,2)1

(0,2)109(9,5)

1(0,1)

0145(8,3)

2(0,1)

1(0,1)

andere7

(1,2)3

(0,5)1

(0,2)12

(1,0)1

(0,1)0

19(1,1)

4(0,2)

1(0,1)


125Prophylaktische Medikation

in CRYSTAL und MABEL

Prophylaxe n (%)CRYSTAL (n=600)

MABEL(n=1147)

Gepoolt(n=1747)

Antihistaminika* 198 (33,0) 398 (34,7) 596 (34,1)

Antihistaminika +

Kortikosteroide**376 (62,7) 685 (59,7) 1061 (60,7)

Andere*** 26 (4,3) 64 (5,6) 90 (5,2)

*Antihistaminika umfassten: Bisulepina, Cetirizin, Chloropyramina, Chlorphenamina, Clemastina, Dexichlorpheniramina, Dimetindena, Diphenhydramin, Loratadin, Mepyramin, Nizatidin, Pheniramin, Promethazin, Ranitidina

**Kortikosteroide umfassten: Dexamethasona, Hydrocortison, Meprednison, Methylprednisilona, Prednisolona, Prednisonaeinschließlich Analoga

***nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika


126IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation

IRR Inzidenz n (%)

Patientenpopulation Alle Grade Grad 3/4 Grad 4

CRYSTAL (n=600) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=198) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=376) andere* (n=26)

29 (14,6)29 (7,7)

11 (42,3)

2 (1,0)6 (1,6)

5 (19,2)

02 (0,5)

3 (11,5)

MABEL (n=1147) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=398) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=64) andere* (n=64)

96 (24,1)59 (8,6)

14 (21,9)

14 (3,5)5 (0,7)5 (7,8)

7 (1,8)0

2 (3,1)

POOLED (n=1747) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=596) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=1061) andere* (n=90)

125 (21,0)88 (8,3)

25 (27,8)

16 (2,7)11 (1,0)

10 (11,1)

7 (1,2)2 (0,2)5 (5,6)

*nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika


127IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation bei

Patienten mit oder ohne allergische Veranlagung

IRR Inzidenz n (%)

Patientenpopulation Alle Grade Grad 3/4 Grad 4

Ohne allergische Veranlagung (n=1507) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=531) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=899) andere* (n=77)

106 (20,0)70 (7,8)

21 (27,3)

13 (2,4)8 (0,9)

9 (11,7)

6 (1,1)2 (0,2)5 (6,5)

Bekannte oder vermutete allergische Veranlagung (n=240) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=65) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=162) andere* (n=13)

19 (29,2)18 (11,1)4 (30,8)

3 (4,6)3 (1,9)1 (7,7)

1 (1,5)00

*nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika


128IRR Inzidenz und klinisches Ergebnis in

CRYSTAL und MABEL

Ergebnis bezüglich der IRR zu Studienende n (%)

CRYSTAL(n=69)

MABEL(n=169)

Gepoolt(n=238)

IRR Genesen Andauernd Genesen Andauernd Genesen Andauernd

alle IRR 68 (98,6) 1 (1,4) 162 (95,9) 7 (4,1)* 230 (96,6) 8 (3,4)

Allergie/ Anaphylaxie

27 (39,1) 0 41 (24,3) 0 68 (28,6) 0

Dyspnoe 9 (13,0) 0 24 (14,2) 5 (3)a 33 (13,9) 5 (2,1)

Fieber 35 (50,7) 1 (1,4) 107 (63,3) 2 (1,2) 142 (59,7) 3 (1,3)

andere 7 (10,1) 0 12 (7,1) 0 19 (8,0) 0

*Umfasst einen Patienten mit einer Lungenembolie, der eine mit Synkopen assoziierte Ateminsuffizienz entwickelte.

Tachykardie und Hypotonie 10 h nach Beginn der ERBITUX-Infusion. Der Patient verstarb später am selben Tag,

Lungenembolie wurde als alternative Erklärung berichtet.

Insgesamt hatten nur 8 Patienten (3,4% der Patienten mit jeglicher IRR und 0,5% aller Patienten dieser Analyse) am Ende ihrer Studie noch anhaltende IRR


129Schlussfolgerungen 1

• In dieser retrospektiven Analyse gepoolter Daten der CRYSTAL und MABEL Studie reduzierte die Gabe einer prophylaktischen Prämedikation aus Kortikosteroiden mit Antihistaminika, verglichen mit alleiniger prophylaktischer Antihistaminika-Prämedikation, die Inzidenz jeglicher IRR von 21% auf 8,3%

• Die Inzidenz von Grad 3/4 IRR konnte durch eine prophylaktische kombinierte Prämedikation gegenüber einer alleinigen Antihistaminika-Prämedikation von 2,7% auf 1,0% gesenkt werden



• Eine bekannte oder vermutete allergische Veranlagung könnte die Wirksamkeit einer prophylaktischen Prämedikation zur Vermeidung von IRR bei mCRC Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhalten, reduzieren

• Die Hinzunahme von Kortikosteroiden zur Antihistaminika-Prämedikation vor den ERBITUX-Infusionen wurde in der EU zugelassen und wird in anderen Ländern geprüft



• Nach dem aktuellen Stand der Zulassung für ERBITUX in Europa gilt:

– Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden

– Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen


132

Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome

*E. Van Cutsem, I. Lang, G. Folprecht, M. P. Nowacki, C. Barone, I. Shchepotin, J. Maurel, D.

Cunningham, I. Celik, C-H. Köhne

*University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium

133Hintergrund

• Bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren zeigte die CRYSTAL Studie1

für die Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI in der Erstlinien-therapie:

– eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung (HR=0,68; p=0,02)

– eine höhere Chance auf ein Tumoransprechen (Odds Ratio, 1,91)

• Diese Daten bestätigten frühere Ergebnisse, dass die Wirksamkeit von ERBITUX sich auf mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren beschränkt 2,3,4

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671; 3 De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508-15; 4 Lievre A, et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

134Hintergrund (2)

• Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS

• Mutationen innerhalb des BRAF Gens konnten in 8% der Kolorektalkarzinome detektiert werden (Stadium II/III - PETACC-3) 1

• Es wurde angenommen, dass der BRAF-Mutationsstatus für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte 2,3

• Ein Update der Daten aus der CRYSTAL Studie zeigte:

– ein signifikant längeres Gesamtüberleben für ERBITUX und FOLFIRI vs. FOLFIRI allein (HR=0,88; p=0,04) 4

• In dieser retrospektiven Analyse wurde der Einfluss einer BRAF Mutation auf die Wirksamkeit von ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren untersucht.

1 Roth A, et al. J Clin Oncol 2010; 2 Di Nicolantonio F, et al. J Clin Oncol 2008;26:5705-12;3 Tejpar S et al on behalf of EU consortium, ECCO/ESMO, 2009; 4 Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345; P-607


135Studienendpunkte

• Primärer Endpunkt:

– Progressionsfreies Überleben (PFS)

• Sekundäre Endpunkte:

– Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (OR), Sicherheit

• Retrospektive Analyse:

– Einfluss von KRAS und BRAF Mutationsstatus auf PFS, OS und OR

• Data cut-off :– PFS und OR (independent review committee): 27.7.2006

– OS: 31.5.2009


136CRYSTAL Studie

FOLFIRI(q2w)

FOLFIRI(q2w)


EGFR exprimierendes

mCRC

EGFR exprimierendes

mCRC


ECOG PS 0-1, 2

RR

FOLFIRI ERBITUX





LV 200 mg/m2, Tag 1




n= 1198

137Analyse KRAS/BRAF Mutationsstatus

• Durch Zugriff auf Tumorgewebeschnitte, die ursprünglich für die EGFR-Expressionsanalyse bestimmt waren, konnte die Anzahl an Tumorproben für die KRAS- und BRAF Mutationsanalyse erhöht werden

• Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen 1


1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417

138Patientencharakteristika (1)

• Von ursprünglich 1198 Patienten der primären Analysenpopulation:

– waren 1063 (89%) evaluierbar für KRAS Mutationen – 1000 (83%) evaluierbar für BRAF Mutationen

• BRAF Mutationen konnten in 60/1000 (6%) der evaluierbaren Proben detektiert werden:

– 1 Patient hatte einen Tumor, der sowohl im KRAS- wie auch im BRAF-Gen Mutationen aufwies

• 666/1063 (63%) der Patienten hatten KRAS Wildtyp Tumoren

• 625 KRAS Wildtyp Tumoren waren evaluierbar auf BRAF Mutationen

– 566 (91%) davon waren BRAF Wildtyp– 59 (9%) davon waren BRAF mutiert


139Patientencharakteristika (2)

• Zu Studienbeginn waren die Patientencharakteristika innerhalb der Behandlungsarme und Populationen ausgewogen1.

