Хронический гепатит В:контроль над заболеванием

При поддержке 686RU16PR03455

Красильникова Ирина Вадимовна Новосибирск

1.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012 2. WHO hepatitis B, Fact sheet №204, July 2012; Available athttp://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/ 3. Treatment of chronic hepatitis B virus infection in resource-constrained settings: expert panel consensus Russian version: Treatment of chronic hepatitis B virus infection in resource-constrained settings: expert panel consensus Liver International. Volume 31, Issue 6, pages 755-761, July 2011 4. Center for Disease Control and Prevention. 2010. ; Available at http://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/StatisticsHBV.htm

«В развитых странах большинство тех, кто страдает ХГВ – это лица эмигрировавшие из эндемичных по этому заболеванию стран. В некоторых странах Азии рак печени в следствии ХГВ – одна из трех основных причин смерти у мужчин»³

Страна % ХГВ

Китай и другие страны Азии²

8 -10%

Восточно-Европейские страны²

2–5%

Западноевропейские страны ²

Менее 1%

США 4 0,4 %

Распространенность вирусного гепатита В

4

В условиях активных миграционных процессов эпидемиологический контроль и вакцинопрофилактика –

вопрос национальной безопасности

Имеет место поздняя диагностика хронического гепатита Вна до госпитальном этапе

Данные по ЦНИИ Гастроэнтерологии (2012)*

• Обследовано 9617 пациентов• HBV-инфекция впервые выявлена у 1,3% пациентов• 30% больных с вирусной нагрузкой более 2000 МЕ/мл• 14,8% впервые выявленных пациентов

с HBV-инфекцией на стадии цирроза

*Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 - 2014

Причины трансплантации печени (n=80347) в Европе (1988 – 2009 гг.)

Adam R., Karam V., Delvart V. et al., J Hepatol., 2012, 57, 675-688

Лечение на ранних стадиях позволяет избежать более значительных трат на борьбу с тяжелыми исходами хронического гепатита В

П.А.Воробьев, В.П.Чуланов, И.В.Телегина, О.В.Борисенко. Анализ воспринимаемой ценности при реализации стратегии лечения больных хроническим гепатитом В препаратом энтекавир. Инфекционные болезни 2011; 3(9):5-12.

0

1503

305

137

331

76

58

12

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Смерть

После трансплантации

Трансплантация печени

Карцинома

Декомп. цирроз

Фиброз >F4, цирроз

Фиброз F2/F3/F4

Фиброз F0/F1

Тысяч рублей в год на 1-го пациента

Начало: инфицирование

1) через кровь;2) половым путем;3) от матери к

новорожденному;4) при микротравмах кожи²:

при нанесении татуировкипирсинге, маникюрных, стоматологических процедурах в условиях несоблюдениясанитарных норм

«Пути передачи такие же, как и для вируса иммунодефицита человека(ВИЧ), но вирус гепатита В в 50 - 100 раз более заразный.В отличие от ВИЧ, вирус гепатита В может жить вне организма, поменьшей мере, семь дней. В течение этого времени вирус всееще может инфицировать при попадании в тело человека, который незащищен вакциной»¹

1.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/ 2. Ющук Н.В., Климова Е.А. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. «ГЭОТАР –Медиа»Москва,2012, стр 37-38

3

• Заражение гепатитом В возможно при контакте с очень малыми объемами кровиот инфицированного человека: 0,1 – 0,5 мкл.

• При комнатной температуре – 3 мес• В холодильнике – 6 мес• В замороженном виде - 15-20лет• В высушенной плазме крови – до 25 лет

Контагиозность вируса гепатита В

1.Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты А,В,С,D,E, ни-А-Е в клинической практике. Теза, Санкт-Петербург,1996 г.2.Hollinger F.B., Hepatitis B virus. Fields Virology 3rd Edition V.2 Philadelphia, 1996 pp. 2739-2807.

• Кипячение - более 30 мин • В среде 1–2 % р-ра хлорамина – экспозиция 2 часа • В 1,5 % р-ре формалина - экспозиция 7 дней• В 70 % р-ре изопропилового спирта и в 80 %-ом этиловом спирте - экспозиция 2 мин• Автоклавирование при 120 °C - в течение 20 мин

NB! Вирус устойчив к воздействию эфира и ультрафиолетовому облучению.

