บทความฟ นวิชา ABO Subgroup

วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ป ที่ 20 ฉบับ ที่ 1 มกราคม-มีนาคม 2553

49

ABO เปนหมูโลหิตแรกที่ถูกคนพบในป ค.ศ. 1900 โดย

Karl Lansteiner บนเม็ดเลือดแดงคนหมู A มีแอนติเจน A

คนหมู B มีแอนติเจน B คนหมู AB มีแอนติเจน A และ B สวน

คนหมู O ไมมีแอนติเจน A และ B ในซีรัมของคนเหลานี้จะมี

แอนติบอดีที่ตนเองไมมีแอนติเจน คือคนหมู A มี anti-B คน

หมู B มี anti-A คนหมู AB ไมมีทั้ง anti-A และ anti-B คน

หมู O มีทั้ง anti-A และ anti-B แอนติบอดีในระบบ ABO เกิด

ขึ้นไดเองตามธรรมชาติ (naturally occurring antibodies) โดย

ไมพบหลักฐานวาไดรับการกระตุน จึงเปนหมูโลหิตที่มีความสำาคัญ

มากที่สุดในการใหเลือด1 แอนติเจนของหมูโลหิต ABO บนเม็ด

เลือดแดงเปนสารประกอบจำาพวก glycolipid นอกจากพบบนเม็ด

เลือดแดงแลว ยังพบบนเซลลตางๆ เชน เม็ดเลือดขาว เกล็ดเลือด

epithelial cell และ endothelial cell รวมทั้งน้ำาคัดหลั่งในรางกาย

เชนน้ำาลาย น้ำาตา ซึ่งเปนสาร ประกอบจำาพวก glycoprotein คน

ทั่วไปประมาณรอยละ 80 จะหลั่งสาร A B H (secretor) และ อีก

รอยละ 20 ไมหลั่งสาร A B H (non secretor) การแสดงออกของ

หมูเลือด ABO มียีนที่ควบคุมการสรางสาร ABO ประกอบดวย

ยีน 3 ชุด ที่เปนอิสระตอกัน คือ ยีน ABO ยีน Hh และยีน Se

(secretor) โดยมียีน A,B,H และ Se เปนยีนเดน (dominant

gene) สวนยีน o h และ se เปนยีนดอย (recessive gene) ซึ่ง

ถายทอดทางพันธุกรรมตามกฎของ Mendel โดยมียีน Hh สราง

เอนไซมซึ่งจะมีผลในระดับเซลลทำาใหสรางแอนติเจน H บนผิวเซลล

ในขณะที่ยีน Se จะควบคุมการสรางสาร H ในน้ำาคัดหลั่งของ

รางกาย แอนติเจนหรือสาร H นี้เปนสารตนกำาเนิดของการสราง

แอนติเจน A และ B โดยยีน ABO2,3

ABOsubgroup

เปนหมูเลือดที่มีความแตกตางของปริมาณแอนติเจน A

และ B บนเม็ดเลือดแดงและสาร ABH ในน้ำาลาย ซึ่งเกิดจาก

การเปลี่ยนแปลงของยีนที่ควบคุมการสรางสารหมูเลือด สามารถ

แยกเปน subgroup ตางๆ ไดในระดับ serology2-4 โดยอาศัย

1. ความแรงของปฏิกิริยาระหวางแอนติเจนบนเม็ดเลือดแดงกับ

น้ำายาแอนติซีรัมมาตรฐานถาใหปฏิกิริยาออนกวา แสดงวา

ปริมาณแอนติเจนบนเม็ดเลือดแดงมีนอย

2. ชนิดของแอนติบอดีในซีรัม

3. การมีสาร A B และ H ในน้ำาคัดหลั่ง

4. ลักษณะเฉพาะของปฏิกิริยา mixed - field คือมีการจับ

กลุมของเม็ดเลือดแดงจำานวนนอยใน เม็ดเลือดแดงที่ไมจับ

กลุม(free cell) จำานวนมากจะพบในหมูเลือด A3และ B

3

SubgroupA

หมูเลือด Subgroup A พบไดมากกวา Subgroup B แบงเปน

ชนิดตางๆ ดังแสดงในตารางที่ 1 ในคนผิวขาวประมาณรอยละ

80 เปนหมูเลือด A1โดยเม็ดเลือดแดง A

1 จะทำาปฏิกิริยาแรง

กับ anti-A (polyclonal) และ anti-A1 ที่เตรียมจากเมล็ดพืช

(Dolichos biflorus) ที่เหลืออีกรอยละ 20 เม็ดเลือดแดงจะทำา

ปฏิกิริยากับ anti-A แตไมทำาปฏิกิริยากับ anti-A1 จะเปนหมูเลือด

A2 ในทำานองเดียวกันกับหมูเลือด AB จะเปน A

1B ประมาณ

รอยละ 80 ที่เหลือเปน A2B ในคนหมู A

2 และ A

2B อาจตรวจ

พบ anti-A1 ในซีรัมไดรอยละ 1-8 และ 22-35 ตามลำาดับ ซึ่งอาจ

ทำาใหเกิดปญหา ABO discrepancies และ incompatibility

ในการทำา cross-matching ได anti-A1 นี้มักพบเปน naturally

occurring สวนใหญทำาปฏิกิริยาที่อุณหภูมิต่ำากวา 37o ซ จัดเปน

แอนติบอดีที่ไมสำาคัญ แตอาจมี anti-A1 บางรายทำาปฏิกิริยาที่ 37o

ซ ก็จัดเปนแอนตีบอดีที่มีความสำาคัญทางคลินิก ซึ่งการใหเลือด

ผูปวยจะตองใหเม็ดเลือดแดงหมู O เปนอันดับแรก หรือ A2 ถา

สามารถหาได

SubgroupAint

หมูเลือด Aint (A intermediate) มีลักษณะก้ำากึ่งระหวาง

หมูเลือด A1 และ A

2 เม็ดเลือดแดงทำาปฏิกิริยา กับ anti-A

1

บทความฟนวิชา

ABOSubgroup

จินตนาทับรอดฝายปฏิบัติการรวมกับองคการอนามัยโลก ศูนยบริการโลหิตแหงชาติ สภากาชาดไทย

ได รับ ตนฉบับ 11 พฤศจิกายน 2551 ให ลงตี พิมพ 26 กันยายน 2552

ตองการ สำาเนา ตนฉบับ ติดตอ นางจินตนา ทับรอด ฝายปฏิบัติการรวมกับองคการ

อนามัยโลก ศูนยบริการโลหิตแหงชาติ สภากาชาดไทย ถนนอังรียดูนังต เขตปทุมวัน

กรุงเทพมหานคร. 10330

จินตนา ทับรอด

JournalofHematologyandTransfusionMedicine Vol. 20 No. 1 January-March 2010

50

ออนกวาหมูเลือด A1 แตทำาปฏิกิริยาแรงกับ anti-H มากกวา

หมูเลือด A2

SubgroupA3

หมูเลือด A3 เม็ดเลือดแดงทำาปฏิกิริยาจับกลุมออนๆ และมี

ลักษณะ mixed field กับ anti-A และ anti-AB อาจพบ anti-A1

ในซีรัมคนบางคน น้ำาลายจะพบสาร A และ H ในคนที่เปน secretor

SubgroupAX

หมูเลือด AX เม็ดเลือดแดงทำาปฏิกิริยากับ anti-AB จาก serum

คนหมู O แตไมทำาปฏิกิริยากับ anti-A จาก serum คนหมู B

แตในปจจุบันนี้ monoclonal anti-A สามารถทำาปฏิกิริยากับเม็ด

เลือดแดง AX ได สวนใน serum จะพบ anti-A

1 ในน้ำาลายพบ

สาร H แตไมพบสาร A

SubgroupAm

หมูเลือด Am เม็ดเลือดแดงไมทำาปฏิกิริยากับ anti-A และ

anti-AB ไมพบ anti-A1ในซีรัม ในน้ำาลายพบสาร A และ H

แอนติเจน A บนเม็ดเลือดแดงหมูเลือด Am ตรวจพบ ดวยวิธี

adsorption และ elution

SubgroupAel

หมูเลือด A el

เม็ดเลือดแดงไมทำาปฏิกิริยากับ anti-A และ

anti-AB อาจพบ anti-A1 ในซีรัม ในน้ำาลายพบสาร H ไมพบสาร

A แอนติเจน A บนเม็ดเลือดแดงหมูเลือด Ael ตรวจพบดวยวิธี

adsorption และ elution เชนเดียวกับหมูเลือด Am

SubgroupB

หมูเลือด Subgroup B พบไดนอยกวา Subgroup A การ

จำาแนกsubgroup อาศัยการทำาปฏิกิริยาของเม็ดเลือดแดงกับ anti-B

และ anti-AB จากซีรัมคน การตรวจพบ weak anti-B ในซีรัม

และการหลั่งสาร B และ H ในน้ำาลาย คลายคลึงกับ Subgroup

A (ตารางที่ 2)

SubgroupB3

หมูเลือดB3เม็ดเลือดแดงทำาปฏิกิริยากับ anti-B และ anti-

AB มีลักษณะ mixed- field ในน้ำาลายพบสาร B และ H เชน

เดียวกับหมูเลือด A3

ตารางที่1 ลักษณะการทำาปฏิกิริยาของ subgroup A2,3

หมูเลือด ปฏิกิริยาของเม็ดเลือดแดงกับ

แอนติซีรัมมาตรฐาน

ปฏิกิริยาของซีรัมกับ

เม็ดเลือดแดงมาตรฐาน

สารในน้ำาลาย

ของคนที่เป็น

secretorAnti-A Anti-B Anti-

AB

Anti-H Anti-A1

A1cell A2cell Bcell Ocell

A1

4+ 0 4+ 0 4+ 0 0 4+ 0 A,H

Aint

4+ 0 4+ 3+ 2+ 0 0 4+ 0 A,H

A2

4+ 0 4+ 2+ 0 * 0 4+ 0 A,H

A3

2+mf 0 2+mf 3+ 0 * 0 4+ 0 A,H

Ax

0/+ 0 1+/2+ 4+ 0 2+/0 +/0 4+ 0 H

Am

0/+ 0 0/+ 4+ 0 0 0 4+ 0 A,H

Ael

0 0 0 4+ 0 2+/0 0 4+ 0 H

หมายเหตุ : 1. ปฏิกิริยาเม็ดเลือดแดงกับ Polyclonal antibodies

2. น้ำายา monoclonal antibodies อาจใหผลปฏิกิริยาแตกตางกันไป

1+-4+ = ความแรงของปฏิกิริยาการจับกลุม

+ = ปฏิกิริยาการจับกลุมอยางออน

mf = ปฏิกิริยาการจับกลุมแบบ mixed - field

* = พบ anti-A1 ได ขึ้นกับแตละบุคคล

0 = ไมมีปฏิกิริยาการจับกลุมของเม็ดเลือดแดง

ABO Subgroup


51

SubgroupBx

หมูเลือด Bxเม็ดเลือดแดงทำาปฏิกิริยาออนๆ หรือไมทำาปฏิกิริยา

กับ anti-B แตทำาปฏิกิริยาแรงกับ anti-AB พบ weak anti-B

ในซีรัม ในน้ำาลายพบสาร H แตไมพบสาร B คลายหมูเลือด Ax

SubgroupBm

หมูเลือด Bm เม็ดเลือดแดงไมทำาปฏิกิริยากับ anti-B และ

anti-ABไมพบ anti-B ในซีรัมและในน้ำาลายพบสาร B และ H

แอนติเจน B บนเม็ดเลือดแดงหมูเลือด Bm ตรวจพบดวยวิธี

adsorption และ elution

SubgroupBel

หมูเลือด Bel เม็ดเลือดแดงไมทำาปฏิกิริยากับ anti-B และ anti-

AB พบ weak anti-B ในซีรัมในน้ำาลายพบสาร H แตไมพบสาร

B แอนติเจน B บนเม็ดเลือดแดงหมูเลือด Bel ตรวจพบดวยวิธี

adsorption และ Elution เชนเดียวกับหมูเลือด Bm

Cis–ABและB(A)phenotype

Cis–AB

หมูเลือด Cis – AB พบในรายงานคนหมูเลือด AB ซึ่งเกิดจาก

บิดาหมูเลือด AB และมารดาเปนหมูเลือด O แอนติเจน A และ

B จะออนกวาปกติ ทำาใหผลการตรวจหมูเลือดเปน A2B

3 และยัง

พบ anti-Bในซีรัม ซึ่งไมทำาปฏิกิริยากับเม็ดเลือดแดงของตนเอง4

B(A)phenotype

หมูเลือด B (A) phenotype เปนหมูเลือดที่พบไดนอยมาก

ในคนหมูเลือด B ที่เม็ดเลือดแดงทำาปฏิกิริยาอยางแรงกับ anti-B

แลวยังทำาปฏิกิริยาออนๆกับน้ำายา monoclonal anti-A (Bioclone

MHO4, Ortho Diagnostic) และยังตรวจพบเอนไซม galactosyl

transferase ในปริมาณสูง2

BombayและPara–Bombay3

Bombay

หมูเลือด Bombay (Oh phenotype) พบครั้งแรกในป ค.ศ.

