Физические и биологические основы лучевой терапии.

Радиология- раздел медицины, изучающий применение ионизирующих излучений для диагностики (радиодиагностика) и лечения (радиотерапия, лучевая терапия) различных заболеваний, а также заболевания и патологические состояния, возникающие при воздействии ионизирующих излучений на организм человека.

Лучевая терапия

• Подведение энергии ионизирующего излучения к патологическому очагу

• Эффективность определяется подведенной дозой

Ионизирующее излучение – излучение, взаимодействие которого со средой приводит к образованию ионов разных знаков.

Поглощенная доза

Эквивалентная доза

• Мера риска возникновения отдаленных последствийоблучения всего тела человека и отдельных его органов сучетом их радиочувствительности;

• сумма произведений эквивалентнойдозы HTt в органе или ткани Т за время t насоответствующий взвешивающий коэффициент wТ дляданного органа или ткани;

• wТ - отношение стохастического (вероятностного) рискасмерти rT в результате облучения Т-го органа или ткани криску смерти от равномерного облучения тела приодинаковых эквивалентных дозах:

• СИ: Зв , Персонал группы A < 20мЗв/год

Эффективная доза

= T TtT

E W H

= T T TT

W r / r

1. Фотоны 2. Электроны3. Протоны4. Нейтроны5. Другие заряженные частицы

Виды ионизирующих излучений

Электромагнитное излучение (фотоны)

Единица энергии эВ

• Электро́нво́льт (электрон-вольт, редко электроновольт; русское обозначение: эВ, международное: eV) внесистемная единица энергии, используемая в атомной и ядерной физике.

• Один электрон-вольт равен энергии, которую приобретает электрон, проходя разность потенциалов 1 В (вольт). Заряд электрона равен 1,6*10-19 Кл, и, поскольку изменение потенциальной энергии равно qV,

• 1 эВ = (1,6*10-19 Кл)(1,0 В) =1,6*10-19 Дж.

Источники фотонов

Гамма-излучение(образуется при гамма-распаде ядра)

Тормозное излучение (взаимодействие электрона с ядром)Используется в рентгенотерапевтических аппаратах и ускорителях.

Характеристическое излучение (взаимодействие налетающего электрона с орбитальным электроном)Присутствует в рентгенотерапевтических аппаратах и ускорителях.

Aннигиляционное излучение (аннигиляция электрона и позитрона)Используется в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭT) .

Взаимодействие фотонов с веществом2. Комптоновское рассеяние

Фотон, рассеивается на угол и часть его энергии передается “свободному”электрону, который вылетает из атома с энергией

h '

Взаимодействие фотонов с веществом3 Образование пар

• При достаточно большой энергии фотонов (hν > 2mec2) становится возможным процесс образования пары, при котором в поле ядра фотон поглощается, и рождаются электрон и позитрон.

• Пороговая энергия для образования пары 1.022 МэВ.

Взаимодействие фотонов с веществом4 Фотоядерные реакции

• Фотоядерные реакции (фотораспад):

–Высокоэнергетический фотон поглощается ядромвещества.

–Испускается протон или нейтрон.

–Атом, поглотивший фотон, превращается врадиоактивный продукт этой реакции.

• Порог реакции порядка 10 MэВ и выше, за исключениемдейтрона и берилия-9 (2 MэВ).

• Вероятность фотоядерной реакции значительно меньше,чем все остальные взаимодействия; поэтому фотоядерныереакции обычно не рассматриваются в медицинскойрадиотерапевтической физике.

• Область дозного распределения мегавольтногофотонного пучка в веществе между поверхностью (z = 0) и глубиной z = zmax называется областью накопления дозы.

• Глубина дозного максимума zmax зависит от:

– Энергии фотонов (основной фактор)

– Размера поля (второстепенный фактор)

Распространение фотонного пучка в теле человека

Процентная глубинная доза

• Изодозные распределения в водном фантоме для различных фотонных пучков: ортовольтное рентгеновское излучение, гамма-излучение Со-60, тормозное излучение с энергией 4 MВ и 10 MV

Пучки электронов высоких энергий

Пучки электронов высоких энергий являются видом корпускулярногоизлучения, имеющим широкое применение в лучевой терапииблагодаря ряду уникальных свойств, позволяющих лечитьповерхностно расположенные опухоли.

▪ При упругом столкновении электрон меняет направление движения, но нетеряет энергию.