Профилактические мероприятия для инактивации вируса гепатита В

Вакцинопрофилактика гепатита В

Вакцину против гепатита B можно сочетать со всеми вакцинами Национального календаря прививок.Вакцинации проводят с согласия граждан, родителей или иных законных представителей несовершеннолетних и граждан,признанных недееспособными в порядке, установленном законодательством Российской Федерации, следующим контингентам:

1. Детям первого года жизни. В первую очередь новорожденные, родившиеся у матерей -носителей вируса илибольных ГB в III триместре беременности

2. Детям, в семьях которых есть носитель вируса или больной хроническим вирусным гепатитом.3. Детям, находящимся в домах ребенка и интернатах.4. Детям, регулярно получающим кровь и ее препараты, а также находящимся на хроническом гемодиализе.5. Подросткам в возрасте 12 - 14 лет.6. Больным, получающим повторные гемотрансфузии или находящимся на хроническом гемодиализе.7. Членам семей в окружении больных хроническим ГB и носителей вируса.8. Больным наркоманией, употребляющим наркотики инъекционным путем.9. Лицам, у которых произошел контакт с материалом, инфицированным вирусом ГB

В соответствии с перечнем работ, утвержденным Постановлением Правительства РФ от 15.07.99 N 825, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями, обязательной вакцинации подлежат:

1. Медицинские работники, в первую очередь те, кто имеет контакт с кровью больных.2. Лица, занятые в производстве иммунобиологических препаратов из донорской и плацентарной крови.3. Студенты медицинских институтов и учащиеся средних медицинских учебных заведений (в первую очередь -выпускники).

Вакцинация против гепатита B рекомендуется всем гражданам, не имеющим медицинских противопоказаний к проведению прививки.

Схема вакцинации

При каком уровне титра антител к HBsAg предыдущая вакцина продолжает защищать?

титр anti-HBs

0 1 мес 6 мес

10 (МЕ/мл) 100 (МЕ/мл)

Нормативные документы для профилактики вирусных гепатитов и эпидемиологического контроля

• Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами. Санитарно-эпидемиологические правила. СП 3.1.958-00 (утв. Минздравом РФ 01.02.2000)

• Федеральный закон «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» №52-ФЗ от 30.03.99

• Федеральный закон от 17 сентября 1998 г. N 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней".

• Положение о государственном санитарно - эпидемиологическом нормировании, утвержденное Постановлением Правительства Российской Федерации от 5 июня 1994 г. N 625, и изменения и дополнения, внесенные Постановлением Правительства Российской Федерации от 30 июня 1998 г. N680.

• Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, принятые Верховным Советом Российской Федерации и подписанные Президентом Российской Федерации 22.07.93 N 5487-1.

• Перечень работ, утвержденный Постановление правительства Российской федерации от 15.07.99 №825, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями.

Клинические рекомендации МЗ• утверждены МЗ РФ 16 августа 2014 • определяют стратегию диагностики и лечения острого и хронического гепатита В для взрослыхСтандарт специализированной медицинской помощи при хроническом гепатите В (стационарно) • утвержден МЗ РФ 9 ноября 2012 года, приказ МЗ 787н

Нормативные документы для медицинскойпомощи при остром и хроническом вирусном гепатите В

Рекомендации МЗ охватывают вопросы:

• Острый гепатит В– Острая ко-инфекция ВГВ/ВГD и суперинфекция– Лечение больных острым гепатитом В

• Хронический гепатит В– Естественное течение хронической ВГВ – инфекции– Скрининг на гепатит В– Иммунохимические методы и молекулярно-биологические методы– Гистологическая, неинвазивная и морфологическая диагностика

• Лечение хронического гепатита В– Критерии эффективности– Терапевтические стратегии

• Особые группы пациентов– Больные с дельта-агентом– Медикаментозная иммуносупрессия– Реактивация ВГВ – Трансплантация – Лечение гепатит В у беременных– Снижение риска перинатальной передачи инфекции– Ко-инфицированные с ВИЧ

В открытом доступе в интернете : Российские клинические рекомендации.

РЖГГК №3 2014 http://www.gastro-j.ru/files/_2014_3_s8_1406993670.pdf

Обследование HBsAg «+» пациента

Постановка на учет, наблюдение инфекциониста Первичное обследование:

Анамнез Физикальное обследование

Лабораторное обследование: Развернутый биохимический анализ крови, включая белковые фракции и

протромбиновый индекс и МНО Общий анализ крови с определением количества тромбоцитов Маркеры вирусных гепатитов : HBeAg/антиHBe,

анти-HBcIgM, анти- дельта IgG, анти- HCV (ИФА) Определение HBV ДНК качественным и количественным методом ПЦР

Скрининг на ГЦК (УЗИ, тест на альфа-фетопротеин)

Оценка тяжести поражения печени

• Клинический анализ крови (тромбоциты и лейкоформула обязательно)