1952 โดย Bhenda และคณะ ที่เมือง Bombay ประเทศอินเดีย

คนหมูเลือด Bombay มียีน hh ไมสามารถสราง แอนติเจน H

ซึ่งเปนสารตนกำาเนิดของแอนติเจน A และ B บางคนมียีน A และ

B ปกติก็ไมสามารถสรางแอนติเจน A และ B ไดจึงตรวจพบเปน

หมู O อยางเดียว (ตารางที่ 3) โดยเม็ดเลือดแดงของคนหมูเลือด

Bombay ไมทำาปฏิกิริยากับ anti-A, anti-B และ anti-H (เตรียม

จากเมล็ดพืช Ulex europeaus) ในซีรัมตรวจพบ anti-A, anti-B

และ anti-H เปน non secretor คือไมพบสาร A B H ในน้ำาลาย

และเม็ดเลือดแดงเปน Le (a+b-) anti-H ในซีรัมของคนหมูเลือด

Bombay เปน antibody ชนิด IgM+IgG มีปฏิกิริยาที่อุณหภูมิ

4o - 37oซ. สามารถกระตุน complement ทำาใหเม็ดเลือดแดง

แตกสลายไดเมื่อทำาปฏิกิริยากับเม็ดเลือดแดงของคนหมู O ปกติ

(มีแอนติเจน H มาก) จึงตองรับเลือดหมู Oh เหมือนกันเทานั้น

ตารางที่2 ลักษณะการทำาปฏิกิริยาของ subgroup B3

หมูเลือด ปฏิกิริยาของเม็ดเลือดแดงกับ

แอนติซีรัมมาตรฐาน

ปฏิกิริยาของซีรัมกับ

เม็ดเลือดแดงมาตรฐาน

สารในน้ำาลาย

ของคนที่เปน

secretorAnti-A Anti-B Anti-AB Anti-H A1cell A

2cell Bcell Ocell

B 0 4+ 4+ 0 4+ 4+ 0 0 B,H

B3

0 1+mf 2+ mf 4+ 4+ 4+ 0 0 B,H

Bx 0 0/+ 0/2+ 4+ 4+ 4+ 0/+ 0 H

Bm

0 0 0/+ 4+ 4+ 4+ 0 0 B,H

Bel

0 0 0 4+ 4+ 4+ 0/+ 0 H

หมายเหตุ : 1. ปฏิกิริยาเม็ดเลือดแดงกับ Polyclonal antibodies

2. น้ำายา monoclonal antibodies อาจใหผลปฏิกิริยาแตกตางกันไป

1+-4+ = ความแรงของปฏิกิริยาการจับกลุม

+ = ปฏิกิริยาการจับกลุมอยางออน

mf = ปฏิกิริยาการจับกลุมแบบ mixed - field

* = พบ anti-A1 ได ขึ้นกับแตละบุคคล

0 = ไมมีปฏิกิริยาการจับกลุมของเม็ดเลือดแดง

จินตนา ทับรอด


52

Para-Bombay

หมูเลือด Para-Bombay อาจเกิดการเปลี่ยนแปลงของยีนH

ทำาใหสรางสาร H ไดจำานวนนอย ในคนที่มียีน A หรือ ยีน B จะ

เปลี่ยนสาร H เปนสาร A หรือ สาร B หมด ทำาใหไมมีสาร H

เหลืออยูการตรวจทางหองปฏิบัติการจึงตรวจพบไดดังนี้

1. เม็ดเลือดแดงไมทำาปฏิกิริยาหรือทำาปฏิกิริยาออนๆ กับ

anti-A หรือ anti-B แตไมทำาปฏิกิริยากับ anti-H

2. ตรวจพบ anti-H ในซีรัม แตปฏิกิริยาไมแรงเทา anti-H

ในคนหมูเลือด Bombay (Oh)

3. อาจเปน secretor หรือ non secretor

การจำาแนก ABO subgroup ชนิดตางๆ ดังกลาวขางตน

ปฏิกิริยาที่แสดงเปนการทดสอบเม็ดเลือดแดงกับน้ำายา polyclonal

antibody ปจจุบันมีการใชน้ำายา monoclonal antibody กันอยาง

แพรหลายน้ำายาที่ผลิตขึ้นจะมีความแรงความจำาเพาะและความ

สามารถในการตรวจเม็ดเลือดแดงที่มีแอนติเจนออนๆ ไดไมเทา

กัน5 การตรวจหมูโลหิตโดยการทำา cell grouping อยางเดียว

อาจทำาใหการวินิจฉัยหมูเลือดผิดพลาดได ดังนั้นการทำา serum

grouping รวมดวยจะชวยยืนยันผลการตรวจ cell grouping

วาถูกตองหรือไม6

การตรวจพบABOsubgroup

ตรวจพบ ABO subgroup ไดจากการตรวจหมูเลือดดวย

วิธีหลอดทดลองคือตองตรวจทั้ง cell grouping และ serum

grouping แปลผลหมูโลหิตรวมกัน ถาผลที่ไดไมสอดคลองกัน

(ABO discrepancy) จะตองหาสาเหตุเพื่อวินิจฉัยหมูเลือดใหถูกตอง

การพิสูจน ABO subgroup

1. เม็ดเลือดแดง ทำาปฏิกิริยากับ anti-A, anti-B, anti-AB,

anti-H และ anti-A1

2. ซีรัมทำาปฏิกิริยากับเซลลมาตรฐาน A1 cell, A

2 cell, B

cell และ O cell

3. Incubate ที่อุณหภูมิหอง (RT) และ 4oซ. เพื่อเสริมปฏิกิริยา

ของแอนติเจนออนๆ และอานผลภายใตกลองจุลทรรศน

4. นำาเม็ดเลือดแดงมายอยดวยเอนไซมกอนทดสอบจะชวย

เพิ่มปฏิกิริยาระหวางแอนติเจนและน้ำายา

5. ทำา adsorption และ elution

6. ตรวจสาร ABH ในน้ำาลาย

7. ศึกษาครอบครัว (study family)

สรุป

ABO subgroup เปนหมูเลือดที่มี แอนติเจน A และ B ใน

ปริมาณนอยบนเม็ดเลือดแดงดังนั้นในการตรวจหมูเลือดตอง

ตรวจดวยวิธีหลอดทดลองและตองตรวจทั้ง cell grouping และ

serum grouping แปลผลรวมกันซึ่งจะทำาใหพบความไมสอดคลอง

(ABO discrepancy) ตองคนหาสาเหตุเพื่อจะไดวินิจฉัยหมูเลือด

ไดถูกตอง การตรวจ cell grouping อยางเดียวอาจแปลผลเปน

หมูเลือด O ในกรณีที่เปนโลหิตบริจาคนำาไปใหผูปวยหมู O และ

การทำา cross matching ไมสามารถตรวจพบความผิดพลาดอาจ

ทำาใหผูปวยเกิดปฏิกิริยาจากการรับโลหิตได แตถาเปนผูปวยที่มี

ความจำาเปนตองรับโลหิตเรงดวนอาจให packed red cell หมู

O Rh (D) เหมือนผูปวย เพราะการวินิจฉัยหมูเลือดตองใชเวลา

ตารางที่3 แสดงปฏิกิริยาหมูเลือด Bombay และ Para-Bombay

หมูเลือด CellGrouping SerumGrouping สารในน้ำาลาย

ของคนที่เป็นsecretorAnti-A Anti-B Anti-AB Anti-H A1cell Bcell Ocell

O ปกติ 0 0 0 + + + 0 H

Bombay (Oh) 0 0 0 0 + + + -

Para-Bombay

Ah

0/W 0 0/W 0 0 + weak -

AHm

0/W 0 0/W 0 0 + 0/weak A,H

OHm

0 0 0 0 + + weak H

หมายเหตุ : ปรับปรุงจากเอกสารอางอิง No. 3 (Modified from Reference No.3)

+ = ปฏิกิริยาจับกลุมแรง

W = ปฏิกิริยาจับกลุมออนๆ

0 = ไมมีปฏิกิริยาจับกลุมของเม็ดเลือดแดง

ABO Subgroup


53

ในการพิสูจน ความรูในเรื่อง ABO subgroup ชนิดตางๆ จะเปน

ประโยชนในงานประจำาของธนาคารเลือดทั้งในดานการตรวจโลหิต

บริจาคและผูปวย รวมทั้งการจัดหาโลหิตที่เหมาะสมและทันเวลา

ใหกับผูปวยไดอยางปลอดภัย

เอกสารอางอิง1. Molison PL, Engelfriet CP, Contreras M. Blood transfusion in

clinical medicine 10th ed. London : Blackwell Science, 1997:115-50.

2. Virginia VT, Chair and editor. Technical manual of the American

Association Blood Bank, 13 th ed. Bethesda: AABB; 1999:270-93.

3. Harmening DM, Firestone D. The ABO blood group system in :Harmening DM, ed. Modern blood banking and transfusion practices, 4th ed. Philadelphia: F.A. Davis, 1999:90-127.

4. Issitt PD. The ABO blood group system in : Applied blood group serology.3rd ed. Florida : Montgomery Scientific Publication, 1985: 132-68.

5. เรืองรอง ชีพสัตยากร ลัดดา ฟองสถิตกุล อมรรัตน รมพฤกษ และ คณะ The B weak Phenotype in Thai Family. วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรการบริการโลหิต 2545;2:77-89.

6. พิมล เชี่ยวศิลป สุณี สถาบันสวัสดิการ เฉลิมชัย สืบแสง ความสำาคัญของการทำา serum grouping ในการตรวจหมูเลือด ABO วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรการบริการโลหิต 2535;2:163-5.