• Erwähnenswerte Unterschiede zeigten sich lediglich bei Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren, die eine ERBITUX + FOLFIRI Kombinationstherapie erhielten:

– ≥65 Jahre (50% vs 33%)– auf die Leber beschränkte Metastasen (35% vs 12%)– ECOG PS 2 (0 vs 9%)


1Van Cutsem E, et al. ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium Proceedings 2010: Abstract 281

140Ergebnisse Effektivitätsendpunkte

KRAS Wildtyp Tumoren Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

2,1750[1,5505-3,0511]

<0,0001

42,6[36,8-48,5]

0,679[0,533-0,864]

0,0016

8,8[7,6-9,4]

0,830[0,687-1,004]

0,0549

21,6[20,0-24,9]

FOLFIRI

(n=289)

KRAS wt / BRAF wt

(n=566)

61,0[55,0-66,8]

10,9[9,4-11,8]

25,1[22,5-28,7]

ERBITUX + FOLFIRI(n=277)

2,0693[1,5154-2,8258]

<0,0001

39,7[34,6-45,1]

0,696[0,558-0,867]

0,0012

8,4[7,4-9,2]

0,796[0,670-0,946]

0,0093

20,0[17,4-21,7]

FOLFIRI

(n=350)

KRAS wt

(n=666)

57,3[51,6-62,8]

9,9[9,0-11,3]

23,5[21,2-26,3]


Tumoransprechen (OR)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Gesamtüberleben (OS)

19,2[6,6-39,4]

15,2[5,1-31,9]

Gesamtansprechrate (%)

8,0[3,6-9,1]

5,6[3,5-8,1]


0,908[0,507-1,624]

0,7440

HR[95% KI]p-Wert *


14,1[8,5-18,5]

1,0842[0,2644-4,4456]

0,9136

Odds Ratio[95% KI]p-Wert **

0,934[0,425-2,056]

0,8656

HR[95% KI]p-Wert *

10,3[8,4-14,9]


FOLFIRI

(n=33)

KRAS wt / BRAF mut

(n=59)

2,1750[1,5505-3,0511]

<0,0001

42,6[36,8-48,5]

0,679[0,533-0,864]

0,0016

8,8[7,6-9,4]

0,830[0,687-1,004]

0,0549

21,6[20,0-24,9]

FOLFIRI

(n=289)

KRAS wt / BRAF wt

(n=566)

61,0[55,0-66,8]

10,9[9,4-11,8]

25,1[22,5-28,7]


2,0693[1,5154-2,8258]

<0,0001

39,7[34,6-45,1]

0,696[0,558-0,867]

0,0012

8,4[7,4-9,2]

0,796[0,670-0,946]

0,0093

20,0[17,4-21,7]

FOLFIRI

(n=350)

KRAS wt

(n=666)

57,3[51,6-62,8]

9,9[9,0-11,3]

23,5[21,2-26,3]


Tumoransprechen (OR)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Gesamtüberleben (OS)

19,2[6,6-39,4]

15,2[5,1-31,9]

Gesamtansprechrate (%)

8,0[3,6-9,1]

5,6[3,5-8,1]


0,908[0,507-1,624]

0,7440

HR[95% KI]p-Wert *


14,1[8,5-18,5]

1,0842[0,2644-4,4456]

0,9136

Odds Ratio[95% KI]p-Wert **

0,934[0,425-2,056]

0,8656

HR[95% KI]p-Wert *

10,3[8,4-14,9]


FOLFIRI

(n=33)

KRAS wt / BRAF mut

(n=59)

141Tumorregression

KRAS Wildtyp TumorenVan Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

Bei ERBITUX + FOLFIRI war die maximale Tumorregression im Durchschnitt (SOPD, sum of the product diameters) um 13,9% höher als unter FOLFIRI alleine

* Daten für 16 Patienten fehlten; ** Daten für 21 Patienten fehlten

ERBITUX + FOLFIRI, n=316* FOLFIRI, n=350**

100

80

60

40

20

0

–20

–40

–60

–80

–100

Grö

ßen

verä

nder

ung

der

Läsi

on (

%)

142PFS nach Subgruppen


Subgruppe (Anzahl Patienten in Gruppe A vs B)

Alter

Geschlecht

ECOG PS (adjustiert hinsichtlich Region)

Anzahl an Metastasenlokalisationen

Nur Lebermetastasen

Leukozyten

LDH zu Studienbeginn

Alkalische Phosphatase zu Studienbeginn

Vorangegangene adjuvante Chemotherapie

HR [95% KI]

Alle ITT Patienten (316 vs 350) 0,70 [ 0,56-0,87]

< 65 Jahre (200 vs 234) 0,66 [ 0,50-0,87]≥ 65 Jahre (116 vs 116) 0,79 [ 0,54-1,15]

Männlich (196 vs 211) 0,60 [ 0,44-0,80]Weiblich (120 vs 139) 0,83 [ 0,59-1,17]

0 - 1 (303 vs 336) 0,68 [ 0,54-0,85]2 ( 13 vs 14) 1,03 [ 0,44-2,43]

≤2 (277 vs 295) 0,70] [ 0,55-0,89][ 0,43-1,42]>2 ( 33 vs 49) 0,78

Ja ( 68 vs 72) 0,56 [ 0,32-0,97]Nein (248 vs 278) 0,74 [ 0,58-0,94]

≤ 10000/mm3 (258 vs 284) 0,70 [ 0,55-0,90]> 10000/mm3 ( 48 vs 58) 0,73 [ 0,43-1,26]

> oberer Normbereich (138 vs 150) 0,75 [ 0,54-1,05]≤ oberer Normbereich (144 vs 161) 0,69 [ 0,50-0,97]

≥ 300 U/L ( 30 vs 42) 0,77 [ 0,39, 1,52]< 300 U/L (272 vs 295) 0,68 [ 0,53, 0,86]

Ja ( 80 vs 73) 0,77 [ 0,49, 1,21]Nein (236 vs 277) 0,67 [ 0,52, 0,87]

A: ERBITUX + FOLFIRIB: FOLFIRI

KI, Konfidenzintervall; ECOG PS, Eastern Cooperative Group performance status; HR, Hazard Ratio; LDH, Laktatdehydrogenase; PFS, progressionsfreies Überleben

HR and 95% CI

0.3 0.4 0.5 1 2 3 4

Vorteil unter ERBITUX kein Vorteil unter ERBITUX

143Progressionsfreies Überleben

KRAS Wildtyp Tumoren Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

9,0–11,37,4–9,2[95% KI]

0,696 [0,558–0,867]0,0012

HR [95% KI] p-Wert

9,98,4Medianes PFS

146189Ereignisse

ERBITUX + FOLFIRI (n=316)FOLFIRI (n=350)

Pro

gres

sion

sfre

ies

Übe

rlebe

n

Monate0 4 8 12 16 20

8,4 9,9

350 237 111 22 4 0316 227 128 40 8 1

FOLFIRIERBITUX + FOLFIRI

ERBITUX + FOLFIRI

FOLFIRI

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Anzahl der Patienten

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio

144Gesamtüberleben


Ges

amtü

berle

ben

Monate0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

350 311 246 179 132 92 64 48 18 2 0316 281 237 198 144 108 82 65 21 4 0

20,0 23,5

FOLFIRIERBITUX + FOLFIRI

Anzahl der Patienten

ERBITUX + FOLFIRI

FOLFIRI

21,2-26,317,4-21,7[95% KI]

0,796 [0,670 – 0,946]0,0093 (Log-Rank)

HR [95% KI] p-Wert

23,520,0Medianes OS

242288Ereignisse

ERBITUX +

FOLFIRI ** (n=316)FOLIFIRI *

(n=350)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio

Median follow up: *46 ,9 Monate und **46,2 MonateMedian follow up: *46 ,9 Monate und **46,2 Monate

145Behandlungsinteraktionen

• Signifikante Interaktionen zwischen Therapieergebnissen und KRAS Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für1:

– Tumoransprechen (p=0,0005)– PFS (p=0,003)– OS (p=0,046)

• Keine signifikanten Interaktionen zwischen Behandlungsergebnissen und BRAF Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für:

– Tumoransprechen (p=0,87)– PFS (p=0,56)– OS (p=0,25)


1Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345. P-607

146Schlussfolgerungen KRAS

• Diese finale Analyse der CRYSTAL Studie zeigt erstmalig in einer randomisierten Studie bei KRAS Wildtyp Tumoren, dass die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie (ERBITUX) zu FOLFIRI in der Erstlinientherapie des mCRC eine signifikante Überlebens-verlängerung im Vergleich zu FOLFIRI alleine erzielt

• Für alle Effektivitätsendpunkte, einschließlich Gesamtüberleben, bestätigt diese Analyse den prädiktiven Wert einer Mutation im KRAS-Gen in Bezug auf einen Therapieerfolg unter ERBITUX und FOLFIRI bei der Erstlinientherapie des mCRC


147Schlussfolgerungen BRAF

• Die Ergebnisse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose in der Erstlinientherapie des mCRC darstellt

• Die Daten der Analyse liefern keinen Beweis für eine prädiktive Rolle des BRAF Mutationsstatus in Bezug auf die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC


148

ASCO 2010

Neue Daten von Erbitux bei SCCHN

149

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore

Danny Rischin*

*Department of Medical Oncology, Peter Mac Callum Cancer Centre, Melbourne, Australia

150Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen I

• Induktionschemotherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) mit nachfolgender simultaner Chemoradiotherapie (CRT) vs alleiniger simultaner Chemoradiotherapie?– Phase III Studienergebnisse werden erwartet

• Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status?

• Induktionschemotherapie + simultane CRT– Was ist die beste Option für ein simultanes Regime?– Schwierig, hochdosiertes Cisplatin nach TPF zu verabreichen

HPV: Humanes Papillomavirus

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

151Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen II

• Erlaubt eine Induktionschemotherapie bei HPV positiven Patienten mit guter Prognose eine weniger intensive (Chemo)Radiotherapie und somit eine geringere Spättoxizität?

• Kann die Induktionschemotherapie so verbessert werden, dass bei Patienten mit schlechter Prognose bessere Ergebnisse erzielt werden?