• Контроль биохимических показателей: АЛТ, АСТ, ГГТП,ЩФ, билирубин и его фракции, альбумин и глобулины

• Определение протромбинового времени• Определение альфа-фетопротеина• УЗИ брюшной полости

• Проведение биопсии печени Альтернатива: неинвазивные методыфибротест/фиброскан

Российские клинические рекомендации. РЖГГК №3 2014 http://www.gastro-j.ru/files/_2014_3_s8_1406993670.pdf

Высокий уровень вирусной нагрузки связан с увеличением риска развития цирроза печени

Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006; 130:678–686

Все участники (n=3 582)4

3

2

1

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Кум

мул

ятив

ная

част

ота

возн

икно

вени

я ци

рроз

а (%

)

Годы наблюдения

Исходный уровень ДНК≥106

≥104–<105

103–<104

300–103

<300

Высокий уровень вирусной нагрузки связан с увеличением частоты ГЦК

Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295:65–73

Все участники (n=3,653)

14

10

06

04

02

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Кум

улят

ивна

я ча

стот

а ГЦ

К (%

)

Годы наблюдения

≥106

≥104–<105

103–<104

300–103

<300

Исходный уровень HBV DNA16

12

08

Течение хронического гепатита

<5 5 - 10 12 >12

Градиент печеночного венозного давления, мм рт. ст.

Варикозные вены пищевода

Хроническийгепатит

Цирроз печеникомпенсированный

Цирроз печенидекомпенсированный

ГЦК

Кровотечение из ВРВПАсцитЭнцефалопатияЖелтуха

Усиление фиброзаНеоангиогенез

Craxi A., 2015

Патогенез ГЦК

HBV, HCVАлкогольДиабет

афлатоксин

ВоспалениеОкислительный стресс

Некроз/регенерацияСтеатогепатит

Интеграция ДНК HBV

Генетические и эпигенетическиеповреждения

Мутации р53, b-catenin, TERT prom

Нормальнаяпечень

Хроническийгепатит

ФИБРОЗ ЦИРРОЗ ГЦК

20%

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Гепаторенальныйсиндром

Кровотечениеиз вен

пищевода

Печеночнаякома

Асцит-перитонит

Гепатоцеллюлярнаякарцинома

Жизнеугрожающие состояния вследствие ХГВ

Цирроз печени ГЦК

Я.Г.Мойсюк, Е.Б.Ярошенко ХI Научно-практическая конференция «Инфекционные болезни и антимикробныесредства» 2013г

Жизнеугрожающие состояния вследствие ХГВ: вид операционного поля

трансляция

транскрипцияHBsAg

HBcAg

Fundamental Virology, 3rd ed. Eds. Fields BN et al. 1996*EASL 2012

Ядро гепатоцита

ккзДНК

Особенность репликации HBV определяет необходимость долгосрочной терапии большинства больных ХГВ

источник постоянного возобновления популяции вируса

Добиться полной эрадикации HBV невозможнов связи с присутствием ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (сссDNA) вируса в ядрахгепатоцитов… Кроме того ДНК HBVвстраивается в геном хозяина и может cпособствовать онкогенезу и развитию ГЦК *

Основные характеристики ВГВ

Наличие двуцепочечной ДНК (наименьшей из всех ДНК-содержащих вирусов; размер частицы 40-45 нм)

Наличие нуклеокапсида вируса, покрытого оболочечными белками

Наличие в структуре вируса ДНК-полимеразы Система репликации, включающая этап обратной

транскрипции Возможность возникновения персистирующей инфекции Возможность формирования вирус-ассоциированного

первичного рака печени

Российские клинические рекомендации. РЖГГК №3 2014 http://www.gastro-j.ru/files/_2014_3_s8_1406993670.pdf

Серологическое тестирование: динамика маркеров HBV

Серологический маркер КомментарийHBsAg (поверхностный) Появляется: 1-10 нед. после заражения

Исчезает: через 3-6 мес.; персистенция >6 мес. - ХГВ

Anti-HBs Появляются: после исчезновения HBsAg через несколько недель или месяцев («фаза окна»)Сохраняются: чаще в течение всей жизни

HBcAg (ядерный) В сыворотке не определяется; экспрессируется в инфицированных гепатоцитах

Anti-HBc IgM Появляются рано: в течение 1 мес. после появления HBsAg, до повышения АЛТ.В периоде выздоровления титр антител ↓

Anti-HBc IgG Могут выявляться в течение жизни

HBeAg (секретируемый антиген коррелирующий с HBV репликацией и инфекционностью)