▪ При неупругом столкновении электрон меняет направление движения (рассеяние) и теряет часть своей энергии на ионизацию и радиационные потери

▪ b >> a – мягкое упругое столкновение

▪ b ≈ a – жесткое упругое столкновение

▪ b >> a – радиационное столкновение

• Общий вид центрально-осевой глубинной дозы для пучка электронов отличается от таковой для фотонного пучка.

Глубинное дозовое распределение

• Поверхностная доза достигает 80 - 100%.

• Максимальная доза находится на некоторой глубине,которая называется глубиной максимума дозы zmax.

• За этой глубиной zmax доза быстро спадает и на некоторой глубине достигает малой величины.

Адронная терапия( протоны, альфа-частицы, тяжелые ионы и тд.)

Уильям Генри Брэгг(1862-1942)Английский ученый, нобелевская премия по физике 1915г.

Относительная биологическая эффективность- ОБЭ (RBE)

Относительная биологическая эффективность излучения (ОБЭ) - отношение поглощенной дозы стандартного фотонного излучения к поглощенной дозе рассматриваемого излучения, вызывающей при данных условиях такой же биологический эффект; используется для учета различий биологического эффекта разных видов излучений.

ОБЭ зависит от дозы излучения, от его длительности при заданной дозе, от вида наблюдаемого эффекта и от линейной передачи энергии заряженных частиц ЛПЭ/LET.

Следствие - Пик Брэгга

• Малая входная доза

• Максимальная доза на глубине

• Резкое падение дозы после пика

Зависимость глубины проникновения от энергии частицы.

• Пробег частицы в воде (фактически глубина проникновения от поверхности до Пика Брэгга ) зависит от ее начальной энергии.

• Пик Брэгга зависит от изначальной энергии частицы. Большая изначальная энергия –больше пробег частицы.

Радиобиология- научная дисциплина, изучающаядействие ионизирующих излучений на биологическиеобъекты разной cтепени организации - отизолированной клетки до организма человека.

Фундаментальную задачу радиобиологии составляетнеобходимость объяснения основногорадиобиологического парадокса- несоответствиямежду ничтожным количеством поглощенной энергии иэкстремальными реакциями облучаемыхбиологических объектов.

Биологические основы лучевой терапии

Выделение энергии ионизирующего излучения (прямое действие) в ключевых структурах, в первую очередь в ДНК, ответственно за 10-20% лучевого поражения

Косвенное действие радиации -продукты радиолиза окружающей их воды и ответственно за 80-90% лучевого поражения. Именно косвенное действие радиации усиливается или ослабляется с помощью химических модификаторов

Прямое и косвенное действие ИИ

Время воздействия радикалов 10-10 сек!

Свободные радикалы-Разрушают химические

связи в молекулах!

Каждому биологическому объекту( клеткам, тканям, органам или организмам)

свойственна своя мера восприимчивости к воздействию ионизирующей радиации –

видовая радиочувствительность.

Степень радиочувствительности меньше варьирует в пределах одного вида –

индивидуальная радиочувствительность.

Так же степень радиочувствительности варируется от вида ткани или органа. Такой вид

радиочувствительности будем называть тканевая радиочувствительность.

Ткани с большой радиочувствительностью называются

радиочувствительными (кроветворная система, эпителий слизистой ткани тонкого

кишечника).

Ткани с повышенной радиоустойвостью называются радиорезистентными. ( мышечная,

нервная, костная),

Micrococcus radiodurens – радиорезистентный микрококк, обнаруженный в канале

ядерного реактора.

Радиочувствительность

На радиочувствительность влияет

• Степень дифференцировки клеток

• Фаза клеточного цикла

• Скорость роста и концентрация кислорода в клетке во время излучения

Видовая радиочувствительность

Радиочувствительность различных клеточных линий.

На рисунке приведены данные об изменении среднелетальнойдозы в различные периоды жизни мышей. Видно, что

радиочувствительность в первые 2-3 недели после рождения наиболее высока потом снижается, выходя на плато в

половозрелом состоянии, и вновь повышается в последний период жизни.

Радиочувствительность организма

Концепция 5 “R” в фракционировании

1. Repair/recovery (Восстановление сублетальных повреждений успешнее у нормальных тканей!)

2. Redistribution/reassortment (перераспределение из радиорезистентной фазы цикла в радиочувствительную)

3. Reoxygenation (реоксигенация в результатемперераспределения кровотока, снижения потребления кислорода радиационно поврежденными клетками или быстрого удаления поврежденных излучением клеток, чтобы гипоксические клетки стали ближе к функциональным сосудам)

4. Repopulation ( Увеличение пролиферации с течением времени лечения приводит к уменьшению локального контроля)

5. Radiosensitivity (Различие в радиочувствительности опухолевых клеток и нормальных тканей)

Линейно-квадратичная модель

N- число выживших клеток после облучения из общего

числа N0D- доза излучения

α,β- константы, отражающие изменяющуюся значимость

каждой компоненты поражения при разных

дозах

Радиочувствительность тканей, органов, организма.