152

Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen

Radiochemotherapie-Regimes

Wanebo H. J. et al. Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P), and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C, and RT 68-72Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303) ASCO 2010, # 5513

Jordan W. et al.TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer ASCO 2010, # 5514

Ferris R. L. et al.Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysisASCO 2010, # 5515

153Radiotherapie +/- ERBITUX

Patienten unter Risiko Radiotherapie +

ERBITUXalleinige Radiotherapie

211 177 136 117 105 –90 49213 162 122 98 85 –77 49

OS

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 10 20 30 40 70

Zeit (Monate)

Radiotherapie + ERBITUX

alleinige Radiotherapie

50 60

stratifizierter log-rank p=0,018

Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28;


154ERBITUX mit Radiotherapie – ungelöste Fragen

• ERBITUX vs Chemotherapie– keine direkten Vergleiche

• Welche Patientengruppen profitieren von ERBITUX?

• Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status


155Die Hinzunahme von ERBITUX zu

sequenziellen Regimes

• Um die Wirksamkeit zu verbessern:– Könnte zur Induktionschemotherapie hinzugegeben werden– Könnte als Komponente zur simultanen Chemoradiotherapie

hinzugegeben werden

• Um die Toxizität zu verringern:– Könnte die Chemotherapiekomponente während der Bestrahlung

ersetzen


156Therapieschemata

Induktionschemotherapie Simultane RCT

D P F ERBITUX C T P ERBITUX C T

Wanebo 200 2 90 200 1 30

Jordan 75 75 750x5 - - 40 250 - -

Ferris 75 75 - 250 30 250 - -

TAX324 75 100 1000x5 1,5

Für alle Induktionschemotherapien wurde die Dosierung alle 3 Wochen über 3 Zyklen gegeben, Ausnahme Wanebo: wöchentliche Gabe über 6 Zyklen;Alle simultanen RCT mit wöchentlicher Gabe, alle Radiotherapien 70 GyD: Docetaxel, P: Cisplatin, F: 5-FU, C: Carboplatin, T: Paclitaxel; alle Dosen mg/m2, außer C-AUC


157Patientencharakteristika und Ergebnisse

Wanebo(n=63)

Jordan(n=152)

Ferris(n=39)

TAX324(n=255)

Stadium VI (%) 64 92 84

T4 (%) Alle T3-4 18 49

Oropharynx (%) 61 59 52

HPV positiv - - 17/26 29%

PFS (%) 66 (2-Jahreswert) 70 (3-Jahreswert) 52 (3-Jahreswert)

OS (%) 82 (2-Jahreswert) 74 (3-Jahreswert) 62 (5-Jahreswert)

RR (%)

Induktion? 74 82 86 72

PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; RR: Ansprechrate


158Zusammenfassung der Poster über die Hinzunahme von

ERBITUX zu sequenziellen Behandlungsregimes

• Die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktions-chemotherapie mit geringeren Dosen und/oder einer geringeren Anzahl von Chemotherapeutika als bei der Standard-TPF ist praktikabel

• Die Hinzunahme von ERBITUX zur wöchentlichen niedrig dosierten Cisplatingabe im Anschluss an die Induktionschemotherapie ist sinnvoll

• Aufgrund von kleinen Patientenzahlen und der Unterschiede in der Patientenselektion ergeben sich keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktionschemotherapie oder zur simultanen Radiochemotherapie gegenüber dem sequenziellen Standard-TPF-Regime überlegen ist


159

Docetaxel, cisplatin (TP), and radiation with or without cetuximab in advanced

larynx carcinoma (DeLOS II trial)

A. Dietz*, M. Flentje, R. Hagen, R. D. Kortmann, G. Hildebrand, F. Hoppe, I. Schwienhorst, U. Keilholz

*Department of Otorhinolaryngology, University of Leipzig, Leipzig, Germany

160Hintergrund

• DeLOS II ist eine deutsche multizentrische (25 Zentren) randomisierte Phase II Studie zur Untersuchung einer Induktionschemotherapie mit Docetaxel/Cisplatin/5-Fluorouracil (TPF) +/- ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie, bei Patienten mit Karzinomen des Larynx/Hypopharynx, die primär nur durch Laryngektomie resektabel sind

• Ziel ist die Erhaltung eines funktionsfähigen Kehlkopfs

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

161Ursprüngliches Studiendesign

TPF (1 Zyklus)Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 15-FU 750 mg/m2 , Tag 1-5

TPF (1 Zyklus)Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 15-FU 750 mg/m2 , Tag 1-5

R

ERBITUX400 mg/m2 i.v. Initialdosis

250 mg/m2 i.v. wöchentlich



TPF (1 Zyklus)TPF (1 Zyklus)

PR

PR

nein

nein

Operation

Operation

ja

ja

ERBITUXERBITUX

TPF (2 Zyklen)TPF (2 Zyklen)

TPF (2 Zyklen)TPF (2 Zyklen)

ERBITUXERBITUX

RTRT

RTRT

Beginn der DeLOS II Studie im Juli 2007

Stop im Februar 2009 nach 4 nebenwirkungsbedingten Todesfällen (3 in Arm A und 1 in Arm B) bei 62 Patienten

A

B

Clinialtrials.gov Identifier: NCT00508664; PR: partielles Ansprechen

Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen

n=170


162Studiendesign nach Amendment II

TP (1 Zyklus)Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1

TP (1 Zyklus)Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1





TP (1 Zyklus)TP (1 Zyklus)

ERBITUXERBITUX

TP (2 Zyklen)TP (2 Zyklen)

TP (2 Zyklen)TP (2 Zyklen)

ERBITUXERBITUX

RTRT

RTRT

Wiederbeginn im August 2009, nach Amendment II ohne 5-FU

Stand 26.5.2010: 90 Patienten behandelt

Clinialtrials.gov Identifier: NCT00508664

R

A

Bn=170

PR

PR

nein

nein

Operation

Operation

ja

ja

Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen


163Einschlusskriterien

• Alter 18 – 75 Jahre, beide Geschlechter• Histologisch nachgewiesenes, primär nur durch Laryngektomie resektables

Plattenepithelkarzinom des Larynx oder Hypopharynx: – T3-T4a Glottiskarzinome – T2-T4a supraglottische Karzinome, die nur durch Laryngektomie und ggf. Zungengrundteilresektion

beherrschbar sind – T2-T4a Hypopharynxkarzinome, die nur durch eine Laryngektomie (z.B. T2, postcricoidal) und

Hypopharynxteilresektion beherrschbar sind • N-Status: Zervikale Metastasen (N0-N3) müssen durch standardisierte chirurgische

Verfahren sanierbar sein • Blutbild: Leukozyten >3500/mm3 bzw. Neutrophile >1500/mm3, Thrombozyten >80000/mm3

• Labor: – Adäquate Nierenfunktion, definiert mit Serumkreatinin und Harnstoff nicht mehr als 25% über dem

Normbereich, Kreatininclearance > 60 ml/min/1,72 m2 – Adäquate Leberfunktion mit SGOT, SGPT nicht mehr als 50% und Bilirubin nicht über dem

Normbereich – Im Normbereich liegende Elektrolyte

• Narkoserisiko normal bis geringgradig erhöht • Schriftliche Einverständniserklärung • Wirksame Kontrazeption nach individueller Beratung bei Männern und Frauen, falls die

Möglichkeit einer Schwangerschaft/Zeugung besteht – Als wirksame kontrazeptive Maßnahmen für Frauen gelten orale Kontrazeptiva mit Östrogen und

Gestagen (keine Minipille), Vaginalring, Kontrazeptionspflaster, östrogenfreie Ovulationshemmer, Hormonspirale mit Gelbkörperhormon, Dreimonatsspritzen mit Depot-Gestagen, hormonabgebendes Implantat (Verhütungsstäbchen mit Gelbkörperhormon), Abstinenz oder die Sterilisation (Vasektomie) des männlichen Partners.


164Studienziele

• Primäres Ziel: – konfirmatorischer Nachweis einer ausreichenden Überlebensrate mit

funktionellem Larynxerhalt 2 Jahre nach Randomisierung in den Studienarmen

• Sekundäre Ziele: – deskriptive Analysen der Studienarme hinsichtlich der sekundären Zielkriterien – explorative Vergleiche der Studienarme hinsichtlich der primären und sekundären

Zielkriterien

• Zeitrahmen für die Studienziele: LFS-Wert 2 Jahre nach Randomisierung

• Geplante Patientenzahl: 170

• Studienbeginn: Juli 2007

• Voraussichtlicher Abschluss der Studie: Juli 2013 (Datenschluss für primären Endpunkt)


165Patientenrekrutierung

Pat

ien

ten

zah

l

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Patien

tenzah

l pro

Mo

nat

Time lineJu

l 07

Jun

07

Aug 0

7

Sep 0

7

Okt 0

7

Nov 0

7

Dez 0

7

Jan

08

Feb 0

8

Mar

08

Apr 0

8

Jun

08

Jul 0

8

Aug 0

8

Sep 0

8

Okt 0

8

Nov 0

8

Dez 0

8

Jan

09

Feb 0

9

Mar

09

Apr 0

9

Mai

09

Jul 0

9

Aug 0

9

Sep 0

9

Okt 0

9

Nov 0

9

Dez 0

9

Feb 1

0

Mar

10

Apr 1

0

Jun

10

Jul 1

0

Aug 1

0

Sep 1

0

Okt 1

0

Nov 1

0

Dez 1

0

Jan

10

Feb 1

1

Mar

11

Apr 1

1

Mai

11

Jan

11

Mai

08

Jun

09

Mai

10

Jun

11

Geplante Patienten

Rekrutierte Patienten

A: TP(F) + Radiotherapie

B: TP(F) + ERBITUX + Radiotherapie

Patienten pro Monat


16663-jähriger männlicher Patient mit T3 Hypopharynx-

karzinom vor, während und nach Therapie

DeLOS II Protokoll vor Amendment II

gut ansprechender Patient; gelb eingekreist der Tumor

Videoendoskopische Respiration/-Phonationposition der Stimmbänder

Vor Therapiebeginn

Nach 1 Zyklus TPF + ERBITUX

Nach 3 Zyklen TPF + ERBITUX

2 Jahre nach Beendigung des Behandlungsprotokolls


167Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur

Entscheidungsfindung für Amendment II

Organsystem/unerwünschte Arzneimittelwirkung

Arm A(Fälle)

