8/12/2019 03012115-S03012115XXXXXXXX-S0301211514001067-main

http://slidepdf.com/reader/full/03012115-s03012115xxxxxxxx-s0301211514001067-main 1/5

Gestational 

age-dependent 

risk 

factors 

for 

preterm 

birth:associations

 

with 

maternal 

education 

and 

age 

early 

in 

gestation

Nathalie AugerQ1  a,b,c,*,  Michal Abrahamowiczd, Willy Wynant d, Ernest Lo a

  a Institut   national  de  sante  publique  du  Que bec,  Montre al, Canada  bResearch  Centre  of   the  University  of   Montre al   Hospital  Centre,  Montre al,  Canada  cDepartment   of   Social  and  Preventive  Medicine,  University  of   Montre al,  Montre al,  Canada  dDepartment   of   Epidemiology,  Biostatistics,  and  Occupational  Health,  McGill  University,  Montre al,  Canada

1.  Introduction

Preterm  birth  (PTB)   is  an  important  contributor   to  neonatal

morbidity  and  mortality  [1,2],   especially  when  delivery  occurs   at

very  early  gestational  ages  [3,4].  Although   the  causes  of   PTB  are

poorly   understood   [5],  maternal   socio-demographic  characteris-

tics   such   as  low  education  and  older  age  are  known  risk  factors

[6–10].  Few  studies,  however,  have  examined  how  maternal

characteristics  are  associated  with  very  early  (e.g.,  <32  gestational

weeks)  as  opposed  to  later  PTB.   PTB  is  frequently  analyzed

dichotomously   with  early  and  late  cases  combined,   an  approach

which   does   not  account  for  the  fact  that  preterm  delivery  is   the

2consequence   of   a  dynamic  process  resulting  in  an  event  (birth)  at  a

2specific  time   [11], and  that  potentially  pathologic  PTBs  at  earlier

2gestational  ages  may  be  more  strongly  associated  with  maternal

2risk  factors  than   PTBs   at  later  gestational  ages.  A  natural  way  to

2determine   if   associations  vary  by  gestational  age  is  to  test  for  non-

2proportional   hazards   of   risk  factors  in  a  time-to-event  (survival)

2analysis.  A  particular  advantage  of   time-to-event  analysis  is  that

2associations  between  risk  factors  and  PTB  can  be  expressed  at

2specific  gestational  ages  if   there  are  differences  over  gestation  (i.e.,

3non-proportional   hazards),  or  summarized  as  one  overall  measure

3of   association  if   there   are  no  differences  by  gestational  age  (i.e.,

3proportional   hazards).

3Our  objective  was  to  determine  if   the  association  between  PTB

3and maternal   risk  factors  varies by  gestational  age  at delivery using

3time-to-event  analysis.  We  evaluated  two  risk  factors  for  PTB,

3maternal   education   and  age  [12–17],  both   relevant  to  future

3research  on  determinants   of   perinatal  outcomes   over   the  range  of 

3gestational  age,  and  to  guiding  clinical  prevention   [18].

European   Journal  of   Obstetrics  &  Gynecology  and  Reproductive  Biology  xxx  (2014)  xxx–xxx

A  R   T  I   C  L   E  I  N  F   O

 Article history:

Received  25  February  2013

Received in revised form 8 July 2013

Accepted  21  February  2014

Keywords:

Educational  status

Gestational  age

Maternal 

age

Preterm  birth

Survival  analysis

A   B  S  T  R   A   C  T

Objectives: 

Pretermbirth (PTB) before 37weeks can occur 

over a wide range of gestational ages,but few

studieshave assessedif associations betweenrisk factors andPTB vary over theduration of gestation.We

sought to evaluate if associations between two major risk factors (maternal education and age) and PTB

depend on gestational age at delivery.

Studydesign: Weestimatedhazard ratios ofPTBfor educationand agein a time-to-eventanalysis using a

retrospective cohort of 223,756 live singleton births from the province of Quebec, Canada for the years

2001–2005. Differences in hazards of maternal education and age with PTB were assessed over

gestational age in a Cox proportional hazardsmodel using linear and nonlinear time interaction terms,

adjusting for maternal characteristics.