54


55

ยีน JAK2 เปนยีนที่อยูในกลุม nonreceptor tyrosine kinase

ซึ่งเดิมทีไมไดรับความสนใจมากนัก จุดเริ่มตนสำาคัญที่ทำาใหมีการ

ศึกษายีน JAK2 ในมะเร็งระบบโลหิตเปนผลจากความพยายามที่

จะคนหาความผิดปกติของโมเลกุลที่ทำาหนาที่สงสัญญาณหลังจาก

การจับกันของซัยโตไคนและตัวรับที่เกี่ยวของกับกระบวนการผลิต

เม็ดเลือดสายมัยอีลอยด เพื่อใชอธิบายความผิดปกติของโรคในกลุม

ที่ไขกระดูกมีการสรางเม็ดเลือดมากผิดปกติ (Myeloproliferative

neoplasms, MPN) โดยพบวาการยับยั้งการทำางานของโปรตีน

JAK2 สงผลใหหยุดการสราง endogenous erythroid colony

(EEC) ซึ่งเปนลักษณะผิดปกติที่พบไดบอยในเม็ดเลือดแดงตัวออน

ของผูปวย MPN บทความนี้ไดรวบรวมขอมูลเกี่ยวกับยีน JAK2

ตั้งแตลักษณะโครงสรางของยีน การกลายพันธุที่พบไดบอย บทบาท

ของยีนในโรค MPN รวมไปถึงเทคนิคที่ใชในการตรวจหาการกลาย

พันธุของยีน เพื่อเปนแนวทางในการตรวจวินิจฉัยผูปวยกลุมนี้ตอไป

JanusKinase(JAK)family

JAK family เปนชื่อเรียกของโปรตีนกลุมหนึ่งที่เปน tyrosine

kinase ชนิดที่ไมใชตัวรับซัยโตไคน (nonreceptor tyrosine kinase:

NRTK) ซึ่งมีขนาดประมาณ 120-140 กิโลดาลตัน ประกอบดวย

กรดอะมิโนไมนอยกวา 1,100 ตัว1 ชื่อ JAK ไดมาจากชื่อของ

เทพเจาโรมัน Janus ที่ทำาหนาที่เฝาประตู โดยเปนเทพเจาที่มี 2

หนา เนื่องจาก JAK มี phosphate-transferring domain ที่

เหมือนกัน 2 อันแมจะทำาหนาที่ตรงขามกัน ชื่ออื่นของ JAK ใน

ระยะแรกๆ คือ just another kinase ไดมาจากการคนพบโปรตีน

2 ตัวคือ JAK1 และ JAK2 ทามกลางโปรตีน kinase จำานวน

มากที่ไดจากการตรวจกรองดวยเทคนิค polymerase chain

reaction (PCR)2

ในสัตวเลี้ยงลูกดวยนมพบวา JAK family มีสมาชิก 4

ชนิด คือ JAK1, JAK2, JAK3 และ TYK21 โปรตีนใน JAK family

มีโครงสรางที่คลายคลึงกันเรียกวาโดเมน JAK homology (JH)

มีทั้งหมด 7 โดเมน โดเมน JH1 ที่อยูทางปลายสุดดานคารบอก

ซี่ (carboxy terminus) มีหนาที่ในการเติมหมูฟอสเฟต มีชื่อ

เรียกอีกอยางหนึ่งวา kinase domain ถัดมาเปนโดเมน JH2 ซึ่ง

มีการเรียงตัวของกรดอะมิโนคลายคลึงกับโดเมน kinase domain

แตกลับไมทำาหนาที่เติมหมูฟอสเฟต จึงถูกเรียกวา pseudokinase

domain สวนทางปลายดานอะมิโน (amino terminus) มีโดเมน

ที่เรียกวา FERM (Four-point-one, Ezrin, Radixin, Moesin)

ซึ่งประกอบขึ้นจากโดเมน JH5 ถึง JH7 และบางสวนของโดเมน

JH4 โดยทำาหนาที่ในการจับกับตัวรับซัยโตไคน สวนโดเมน JH3

และโดเมน JH4 ที่เหลือมีลักษณะคลายโดเมน Src Homology

(SH)-2 ในโปรตีนชนิดอื่น จึงถูกเรียกวาโดเมน SH2-like ซึ่งยัง

ไมทราบหนาที่ชัดเจน 3 (รูปที่ 1)

ตองการสำาเนาตนฉบับ ติดตอ รศ. ดร. พญ. จิรายุ เอื้อวรากุล สาขาวิชาโลหิตวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล

2 ถนนพรานนก เขตบางกอกนอย กทม. 10700 email: [email protected]


การกลายพันธุของยีนJAK2ในMyeloproliferativeNeoplasms

สุพัตรากันนิ่ม1และจิรายุเอื้อวรากุล2

1ภาควิชาวิทยาภูมิคุมกัน คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล; 2สาขาวิชาโลหิตวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล

รูปที่1 โครงสรางของโปรตีนในกลุม JAK family ประกอบดวย 7 โดเมน ปลายดานคารบอกซี่ (C-terminal region) ประกอบ

ดวยโดยเมน JH1 หรือ kinase domain และ JH2 หรือ pseudokinase domain สวนโดเมน JH3 ถึง JH7 จะอยูทางปลายดาน

อะมิโน (N-terminal region)4

สุพัตรา กันนิ่ม และ จิรายุ เอื้อวรากุล


56

ดังที่กลาวแลววา JAK family เปน tyrosine kinase ดัง

นั้นจึงมีหนาที่หลักในการเติมหมูฟอสเฟต (phosphorylation)

ใหกับกรดอะมิโนไทโรซีน (tyrosine residue) เพื่อกอใหเกิดการ

สงสัญญาณไปควบคุมการทำางานของเซลลชนิดตางๆ โปรตีน

เหลานี้มักจะติดอยูกับตัวรับซัยโตไคนที่ไมมีความสามารถในการ

เติมหมูฟอสเฟตเองได เชน ตัวรับซัยโตไคนประเภทที่ 1 ไดแก

interleukin-2 receptor (IL-2R), IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-6R,

IL-7R, IL-9R, IL-12R, IL-11R, IL-13R, GM-CSF-R, EPO-R

และ TPO-R รวมไปถึงตัวรับซัยโตไคนประเภทที่ 2 ไดแก ตัวรับ

interferon (IFN) ชนิด a, b และ g เปนตน1

โครงสรางโมเลกุลและหนาที่ของJAK2

ยีน JAK2 ไดรับการคนพบในป ค.ศ. 1989 โดย Andrew

Wilks จากการโคลนนิ่ง cDNA ที่ไดจากเซลลเพาะเลี้ยงชนิด

FDC-P1 ซึ่งเปนเซลลเม็ดเลือดของหนู2 สำาหรับยีน JAK2 ที่พบ

ในคนจะอยูบนแขนขางสั้นของโครโมโซมคูที่ 9 ตำาแหนง 9p24

โดยมี genomic DNA ยาวประมาณ 140 กิโลเบส แบงออกเปน

25 เอ็กซอน5 ยีน JAK2 จะถอดรหัสออกมาเปนโปรตีนที่ประกอบ

ดวยกรดอะมิโน 1,132 ตัว โดยปกติโปรตีน JAK2 จะอยูภาย

ในเซลลโดยจับอยูกับตัวรับซัยโตไคนประเภทที่ 1 ที่เปนตัวกลาง

สำาคัญในการสงสัญญาณควบคุมการผลิตเม็ดเลือดสายมัยอีลอยด

ไดแก ตัวรับ erythropoietin (EPO-R) ตัวรับ thrombopoietin

(TPO-R) หรือตัวรับ IL-3 (IL-3R) เปนตน การศึกษาบทบาทของ

ยีน JAK2 ในหนูพบวา หนูที่ขาดยีน JAK2 จะเสียชีวิตตั้งแตระยะ

ที่เปนเอมบริโอ เนื่องจากไมสามารถผลิตเม็ดเลือดแดงได6

กระบวนการสงสัญญาณผาน JAK2 จะเกิดขึ้นหลังจากที่มีการ

จับกันระหวางซัยโตไคนและตัวรับ JAK2 ที่ติดอยูกับตัวรับนั้น

จะเติมหมูฟอสเฟตใหกับตัวเองไดเปน JAK2 ในรูปที่กระตุนแลว

(phosphorylated JAK2; p-JAK2) ซึ่ง p-JAK2 จะเติมหมูฟอสเฟต

ใหกับตัวรับไซโตไคนในตำาแหนงจำาเพาะ เพื่อใหเหมาะกับการจับ

ของโปรตีนชนิดอื่นที่ชวยในการสงสัญญาณ เชน STAT5 (signal

transducer and activator of transcription 5) หลังจากที่

STAT5 เขามาจับที่ตัวรับซัยโตไคนแลว จะถูกเติมหมูฟอสเฟต หลัง

จากนั้น STAT5 ที่ไดรับการเติมหมูฟอสเฟตแลว (phosphorylated

STAT5; p-STAT5) จะหลุดออกจากตัวรับซัยตัวไคนแลวจับคูกันเอง

(dimerization) แลวเคลื่อนตัวเขาสูนิวเคลียสเพื่อไปกระตุนการ

แสดงออกของยีนที่เกี่ยวของกับกระบวนการแบงตัว การอยูรอด

และการพัฒนาของเซลลเม็ดเลือดตอไป นอกจากการสงสัญญาณ

ผานทาง JAK2/STAT5 pathway แลว JAK2 ยังเปนตัวกลางใน

การสงสัญญาณผานกระบวนการอื่นๆ เชน RAS/MAPK pathway

และ PI3K/AKT pathway เปนตน7 อยางไรก็ตาม การสงสัญญาณ

เหลานี้สามารถถูกยับยั้งผานทางหลายกระบวนการ ไดแก การดึง

หมูฟอสเฟตออก (dephosphorylation) การจับกับโปรตีนที่ถูกเติม

หมูฟอสเฟตแลว การทำาลาย JAK2 ดวย proteasome เปนตน8

นอกจากนั้น สวน pseudokinase domain ของ JAK2 เองยัง

เปนสวนสำาคัญที่ควบคุม kinase activity ของ kinase domain

ดวย การศึกษาในเซลลเพาะเลี้ยงชนิด 293T พบวาเซลลที่มี JAK2

แบบที่ไมมี pseudokinase domain มีการกระตุนมากกวาเซลลที่

มี JAK2 แบบปกติหลายเทา ซึ่งตรวจสอบไดจากปริมาณ p-JAK2

และ p-STAT5 ที่เพิ่มขึ้น9

ชนิดของการกลายพันธุของยีนJAK2

ความผิดปกติที่เกี่ยวของกับยีน JAK2 ในระยะแรกๆ เปนการ

คนพบการเชื่อมตอกันของยีน JAK2 กับยีนอื่นไดเปนยีนลูกผสม

(fusion gene) ชนิดใหม เชน TEL-JAK2 ที่พบผูปวยโรคมะเร็ง

ชนิด Lymphoproliferative disorder10, PCM1-JAK2 และ BCR-

JAK2 ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่มีโครโมโซมผิดปกติชนิด t(8;9)