Arm B(Fälle)

Arm A(individuelle Patienten)

Arm B(individuelle Patienten)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie 12 178, 16, 22, 30, 30, 30, 30,

44, 44, 44, 46, 85

4, 4, 18, 26, 27, 27, 31, 31, 33, 34, 34, 45, 77, 77, 83,

84, 91

Leukopenie 12 1422, 30, 30, 30, 30, 44, 44,

46, 47, 79, 85, 8917, 18, 26, 31, 31, 31, 33, 34, 34, 35, 77, 83, 84, 91

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

orale Mukositis 0 1 5

abdominelle Schmerzen 0 1 17

Stomatitis 1 0 22

Diarrhö 1 0 96

Diarrhö, tödlich 1 0 89

ischämische Colitis 1 0 96

Enteritis, tödlich 1 0 96

gastrointestinale Nekrose 1 0 96

Herzerkrankungen

dekompensierte Herzinsuffizienz 1 0 32

Tachyarrhythmia absoluta 1 0 32

In rot gerahmt: Todesfälle; SAE: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse


168Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur

Entscheidungsfindung für Amendment II - Teil 2

Organsystem/unerwünschte Arzneimittelwirkung

Arm A(Fälle)

Arm B(Fälle)

Arm A(individuelle Patienten)

Arm B(individuelle Patienten)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sepsis 1 0 96

katheterassoziierte Infektion 0 1 5

Clostridium pertringens Infektion, tödlich 1 0 13

Infektion bei Neutropenie 1 0 32

Staphylococcus epidermis Infektion 0 1 18

Clostridium difficile Colitis, tödlich 0 1 38

allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

reduzierter Allgemeinzustand 4 2 8, 47, 85, 85 27, 84

Multiorganversagen, tödlich 1 0 96

Fieber 1 0 32

Mukositis 0 2 17, 38

Nieren- und Harnwegsstörungen

Nierenversagen, tödlich 1 0 89

akutes Nierenversagen 0 1 18

Flushing 1 0 96

In rot gerahmt: Todesfälle; SAE: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse


169Amendment zum Studienprotokoll

• Amendment I (01.08.2008 PEI):– Vor Beginn der TPF ist eine prophylaktische antibiotische Behandlung

(Clindamycin) zwingend vorgeschrieben. Eindringliche Aufforderung der Patienten, sich unverzüglich in der Klinik vorzustellen, falls nach Entlassung Fieber von >38 °C auftritt. Bei Enteritis sollte ein Test auf Clostridium difficile durchgeführt werden, um Patienten mit Risiko einer tödlichen Sepsis abzugrenzen.

• Amendment II (08.07.2009 PEI):– Wegen 4 arzneimittelnebenwirkungsbedingter Todesfälle unter den ersten 62

Patienten (3 in Arm A, 1 in Arm B) wird die Induktionschemotherapie zukünftig ohne 5-FU durchgeführt, und neu in die Studie aufgenommene Patienten erhalten jetzt TP mit oder ohne ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie. Die Entscheidung des Daten- und Sicherheitsgremiums basierte auf der bekannten Toxizität von 5-FU hinsichtlich Gefäßschäden. Bei Patienten mit erheblicher Gefäßschädigung im Zusammenhang mit Tabakkonsum könnte eine zusätzliche Schädigung der Gefäße zu tödlichen Zwischenfällen führen.

• Amendment III (sofort umgesetzt ab 18.09.2009, 03.05.2010 PEI ):– Prophylaktisch wird statt Clindamycin nun Levofloxacin eingesetzt. Liegen

Resorptionsstörungen vor, so ist eine Hospitalisierung während der Induktionschemotherapie zwingend vorgeschrieben.


170

BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing

therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized,

open-label phase II study

T. Y. Seiwert*, P. M. Clement, D. Cupissol, J. Del Campo,H. de Mont-Serrat, H. C. Thurm, A. S. Blackman, E. E. Cohen

*The University of Chicago Medical Center, Chicago, IL

171BIBW 2992 – ein neuartiger irreversibler EGFR/erbB2

Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI)

• Hoch potenter Inhibitor von EGFR/erbB1 und erbB21,2

• Irreversibler Inhibitor, der auch bei EGFR vIII Mutation Wirksamkeit zeigt (ebenso bei T790M Mutationen beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom)

• Bewirkt eine anhaltende Blockierung der Rezeptoren und eine Hemmung der Tumorzellproliferation

• Nach Ergebnissen der frühen Phase I scheint das Sicherheitsprofil dem anderer EGFR TKIs dieser Klasse vergleichbar zu sein

1Eskens F. A. et al., Br J Cancer 2008, 98, 80-85; 2Li D. et al., Oncogene 2008, 27, 4702-4711

ERK1e

rbB

2

ERK2

RAF1

MEK

RAS EG

FR

GRB2

SHC

GRB2

SHC

GRB2

SHCSOSSOS

ERK pathway

PDKP P

AKTpathway

Tyr

SOS

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

172Studiendesign

Stratifizierung nach Anzahl der vorangegangenen Therapien

Stratifizierung nach Anzahl der vorangegangenen Therapien

ERBITUX400/250 mg/m2 i.v.

wöchentlich


wöchentlich

BIBW 299250 mg p.o.

täglich

BIBW 299250 mg p.o.

täglich


wöchentlich


wöchentlich

BIBW 299250mg p.o.

täglich

BIBW 299250mg p.o.

täglich

Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW

Fortführung bis PD

Fortführung bis PD

Therapiephase 1 Therapiephase 2

CT/MRI alle 8 Wochen*SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie, MRI Magnetresonanztomographie

Metastasiertes / rezidiviertes

SCCHN*

(n=120)


SCCHN*

(n=120)

R


173Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien

• Einschlusskriterien– Metastasiertes oder rezidiviertes SCCHN– Dokumentierte Krankheitsprogression nach Platin-haltiger

Chemotherapie– Messbare Erkrankung nach RECIST Kriterien– ECOG PS 0 oder 1

• Ausschlusskriterien– Krankheitsprogression innerhalb von 3 Monaten nach

Behandlung lokal/lokoregional fortgeschrittener Erkrankung mit kurativer Intention

– Vorangegangene Behandlung der rezidivierten/metastasierten Erkrankung mit EGFR oder erbB2 Inhibitoren

– Mehr als 2 Chemotherapieregime zur Behandlung der rekurrenten/metastasierten Erkrankung

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors


174Endpunkte

• Primärer Endpunkt– Volumenabnahme des Tumors vor Cross-over

(maximale Abnahme der Summe der längsten Durchmesser des Tumors gegenüber Ausgangswert, RECIST Kriterien)

• Wichtigste sekundäre Endpunkte– Gesamtansprechen (ORR) in Therapiephase 1– Progressionsfreies Überleben (PFS) in Therapiephase 1– Gesamtüberleben (OS) in Therapiephase 1 und 2– Verträglichkeit in Therapiephase 1 und 2

• Vorläufige Ergebnisse der Therapiephase 1 (vor Cross-over) werden hier berichtet


175Patientencharakteristika

BIBW 2992 (n=60)

ERBITUX (n=60)

Medianes Alter (Jahre, Bereich) 59 (43-78) 58 (45-83)

Geschlecht n (%)

männlich 54 (90) 51 (85)

weiblich 6 (10) 9 (15)

ECOG PS n (%)

0 22 (37) 11 (18)

1 37 (62) 45 (75)

Primäre Tumorlokalisation n (%)

Mundhöhle 11 (18) 12 (20)

Oropharynx 19 (32) 15 (25)

Hypopharynx 8 (13) 8 (13)

Pharynx 1 (2) 1 (2)

Larynx 8 (13) 11 (18)

andere 13 (22) 12 (20)

Lokalisation des Rezidivs n (%)

Lokalrezidiv 13 (22) 18 (30)

Fernmetastase 13 (22) 8 (13)

Lokalrezidiv + Fernmetastasen 18 (30) 12 (20)

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status


176Vorangegangene Therapien

BIBW 2992(n=60)

ERBITUX(n=60)

Chirurgischer Eingriff n (%) 47 (78) 43 (72)

Radiotherapie n (%) 55 (92) 57 (95)

Chemotherapie (vorangegangene Linien) n (%)

0 20 (33) 21 (35)

1 30 (50) 32 (53)

2 9 (15) 7 (12)


177Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5%

(alle Schweregrade)

80

AE

(%

)

BIBW 2992

*Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fuß-Syndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma

Hautve

ränd

erun

gen*

Diarrh

ö

Nause

a

Fatigu

e

Muk

ositis

Erbre

chen

Appet

itver

lust

Dehyd

rata

tion

Epista

xis

Asthe

nie

Obstip

ation

Anäm

ie

Paron

ychie

Hypok

aliäm

ie

Stom

atitis

Pyrex

ie

Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX)(abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3)

70

30

20

15

10

5

0

ERBITUX


178Regression der Zielläsion

(primärer Endpunkt)

BIBW 2992 (n=47) ERBITUX (n=54)

Max

imal

e V

erän

der

un

g g

egen

üb

er A

usg

ang

sw

ert

(%)