Критические органы- жизненно важные органы, первыми выходящие из строя в исследуемом диапазоне дозОблучения, что может обусловить гибель организма в определенные сроки после облучения.

Костный мозг. Под воздействием излучения в клеточной системеобновления происходят резкие нарушения динамическогоравновесия между отдельными пулами, приводящие к тяжелымфункциональным расстройствам в самой системе и ксоответствующим последствиям в организме.

ЦНС Ответ ЦНС на облучение принципиально отличается отреакции костного мозга и кишечника отсутствием клеточныхпотерь. ЦНС можно рассматривать как стационарный вариантсистемы клеточного обновления со всеми характерными длялучевых реакций радиорезистентных неделящихся клеток.

Гибель клеток, приводящая к церебральному синдрому,происходит при огромных дозах, порядка сотен грей. До сих пор невыяснено, является ли причиной гибели нервных клеток ихнепосредственное повреждение или она вызвана опосредованноповреждениями других систем, прежде всего кровеносныхсосудов.

Радиационные изменения

Кожа – активно обновляющиеся, а потому весьмарадиочувствительная клеточные система. Стволовые клеткиэпидермиса хорошо восстанавливают сублетальныеповреждения (Dq~5Гр, а для кроветворных клеток ~ 0,5 Гр).

Максимально переносимая кожей доза рентгеновскогоизлучения при однократном внешнем воздействии составляет10Гр. При больших дозах возникают дерматиты, язвенныепоражения.

Радиационные изменения

Щитовидная железа:10 Gy: Гипотиреоз> 25 Gy: Уловые образования в железе> 1-30 Gy: Рак щитовидной железы

Семенники человека

Мужские гонады: 1-3 Gy: обратимая азооспермия (Germ cells) 3-10 Gy: риск необратимости➢ 10 Gy: стойкая

азооспермия➢ > 20 Gy: снижение

тестостерона (Leydig cells)

Яичники

Стерильность самок возникает при большихдозах, чем у самцов (у мышей 2-5 Гр, у крыс – при15-20Гр), но, как правило, необратимо. Т.е. еслиоблучение вызвало гибель всех потенциальныхяйцеклеток, то плодовитость утрачиваетсянеобратимо.

Постоянная стерильность у женщин

2.5 - 6Гр при остром облучении и

>0,2 Гр/год при многолетнем облучении.

Органы зренияИзвестны два типа поражения глаз – воспалительныепроцессы в конъюнктиве и склере при дозах, близких квызывающим поражение кожи, а катаракта при дозах 3-10Гр.

Катарактогенная доза для человека составляет ~ 6Гр.

Наиболее радиочувствителен тонкий кишечник, поражение которого и обусловливает кишечный синдром. Далее по убыванию : полость рта, язык, слюнные железы, пищевод, желудок, прямая и ободочная кишки, поджелудочная железа и печень.Самый радиорезистентный орган - печень

ЖКТ

Сердечно - сосудистая система

• Фибринозный эндокардит• Преждевременная ИБС• Инфаркт миокарда• Вегетативные расстройства• Нарушения проводимости

Органы дыханияЛЕГКИЕ взрослых – стабильный орган с крайне низкой

пролиферативной активностью в капиллярной системе, последствияоблучения лёгких проявляются не сразу. После облучения груднойклетки мышей в достаточно больших дозах они погибают примерночерез 100-160 суток от пневманитов.

ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ.Железы внутренней секреции относят к радиорезистентным органам. Особый случай – щитовидная железа в детском возрасте, когда, благодаря свойственной ей высокой пролиферативной активности, она оказывается весьма радиочувствительной

Органы выделения

Почки-Облучение обеих дозой, большей 30Гр за 5недель, может вызвать необратимый хроническийнефрит, способный привести к смертельному исходу.

Радиационные циститы довольно часто осложняютлучевую терапию рака.

Ранние и поздние детерминированные эффекты облучения

Поздние детерминированные эффекты характеризуютсямедленным нарастанием и длительным течением. Они являютсяследствием гибели функциональных клеток тканей с низкимиуровнями пролиферации и спонтанной гибели клеток.

Пример: фиброзы, паталогические переломы, нейропатии

Клинически значимые непосредственные лучевые реакции, связанные с клеточными утратами, называются детерменированными эффектами. Все они являются пороговыми. Ранние- острая лучевая болезнь, ожоги кожи.