(p22;p24) และ t(9;22)(p24;q11) ตามลำาดับ11,12 ความผิดปกติ

เหลานี้เกี่ยวของกับความผิดปกติในกระบวนการสงสัญญาณ อยาง

ไรก็ตาม ความผิดปกติเหลานี้พบไดนอยมาก โดยมีรายงานเฉพาะ

ในผูปวยบางราย ตอมาในป ค.ศ. 2005 ไดมีการคนพบการกลาย

พันธุชนิดใหมในระดับยีนในสวน pseudokinase ของยีน JAK2

ซึ่งพบไดบอยกวาการเกิด fusion gene โดยการกลายพันธุสวน

ใหญจะเกิดที่ exon 14 และสวนนอยพบที่ exon 12

1) การกลายพันธุชนิดJAK2V617Fในexon14

ในป ค.ศ. 2005 มีนักวิจัยอยางนอย 4 กลุมรายงานการคนพบ

การกลายพันธุชนิดใหมในผูปวยกลุมโรค Philadelphia (Ph)-

negative MPN13-16 โดยพบในผูปวยโรคเม็ดเลือดแดงมากผิด

ปกติ (Polycythemia vera, PV) มากถึง 97% และในผูปวยโรค

เกร็ดเลือดมากผิดปกติ (Essential thrombocythemia, ET) และ

โรคไขกระดูกเปนพังผืด (Primary myelofibrosis, PMF) ประมาณ

รอยละ 50-60 ซึ่งการกลายพันธุดังกลาวเปนการเปลี่ยนแปลงระดับ

ยีนที่นิวคลีโอไทดตำาแหนงที่ 1,849 ใน exon 14 ของยีน JAK2

(GenBank accession NM_004972) โดยเปลี่ยนจาก Guanine

(G) เปน Thymine (T) สงผลใหการแปลรหัสกรดอะมิโนลำาดับ

ที่ 617 ของโปรตีน JAK2 ผิดพลาดจาก valine (V) กลายเปน

phenylalanine (F) เรียกการกลายพันธุนี้วา JAK2V617F ซึ่งกรด

อะมิโนลำาดับที่ 617 นี้ อยูในสวนของ pseudokinase domain

การวิจัยเพื่อศึกษาผลของการกลายพันธุชนิดนี้โดยการใสยีน

JAK2V617F เขาไปในเซลลเพาะเลี้ยงที่มีสมบัติพิเศษคือจะเจริญ

การกลายพันธุของยีน JAK2 ใน Myeloproliferative Neoplasms


57

ไดในสภาวะที่มี growth factor เทานั้น พบวาในภาวะที่ไมมี growth

factor เซลลเพาะเลี้ยงที่มียีน JAK2V617F สามารถเติบโตไดดี

แตกตางจากเซลลเพาะเลี้ยงที่มียีน JAK2 ชนิดปกติ (wild type) ซึ่ง

จะไมพบการเจริญเติบโตเลย13 เมื่อวัดปริมาณโปรตีนที่เกี่ยวของกับ

การสงสัญญาณผานโปรตีน JAK2 ในเซลลดังกลาว พบวาเซลลเพาะ

เลี้ยงที่ใสยีน JAK2V617F มีปริมาณโปรตีนที่ถูกเติมหมูฟอสเฟต

แลว เชน p-JAK2, p-STAT5, p-AKT และ p-ERK สูงกวาเซลล

เพาะเลี้ยงที่มียีน JAK2 แบบปกติอยางมีนัยสำาคัญ13 การที่เซลล

เพาะเลี้ยงที่มียีน JAK2V617F สามารถเจริญไดในสภาวะที่ไมมี

growth factor สอดคลองกับการเกิด EEC ซึ่งเปนปรากฎการณที่

ตัวออนของเม็ดเลือดแดง (erythroid progenitor) ของผูปวย PV

สามารถเจริญไดในหลอดทดลองในภาวะที่ขาด EPO ซึ่งเปนซัย

โตไคนที่จำาเปนสำาหรับกระบวนการเจริญเติบโตของเม็ดเลือดแดง17

และสามารถพบลักษณะเดียวกันนี้ในผูปวย ET และ PMF18-20

ยิ่งไปกวานั้น การศึกษาถึงผลของยีนกลายพันธุชนิด JAK2V617F

ในสัตวทดลองพบวาหนูที่ไดรับการปลูกถายเซลลไขกระดูกที่มียีน

JAK2V617F แสดงลักษณะอาการของโรคคลายกับผูปวยโรค PV

ไดแก ปริมาณเม็ดเลือดแดงสูง ปริมาณเม็ดเลือดขาวสูง และมาม

โต เปนตน21,22 นอกจาก นี้ หนูบางตัวยังมีการพัฒนาของโรคจนพบ

พังผืดในไขกระดูกซึ่งคลายกับ spent phase ของผูปวย PV21

การกลายพันธุชนิด JAK2V617F นอกจากจะพบใน PV,

ET และ PMF แลว ยังสามารถตรวจพบไดบางในผูปวยโรคมะเร็ง

เม็ดเลือดขาวสายมัยอีลอยดชนิดอื่นๆ เชน Ph-negative CML,

chronic neutrophilic leukemia (CNL), myelodysplastic

syndromes (MDS), chronic myelomonocytic leukemia

(CMML), megakaryocytic leukemia และ secondary acute

myeloid leukemia (AML) โดยมีอุบัติการณนอยกวาใน PV,

ET และ PMF อยางมาก โดยพบในรอยละ 18 ของผูปวย Ph-

negative CML รอยละ 5 ของผูปวย MDS และรอยละ 13 ของ

ผูปวย CMML23-28 และยังไมมีรายงานการกลายพันธุในโรคมะเร็ง

เม็ดเลือดขาวสายลิมฟอยด25, 28, 29

ในปจจุบันยังไมทราบวาเหตุใดการกลายพันธุของ JAK2

เพียงชนิดเดียวจึงทำาใหเกิดโรคในลักษณะที่แตกตางกันไดถึง 3 โรค

คือ PV, ET และ PMF แตไดมีผูนำาเสนอแนวคิดเปน 4 แบบ ไดแก

1. Genedosagehypothesis แนวคิดนี้เชื่อวาปริมาณ

อัลลีลที่กลายพันธุมีความเกี่ยวของกับการแสดงออกของโรค การ

ทดลองในหนูพบวา หนูที่มีปริมาณอัลลีลกลายพันธุนอยจะแสดง

อาการคลายกับโรค ET (ET-like phenotype) ไดแก มีปริมาณ

เกร็ดเลือดสูง โดยที่ไมพบวามีการเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดแดง30 ใน

ขณะเดียวกัน หนูที่มีสัดสวนของอัลลีลที่มีการกลายพันธุสูงจะพบวา

มีเม็ดเลือดแดงสูงขึ้นคลายกับโรค PV (PV-like phenotype)21,22

ซึ่งสอดคลองกับในผูปวย PV ที่มีปริมาณอัลลีลกลายพันธุเฉลี่ย

อยูถึงรอยละ 54 ของอัลลีลทั้งหมด31 สวนผูปวย ET มีปริมาณ

อัลลีลที่กลายพันธุเฉลี่ยเพียงรอยละ 24 ของอัลลีลทั้งหมด32

2. Genetic modification of host ความแตกตาง

ทางพันธุกรรมของแตละคนสงผลใหเกิดโรคที่ตางกัน ดังเชนการ

ทดลองปลูกถายเซลลไขกระดูกที่มียีน JAK2 กลายพันธุเขาไป

ในหนู 2 สายพันธุ พบวา หนูขาว Balb/C มีเม็ดเลือดแดงสูงขึ้น

รวมกับอาการมามโต และมีเม็ดเลือดขาวสูงดวย ในขณะที่หนูดำา

C57Bl/6 พบเพียงเม็ดเลือดแดงสูงเทานั้น22

3. Pre-existingevent มีสาเหตุอื่นที่ทำาใหเกิด clonal

hematopoiesis กอนที่จะมีการกลายพันธุของยีน JAK2 จากการ

ศึกษาในครอบครัวที่มีประวัติเปนโรคในกลุม MPN พบวาปริมาณ

แกรนูโลไซทที่เปนโคลนเดียวกัน (clonal granulocytes) มีปริมาณ

มากกวาเมื่อเทียบกับสัดสวนของอีลลีลกลายพันธุ33 แสดงใหเห็น

วา มี pre-existing event บางอยางนำามากอนที่จะเกิดการกลาย

พันธุของยีน JAK2

4. TypeofcellstargetedbyJAK2V617F ลักษณะ

phenotype ของโรคขึ้นกับวาการกลายพันธุนั้นเกิดขึ้นในเซลล

ระดับใด ตัวอยางเชน หากเกิดการกลายพันธุในเซลลที่มีความ

สามารถในการผลิตเกร็ดเลือด ก็จะทำาใหมีเกร็ดเลือดสูงในกระแส

เลือด เปนตน ซึ่ง James และคณะพบวา ลักษณะและชนิดของ

เซลลตนกำาเนิดเม็ดเลือดของผูปวย PV และ PMF นั้นอาจแตกตาง

กัน ทำาใหมีการแสดงออกของโรค (phenotype) ไดไมเหมือนกัน34

2) การกลายพันธุในexon12

หลังจากที่มีการคนพบการกลายพันธุของยีน JAK2 ชนิด

V617F คณะวิจัยจากประเทศตางๆ ก็ไดพยายามตรวจหาการก

ลายพันธุอื่นๆ ในผูปวย Ph-negative MPN โดยเฉพาะในกลุม

ที่ไมมีการกลายพันธุชนิด JAK2V617F นักวิจัยพบการกลาย

พันธุใน exon 12 ของยีน JAK2 ไดแก F537-K539delinsL,

H538QK539L, K539L, N542-E543del เปนตน ซึ่งพบไดเฉพาะ

ในผูปวย PV ที่ไมมีการกลายพันธุชนิด V617F เทานั้น35, 36 ซึ่ง

การกลายพันธุเหลานี้สามารถทำาใหเซลลเพาะเลี้ยงสามารถเจริญ

ไดในภาวะที่ไมตองเติมซัยโตไคนที่จำาเปนสำาหรับการเติบโต และ

ทำาใหปริมาณเซลลเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้นอยางมากในหนูที่ไดรับการ

ปลูกถายเซลลไขกระดูกที่มียีนกลายพันธุ35

อุบัติการณของการกลายพันธุของยีนJAK2

ตั้งแตเริ่มตนมีการคนพบการกลายพันธุของยีน JAK2 ไดมีนัก

วิจัยจากหลายประเทศรายงานอุบัติการณของการกลายพันธุชนิด



58

JAK2V617F ในผูปวย Ph-negative MPN ดังแสดงในตารางที่ 1

ทั้งนี้ ในปจจุบัน การตรวจวินิจฉัยการกลายพันธุชนิด JAK2V617F

จัดเปนเกณฑที่สำาคัญที่ใชเพื่อยืนยันวา ผูปวยเปน PV, ET หรือ

PMF หรือไม ดังตารางที่ 2

เทคนิคการตรวจวินิจฉัยการกลายพันธุของยีนJAK2

ในชวงแรกการตรวจหาการกลายพันธุของยีน JAK2 จะใชวิธี

เพิ่มปริมาณดีเอ็นเอดวยเทคนิค PCR แลวนำาไปหาลำาดับเบสที่ผิด

ปกติโดยวิธี sequencing13, 15, 16 (ตารางที่ 1) ซึ่งขอจำากัดของวิธีนี้

คือมีความไวต่ำา สามารถตรวจพบการกลายพันธุเมื่อมีปริมาณอัล

ลีลที่กลายพันธุมีมากกวารอยละ 20 ของอัลลีลทั้งหมด14, 48 ดังนั้น

จึงมีความพยายามคนคิดวิธีอื่นที่สามารถตรวจหาการกลายพันธุใน

ตัวอยางตรวจที่มีปริมาณอัลลีลกลายพันธุนอยกวารอยละ 20 ดัง

ตัวอยางตอไปนี้

วิธีAlleleSpecific-PCR(AS-PCR)อาศัยการตรวจหายีน

กลายพันธุโดยการเพิ่มจำานวนสาย DNA ที่กลายพันธุโดยใชไพร

เมอรที่จำาเพาะกับอัลลีลที่มีการกลายพันธุ (allele specific) แลว

ตรวจสอบ product ที่เกิดขึ้นดวยเทคนิค gel electrophoresis

ซิ่งวิธี AS-PCR นี้มีความไวสูง และทำาไดสะดวก14, 40 วิธี Two-

round AS-PCR ซึ่งเปนการทำา AS-PCR ครั้งแรกแลวตามดว

ยการทำาซ้ำาอีกครั้งโดยใชสภาวะที่ตางออกไป ทำาใหสามารถตรวจ

พบอัลลีลที่กลายพันธุไดต่ำาสุดถึงรอยละ 0.01 ซึ่งวิธีนี้สามารถเพิ่ม

ความไวของการตรวจไดถึง 100 เทาเมื่อเทียบกับวิธี AS-PCR49

วิธีPCR-RestrictionFragmentLengthPolymophism

(PCR-RFLP) อาศัยการทำา PCR แลวตามดวยเทคนิค RFLP

โดยใชเอนไซม BsaXI ซึ่งสามารถจดจำาลำาดับเบสที่ครอมนิวคลี

โอไทดลำาดับที่ 1,849 และสามารถตัดสาย DNA ที่มียีน JAK2 ปกติ

ใหเปนสายสั้นลงได ในขณะที่หากเกิดการกลายพันธุที่ตำาแหนง

ตารางที่1 อุบัติการณของการกลายพันธุของยีน JAK2 ชนิด JAK2V617F

ประเทศและ

ปที่รายงานเทคนิคที่ใชตรวจ

อุบัติการณการกลายพันธุชนิดJAK2V617F

(%/จำานวนcase)