0

≤–30% (15 Pat) ≤–30% (6 Pat)

100

50

20

0

–30

–50

–100

10 20 30 40 0 10 20 30 40

Max

imal

e V

erän

der

un

g g

egen

üb

er A

usg

ang

sw

ert

(%)

100

50

20

0

–30

–50

–100

50

≥20% (8 Pat) ≥20% (12 Pat)

>–30% und <0% (10 Pat) >–30% und <0% (18 Pat)≥0% und <20% (14 Pat) ≥0% und <20% (18 Pat)

Pat: Patienten


179Ansprechen

BIBW 2992(n=60)

ERBITUX(n=60)

Krankheitskontrollrate (CR, PR, SD)

n (%) 34 (56,7) 37 (61,7)

95% KI 43,2-69,4 48,2-73,9

Ansprechen (CR, PR)

n (%) 13 (21,7) 8 (13,3)

95% KI 12,1-34,2 5,9-24,6

Partielles Ansprechen (PR) n (%) 13 (21,7) 8 (13,3)

Stabile Erkrankung (SD) n (%) 21 (35,0) 29 (48,3)

Krankheitsprogression (PD) n (%) 15 (25,0) 18 (30,0)

Nicht auswertbar n (%) 2 (3,3) 1 (1,7)

Keine Daten n (%) 9 (15,0) 4 (6,7)

KI: Konfidenzintervall


180Vorläufige Ergebnisse: PFS (sekundärer

Endpunkt)G

esch

ätzt

es P

FS


BIBW

ERBITUX

60

60

21

19

1

5

0

1

0

0

0Zeit (Wochen)

16 32 48 64

BIBW 2992

ERBITUX

16 (10–19)

10 (8–17)

Medianes PFSWochen (95% KI)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Einige Patienten verbleiben in der Studie zensiert


181Vorläufige Ergebnisse: Therapiephase 2

• Bisher vorliegende Daten aus Therapiephase 2 der Studie sind sehr begrenzt (weniger als ein Drittel der Patienten)

• Ein Ansprechen auf BIBW 2992 nach Versagen von ERBITUX (Bestätigung noch ausstehend)

• Ein Ansprechen auf ERBITUX nach Versagen von BIBW 2992 (Bestätigung noch ausstehend)

• Gegen EGFR gerichtete Substanzen sind vermutlich nicht gleichartig (in Bezug auf individuelles Therapieansprechen)


182Laufende Korrelationsanalysen

1. EGFR vIII– Proteinebene: EGFR vIII Immunhistochemie (IHC) mit 2 gegen

EGFR vIII gerichteten Antikörpern– mRNA Ebene: RT-PCR– Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass 40-50% der

Karzinome im Kopf-Halsbereich vIII-positiv sind– Ob EGFR vIII als prognostischer oder prädiktiver Marker eine

Rolle spielt ist noch unklar

2. EGFR/ErbB2 Expression (IHC)– EGFR FISH

3. MET Expression

1Seiwert T.Y. et al., unpublizierte Ergebnisse; 2Sok J. C. et al., Clin Cancer Res 2006, 12, 5064-5073


183Schlussfolgerung

• BIBW 2992 ist der erste TKI, der bei SCCHN Aktivität zeigt, welche der von ERBITUX zumindest vergleichbar erscheint

• Die Ansprechrate ist doppelt so hoch wie die besten Ergebnisse, die für andere TKI bei SCCHN berichtet wurden

• Das progressionsfreie Überleben unter BIBW 2992 und ERBITUX ist nach vorläufigen Ergebnissen vergleichbar

• Ähnlich wie bei anderen EGFR TKI sind Diarrhö und Nebenwirkungen an der Haut die klinisch bedeutsamsten unerwünschten Ereignisse. Die Häufigkeit von Diarrhö übersteigt die bei ERBITUX, ansonsten erscheint das Nebenwirkungsprofil vergleichbar

• Subgruppenanalysen für Patienten mit EGFR vIII Mutationen stehen aus; die Bedeutung von EGFR vIII ist bisher unklar; zusätzliche Korrelationsanalysen sind geplant

• Die Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen mit BIBW 2292 bei Patienten mit SCCHN


184

BIBW 2992 vs Cetuximab in pts with R&M SCCHN after failure of CDDP containing

therapy with cross over.Preliminary results of a randomized open

label phase II study

Lisa Licitra*

*Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy

185Studiendesign


wöchentlich


wöchentlich

BIBW 299250 mg p.o.

täglich

BIBW 299250 mg p.o.

täglich


wöchentlich


wöchentlich

BIBW 299250mg p.o.

täglich

BIBW 299250mg p.o.

täglich

Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW

Fortführung bis PD

Fortführung bis PD

Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz

*SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie, MRI Magnetresonanztomographie


SCCHN*

(n=120)


SCCHN*

(n=120)

1:1

R

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

186Ansprechrate (RR) und progressionsfreies Überleben

(PFS)

Ges

chät

zte

s P

FS


BIBW

ERBITUX

60

60

21

19

1

5

0

1

0

0

0Zeit (Wochen)

16 32 48 64

BIBW 29922

ERBITUX2

16 (10–19)

10 (8–17)

Medianes PFS,Wochen (95% KI)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0ERBITUX

20071

ERBITUX 20102

BIBW2

Ans

pre

chen

(%

)


1Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 2171-2177;2Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501.

187Gesamtüberleben (OS) und Zeit bis zur Progression (TTP)

5,9 6,1

5,2

2,32,8

2,2

Zei

t (M

on

ate)

7

6

5

4

3

2

1

0ERBITUX ERBITUX +

Cis/CarbERBITUX +

Cis

Medianes OS

Mediane TTP

Cis: Cisplatin; Carb: Carboplatin


Trigo J. et al., ASCO 2004, # 5502; Baselga J. et al., ASCO 2002, # 900; Kies M. S. et al., ASCO 2002, # 925; Leon X. et al., ASCO 2002, # 2022(updated data)

188Vorangegangene Therapien

BIBW 2992(n=60)

ERBITUX(n=60)

Chirurgischer Eingriff n (%) 47 (78) 43 (72)

Radiotherapie n (%) 55 (92) 57 (95)

Chemotherapie (vorangegangene Linien)n (%)

0 20 (33) 21 (35)

1 30 (50) 32 (53)

2 9 (15) 7 (12)

Dokumentierte Krankheitsprogression nach vorangegangener CDDP-basierter Therapie (entweder adjuvant, neoadjuvant, simultan zu RT oder bei rezidivierter/metastasierter Erkrankung)


189Unerwünschte Ereignisse (AE) bei Monotherapie mit

ERBITUX

Grad 3/4 unerwünschte Ereignisse

ERBITUX (n=103)

Akne-ähnlicher Hautausschlag 1

Fatigue/Asthenie/Malaise 4

Schüttelfrost 1

Nausea/Erbrechen 3

Infusionsreaktionen 1

Dyspnoe 4


Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 2171-2177;

190Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5%

(alle Schweregrade)

80

AE

(%

)

BIBW 2992

*Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fußsyndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma

Hautve

ränd

erun

gen*

Diarrh

ö

Nause

a

Fatigu

e

Muk

ositis

Erbre

chen

Appet

itver

lust

Dehyd

ratio

n

Epista

xis

Asthe

nie

Obstip

ation

Anäm

ie

Paron

ychie

Hypok

aliäm

ie

Stom

atitis

Pyrex

ie

Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX)(abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3 )

70

30

20

15

10

5

0

ERBITUX



191Faktoren mit Einfluss auf das Ansprechen

Gesamtansprechen(95% KI) p-Wert

Gewichtsverlust: >5% vs 5% 0,44 (0,27-0,73) 0,001

ECOG PS: 1 vs 0 0,55 (0,34-0,88) 0,012

Differenzierung des Tumors:schlecht vs gut/mäßig

1,59 (0,97-2,60) 0,067

Oropharyngeal vs andere Lokalisation

1,90 (1,16-3,10) 0,010

Resttumor an der primären Lokalisation

0,39 (0,17-0,89) 0,024

Vorangegangene RT: ja vs nein 0,57 (0,32-1,01) 0,056

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RT: Radiotherapie



BIBW 2992 (n=60)

ERBITUX (n=60)

Medianes Alter (Jahre, Bereich) 59 (43-78) 58 (45-83)

Geschlecht n (%)

männlich 54 (90) 51 (85)

weiblich 6 (10) 9 (15)

ECOG PS n (%)

0 22 (37) 11 (18)

1 37 (62) 45 (75)

Primäre Tumorlokalisation n (%)

Mundhöhle 11 (18) 12 (20)

Oropharynx 19 (32) 15 (25)

Hypopharynx 8 (13) 8 (13)

Pharynx 1 (2) 1 (2)

Larynx 8 (13) 11 (18)

andere 13 (22) 12 (20)

Lokalisation des Rezidivs n (%)

Lokalrezidiv 13 (22) 18 (30)

Fernmetastase 13 (22) 8 (13)

Lokalrezidiv + Fernmetastasen 18 (30) 12 (20)

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status;


193Minimierung des Risikos einer Resistenz

gegenüber EGFR Inhibitoren

• Irreversible Hemmung• Hemmung multipler EGF-Rezeptoren• Simultane Hemmung von EGFR sowie anderen

onkogenen Signaltransduktionswegen


194Vergleich der Ansprechraten verschiedener

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0GEF ERLBIBW LAP

BIBW: BIBW 2992; LAP: Lapatinib; GEF: Gefitinib; ERL: Erlotinib

RR

(%

)


195Ansprechen (RR) in der Erstlinientherapie

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0PF CisERBITUX

+ CisERBITUX

+ PF

Cis: Cisplatin; PF: Cisplatin und Fluorouracil

RR

(%

)


Vermorken J. B. et al., N Engl J Med 2008, 359, 1116-1127;

196Medianes Gesamtüberleben (OS):

CT/RT vs RT

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

02005 20061999 2004 2004 20062001 2006

CT/RTRTCT/RT/ERBITUX

OS

(M

on

ate)

CT: Chemotherapie; RT: Radiotherapie


Bonner J. A. et al., N Engl J Med 2006, 354, 567-578;

197

Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of

the oropharynx? A phase II randomized study?