Results: Associations of PTBwith lower (vs. higher) education and older (vs. younger) age strengthened

progressively at earliergestational ages, suchthat the risk of PTB formaternal education andage wasnot

constant over the course of gestation.

Conclusions: Associations of PTB with risk factors such asmaternal low education and older age may be

stronger early in gestation. Models that capture the time-dependent nature of PTB may be useful when

thegoal is to assess associations at lowgestationalages, and to avoidmaskedorbiased associationsearly

in gestation.

 

2014 

Published by Elsevier Ireland Ltd.

*  Corresponding   author  at:  Institut  national  de  sante publique  du  Quebec,  190,

boulevard  Cremazie  Est,  Montreal,   Quebec  H2P  1E2,  Canada.

Tel.: 

+1 

514 

864 

1600x3717; 

fax: 

+1 

514 

864 

1616.

E-mail  address:  nathalie.auger@inspq.qc.ca  (N.  Auger).

G Model

EURO   8453  1–5

Please  cite  this   article  in  press  as:  Auger  N,  et  al.  Gestational  age-dependent   risk  factors  for  preterm  birth:   associations  with  maternal

education   and  age  early  in  gestation.  Eur   J  Obstet  Gynecol   (2014),  http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.02.035

Contents 

lists 

available 

at 

ScienceDirect

European Journal of Obstetrics & Gynecology andReproductive Biology

jou r  nal h o mepag e:  w ww.elsev ier .co  m  / locate /e jo g rb

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.02.035

0301-2115/ 2014  Published  by  Elsevier   Ireland  Ltd.

8/12/2019 03012115-S03012115XXXXXXXX-S0301211514001067-main

http://slidepdf.com/reader/full/03012115-s03012115xxxxxxxx-s0301211514001067-main 2/5

8/12/2019 03012115-S03012115XXXXXXXX-S0301211514001067-main

http://slidepdf.com/reader/full/03012115-s03012115xxxxxxxx-s0301211514001067-main 3/5

education   and  age.  Gestational  age-specific  HRs  derived  from  the

linear  interaction  terms  showed   that   associations  were  stronger  at

lower  gestational  ages.  With   a  decrease   in  gestational  age  from  36

to  22  weeks,  HRs  rose  from  1.8  to  3.2  for  education   (low  relative  to

high),   and  from  1.1  to  2.0  for  maternal   age  (older  relative  to

younger).   Thus,   the  models   that   assumed  proportional   hazards

underestimated   the  magnitude  of   HRs  at  low  gestational  ages  (a

difference   that   was  statistically  significant   at  28  weeks),  and

slightly  overestimated  the  HR   at  36  weeks.

Tests  for proportional  hazards  in  spline-based nonlinear  modelsconfirmed   that  hazards   of   PTB  for  maternal   education  (P   <  0.001)

and  age  (P   <  0.01)  were   non-proportional   (Table  2). Compared

with  linear  interaction  terms,  the  nonlinear   interaction  terms

yielded  slightly  stronger  associations  for  both   maternal   education

and  age  at  lower  gestational  ages.  The  plotted  spline  curves

suggested  a  nonlinear  decrease  in  HRs  over  time   for  both  risk

factors,  such   that  the  risk  of   PTB  for  low  education,   and  to  a  lesser

extent   high  maternal   age,  fell  more   sharply  below  26  gestational

weeks  (Fig.  1).

In  sensitivity  analyses,  inclusion  of   births   with  gestational  ages

<22  weeks  had  little  influence   on  the  shape  of   spline  curves,

though   associations  were   slightly  attenuated   (data  not  shown).

Exclusion  of   births  with  missing  data  and  use  of   cubic   (rather   than

quadratic) 

splines 

yielded 

similar 

results. 

Associations 

includingmothers   aged  20–24  years  were  somewhat   attenuated.   Last,  use  of 

categorical  gestational  age-by-education   (or age)  interaction  terms

in  Cox  models   provided  less  evidence   of   non-proportionality

(P   =  0.06).