PV ET PMF

สหรัฐอเมริกา ป 200515 DNA Sequencing 74% (164) 32% (115) 35% (46)*

สหรัฐอเมริกา ป 200537 DNA Sequencing 95% (38) 55% (22) 30% (10)

สหรัฐอเมริกา ป 200538 DNA Sequencing - 49% (150) -

ฝรั่งเศส ป 200513 DNA Sequencing 89% (45) - -

ฝรั่งเศส ป 200639 Real-time PCR 95% (80) - -

สหราชอาณาจักร ป 200514 AS-PCR 97% (73) 57% (51) 50% (16)

สหราชอาณาจักร ป 200540 ARMS 81% (72) 41% (59) 43% (35)

สหราชอาณาจักร ป 200541 AS-PCR - 53% (776) -

สวิตเซอรแลนด ป 200516 cDNA Sequencing 65% (128) 23% (93) 57% (23)

กรีซ ป 200742 AS-PCR 81% (43) 69% (111) 58% (12)

จีน ป 200543 cDNA Sequencing 83% (24) - -

จีน ป 200844 AS-PCR - 63% (95) -

จีน ป 200845 AS-PCR 94% (116) 79% (153) 78% (142)

ไตหวัน ป 200846 PCR-RFLP 85% (33) 59% (49) 33% (6)

ไทย ป 200949,50 Two-round AS-PCR 95% (65) 68% (79) 65% (17)

ตัวยอ AS-PCR, allele specific PCR; ARMS, amplification refractory mutation system; PCR-RFLP, PCR-restriction

fragment length polymorphism; *รวมเอาโรค post-PV MF และ post-ET MF ไวในกลุมนี้ดวย



59

ตารางที่2 เกณฑในการวินิจฉัย PV, ET, PMF47

PV (การวินิจฉัย:A1+A2+oneMinorหรือA1+twoMinor)

Majorcriteria MinorcriteriaA1 คาฮีโมโกลบิน >18.5 g/dL ในเพศชาย หรือ 16.5 g/dL ใน

เพศหญิง หรือพบหลักฐานอื่นๆที่บงบอกวามีการเพิ่มขึ้นของ

red cell volume*

A2 พบ JAK2V617F หรือยีนกลายพันธุชนิดอื่นที่ทำาใหเกิดผล

เหมือนกับ JAK2V617F ไดแก การกลายพันธุใน exon 12

ของ JAK2

B1 ผลการตรวจชิ้นเนื้อไขกระดูกพบ hypercellularity with

trilineage growth (panmyelosis) และมีการเพิ่มจำานวน

อยางชัดเจนของเซลล erythroid, granulocytic และ

megakaryocytic lineage

B2 ระดับ serum erythropoietin (EPO) ต่ำากวาคาอางอิงในคน

ปกติ

B3 พบการเกิด endogenous erythroid colony (EEC) ใน

หลอดทดลอง

ET (การวินิจฉัย:ตองเขาตามเกณฑทั้ง4ขอ)

1. ระดับเกร็ดเลือดมากกวาหรือเทากับ 450x109/L#

2. ผลการตรวจชิ้นเนื้อไขกระดูกพบการเพิ่มจำานวนของเซลล megakaryocytic lineage เปนหลัก โดยมีการเพิ่มจำานวนของ enlarged,

mature megakaryocytes และไมมี significant increase ของเซลลตัวออน (left-shift) ของ neutrophil granulopoiesis หรือ

erythropoiesis

3. ไมเขาตามเกณฑขององคการอนามัยโลกในการวินิจฉัยโรค PV, PMF, BCR-ABL1 positive CML, MDS หรือ myeloid

neoplasm ชนิดอื่นๆ

4. พบ JAK2V617F หรือ clonal marker อื่น หรือไมพบ JAK2V617F และตองไมมีสาเหตุอื่นของ reactive thrombocytosis

PMF (การวินิจฉัย:เขาตามMajorcriteriaทั้ง3ขอและMinorcriteria2ขอ)

Majorcriteria Minorcriteria1. ผลการตรวจชิ้นเนื้อไขกระดูกพบ megakaryocyte proliferation and atypia โดย

มักพบรวมกับ reticulin และ/หรือ collagen fibrosis หรือในกรณีที่ไมพบ reticulin

fibrosis การเปลี่ยนแปลงของ megakaryocyte ตองพบรวมกับ bone marrow

cellularity ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งสังเกตไดจากการแบงตัวเพิ่มจำานวนของเม็ดเลือดแกรนูโล

ไซท และมักพบการผลิตเม็ดเลือดแดงนอยลง (Pre-fibrotic cellular phase)

2. ไมเขาตามเกณฑขององคการอนามัยโลกในการวินิจฉัยโรค PV, BCR-ABL1

positive CML, MDS หรือ myeloid neoplasm อื่นๆ

3. พบ JAK2V617F หรือ clonal marker อื่นๆ (เชน MPLW515K/L) หรือในกรณีที่

ไมพบ clonal marker ตองไมพบ bone marrow fibrosis หรือการเปลี่ยนแปลง

อยางอื่นที่เปนผลมาจากการติดเชื้อ โรคแพภูมิตัวเองหรือภาวะการอักเสบเรื้อรังอื่น

hairy cell leukemia หรือ lymphoid neoplasm อื่น มะเร็งระยะลุกลาม หรือ

toxic (chronic) myelopathies อื่นๆ

1. พบ leukoerythroblastosis

2. ระดับ serum lactate dehydrogenase

(LDH) สูง

3. มีภาวะซีด

4. ม้ามโต

* ฮีโมโกลบิน หรือฮีมาโตคริตสูงกวา 99th percentile ของ method-specific reference range สำาหรับ อายุ, เพศ, หรือระดับความสูงของที่พักอาศัย

จากระดับน้ำาทะเล หรือ ฮีโมโกลบินสูงกวา 17 g/dL ในชาย และ 15 g/dL ในหญิง โดยพบ documented/sustained increase อยางนอย 2 g/dL

จากคาพื้นฐาน ซึ่งไมไดเปนผลจากการแกไขภาวะ iron deficiency หรือ มี elevated red blood cell mass สูงจาก คาปกติรอยละ 25# มีการเพิ่มแบบ sustained increase ระหวางการสืบคนหาสาเหตุ



60

ดังกลาวจะทำาใหเอนไซมไมสามารถตัด DNA สวนนี้ได14 วิธีนี้มี

ความไวประมาณรอยละ 541, 48

วิธีDenaturingHighPerformanceLiquidChromatography

(DHPLC) อาศัยการทำา PCR ครอมบริเวณที่มีกลายพันธุ แลว

ตามดวยการตรวจหาการกลายพันธุโดยใชเทคนิคพิเศษ ซึ่งมีหลัก

การคือ ใชความรอนแยกดีเอ็นเอสายคูใหเปนสายเดี่ยว จากนั้น

จะปลอยใหเย็นลงชาๆ ทำาใหดีเอ็นเอสายเดี่ยวจะกลับมาจับคูกัน

โดยเรียกดีเอ็นเอสายคูที่เกิดจากการจับกันระหวาง wild-type

กับ wild-type หรือ mutant กับ mutant วา homoduplex

และเรียกดีเอ็นเอสายคูที่เกิดการจับกันของสายเดี่ยวที่เปน wild-

type กับอีกสายหนึ่งที่เปน mutant วา heteroduplex ซึ่งเมื่อ

นำาไปผานเขาคอลัมนที่มี ion-pairing reagent เปน stationary

phase และ acetonitrile gradient เปน mobile phase จะทำาให

heteroduplex และ homoduplex จะหลุดออกมาจากคอลัมนดวย

เวลาที่ตางกัน ซึ่งวิธีนี้ใหความไวประมาณรอยละ 1-2.551, 52

นอกเหนือจากที่กลาวมาแลวยังมีเทคนิคอื่นๆ ไดแก การทำา

melting curve analysis โดยใชเครื่อง Real-time PCR และ

การทำา Pyrosequencing เปนตน ซึ่งมีความไวประมาณ 3-10%53

สำาหรับรูปที่ 2 แสดงการตรวจหาการกลายพันธุของยีน JAK2 ดวย

วิธี AS-PCR และ sequencing

บทสรุป

การวินิจฉัยโรคในกลุม MPN นั้น ในอดีตอาศัยเพียงการ

ตรวจทางโลหิตวิทยาพื้นฐานเพื่อดูลักษณะและปริมาณของเซลล

ชนิดตางๆ ในเลือดและไขกระดูก เนื่องจากโรคกลุม MPN สวน

ใหญไมมีความผิดปกติที่จำาเพาะระดับโครโมโซมหรือยีน ยกเวนใน

โรค CML ที่มีความผิดปกติที่จำาเพาะ ไดแก Ph chromosome

และยีน BCR-ABL ซึ่งใชเปน standard diagnostic test และ

มีความสำาคัญตอการรักษาผูปวยดวยยากลุม tyrosine kinase

inhibitor (TKI) ที่มุงเปาแกไขความผิดปกติระดับโมเลกุล การ

คนพบการกลายพันธุของยีน JAK2 ชนิด JAK2V617F ในป ค.ศ.

2005 ไดนำาไปสูการคนควาวิจัยที่ตามมาอีกมากมายที่ชวยอธิบาย

ความเกี่ยวของของการกลายพันธุของยีน JAK2 กับพยาธิกำาเนิด

ของโรคในกลุม Ph-negative MPN ไดแก PV, ET และ PMF

ในปจจุบันการตรวจหาการกลายพันธุของยีน JAK2 มีความสำาคัญ

อยางยิ่ง และไดรับการยอมรับใหเปนหนึ่งในเกณฑที่ใชชวยในการ

วินิจฉัยยืนยันโรคในกลุม Ph-negative MPN การพัฒนายาที่

มุงเปาแกไขความผิดปกติระดับยีน JAK2 จะเปนประโยชนอยาง

ยิ่งตอผูปวย Ph-negative MPN เชนเดียวกับที่มีการคนพบยา

imatinib mesylate และนำามาใชอยางไดผลใน Ph-positive CML

เอกสารอางอิง 1. Leonard WJ, O’Shea JJ. Jaks and STATs: biological implications.

Annu Rev Immunol 1998;16:293-322.

2. Wilks AF. Two putative protein-tyrosine kinases identified by

application of the polymerase chain reaction. Proc Natl Acad

Sci U S A 1989;86:1603-7.

3. Khwaja A. The role of Janus kinases in haemopoiesis and

haematological malignancy. Br J Haematol 2006;134:366-84.