R. Mesia*, A. Rueda, R. Vera, A. Lozano, J. Medina, D. Aguiar, F. Arias, G. Triana, M. Guix, R. Lopez Lopez

*Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Spain

198Hintergrund 1

• Plattenepithelkarzinome des Oropharynx (SCCO) sind die häufigsten Kopf-Halskarzinome– Zwei Drittel der SCCO werden in einem fortgeschrittenen Stadium

diagnostiziert (III oder IVM0)1

• ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der spezifisch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) erkennt, der in fast allen SCCO exprimiert wird2,3

• Radiochemotherapie und/oder Resektion sind Standardansätze der Behandlung von SCCO im Stadium III-IVM04 – Akzelerierte Concomitant Boost Radiotherapie (RT) verlängert das

progressionsfreie Überleben im Vergleich zu konventioneller RT

– Hohe Akuttoxizität beschränkt den Einsatz bei gleichzeitiger Chemotherapie5

1Borràs J. M. et al., Cancer Catalunya 2010, L´Hospitalet: Institut Català D´Oncologia, Departament de Sanitat i Securitat Social. Generalitat de Catalunya; 2Salomon D. S. et al., Crit Rev Oncol Hematol 1995, 19, 183-232; 3Numico G. et al., ASCO 2003, 2018; 4Lin D. T. et al., Otolaryngol Clin North Am 2005, 38, 59-74, viii.

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

199Hintergrund 2

• ERBITUX + akzelerierte Concomitant Boost RT– Ist eine attraktive Therapieoption gegen lokal fortgeschrittene

Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich– Zeigte in einer Phase III Studie Wirksamkeit, ohne einen Anstieg RT-

assoziierter Toxizitäten1

– Zur Verbesserung der Überlebensrate sind jedoch neue Strategien nötig

• Die aktuelle Phase II Pilotstudie hat zum Ziel, die Praktikabilität einer 3-monatigen ERBITUX-Monotherapie nach einer Behandlung mit akzelerierter Concomitant Boost RT + ERBITUX zu testen – Die Beschränkung auf SCCO Patienten stellt sicher, dass die analysierte

Patientenpopulation homogen ist– Die Sicherheitsdaten der Studie wurden bereits präsentiert (ASCO

2008)2

1Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28; 2Mesia R. et al., ASCO 2008, # 6076


200Studienziele 1

• Primärer Endpunkt– Bestimmung des 1-Jahreswerts der lokoregionalen

Krankheitskontrolle (LRC) im experimentellen Arm, derHinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX; Kontrollarm zur Vermeidung eines Selektionsbias


201Studienziele 2

• Sekundäre Endpunkte– Bestimmung der 2- und 3-Jahreswerte der LRC – Evaluierung von Sicherheit und Toxizität bei der Hinzunahme

von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX

• Sowohl akute als auch chronische Toxizitäten wurden untersucht

– Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS)

– Bestimmung von EGFR, p53, Ki67, HPV, und Bewertung als prognostische Faktoren


202Studiendesign 1

• Offene, multizentrische, randomisierte Phase II Pilotstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit einer ERBITUX-Erhaltungstherapie nach definitiver RT + ERBITUX bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCO

• Die Patienten wurden randomisiert 2 Gruppen zugeteilt:– ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT (Gruppe A)

– ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Erhaltungstherapie mit ERBITUX (Gruppe B)

• Die Randomisierung wurde stratifiziert nach – Karnofsky Index, 70-80% vs 90-100%

– Stadium III vs IV


203Studiendesign 2

• Toxizitäten und Sicherheit der Behandlung wurden anhand der Common Toxicity Criteria (CTC) der NCI, Version 3.0, evaluiert

• Spättoxizitäten der RT wurden mittels RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme bewertet

• LRC wurde nach 3 Monaten, 1 und 2 Jahren ermittelt. Folgedaten hinsichtlich der 3-Jahres-LRC waren zum Datenschluss nicht verfügbar

• Vorläufige Wirksamkeitsdaten für die 91 rekrutierten Patienten (Patient 301-14 wurde aufgrund der Entwicklung von Metastasen seit Studienbeginn nicht in die Analyse eingeschlossen)

• Die Analyse der Sicherheitsdaten zur Spättoxizität ist noch nicht abgeschlossen

NCI: National Cancer Institute; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer


204Therapieschema

Dosierung von Radiotherapie und ERBITUXRT Gesamte RT 1x tägliche Fraktionen 2x tägliche Fraktionen*

akzelerierte Concomitant Boost RT(Gruppen A and B)

insgesamt 69,9 Gy, geteilt in 41 Fraktionen

insgesamt 27 Gy: 1,8 Gy/Fraktion, 5 Fraktionen/Woche für 3 Wochen (15 Tage)

morgendliche Dosis: insgesamt 23,4 Gy: 1,8 Gy/Fraktion, 5 Fraktionen/ Woche für 2,6 Wochen (13 Tage)

ERBITUX, wöchentlich Inititaldosis Wöchentliche Dosis

Gruppe A ERBITUX 400 mg/m2 bei der 1. Infusion über 120 min: Montag der 1. Woche (die Woche vor Beginn der Radiotherapie)

250 mg/m2 Infusion über 60 min für mindestens 6 Wochen. Die ERBITUX-Gabe muss am Montag der 2. Woche beginnen (gleicher Tag des RT-Beginns) und während der RT-Phase beibehalten werden

Gruppe B ERBITUX 400 mg/m2 bei der 1. Infusion über 120 min: Montag der 1. Woche (die Woche vor Beginn der Radiotherapie)

Gleicher Behandlungsplan wie für Gruppe A, gefolgt von 12 Wochen adjuvanter Behandlung mit ERBITUX

* Mit einer Pause von mindestens 6 h zwischen den Fraktionen eines Tages


205Haupteinschlusskriterien

• Alter ≥18 und ≤80

• Karnofsky-Index ≥70%

• Histologisch bestätigte SCCO-Diagnose: Zungenbasis, Vallecula epiglottica, Tonsillen, Tonsillennische und Gaumenbogen, Glossotonsillarfurche, Innenfläche des Gaumensegels, Zäpfchen und laterale und posteriore Oropharynx-Wand

• Stadium III oder IV ohne Anzeichen von Fernmetastasen (IVA oder IVB)

• Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion


206Hauptausschlusskriterien

• Frühere chirurgische, Strahlen- und/oder Chemotherapien

• Aktive Infektion

• Begleitende Dauermedikation: systemische Immuntherapie oder Hormonbehandlung

• Herz- oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen in der jüngeren Anamnese

• Andere gleichzeitig verabreichte onkologische Therapien

• Vorangegangene zielgerichtete Therapien gegen EGFR


207Definitionen der Wirksamkeitsparameter 1

• LRC wurde definiert als vollständiges und anhaltendes Verschwinden des Primärtumors sowie der betroffenen regionalen Lymphknoten

• EFS: Zeit bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse, die als schwerwiegend eingestuft wurden:– Lokoregionales Fortbestehen der Erkrankung– Auftreten von Rezidiven jeglicher Lokalisation– Salvage-Operation (ausgenommen geplante Halsdissektion nach RT)

mit Anzeichen von fortbestehender Erkrankung und/oder von Rezidiven– Diagnose eines 2. Primärtumors– Todesfall jeder Ursache– Die Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AE)

und/oder aufgrund der Verweigerung/Rücknahme der Einwilligung vorzeitig ihre Studienteilnahme beendeten, wurden als schwerwiegende Ereignisse eingestuft, falls nicht möglich war, zu bestimmen, dass sie keine Krebserkrankung mehr aufwiesen


208Definitionen der Wirksamkeitsparameter 2

• OS: Zeit bis zum Tod oder bis zur letzten Untersuchung der überlebenden Patienten– Jene Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund

abbrachen, und über die keine Informationen über ein Versterben verfügbar waren, wurden zum letzten bekannten Überlebenszeitpunkt begutachtet

• Alle Wirksamkeitsparameter wurden nach der Kaplan-Meier-Methode für die Zeit ab Beginn der zugeteilten Behandlung (1. ERBITUX-Dosis) berechnet



Gruppe A(n=45)

Gruppe B(n=46)

Alter (Jahre) (Median (Bereich)) 60 (42-75) 62 (45-80)

männlich (%) 80,0 91,3

Karnofsky-Index (%)

70 8,9 0,0

80 24,4 28,3

90 57,8 56,5

100 8,9 15,2

Tumorstadium + Karnofsky-Index (%)

III (70-80%) 6,7 8,7

III (90–100%) 20,0 21,7

IV (70-80 %) 28,9 23,9

IV (90-100%) 44,4 45,7

Dauer der Behandlung mit ERBITUX (Tage) (Mittelwert (SD))

42 (11) 116 (29)

Gesamtzahl der ERBITUX-Infusionen (Mittelwert (SD))

6,9 (1,5) 17,4 (4,1)

Akkumulierte ERBITUX-Dosis (mg) (Mittelwert (SD)) 1580 (518) 3850 (1216)

Gesamte RT-Dosis (%)