4. 

Comment

This   study  assessed  whether   associations  between  PTB  and  two

important   risk  factors,  maternal   education  and  age,  varied  over  the

continuous   range  of   gestational  age.  Using  linear  and  nonlinear

gestational  age  interaction  terms  in  time-to-event  regression

models,  we  found  that  HRs  for  both  lower  education   and  older

maternal   age  strengthened   progressively  with  decreasing  gesta-

tional 

age. 

Thus, 

we 

demonstrated 

that 

the 

hazards 

of  

PTB 

for 

both

1maternal   education  and  age  were  not  constant   over  gestation.  The

1implication  is  that   regression  models   with  PTB  expressed

1dichotomously   (e.g.,  logistic  regression),  as  well  as  Cox  models

1that  do  not  account  for  non-proportionality   of   hazards,  yield

1average  odds   ratios  or  HRs  that  are  heavily  weighted  by  the  much

1greater  number   of   late  PTBs  [25], which   mask  the  stronger

1associations  at  very  low  gestational  ages.  Researchers  should   be

1aware 

that 

results 

with 

PTB 

measured 

dichotomously 

reflect1findings   for  late  PTB  primarily,  and  may  not  accurately   reflect

1associations  for  very  or  extreme  PTB.

1While  evidence  suggests  that  associations  with  maternal

1education   or  age  may  be  stronger  when   PTB  is  dichotomized   at

1lower  gestational  age  cut-points   than   the  standard   37  weeks  used

1in most   studies  [13–17], the  continuous  nature   of   gestational  age  is

1not  usually  considered  [28].  Furthermore,   proportionality  of 

1hazards   is  rarely  investigated  in  studies  that   do  evaluate  PTB  as

1a  time-dependent   outcome.   The  only   exception  we  could   identify

1was  an  analysis  of   Danish  birth  data  in  which  Cox  regression  was

1used   to  investigate  the  association  between  low  education

1and  extreme,  very,  or  moderate   PTB  [12].  Although   the  study

1suggested  that   education  was  more   strongly  associated  with  very

1and 

extreme 

PTB 

than 

late 

PTB, 

the 

test 

for 

non-proportionality 

of 

 Table  2

Hazard  of   preterm  birth  for  maternal  education  and  age,   overall  and  by  gestational

week,  singletons,  Quebec,  2001–2005.

Education  HR   (95%  CI)

(low  vs.  high)

Age   HR   (95%  CI)

(high  vs.  low)

Averaged  over   all

preterm 

birthsa

Unadjusted  1.76  (1.64,  1.88)  0.97  (0.91,  1.03)

Adjusted  1.92  (1.78,  2.06)  1.21  (1.13,  1.28)

By 

 gestational 

weekLinear  interactionb

22  weeks  3.17  (2.19,  4.57)  1.96  (1.60,  2.39)

28  weeks  2.48  (2.08,  2.97)  1.55  (1.44,  1.66)

32  weeks  2.11  (1.91,  2.34)  1.32  (1.29,  1.36)

36  weeks  1.80  (1.66,  1.94)  1.13  (1.12,  1.14)

P value  interaction 

<0.001 

<0.001

Nonlinear 

interactionc

22  weeks  4.57  (2.62,  7.98)  2.48  (1.46,  4.24)

28  weeks  2.32  (1.93,  2.80)  1.55  (1.29,  1.85)

32 

weeks 

2.01 

(1.76, 

2.30) 

1.26 

(1.11, 

1.44)

36  weeks  1.74  (1.59,  1.90)  1.17  (1.07,  1.28)

P value  interaction 

<0.001 

<0.01

a Cox models  assuming proportional hazards, adjusted  for  education, age,  marital

status,  language,  and  parity.b Cox  models  accounting  for  non-proportional  hazards  with   linear  education  (or

age)-by-gestational 

age 

interaction 

terms, 

adjusted 

for 

education, 

age, 

marital

status, 

language, 

and 

parity.c Cox  models   accounting  for  non-proportional  hazards  with  nonlinear  education

(or  age)-by-gestational  age   spline  interaction  terms,  adjusted  for  education,  age,

marital  status,  language,  and  parity.