รูปที่2 ตัวอยางการตรวจหายีนกลายพันธุชนิด JAK2V617F โดยเทคนิค a) AS-PCR (Lane M=100bp DNA ladder, Lane 1=

Positive control, Lane 2 = Negative control, Lane 3 = JAK2V617F-positive case, Lane 4 = JAK2V617F-negative

case, Lane 5 = Distilled water) และ b) DNA sequencing โดยใช reverse primer (A=Mutant, C=wild type)

a) b)



61

4. Haan C, Kreis S, Margue C, Behrmann I. Jaks and cytokine receptors-

-an intimate relationship. Biochem Pharmacol 2006;72:1538-46.

5. Pritchard MA, Baker E, Callen DF, Sutherland GR, Wilks AF. Two

members of the JAK family of protein tyrosine kinases map to

chromosomes 1p31.3 and 9p24. Mamm Genome 1992;3:36-8.

6. Parganas E, Wang D, Stravopodis D, Topham DJ, Marine JC,

Teglund S, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety

of cytokine receptors. Cell 1998;93:385-95.

7. Schindler C, Darnell JE, Jr. Transcriptional responses to polypeptide

ligands: the JAK-STAT pathway. Annu Rev Biochem 1995;64:621-

51.

8. Shuai K, Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune

system. Nat Rev Immunol 2003;3:900-11.

9. Saharinen P, Takaluoma K, Silvennoinen O. Regulation of the

Jak2 tyrosine kinase by its pseudokinase domain. Mol Cell Biol

2000;20:3387-95.

10. Lacronique V, Boureux A, Valle VD, Poirel H, Quang CT, Mauchauffe

M, et al. A TEL-JAK2 fusion protein with constitutive kinase

activity in human leukemia. Science 1997;278:1309-12.

11. Reiter A, Walz C, Watmore A, Schoch C, Blau I, Schlegelberger B,

et al. The t(8;9)(p22;p24) is a recurrent abnormality in chronic and

acute leukemia that fuses PCM1 to JAK2. Cancer Res 2005;65:2662-

7.

12. Griesinger F, Hennig H, Hillmer F, Podleschny M, Steffens R,

Pies A, et al. A BCR-JAK2 fusion gene as the result of a t(9;22)

(p24;q11.2) translocation in a patient with a clinically typical chronic

myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2005;44:329-33.

13. James C, Ugo V, Le Couedic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout

C, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive

signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144-8.

14. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, East C, Fourouclas N, Swanton

S, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human

myeloproliferative disorders. Lancet 2005;365:1054-61.

15. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et

al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia

vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with

myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7:387-97.

16. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg

JR, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative

disorders. N Engl J Med 2005;352:1779-90.

17. Prchal JF, Axelrad AA. Letter: Bone-marrow responses in polycythemia

vera. N Engl J Med 1974;290:1382.

18. Florensa L, Besses C, Woessner S, Sole F, Acin P, Pedro C, et al.

Endogenous megakaryocyte and erythroid colony formation from

blood in essential thrombocythaemia. Leukemia 1995;9:271-3.

19. Ciaudo M, Hadjez JM, Teyssandier I, Coly E, Zittoun R, Marie

JP. Prognostic and diagnostic value of endogenous erythroid

colony formation in essential thrombocythemia. Hematol Cell

Ther 1998;40:171-4.

20. Reid CD. The significance of endogenous erythroid colonies (EEC)

in haematological disorders. Blood Rev 1987;1:133-40.

21. Lacout C, Pisani DF, Tulliez M, Gachelin FM, Vainchenker W,

Villeval JL. JAK2V617F expression in murine hematopoietic cells

leads to MPD mimicking human PV with secondary myelofibrosis.

Blood 2006;108:1652-60.

22. Wernig G, Mercher T, Okabe R, Levine RL, Lee BH, Gilliland

DG. Expression of Jak2V617F causes a polycythemia vera-like

disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow

transplant model. Blood 2006;107:4274-81.

23. Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, Powell HL, McClure RF,

Levine RL, et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase

mutation is an infrequent event in both “atypical” myeloproliferative

disorders and myelodysplastic syndromes. Blood 2005;106:1207-9.

24. Mc Lornan DP, Percy MJ, Jones AV, Cross NC, Mc Mullin MF.

Chronic neutrophilic leukemia with an associated V617F JAK2

tyrosine kinase mutation. Haematologica 2005;90:1696-7.

25. Levine RL, Loriaux M, Huntly BJ, Loh ML, Beran M, Stoffregen

E, et al. The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic

myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia, but not

in acute lymphoblastic leukemia or chronic lymphocytic leukemia.

Blood 2005;106:3377-9.

26. Jelinek J, Oki Y, Gharibyan V, Bueso-Ramos C, Prchal JT, Verstovsek

S, et al. JAK2 mutation 1849G>T is rare in acute leukemias but

can be found in CMML, Philadelphia chromosome-negative CML,

and megakaryocytic leukemia. Blood 2005;106:3370-3.

27. Frohling S, Lipka DB, Kayser S, Scholl C, Schlenk RF, Dohner

H, et al. Rare occurrence of the JAK2 V617F mutation in AML

subtypes M5, M6, and M7. Blood 2006;107:1242-3.

28. Scott LM, Campbell PJ, Baxter EJ, Todd T, Stephens P, Edkins

S, et al. The V617F JAK2 mutation is uncommon in cancers and

in myeloid malignancies other than the classic myeloproliferative

disorders. Blood 2005;106:2920-1.

29. Sulong S, Case M, Minto L, Wilkins B, Hall A, Irving J. The V617F

mutation in Jak2 is not found in childhood acute lymphoblastic

leukaemia. Br J Haematol 2005;130:964-5.

30. Tiedt R, Hao-Shen H, Sobas MA, Looser R, Dirnhofer S, Schwaller

J, et al. Ratio of mutant JAK2-V617F to wild-type Jak2 determines

the MPD phenotypes in transgenic mice. Blood 2008;111:3931-40.

31. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, Rambaldi A, Barosi G,

Marchioli R, et al. Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation

in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia.

Blood 2007;110:840-6.

32. Antonioli E, Guglielmelli P, Poli G, Bogani C, Pancrazzi A, Longo

G, et al. Influence of JAK2V617F allele burden on phenotype in

essential thrombocythemia. Haematologica 2008;93:41-8.

33. Rumi E, Passamonti F, Pietra D, Della Porta MG, Arcaini L, Boggi

S, et al. JAK2 (V617F) as an acquired somatic mutation and a

secondary genetic event associated with disease progression in

familial myeloproliferative disorders. Cancer 2006;107:2206-11.



62

34. James C, Mazurier F, Dupont S, Chaligne R, Lamrissi-Garcia I,

Tulliez M, et al. The hematopoietic stem cell compartment of

JAK2V617F-positive myeloproliferative disorders is a reflection

of disease heterogeneity. Blood 2008;112:2429-38.

35. Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR,

et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic

erythrocytosis. N Engl J Med 2007;356:459-68.

36. Pardanani A, Lasho TL, Finke C, Hanson CA, Tefferi A. Prevalence

and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in

JAK2V617F-negative polycythemia vera. Leukemia 2007;21:1960-3.

37. Tefferi A, Sirhan S, Lasho TL, Schwager SM, Li CY, Dingli D, et

al. Concomitant neutrophil JAK2 mutation screening and PRV-1

expression analysis in myeloproliferative disorders and secondary

polycythaemia. Br J Haematol 2005;131:166-71.

38. Wolanskyj AP, Lasho TL, Schwager SM, McClure RF, Wadleigh

M, Lee SJ, et al. JAK2 mutation in essential thrombocythaemia:

clinical associations and long-term prognostic relevance. Br J

Haematol 2005;131:208-13.

39. James C, Delhommeau F, Marzac C, Teyssandier I, Couedic JP,

Giraudier S, et al. Detection of JAK2 V617F as a first intention

diagnostic test for erythrocytosis. Leukemia 2006;20:350-3.

40. Jones AV, Kreil S, Zoi K, Waghorn K, Curtis C, Zhang L, et al.

Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic

myeloproliferative disorders. Blood 2005;106:2162-8.

41. Campbell PJ, Scott LM, Buck G, Wheatley K, East CL, Marsden

JT, et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia

and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation

status: a prospective study. Lancet 2005;366:1945-53.

42. Speletas M, Katodritou E, Daiou C, Mandala E, Papadakis E, Kioumi

A, et al. Correlations of JAK2-V617F mutation with clinical and

laboratory findings in patients with myeloproliferative disorders.

Leuk Res 2007;31:1053-62.

43. Zhao R, Xing S, Li Z, Fu X, Li Q, Krantz SB, et al. Identification

of an acquired JAK2 mutation in polycythemia vera. J Biol Chem

2005;280:22788-92.

44. Wong RS, Cheng CK, Chan NP, Cheng SH, Wong WS, Lau KM,

et al. JAK2 V617F mutation is associated with increased risk of

thrombosis in Chinese patients with essential thrombocythaemia.

Br J Haematol 2008;141:902-4.

45. Xiao Z, Zhang Y, Li L, Nie L, Yang L, Xu S. The Janus kinase

2 (JAK2) V617F mutation in Chinese patients with chronic

myeloproliferative disorders. Haematologica 2008;93:787-8.

46. Lieu CH, Wu HS, Hon YC, Tsai WH, Yang CF, Wang CC, et al.

Prevalence of the JAK2-V617F mutation in Taiwanese patients with

chronic myeloproliferative disorders. Intern Med J 2008;38:422-6.

47. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein

H, et al. World Health Organization Classification of Tumours:

WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid

Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008.

48. Lay M, Mariappan R, Gotlib J, Dietz L, Sebastian S, Schrijver I,

et al. Detection of the JAK2 V617F mutation by LightCycler PCR

and probe dissociation analysis. J Mol Diagn 2006;8:330-4.

49. Kannim S, Thongnoppakhun W, Auewarakul CU. Two-round

allele specific-polymerase chain reaction: a simple and highly

sensitive method for JAK2V617F mutation detection. Clin Chim

Acta 2009;401:148-51.

50. Kannim S, Auewarakul CU. The impact of JAK2-non receptor

tyrosine kinase mutation on the mobilization of hematopoietic

stem cells into peripheral blood of patients with Philadelphia

chromosome-negative myeloproliferative disorders. Int J Cancer

2009;125:988-90.

51. Xiao W, Oefner PJ. Denaturing high-performance liquid chromatography:

A review. Hum Mutat 2001;17:439-74.

52. Sattler M, Walz C, Crowley BJ, Lengfelder E, Janne PA, Rogers

AM, et al. A sensitive high-throughput method to detect activating

mutations of Jak2 in peripheral-blood samples. Blood 2006;107:1237-

8.

53. Olsen RJ, Tang Z, Farkas DH, Bernard DW, Zu Y, Chang CC.

Detection of the JAK2(V617F) mutation in myeloproliferative disorders

by melting curve analysis using the LightCycler system. Arch

Pathol Lab Med 2006;130:997-1003.


63

บทนำาและระบาดวิทยา

มะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิด T-cell non-Hodgkin lymphoma

(NHL) เปนมะเร็งตอมน้ำาเหลืองที่พบไมบอย จากการศึกษาของ

International Lymphoma Classification Project1 พบ

ประมาณรอยละ 12 ของมะเร็งตอมน้ำาเหลืองทั้งหมด แตอยางไร

ก็ตามในทวีปเอเชียจะพบอุบัติการณของมะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิด

T-cell ไดบอยกวาประเทศทางตะวันตกคือประมาณรอยละ 15-202

สำาหรับในประเทศไทย ขอมูลจากชมรมโรคมะเร็งตอมน้ำาเหลืองแหง

ประเทศไทยซึ่งรวบรวมผูปวย NHL 1,613 ราย ระหวางป ค.ศ.