<69,9 Gy 9,1 13,0

69,9 Gy 75,0 78,3

>69,9 Gy 15,9 8,7SD: Standardabweichung


210Biomarker-Status

Analysiert hinsichtlich n (%)

EGFR Expression 83

EGFR positiv 82 (98,8)

EGFR negativ 1 (1,2)

PI3KCA Mutation 58

PI3KCA mutiert 6 (10,3)

PI3KCA Wildtyp 52 (89,7)

BRAF Mutation 58

BRAF mutiert 0 (0,0)

BRAF Wildtyp 58 (100,0)

EGFR Kopienzahl 58

EGFR FISH positiv 10 (17,2)

EGFR FISH negativ 42 (72,4)

NA 6 (10,3)

Analysiert hinsichtlich n (%)

PTEN Expression 58

PTEN positiv 49 (84,5)

PTEN negativ 7 (12,1)

NA 2 (3,4)

p-Akt Aktivierung 58

p-Akt positiv 2 (3,4)

p-Akt negativ 50 (86,2)

NA 6 (10,3)

MAPK Aktivierung

MAPK positiv 18 (31,0)

MAPK negativ 38 (65,5)

NA 2 (3,4)

HPV Infektion 34

HPV negativ 32 (94,1)

HPV positiv 2 (5,9)

NA: nicht analysierbar; FISH: fluorescence in situ hybridization; HPV: humaner Papillomavirus


211Ansprechen und LRC

Gruppe A(n=45 )

Gruppe B(n=46)

Ansprechen 3 Monate nach RT n (%)

komplettes Ansprechen (CR) 25 (55,6) 32 (69,6)

partielles Ansprechen (PR) 12 (26,7) 11 (23,9)

stabile Erkrankung (SD) 0 (0,0) 0 (0,0)

Krankheitsprogression (DP) 2 (4,4) 0 (0,0)

NA 6 (13,3) 3 (6,5)

LRC (%)

(CR, PR nach 3 Monaten und nach späterem CR und/oder Halsdissektion)

82,3 93,5

1-Jahres- LRC 56,8 60,5

2-Jahres-LRC 51,4 41,9

NA: Keine Daten


212EFS und OS

Gruppe A

Gruppe B

EF

S (

%)

0 10 20 30 40Zeit (Monate)

OS

(%

)

Zeit (Monate)50 0 10 20 30 40 50

2-Jahres-EFS

Median IQR

Gruppe A 18,43 37,97

Gruppe B 24,44 -

2-Jahres-OS

Median IQR

Gruppe A 34,89 -

Gruppe B 39,92 -

Gruppe A n=45Unzensierte Daten n=21Zensierte Daten n=24

Gruppe B n=46Unzensierte Daten n=21Zensierte Daten n=25

Gruppe A n=45Unzensierte Daten n=27Zensierte Daten n=18

Gruppe B n=46Unzensierte Daten n=27Zensierte Daten n=19

Gruppe A

Gruppe B

IQR: Interquartilbereich


100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

10

30

50

70

90

213Todesfälle

Anzahl und Ursachen von Todesfällen nach Studiengruppe

n (%)Gruppe A(n=45)

Gruppe B(n=46)

Todesfälle 21 (46,7) 21 (45,7)

Todesursachen

Krankheitsprogression 13 (28,9) 13 (28,3)

Komplikation in Zusammenhang mit der Erkrankung

0 (0,0) 1 (2,2)

nicht krankheitsbedingt 4 (8,9) 4 (8,7)

mit ERBITUX assoziierte Ereignisse 0 (0,0) 0 (0,0)

andere Ursachen 1 (2,2) 0 (0,0)

unbekannt 2 (4,4) 2 (4,3)

sekundärer Tumor 1 (2,2) 1 (2,2)

3 Patienten in Gruppe A und 2 Patienten in Gruppe B verstarben innerhalb von 12 Wochen nach der letzten RT; keiner der Todesfälle war therapiebedingt, diese traten vielmehr im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder ihren Komplikationen auf.


214Schlussfolgerungen

• Nach simultaner Radiotherapie + ERBITUX ist beim lokal fortgeschrittenen SCCO eine ERBITUX-Erhaltungstherapie über 12 Wochen sinnvoll und könnte die klinischen Ergebnisse am Therapieende sowie nach einem Jahr verbessern

• Die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung scheint im 2. Jahr zu verschwinden, wenn die Ergebnisse der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT mit nachfolgender 12-wöchiger ERBITUX-Erhaltungstherapie von der hohen Inzidenz sekundärer Tumore, hauptsächlich der Lunge, beeinträchtigt werden

• Diese Daten deuten auf eine Rolle für ERBITUX im adjuvanten Setting hin, die in zukünftigen Studien berücksichtigt werden könnte


215

Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma

(SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II

trial (ECOG 3303)

A. M. Egloff*, J. Lee, A. E. Vaezi, C. J. Langer, A. A. Forastiere, H. Quon, B. Burtness, J. R. Grandis

*Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

216Hintergrund 1

• Derzeitiger Therapiestandard für nicht resezierbare Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich (SCCHN) ist die simultane Radiochemotherapie mit hochdosiertem Cisplatin + Radiotherapie (RT) mit 70 Gy, basierend auf verschiedenen klinischen Studien, die eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen RT zeigten1-4

• In einer randomisierten Phase III Studie mit 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN führte die Hinzunahme von ERBITUX zur RT zu einem verbesserten Überleben5

• ECOG 3303 wurde geplant, um die Hinzunahme von wöchentlichen ERBITUX-Gaben zu einer fraktionierten Standard-RT (70 Gy) mit simultaner Gabe von Cisplatin zu evaluieren– Daten zu Toxizität und Ansprechraten dieser Studie wurden bereits

präsentiert6

1Adelstein D. J. et al., J Clin Oncol 2003, 21, 92-98; 2Merlano M. et al., N Engl J Med 1992, 327, 1115-1121; 3Merlano M. et al., J Natl Cancer Inst1996, 88, 583-589; 4Wendt T. G. et al., J Clin Oncol 1998, 16, 1318-1324; 5Jeremic B. et al., Radiother Oncol 1997, 43, 29-37; 6Langer C. J. et al., ASCO 2008, # 6006

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

217Hintergrund 2

• In einer prospektiven Studie mit Patienten mit oropharyngealen Tumoren im Stadium III-IV, die simultan RT und platinbasierte Chemotherapie erhielten, wurden HPV- und p16-positive Tumore bereits als prognostische Indikatoren identifiziert1

• Die DNA-Reparaturproteine ERCC1 und XPF werden zur Entfernung von durch Cisplatin verursachten DNA-Läsionen benötigt. Bei Patienten mit SCCHN, die eine cisplatinbasierte simultane Chemoradiotherapie erhalten, korrelieren niedrige ERCC1- Konzentrationen im Tumor mit verlängertem Überleben2

• Bisher konnte kein Biomarker für das Ansprechen von SCCHN auf ERBITUX identifiziert werden. Bei kolorektalen Karzinomen wurde eine Assoziation der EGFR-Genamplifikation mit dem Ansprechen auf ERBITUX publiziert3-4

• Ziel der Studie war, die Assoziation verschiedener Biomarker mit dem therapeutischen Ergebnis zu untersuchen

1Gillison M. L. et al., ASCO 2009, # 6003; 2Jun H. J. et al., Br J Cancer 2008, 99, 167-172; 3Cappuzzo F. et al., Ann Oncol 2008, 19, 717-723; 4Moroni M. et al., Lancet Oncol 2005, 6, 279-286


218Material und Methoden 1

• Aus paraffin-eingebetteten Tumorgewebeblöcken und zu Studienbeginn entnommenen Tumorstanzbiopsien von 43 Patienten der ECOG E3303 Studie wurden in jeweils 4-facher Ausfertigung 2 Gewebe-Microarrays (TMA) erstellt.

• Ausreichendes Probenmaterial war von 37 Tumoren vorhanden• Der HPV-Status wurde mittels einer panspezifischen HPV-DNA-

Sonde (Subtypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51 und 52 und Hellfeld-in situ Hybridisierung) bestimmt

• Der EGFR Genamplifikationsstatus wurde mit EGFR-FISH-Standardmethoden analysiert

• EGFR FISH-positiv wurde definiert entweder als hochgradige Polysomie (>4 Kopien des EGFR Gens in >40% der Zellen) oder als Genamplifikation (Verhältnis EGFR Gen/Chromosom >3 oder >15 Genkopien in >10% der analysierten Zellen)

• Nur klar abgegrenzte Einzelzellen wurden zur Analyse verwendet



• Folgende Tumorproteinkonzentrationen wurden anhand von immunhistochemischen (IHC)-Färbungen der Tumorstanzbiopsien ermittelt

– p16– EGFR – ERCC1 – XPF

• Zur Bestimmung der p16 und EGFR-Tumorproteinkonzentration wurden der Prozentsatz immunreaktiver Zellen ermittelt und in 10%-Schritten gerundet sowie die Signalintensität erfasst (0 bis +3). Der zusammengesetzte IHC Score wurde als Produkt von Prozentsatz und Intensitätsscore berechnet.

• Für ERCC1 und XPF wurde ein Intensitätsscore (0 bis +3) ermittelt• Für IHC Scores oder Intensitätsscores wurden jeweils Mittelwerte der

Einzelbestimmungen berechnet. Entsprechend den medianen IHC Scores bzw. Intensitätsscores wurden die Tumore in die Kategorien hohe und niedrige Proteinexpression klassifiziert.