Fig.  1.  Association  between  maternal  education/age  and  preterm  birth  by

gestational  age.  Hazard  ratio  (bold)  and  95%  confidence  interval  from  Cox

models  accounting  for   non-proportional  hazards  with  nonlinear  education  (or

age)-by-gestational 

age 

spline 

interaction 

terms, 

adjusted 

for 

education, 

age,

marital  status,  language,  and  parity  (first  imputation;  results  for  other  imputations

were  similar).

N.   Auger   et   al.  /   European   Journal  of   Obstetrics  &   Gynecology  and  Reproductive  Biology   xxx  (2014)   xxx–xxx  3

G Model

EURO   8453  1–5

Please  cite  this   article  in  press  as:  Auger  N,  et  al.  Gestational  age-dependent   risk  factors  for  preterm  birth:   associations  with  maternal

education   and  age  early  in  gestation.  Eur   J  Obstet  Gynecol   (2014),  http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.02.035

8/12/2019 03012115-S03012115XXXXXXXX-S0301211514001067-main

http://slidepdf.com/reader/full/03012115-s03012115xxxxxxxx-s0301211514001067-main 4/5

8/12/2019 03012115-S03012115XXXXXXXX-S0301211514001067-main

http://slidepdf.com/reader/full/03012115-s03012115xxxxxxxx-s0301211514001067-main 5/5

[17]  Martius  JA,  Steck  T,  Oehler  MK,  Wulf   KH.  Risk  factors  associated  with  preterm(<37+0  weeks)  and  early  preterm  birth  (<32+0  weeks):  univariate  andmultivariate  analysis  of   106  345  singleton  births  from  the  1994  statewideperinatal  survey  of   Bavaria.  Eur  J  Obstet  Gynecol  Reprod  Biol  1998;80:183–9.

[18]  Ashton  DM,   Lawrence  HC,  Adams  NL,  Fleischman  AR.  Surgeon  general’sconference  on   the  prevention  of   preterm  birth.  Obstet  Gynecol  2009;113:925–30.

[19]  Auger  N,  Abrahamowicz  M,  Park  AL,  Wynant  W. Extreme  maternal  educationand preterm birth:  time-to-event  analysis  of   age   and nativity-dependent  risks.Ann  Epidemiol   2013;23:1–6.

[20]  Acevedo-Garcia  D,   Soobader  M,  Berkman  L.  Low   birthweight  among  US

Hispanic/Latino 

subgroups: 

the 

effect 

of  

maternal 

foreign-born 

status 

andeducation.  Soc   Sci  Med  2007;65:2503–16.[21]  Auger  N,  Luo  ZC,  Platt  RW,Daniel  M.Do   mother’s  education  and  foreign-born

status  interact  to   influence  birth  outcomes?  Clarifying  the  epidemiologicparadox  and  the  healthy  migrant  effect.   J  Epidemiol  Community  Health2008;62:402–9.

[22]  Moutquin   JM. Classification  and  heterogeneity  of   preterm  birth.  Br   J  ObstetGynaecol

 

2003;110(Suppl. 

20):30–3.[23]  Greenland  S.  Avoiding  power  loss  associated  with   categorization   and  ordinal

scores  in  dose–response and  trend  analysis.  Epidemiology  1995;6:450–4.[24]  Sterne   JAC,  White  IR,  Carlin   JB,  et  al.   Multiple  imputation  for   missing  data  in

epidemiological   and  clinical  research:  potential  and  pitfalls.  BMJ  2009;338:b2393.

[25]  Allison  P.  Survival  analysis  using  SAS:  a practical  guide. Cary NC:  SAS  Institute;2010.

[26]  Quantin C,  Abrahamowicz  M,  Moreau  T,   et  al.  Variation  over   time  of   the  effectsof   prognostic  factors  in   a  population-based  study  of   colon   cancer:  comparisonof   statistical  models.  Am   J  Epidemiol   1999;150:1188–200.