Появляются: вскоре после появления HBsAg. Сероконверсия по HBeAg предшествует сероконверсии по HBsAg

Anti-HBe Сохраняются в течение многих лет после разрешения ОВГВ

Российские клинические рекомендации. РЖГГК №3 2014 http://www.gastro-j.ru/files/_2014_3_s8_1406993670.pdf

Интерпретация результатов серологического тестирования

Серологический маркер Комментарий

HBsAg HBV – инфекция (острая или хроническая)

HBeAg Высокие скорость репликации и инфекционность HBV

Anti-HBe Низкие скорость репликации и инфекционность HBV

Anti-HBc IgM Недавно перенесенная инфекция (реже при активном ХГВ)

Anti-HBc IgG Выздоровление после острого ГВ или хроническая HBVинфекция (контакт с HBV)

Anti-HBs Иммунитет к HBV

Anti-HBc IgG + Anti-HBs Перенесенный в прошлом ГВ

Anti-HBc IgG +HBsAg Хроническая HBV инфекция

Российские клинические рекомендации. РЖГГК №3 2014 http://www.gastro-j.ru/files/_2014_3_s8_1406993670.pdf

Anti-HBe

HBeAg

HBV ДНК

АЛТ

HBeAg “-”ХГВ

Неактивноеносительство

Иммуннореактивная HBeAg “+”фаза

Иммуннаятолерантность

HBsAg “-”ХГВ

European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.

Два типа хронического гепатита В:HBeAg (+) and HBeAg (-)

Варианты ХГВ в зависимости от статуса HBeAg

HBeAg – негативный ХГВ• Превалирование данного варианта во многих регионах мира• Причины роста числа HBeAg-негативного ХГВ:• старение HBV-инфицированной популяции• преобладание специфических генотипов HBV• Может развиться:• после сероконверсии во время иммуноактивной фазы• после нескольких лет/десятилетий неактивного носительства

HBeAg –позитивный ХГВ

Российские клинические рекомендации. РЖГГК №3 2014 http://www.gastro-j.ru/files/_2014_3_s8_1406993670.pdf

10% HBeAg(+)

90% HBeAg(-)

негативные

Распространенность двух типов хронического гепатита В:HBeAg (+) and HBeAg (-)

n=11,371

Данные референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитамиРоспотребнадзора

Чуланов В.П. Национальный конгресс инфекционистов, Москва 2013 г

ДФОn=451

СФОn=366

УФОn=96

СЗФОn=91

ЦФОn=1967

ЮФОn=43

ПФОn=235

Генотип ВГВAСDДр.

СКФОn=360

Распространенность генотипов вируса гепатита В на территории России

Данные Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора

Чуланов В.П. Национальный конгресс инфекционистов, Москва 2013 г

Показания к лечению ХГВ

HBeAg+:ДНК ВГВ ≥ 20 000 МЕ/мл

HBeAg-:ДНК ВГВ ≥ 2 000 МЕ/мл

ИАЛТ > 2N

EASL Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B Journal of Hepatology 2012

AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, Hepatology, January 2016

ДНК ВГВ ≥ 2 000 МЕ/мл И

АЛТ > N

Биопсия печениA ≥ 1 и\ или Ф ≥ 2

(METAVIR)

Биопсия печениA ≥ 1 и\ или Ф ≥ 2

(METAVIR)

EASL 2012/Российские рекомендации AASLD 2016

“Основная цель лечения хронического гепатита В – профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием ЦП и ГЦК, что возможнопри условии стойкого подавления репликативной активности вируса и означает исчезновение ДНК ВГВ из сыворотки крови”

Цель и критерии эффективностипротивовирусной терапии хронического гепатита В

• Серологический ответ • Вирусологический ответ• Биохимический ответ• Гистологический ответ

Цель терапии Критерии эффективности

Российские клинические рекомендации. РЖГГК №3 2014 http://www.gastro-j.ru/files/_2014_3_s8_1406993670.pdf

Препарат ИФН Ламивудин Энтекавир Телбивудин Тенофовир

Cероконверсия НBeAgпри длительном лечении (%, годы лечения)

- 47 (3.0) 41 (5.0) 42 (4.0) 31 (3.0)

Клиренс НBsAg При длительном лечении (%, годы лечения)

8 (4.5 года наблюдения)

0-3 (3.0) 5 (2.0) 1 (2.0) 10 (4.0)

Серологический ответ у НBeAg-позитивных пациентов

Клинические рекомендации Российского гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В, 2014г www.gastro-j.ru