Стохастические эффекты

Теоретически могут возникать при любой дозе, практически риск отмечен после 0.5 Гр, генетические эффекты у человека пока не зарегистрированы.

Пример стохастических эффектов-- Злокачественные новообразования, лейкозы,

регистрируются спустя десятки лет - Генетические эффекты в потомстве

Тератогенные эффекты возникают при дозе < 0.1 Гр при облучении плода. Будучи пороговыми по дозе относятся к детерменированным,, по вероятности проявления того или иного эффекта- к стохастическим.

При дозах 6-10 Гр развивается переходная форма болезни, тяжелый костномозговой синдром, выраженное поражение кишечника. Адекватное лечение может обеспечить выживание.

10-20 Гр – Типичная форма кишечного поражения, смерть через 8-16 суток.

20-80 Гр- Поражение с сосудистыми расстройствами, смерть на 4-7 сутки, поражение нервной системы носит вторичный характер.

>80 Гр- церебральная форма (коллапс, судороги и др.), смерть в первые часы- 3 дня.

Острая лучевая болезнь человека

Последствия ЛТ:

• Кости: нарушение роста

• Органы мишени: сердце, легкие, железы внутренней секреции…

• Головной мозг: Нервно-психическое нарушения

• Вторичные опухоли: 10-15 % в течение 15 лет

Облучение: Преимущества-Риск

(10 лет после облучения)

Радикальная программа ЛТ по поводу ЛХ (40 Гр) (Habrand, 2012)

Нефробластома (30 Гр) (Habrand, 2012)

Нейробластома (35Гр), облучение сзади электронным пучком (Habrand, 2012)

Нарушение роста (Constine, 2013)

Факторы риска

• Младший возраст)

• Высокие дозы (> 20 Гр)

• Фракция ≥ 2 Гр

• Большие поля облучения

• Эпифиз в области облучения

< 1%

CRANIAL RADIOTHERAPY

> 20 Gy

< 1%

INTRATHECAL METHOTREXATE

> 50 mg

< 2%

INTRAVENOUS METHOTREXATE

>40-80mg/m2/week

15% 5%

2%

45%

Вероятность лейкоэнцефалопатии

Griffin TW. Radiation damage to nervous system,1980

Эффект ЛТ на когнитивную функцию

• CRT по поводу Low grade gliomas

• Возраст достоверный фактор снижения IQ

Эффект ЛТ на когнитивную функцию

Пациентам после ЛТ по поводу LGG проводились тесты на IQ, чтение, математические действия и др.

• Значимые факторы, влияющие на когнитивную функцию – возраст, лучевая нагрузка на супратенториальные структуры мозга

Снижение слуха – дозы на улитку

• Улитка является органомриска при планированииЛТ

• Не учитывается объемоблучения

• Ориентируемся на среднюю дозу

CHILDHOOD CANCER SURVIVOR STUDY (CCSS)Вторичные опухоли, кумулятивная заболеваемость

Лучевая терапияУменьшение количества и степени выраженности постлучевых осложнений достигается усложнением методик

Виды лучевой терапии (доставка излучения)

• Закрытые источники / дистанционная терапия:

• Открытые источники / контактная терапия:

Дистанционная терапия

– рентгеновское облучение

– кобальтовые источники

– линейные ускорители

Методики:

• 3D-CRT Конформная лучевая терапия

• IMRT- Лучевая терапия с модуляцией по интенсивности

• SRS-Стереотаксическая радиохирургия

Рентгеновские облучатели

• Лечение рака кожи

•Малая энергия•Неглубокое проникновение

Гамма-изотопные установки

• Co60 – 5,27 лет полураспад, гамма-фотоны 1,17 и 1,33 МэВ

Линейные ускорители

• Заданная энергия

• Возможность остановки

• Безопасность

Image-guided radiation therapy (IGRT)• Лучевая терапия с визуальным контролем

Стереотаксическая радиохирургия (SRS)

Гамма-нож

Интраоперационная лучевая терапия (IORT)

Томотерапия

• Спиральное вращение

• Визуализация

Комплексы протонной и ионной терапии

Виды лучевой терапии (доставка излучения)

Радиотерапия открытыми изотопами, радиофармпрепараты:

Брахитерапия

• Внутритканевая• Внутриполостная• Аппликационная

Лучевая терапия

• Быстро развивающая область медицины

• Современная лучевая терапия обеспечивается самым дорогостоящим оборудованием в медицине

• Диктует необходимость высочайшей квалификации специалистов