2003-2006 พบอุบัติการณของ T-cell NHL รอยละ 18 โดย

พบเปน peripheral T-cell lymphoma, unclassified (PTCL-U)

มากที่สุดคือรอยละ 59.8 รองลงมาเปน extranodal NK/T-cell

lymphoma, nasal type รอยละ 21.2, angioimmunoblastic

T-cell lymphoma (AITL) รอยละ 10.6 และ anaplastic large

cell lymphoma (ALCL) รอยละ 3.7 คากลางของอายุ 46.1 ป

เปนในเพศชายมากกวาเพศหญิงเล็กนอยคิดเปนอัตราสวน 1.8 :

13 สอดคลองกับการศึกษากอนหนานี้ของภาควิชาพยาธิวิทยา

คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาลซึ่งไดรวบรวมผูปวย 1,983 ราย

ตั้งแตปค.ศ. 1993-2002 โดยเปน NHL 1,826 ราย พบวา T-cell

NHL (รวม precursor T lymphoblastic lymphoma; T-LBL)

คิดเปนรอยละ 25 ของ NHL ทั้งหมด แตถาไมนับรวม T-LBL

จะคิดเปนรอยละ 20.8 และพบ PTCL มากที่สุดคือรอยละ 52.6

พบในเพศชายมากกวาหญิงเชนเดียวกันเปนอัตราสวน 1.5 : 14

T-cell NHL มีการพยากรณโรคทั้งอัตราการรอดชีวิตหรือ

failure-free survival เลวกวา B-cell NHL5 การศึกษาแบบยอน

หลังที่คณะแพทยศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย เปรียบเทียบ

ผูปวย aggressive NHL 181 รายตั้งแตป ค.ศ. 1995-2000 เปน

T-NHL รอยละ 23 และ B-NHL รอยละ 77 พบวา T-NHL มี

complete remission (CR) นอยกวา (รอยละ 54 เปรียบเทียบ

กับรอยละ 71), มี progressive disease มากกวา (รอยละ 63

และ 39), มีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปนอยกวา (รอยละ 27 และ 48)

และอัตราการอยูรอดโดยปราศจากโรคที่ 5 ปนอยกวา (รอยละ 21

และ 48) B-NHL อยางมีนัยสำาคัญ และพบวา T-cell phenotype

เปนปจจัยสำาคัญที่มีผลตอการอยูรอดของผูปวย aggressive NHL

เชนเดียวกับ International prognostic index (IPI)6 ทำาใหมีการ

ศึกษาหาวิธีการรักษาที่เหมาะสมแกผูปวยกลุมนี้อยางกวางขวาง

ในบทความนี้จะกลาวถึง มะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิด nodal

peripheral T-cell ซึ่งไดแก AITL, ALK-positive ALCL,

ALK-negative ALCL, และ peripheral T-cell lymphoma,

not otherwise specified (PTCL, NOS)

พยาธิสรีรวิทยาโดยสังเขป 7-10

AngioimmunoblasticT-celllymphoma(AITL)11

พบรอยละ 15-20 ของ peripheral T-cell lymphoma

ชื่อเดิมคือ angioimmunoblastic lymphadenopathy with

dysproteinemia ผูปวยสวนใหญมีตอมน้ำาเหลืองโตทั่วไป ตับมาม

โต รวมกับไข น้ำาหนักลด ลักษณะทางพยาธิวิทยาพบวา (1) มีเซลล

มะเร็งซึ่งเปน T-lymphocyte ขนาดกลางซึ่งมี cytoplasm สีจางหรือ

ใสอยูปะปนกับเซลลชนิดอื่น เชน small reactive lymphocytes,

eosinophils, plasma cells และ histiocytes (2) มีหลอดเลือด

high endothelial venules มาหลอเลี้ยงรวมกับมี follicular

dendritic cells (FDCs) อยูรอบๆ จำานวนมาก และ (3) มีเซลล

B immunoblasts ขนาดใหญซึ่งมักติดเชื้อ EBV เพิ่มขึ้น เชื่อวา

มะเร็งชนิดนี้มีตนกำาเนิดมาจาก follicular helper T cells (TFH)

ซึ่งถูกกระตุนจาก B-cells ซึ่งติดเชื้อ EBV เซลลมะเร็งนี้จะหลั่ง

chemokine สำาคัญคือ CXCL13 ทำาใหมีการเพิ่มปริมาณของ FDCs

และดึงดูด B-cells เขามาและกระตุนใหเพิ่มปริมาณ ทำาใหเกิดอาการ

ในระบบตางๆ ซึ่งสวนหนึ่งเปนผลจากความผิดปกติของภูมิคุมกัน

เชน ผื่น ปวดขอ polyclonal hypergammaglobulinemia และ

autoimmune hemolytic anemia เปนตน การพยากรณโรค

ไมดี จาก GELA study พบอัตราการรอดชีวิตที่ 7 ปเพียงรอยละ

3012 อยางไรก็ตามจากการศึกษาของชมรมโรคมะเร็งตอมน้ำาเหลือง

แหงประเทศไทยซึ่งรวบรวมผูปวย 22 รายพบวาอัตราการอยูรอด

ที่ 4 ปถึงรอยละ 56 ซึ่งสูงกวา PTCL, NOS (รอยละ 33) แตยัง

ไมมีนัยสำาคัญทางสถิติ โดยคา IPI มากกวา 2 จะสัมพันธกับการ

พยากรณโรคที่ไมดี13


มะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิดNodalPeripheralT-cell

เอกรัฐรัฐฤทธิ์ธำารงและลลิตานรเศรษฐธาดาภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวิทยาลัยเชียงใหม

เอกรัฐ รัฐฤทธิ์ธำารง และ ลลิตา นรเศรษฐธาดา


64

Anaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK-positive14

ALCL เปน T/null-cell lymphoma ซึ่งประกอบดวย lymphoid

cell ขนาดใหญซึ่งมีซัยโตพลาสมมาก และมีนิวเคลียสลักษณะแตก

ตางกันรวมถึงนิวเคลียสรูปคลายเกือกมา ซึ่งเรียกวา Hallmark

cell เซลลมะเร็งเหลานี้ยอมติด CD 30 พบวาประมาณรอยละ

55-85 ของ ALCL จะพบวามีการแลกเปลี่ยนชิ้นสวนของโครโมโซม

คูที่ 2 ซึ่งมี ALK (anaplastic lymphoma kinase) gene อยู

ที่พบบอยที่สุดคือระหวางโครโมโซม 2 และ 5 [t(2;5)(p23;q35)]

พบประมาณรอยละ 80 ทำาให ALK gene ไปอยูติดกับ NPM

(nucleophosmin) gene บนโครโมโซม 5 และมีการสังเคราะห

NPM-ALK fusion protein NPM นั้นมีสวน oligomerization

domain ซึ่งเมื่อมี dimerization จะทำาใหสวนของโปรตีน ALK

ซึ่งทำาหนาที่เปน tyrosine kinase ถูกกระตุนอยางมาก ทำาใหมี

การสงตอสัญญาณภายในเซลล ทำาใหเกิดการเปลี่ยนแปลงเปน

มะเร็งในที่สุด ทั้งนี้มักพบรวมกับมีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม

อื่นๆ มาชวยสงเสริมดวย ปจจุบันไดแยก ALCL, ALK positive

และ ALK negative ออกจากกัน นอกจากเพราะมีพยาธิกำาเนิด

ที่แตกตางกันแลว ยังพบวา ALCL, ALK- positive ยังมีการ

พยากรณโรคดีกวาดวย โดยพบ ALCL, ALK- positive รอยละ

6.6 และ ALCL, ALK- negative รอยละ 5.5 ของ peripheral

T-cell lymphoma15,16 ลักษณะทางคลินิกทั้ง 2 โรคคลายคลึง

กันคือผูปวยมักจะอยูในระยะที่เปนมากแลวคือระยะที่ 3 หรือ

4 มีรอยโรคนอกตอมน้ำาเหลืองเชน ที่ผิวหนัง, soft tissue และ

กระดูก รวมทั้งมี B symptoms แตกลุม ALK-positive ผูปวย

มักจะอายุนอยกวา ALK-negative (คากลางของอายุ 34 ป และ

58 ปตามลำาดับ สัดสวนของผูปวยที่อายุนอยกวา 60 ปรอยละ

86 และ 58 ตามลำาดับ)16 และพบไดเพศชายบอยกวาเพศหญิง

เล็กนอยทั้ง 2 กลุม

Anaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK-negative17

มีลักษณะทางพยาธิวิทยารวมทั้ง immunophenotype เหมือน

กับ ALCL, ALK-positive ยกเวนไมมีการแสดงออกของ ALK

นอกจากนี้การศึกษา genetic profiling รวมทั้งการเปลี่ยนแปลง

ของโครโมโซมก็พบวามะเร็งใน 2 กลุมนี้มีความแตกตางกัน ใน

ขณะที่ ALCL, ALK-positive ไมวาจะเปน NPM-ALK หรือ

ALK-variant translocation มี genetic profiling เหมือนกัน18

ALCL, ALK-negative แตกตางจาก PTCL, NOS ตรง

ที่โดยทั่วไปแลว (1) ไมพบเซลลมะเร็งขนาดเล็กถึงปานกลางซึ่ง

พบบอยใน PTCL, NOS (2) ติด CD30 สม่ำาเสมอและชัดเจน

และ (3) ขาด T-cell receptor proteins ซึ่งมักพบใน PTCL,

NOS อีกโรคหนึ่งซึ่งตองแยกโรคออกไปคือ classical Hodgkin’s

lymphoma (cHL) ชนิดที่มีเซลลมะเร็งอยูมากโดยจะพบวาใน

ALCL, ALK-negative จะมีลักษณะดังตอไปนี้คือ (1) ไมพบ

PAX5 transcription factor ในนิวเคลียส (2) ไมพบ EBV markers

ไดแก EBER และLMP1 (ซึ่งมักพบใน cHL) และ (3) พบ clonal

T-cell receptor rearrangements พยาธิกำาเนิดของ ALCL,

ALK-negative ยังไมทราบแนชัด สำาหรับการพยากรณโรคนั้น

พบวาแมวาจะไมดีเทากับ ALCL, ALK-positive แตก็ดีกวา PTCL,

NOS กลาวคืออัตราการอยูรอดที่ 5 ปเทากับรอยละ 60, 49 และ

32 สำาหรับ ALCL,ALK-positive, ALCL,ALK-negative และ

PTCL, NOS ตามลำาดับ16

PeripheralT-celllymphoma,nototherwisespecified

(PTCL,NOS)