Препарат ПЭГ-ИФН Ламивудин Энтекавир Телбивудин Тенофовир

Клиренс НBsAgПри длительном лечении (%, годы лечения)

12,2 (5.0) < 1 (4.0) - < 1 (2.0) 0 (4.0)

Серологический ответ у НBeAg- негативных пациентов

Кинетика вирусных маркеров при терапии аналогами нуклеоз(т)идов

HBsAgHBV DNAКлиренс HBsAg Клиренс HBsAg

недель недель

Количественное исследование HBsAg и прогноз эффективности терапии аналогами нуклеоз(т)идов

HBsAg > 3 log IU/ml к окончанию ПВТ

HBsAg = 2-3 log IU/ml к окончанию ПВТ

HBsAg ≤ 2 log IU/ml к окончанию ПВТ

мес.

Сов

окуп

ная

веро

ятно

сть

реци

дива

HBsAg ≤ 2 log10 IU/ml на момент окончания терапии НА является предиктором УВО

Критерий эффективности:серологический ответ по S-антигену при HBeAg(+)

Gane E. et al. J Hepatol, 2010; 52(Suppl1):S388; Gish R. et al. J Viral Hepat, 2010; 17(1):16-22.

Энтекавир

96 нед. лечения +24 нед. наблюдения

Тенофовир

144 нед. лечения

Энтекавир позволяет достичь элиминации S-антигена у большего числа HBeAg(+) пациентов с генотипом D

Элиминация HBsAg при лечении HBeAg(+) ХГВ аналогами нуклео(з/т)идов

Критерий эффективности:серологический ответ по E – антигену

Вирусологический ответ:снижение вирусной нагрузки через 1 год лечения

ламивудин энтекавир тенофовирадефовир телбивудин ПЕГ-ИФН

Непрямые исследования, комбинация различных исследований

Log 1

0сн

ижен

иеД

НК

ВГВ

Lok A. EASL Conference Wtite nights Hepatology. St.Petersburg 2012 доступно на http://www.congress-ph.ru/endor_conf/poster/2/5.pdf

Вирусологический ответ при длительной терапии:100% пациентов достигли неопределяемого уровня ДНК ВГВ к 5 году

лечения энтекавиром

Пац

иент

ы%

HBeAg(-)

0

20

40

60

80

100

6

38%

63%

12

67 66

88%

48

Месяцы240

20

40

60

80

100

6

74%

Пац

иент

ы%

90%

12

338 327Пациентов под наблюдением

96%

296

24

HBeAg(+)

88%

42

36

98%

265

36

97%

32

48

98%

227

48

100%

11

60

100%

86

60

Lampertico P, et al. AASLD 2012, Boston, MA. Poster 366. Available at http://www.natap.org/2012/AASLD/AASLD_41.htm [Accessed November 2012]

Эффективная терапия аналогами нуклеоз(т)идов может снижать риск развития ГЦК

P=0,003

* средний период наблюдения 46 мес; ** когортное исследование n=515; медиана наблюдения 4,7 лет

ИСТОЧНИК: Papatheodoridis G., et al., Journal of Hepatology 2010 vol. 53, P348J Hepatol. 2010 Aug;53(2):348-56. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: a systematic review; Papatheodoridis G., et al., Gut 2011, 1109-1116.

P<0,001 P=0,002

Данные реальной клинической практики подтверждают в целом благоприятный профиль эффективности и безопасности терапии энтекавиром

Исследование ORIENTE1

Исследование VIRGIL2

Итальянская кагорта3

Китайское исследование5

Гонконгское исследование4

1. Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24:535–42; 2. Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54:443–51; 3. Lampertico P, et al. AASLD 2012. Poster 366. Available at: http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. Accessed February 2013; 4. Seto WK, et al. EASL 2011. Poster 748; 5. Hou J, et al. AASLD 2012. Poster 392.

ИССЛЕДОВАНИЕ «БРАВО»

Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа

Наблюдательный анализ эффективности и

безопасности энтекавира в реальной клинической

практике в России

Эффективное лечение ХГВ имеет огромное значение как дляотдельных больных, так и для общества в целом, поскольку позволяетпредупредить развитие осложнений и связанных с ними социальных иэкономических потерь. Противовирусная терапия играет в профилактике двойную роль: содной стороны, она позволяет предупредить развитие тяжелыхосложнений, с другой стороны – добиться подавления репликации вирусаи устранить риск передачи вируса от больного другим лицам.

Класс нуклеот(з)идных аналогов предпочтителен для российскойпопуляции исходя из распространенности генотипа вируса (D) и фазы(HBeAG негативный)

Энтекавир - проверенное решение в реальной клинической практике

Выводы