[27]  Abrahamowicz  M,MacKenzie  T.  Joint  estimation  of   time-dependent  and  non-

linear 

effects 

of  

continuous 

covariates 

on 

survival. 

Stat 

Med 

2007;26:392–408.[28]  Greenland  S.  Dose–response  trend  analysis  in  epidemiology:  alternatives  to

categorical  analysis.  Epidemiology  1995;6:356–65.

3[29]  Kyrklund-Blomberg  NB,  Cnattingius  S.   Preterm  birth  and  maternal  smoking:3risks  related  to  gestational  age  and  onset  of   delivery.  Am   J  Obstet  Gynecol31998;179:1051–5.3[30]  Tegethoff   M,  Greene  N,  Olsen    J,  Meyer  A,  Meinlschmidt  G.  Maternal  psycho-3social  adversity  during  pregnancy  is  associated  with  length  of   gestation  and3offspring  size  at  birth:  evidence  from  a  population-based  cohort  study.3Psychosom  Med 2010;72:419–26.3[31]  Peacock    JL,  Bland   JM, Anderson  HR.  Preterm  delivery:  effects   of   socioeconomic3factors, psychological stress, smoking,alcohol, and caffeine.  BMJ 1995;311:531–5.3[32]  Goldenberg  RL,   Hauth   JC,  Andrews  WW. Intrauterine  infection  and  preterm3delivery.  N   Engl   J  Med  2000;342:1500–7.

3[33] 

Delbaere 

I, 

Verstraelen 

H, 

Goetgeluk 

S, 

Martens 

G, 

De 

Backer 

G, 

Temmerman 3M. Pregnancy  outcome  in   primiparae  of   advanced  maternal  age.  Eur   J  Obstet3Gynecol  Reprod  Biol  2007;135:41–6.3[34]  Basso  O,  Wilcox  AJ.  Might  rare  factors  account  for  most  of   the  mortality  of 3preterm  babies.  Epidemiology   2011;22:320–7.3[35]  Fortes  Filho   J,  Costa  M,   Eckert  G,  Santos   P,  Silveira   R,  Procianoy  R.  Maternal3preeclampsia  protects  preterm  infants  against  severe  retinopathy  of   prema-3turity.

 

 J 

Pediatr 

2011;158(37):2–6.3[36]  Love   ER,   Crum   J,  Bhattacharya  S.  Independent  effects  of   pregnancy  induced3hypertension  on   childhood  development:  a  retrospective  cohort  study.  Eur   J3Obstet  Gynecol  Reprod  Biol  2012;165:219–24.3[37]  Mann  JR,  McDermott  S,   Griffith  MI,  Hardin  J,  Gregg  A.  Uncovering  the  complex3relationship

 

between 

pre-eclampsia, 

preterm 

birth 

and 

cerebral 

palsy. 

Pae-3diatr  Perinat  Epidemiol  2011;25:100–10.3[38]  VanderWeele  TJ,  Mumford  SL,   Schisterman  EF.  Conditioning  on  intermediates3in   perinatal  epidemiology.  Epidemiology   2012;23:1–9.3[39]  Auger  N,   Delezire  P,  Harper  S,  Platt  R.  Maternal  education  and  stillbirth:3estimating  gestational-age-specific  and  cause-specific  associations.  Epidemi-3ology   2012;23:247–54.

4[40] 

Schempf  

AH, 

Branum 

AM, 

Lukacs 

SL, 

Schoendorf  

KC. 

Maternal 

age 

and 

parity-4associated  risks  of   preterm  birth:  differences  by  race/ethnicity.  Paediatr4Perinat  Epidemiol   2007;21:34–43.

N.   Auger   et   al.  /   European   Journal  of   Obstetrics  &   Gynecology  and  Reproductive  Biology   xxx  (2014)   xxx–xxx  5

G Model

EURO   8453  1–5

Please  cite  this   article  in  press  as:  Auger  N,  et  al.  Gestational  age-dependent   risk  factors  for  preterm  birth:   associations  with  maternal

education   and  age  early  in  gestation.  Eur   J  Obstet  Gynecol   (2014),  http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.02.035