• OS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zum Tod irgendeiner Ursache

• PFS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zur ersten Dokumentation einer Erkrankungsprogression (mittels modifizierter RECIST Version 3.0) oder bis zum Tod ohne dokumentierte Progression

• Unterschiede bei OS und PFS bezogen auf den molekularen Status wurden mittels Log-Rank-Tests untersucht

RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors


221Studiendesign

Tag 1

ERBITUX 400 mg/m2 i.v.

Tag 8

ERBITUX 250 mg/m2 i.v.Tag 8, dann wöchentlich

Tag 1

ERBITUX 400 mg/m2 i.v.

Tag 8


Evalu

ieru

ng

Evalu

ieru

ng

PD

Abbruch der Studien-behandlung

PD

Abbruch der Studien-behandlung

CR/PR/SD

Halsdissektionweiterhin

ERBITUX 250 mg/m2 i.v. wöchentlich über 6 Monate

CR/PR/SD

Halsdissektionweiterhin

ERBITUX 250 mg/m2 i.v. wöchentlich über 6 Monate

Reg

istrieru

ng

Reg

istrieru

ng

Baseline-BiopsieBaseline-Biopsie Erneute Biopsie(nicht obligatorisch)*

Erneute Biopsie(nicht obligatorisch)*

Unresezierbares SCCHN Stadium IVTumorlokalisation: Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx

*Eine erneute Biopsie ist nicht obligatorisch, wird aber ausdrücklich empfohlen; sie sollte zwischen den Behandlungen an Tag 8 und Tag 15 erfolgen**Cisplatin kann nach ERBITUX, während der Verabreichungsperiode, gegeben werdenPD: fortschreitende Erkrankung

Beginn Tag 15


Cisplatin 75 mg/m2

Tag 15 und alle 3 Wochen(Tage 1, 22 und 43 der RT)**

RT 70 Gy/35 200 cGy/d über 7 Wochen

(35 Fraktionen)

Beginn Tag 15


Cisplatin 75 mg/m2

Tag 15 und alle 3 Wochen(Tage 1, 22 und 43 der RT)**

RT 70 Gy/35 200 cGy/d über 7 Wochen

(35 Fraktionen)


222Studienpopulation und

Patientencharakteristika

Status

n

registriert 69

ausgeschlossen 7

eingeschlossen und behandelt 60

Tumorprobenmaterial verfügbar 43

Einwilligung zur Einlagerung 59

maximal analysierbar 37


n (%)

Geschlecht männlich 31 (84) weiblich 6 (16)Hautfarbe weiß 31 (84) schwarz 6 (16)ethnischer Hintergrund hispanisch 1 (3) nicht hispanisch 34 (97)Raucher* nein 27 (73) ja 10 (27)Alkoholkonsum*

nein 19 (51) ja 18 (49)

*zum Zeitpunkt der Registrierung


223Patientencharakteristika 2


n (%)

Performance Status 0 16 (43) 1 21 (57)Erkrankungsstatus nicht resezierbar 32 (87) resezierbar 5 (13)frühere maligne Erkrankung nein 36 (97) ja 1 (3)frühere Operation nein 26 (70) ja 11 (30)Tumorlokalisation Mundhöhle 2 (5) Oropharynx 24 (65) Hypopharynx 5 (14) Larynx 5 (14) mehr als 1 Lokalisation 1 (3)

Alle Patienten hatten Plattenepithelkarzinome im Stadium M0


224Biomarker-Detektion nach Tumorlokalisation 1

EGFR Genamplifizierungs-Status

PrimäreLokalisation

Amp.n (%)

Nicht amp.n (%)

Total n=26

Mundhöhle 0 (0) 2 (100) 2

Oropharynx 8 (44) 10 (56) 18

Hypopharynx 2 (67) 1 (33 ) 3

Larynx 1 (33) 2 (67) 3EGFR IHC Score


Hochn (%)

Niedrign (%)

Totaln=31

Mundhöhle 2 (100) 0 (0) 2

Oropharynx 10 (56) 8 (44) 18

Hypopharynx 2 (40) 3 (60) 5

Larynx 1 (20) 4 (80) 5

>1 Region 1 (100) 0 (0) 1

Amp: Amplifikation; amp.: amplifiziert


225Biomarker nach Tumorlokalisation 2

p16 IHC Score


Hochn (%)

Niedrign (%)

Total n=30

Mundhöhle 0 (0) 2 (100) 2

Oropharynx 15 (83) 3 (17) 18


Larynx 0 (0) 4 (100) 4

>1 Region 0 (0) 1 (100) 1

ERCC1 IHC Score


Hochn (%)

Niedrign (%)

Total n=27

Mundhöhle 1 (50) 1 (50) 2Oropharynx 9 (60) 6 (40) 15Hypopharynx 3 (60) 2 (40) 5Larynx 3 (75) 1 (25) 4>1 Region 1 (100) 0 (0) 1


226Biomarker nach Tumorlokalisation 3

XPF IHC Score


Hochn (%)

Niedrign (%)

Total n=25

Mundhöhle 1 (50) 1 (50) 2

Oropharynx 7 (50) 7 (50) 14


Larynx 3 (75) 1 (25) 4

>1 Region 0 (0) 1 (100) 1


227HPV- und p16-Tumorstatus waren unabhängig

voneinander mit verbessertem OS assoziiert

p=0,004

OS

HPV-Status gesamt am Leben tot Median OS

negativ 19 7 12 18,8 Monate

positiv 10 9 1 -

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 6 12 18 24 30 36

Zeit (Monate)

OS

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Zeit (Monate)

OS nach HPV-Tumorstatus OS nach p16-Tumorstatus

p16 IHC Score gesamt am Leben tot Median OS

hoch 15 11 4 -

niedrig 15 5 10 12,3 Monate

42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48

p=0,006

Patienten mit HPV-positiven Tumoren (in situ Hybridisierung) oder mit p16-Proteinkonzentrationen (IHC), die über dem Median lagen, zeigten ein signifikant verbessertes OS; Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Tests


228Weder die EGFR Genamplifikation noch die EGFR

Tumorproteinkonzentration war mit OS assoziiert

0 6 12 18 24 30 36Zeit (Monate) Zeit (Monate)

OS nach Tumor EGFR FISH Status OS nach Tumor EGFR IHC Score

EGFR IHC Score

gesamt am Leben tot Median OS

hoch 16 7 9 26,5 Monate

niedrig 15 9 6 -

42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48

p=0,54p=0,53

Weder der mittels FISH detektierte EGFR Genamplifikationsstatus noch die durch IHC ermittelte EGFR Proteinkonzentration im Tumorgewebe waren mit OS assoziiert; Kaplan Meier-Kurven, Log-Rank-Tests

EGFR Amp. Status

gesamt am Leben tot Median OS

amplifiziert 11 5 6 23,2 Monate

nicht ampl. 15 9 6 -


OS

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

OS

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

229OS nach ERCC1 und XPF-Tumorstatus

ERCC1 IHC Score

n

Medianes OS

(Monate) p-Werthoch 17 -

0,82niedrig 10 32,9

XPF IHC Score

n

Medianes OS

(Monate) p-Werthoch 13 -

0,97niedrig 12 -

ERCC1 und XPF Proteinkonzentrationen im Tumorgewebe zeigten ebenfalls keine Assoziation mit OS; Log-Rank-Test


230PFS bezogen auf Tumorbiomarker

n

Median (Monate)

Unteres Limit

OberesLimit

p-Wert(Log-Rank-Test)

HPV-Status0,036 positiv 10 - 15,3 -

negativ 19 11,1 7,7 22,7p16 IHC Score hoch 15 - 15,3 - 0,066 niedrig 15 10,5 5,9 -EGFR Genamplifikations-Status amplifiziert 11 11,1 10,5 - 0,62 nicht amplifiziert 15 19,4 8,1 -EGFR IHC Score hoch 16 11,1 7,7 15,7 0,018 niedrig 15 - 19,4 -ERCC1 IHC Score

0,64 hoch 17 15,7 7,7 - niedrig 10 - 15,3 -XPF IHC Score

0,25 hoch 13 11,1 6,9 - niedrig 12 - 15,3 -


231Test auf eine Assoziation ausgewählter Tumormarker

mit dem HPV-Status

HPV-Status

n (%) Negativ Positiv Gesamt

p-Wert(Fisher´s Exact

Test)

p16 IHC Score

hoch 4 (29) 10 (71) 14 <0,001

niedrig 15 (100) 0 (0) 15 -

gesamt 19 10 29

EGFR Genamplifikations-Status

amplifiziert 7 (70) 3 (30) 10 1,00

nicht amplifiziert 7 (54) 6 (46) 13

gesamt 14 9 23

EGFR IHC Score

hoch 11 (69) 5 (31) 16 0,67

niedrig 8 (67) 4 (33) 12

gesamt 19 9 28


232Schlussfolgerungen

• Die bereits bekannten prognostischen Indikatoren positiver HPV- und p16-Tumorstatus waren bei Patienten der E3303 Studie mit verbessertem OS und PFS assoziiert

• Wie auch in früheren Publikationen berichtet, wurde ein positiver HPV-Tumorstatus in etwa 60% der oropharyngealen Tumoren beobachtet; alle anderen Tumorlokalisationen waren HPV negativ. p16- und HPV-Tumorstatus waren konkordant

• Hohe EGFR-Konzentrationen im Tumor waren mit verkürzter PFS, aber nicht signifikant mit OS assoziiert. Die EGFR-Konzentration im Tumor war unabhängig vom HPV-Status

• Eine erhöhte EGFR Kopienzahl zeigte keinen Zusammenhang mit OS oder PFS

• Weder ERCC1 noch XPF-Konzentrationen im Tumor standen mit dem Überleben in Zusammenhang


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