ประกอบดวย nodal และ extranodal mature T-cell

lymphoma ซึ่งไมสามารถจัดอยูในกลุมที่เฉพาะเจาะจงได เปน T-cell

lymphoma ที่พบบอยมากที่สุด คือพบรอยละ 25.9 ของ T-cell

lymphoma ทั้งหมด15 ผูปวยสวนใหญมีตอมน้ำาเหลืองโตเปนอาการ

เดน และมักอยูในระยะที่เปนมากรวมกับมี B symptoms พบวา

มีรอยโรคนอกตอมน้ำาเหลืองเชน ตับ ไขกระดูก ทางเดินอาหาร

และผิวหนังไดบอย มีการดำาเนินโรคที่รุนแรง อัตราการอยูรอดที่

5 ปเพียงรอยละ 20-30 ซึ่งต่ำากวา B-cell lymphoma7,19,20 สวน

การศึกษาของชมรมโรคมะเร็งตอมน้ำาเหลืองแหงประเทศไทยจาก

ผูปวย 113 รายพบวามีอัตราการอยูรอดที่ 3 ปรอยละ 34 โดย IPI

และระดับ LDH สัมพันธกับอัตราการอยูรอดอยางมีนัยสำาคัญ21

ลักษณะทางพยาธิวิทยาพบวามีความหลากหลายมากตั้งแตเซลล

มะเร็งซึ่งมีรูปรางคลายกันจนถึงแตกตางกันมาก สวนใหญพบวา

เซลลมีขนาดปานกลางถึงใหญ นิวเคลียสลักษณะ irregular และ

เห็นนิวคลีโอลัสชัดเจน การยอมพิเศษมักพบ aberrant T-cell

phenotype เชน CD5 หรือ CD7 ลดลง โดยทั่วไปพบชนิด CD4

มากกวา CD8 พยาธิกำาเนิดยังไมเปนที่เขาใจทั้งหมด การตรวจทาง

พันธุกรรมสวนใหญพบวามี complex karyotype และการศึกษา

genetic profiling ก็พบวา PTCL, NOS แตกตางจาก AITL และ

ALCL อยางไรก็ตามพบวามีบางสวนที่เหมือนกันไดเชน CD30-

PTCL,NOS บางรายมี TFH signature คลายกับ AITL หรือ

CD30+ PTCL,NOS บางรายมี molecular signature คลาย

กับ ALCL, ALK-negative เปนตน22,23

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยตองใชการสงตรวจทางพยาธิวิทยารวมทั้ง immuno-

phenotype เพื่อที่จะแยกออกจาก B-cell neoplasm บางรายอาจ

จำาเปนตองใชการตรวจ T-cell receptor gene rearrangement

มะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิด Nodal Peripheral T-cell


65

หรือการตรวจในระดับพันธุกรรมอื่นๆ เพื่อยืนยันวาเปนมะเร็งที่

มีตนกำาเนิดจาก T-cell จริง

การประเมินระยะโรคและการพยากรณโรค 24

การประเมินระยะโรคเหมือนกับในมะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิด

aggressive NHL สวนการพยากรณโรคนั้น การใช international

prognostic index (IPI) ก็สามารถใชในการแบงกลุมผูปวย PTCL,

NOS15, ALCL, ALK-positive และ ALK-negative16 ตามความ

สัมพันธกับอัตราการรอดชีวิตได25 อยางไรก็ตาม ไมนานมานี้ทาง

Italian Intergroup for lymphoma ไดเสนอ prognostic index

ใหมสำาหรับ PTCL-NOS โดยไดจากการรวบรวมผูปวย 385 ราย

ไดแก อายุมากกวา 60 ป, คา LDH สูง, performance status

มากกวาหรือเทากับ 2 , และการที่มีรอยโรคในไขกระดูก พบวาอัตรา

การรอดชีวิตที่ 5 ปเมื่อมีปจจัยเสี่ยง 0, 1, 2 และ 3 หรือ 4 ขอ

เทากับรอยละ 62.3, 52.9, 32.9,และ 18.3 ตามลำาดับ26 ตอมาก็มีการ

เสนอ clinical-pathologic prognostic score สำาหรับ PTCL-NOS

โดยนำา Ki-67 เกิน รอยละ 80 ซึ่งเปน proliferation-associated

antigen เพิ่มเขามาจากเดิม (อายุ, LDH และ performance

status) ก็สัมพันธกับอัตราการอยูรอดเชนกันโดยแบงเปน 3

กลุมคือ กลุมที่ 1 มี 0 หรือ 1 ปจจัยเสี่ยง มีอัตราการอยูรอด

เฉลี่ย 37 เดือน กลุมที่ 2 มี 2 ปจจัยเสี่ยง มีอัตราการอยูรอด

เฉลี่ย 23 เดือนและกลุมที่ 3 มี 3 หรือ 4 ปจจัยเสี่ยง มีอัตราการ

อยูรอดเฉลี่ยเพียง 6 เดือน27 สำาหรับ AITL ยังมีขอมูลไมมาก

นักสำาหรับการใช IPI ในการพยากรณโรค แตจาก GELA study

พบวาปจจัยที่มีผลตออัตราการรอดชีวิตไดแก เพศชาย, ภาวะซีด

(Hemoglobin ต่ำากวา 120 กรัมตอเดซิลิตร) และการมีตอมน้ำา

เหลืองใน mediastinum โต28

การรักษา24,29,30

มะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิด nodal peripheral T-cell ตอบสนอง

ตอการรักษาดวยยาเคมีบำาบัดสูตรมาตรฐานไดแก CHOP นอยกวา

diffuse large B-cell lymphoma และมีการพยากรณโรคที่เลว

กวา ในปจจุบันยังไมมียาเคมีบำาบัดซึ่งเปนสูตรมาตรฐาน เนื่องจาก

จำานวนผูปวยในกลุมนี้ไมมากนักจึงไมมี prospective randomized

study ขนาดใหญซึ่งเปรียบเทียบการรักษาดวยยาเคมีบำาบัดสูตรตางๆ

ดังนั้นแนวทางการรักษาตาม National Comprehensive Cancer

Network (NCCN)29 จึงไดแนะนำาใหผูปวยเขารวมโครงการวิจัย

ยาเคมีบำาบัดสูตรCHOP

ตั้งแตมีการศึกษาใหญของ Intergroup (SWOG/ECOG) ซึ่ง

เปรียบเทียบระหวาง CHOP และสูตรยาใหมอื่นๆ (m-BACOD,

ProMACE-CytaBOM, MACOP-B) ในการรักษา intermediate

หรือ high-grade NHL (โดยในขณะนั้นยังไมมีการทำา immunophe-

notype) พบวามีอัตราการรอดชีวิตไมแตกตางกันโดย CHOP มี

ผลขางเคียงนอยกวา ทำาให CHOP เปนยาเคมีบำาบัดสูตรมาตรฐาน31

และไดนำามาใชกันอยางแพรหลายในผูปวย PTCL ทั้งที่ไมเคยมีการ

ศึกษาแบบไปขางหนาเพื่อยืนยันประสิทธิภาพเมื่อใชในผูปวย PTCL

โดยทั่วไปแลวการใช CHOP ในผูปวย T/NK-cell lymphomas

ทำาใหอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปประมาณรอยละ 30 ยกเวน ALCL,

ALK-positive และผูปวยบางรายซึ่งมีอยูในระยะแรกๆ ซึ่งมีรอย

โรคไมมาก เชนการศึกษายอนหลังจาก British Columbia ซึ่ง

ผูปวยสวนใหญไดรับยาเคมีบำาบัดสูตร CHOP พบวาอัตราการรอด

ชีวิตที่ 5 ปของ nodal PTCL เทากับรอยละ 35-4332 และเมื่อ

ไมนานมานี้ การศึกษาของ International T-Cell Lymphoma

Project พบวาผูปวยสวนใหญของ PTCL นอกเหนือจาก ALCL,

ALK-positive เชน PTCL,NOS หรือ AITL ไมไดประโยชนจาก

anthracycline-containing regimen15 ผูปวยสวนหนึ่งซึ่งมีปจจัย

เสี่ยงนอย (0-1 ขอ) ยังไดประโยชนจาก CHOP โดยมีอัตราการ

อยูรอดที่ 5 ปรอยละ 49-5333

โดยสรุปยาเคมีบำาบัดสูตร CHOP อาจไมใชสูตรยาที่เหมาะสม

สำาหรับ nodal PTCL ยกเวน ALCL, ALK-positive จึงไดมีการ

หาสูตรยาใหมๆ ซึ่งมีความแรงเพิ่มขึ้นในการรักษาผูปวยกลุมนี้ เคย

มีการศึกษาแบบยอนหลังของ M.D. Anderson Cancer Center

เปรียบเทียบการรักษา T-cell NHL ซึ่งสวนใหญเปน PTCL, NOS,

ALCL และ AITL โดยใช intensive chemotherapy (Hyper-

CHOP, Alternating triple therapy - ASHAP, M-BACOS

and MINE, Hyper-CVAD) กับ CHOP พบวาไดอัตราการรอด

ชีวิตที่ 3 ป ไมแตกตางกันคือรอยละ 62 และ 56 ตามลำาดับและ

พบวา ALCL, ALK-positive มีอัตราการรอดชีวิตที่ 3 ปสูงที่สุด

คือรอยละ 10034 และเนื่องจากในขณะนี้ยังไมมีสูตรยาอื่นซึ่งดีกวา

CHOP ทำาใหขอสรุปจากการประชุม Asian Oncology Summit

2009 คือการใหยาเคมีบำาบัดสูตร CHOP ก็ยังถือวาสมเหตุสมผล

ในผูปวย T-cell NHL35

ยาเคมีบำาบัดที่มีetoposideเปนสวนประกอบ

ไดมีการศึกษาหลายการศึกษาซึ่งแสดงใหเห็นประโยชนของการ

เพิ่ม etoposide เขาไปในสูตรยาเคมีบำาบัดอาทิเชน

- การรักษาผูปวย PTCL 20 รายในประเทศจีนโดยใชยาเคมี

บำาบัดสูตร EPOCH36 พบวามีอัตราการตอบสนองถึงรอยละ 85

และมี CR รอยละ 50

- การศึกษาในประเทศเยอรมัน ซึ่งไดใชยาเคมีบำาบัดสูตร

VACPE 37 ซึ่งก็คลายสูตร CHOP แตเพิ่ม etoposide 120 mg/

m2 วันที่ 1-3 , ให adriamycin 25 mg/m2 ในวันที่ 1-3 และให

prednisolone 60 mg/m2 วันที่ 1-7 ในการรักษา PTCL 27 ราย



66

และ high-grade B cell NHL 55 ราย พบวาได CR รอยละ

77 และ 84 ตามลำาดับ ซึ่งถือวาการตอบสนองไมแตกตางกันอยาง

มีนัยสำาคัญทางสถิติ

- ยาเคมีบำาบัดสูตร CHOEP-21 เปนการเพิ่ม etoposide เขา

ไปในยาเคมีบำาบัดสูตร CHOP โดยใช etoposide 100 mg/m2

ในวันที่ 1 ถึงวันที่ 3 และใหยาทุก 21 วัน ไดเคยมีการศึกษาโดย

German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study

Group (DSHNHL)38 ในการรักษาผูปวยมะเร็งตอมน้ำาเหลือง

ชนิด aggressive ทั้ง B-cell และ T-cell ซึ่งมีการพยากรณโรค

ดี ในผูปวยอายุนอยกวา 60 ป เปรียบเทียบกับสูตรยา CHOP-

14, CHOP-21 และ CHOEP-14 ในผูปวยทั้งหมด 710 ราย

พบวา CHOEP-21 ได CR รอยละ 82.5 ในขณะที่ CHOP-21

ได CR รอยละ 79.4 และ event-free survival (EFS) ที่ 5 ปเทา

กับรอยละ 62.1 และ 57.6 ตามลำาดับ สวนผลขางเคียงที่สำาคัญ

คือ leukopenia ซึ่งพบไดบอยกวา CHOP regimen (รอยละ

73.6 และ 34.1 ตามลำาดับ) ในการศึกษานี้มีผูปวยที่เปน T-cell

lymphoma รอยละ 13.7 ซึ่งพบวาการเพิ่ม etoposide เขาไป

สามารถเพิ่ม EFS ที่ 3 ปไดอยางมีนัยสำาคัญ (รอยละ 71 และ

50, p = 0.01)39 สวน dose-escalated CHOEP พบวาไมไดเพิ่ม

อัตราการรอดชีวิตหรือ EFS แตมีผลขางเคียงเพิ่มขึ้น40

- ยาเคมีบำาบัดสูตร CHOP-EG เปนการเพิ่ม etoposide 100

mg/m2 และ gemcitabine 600 mg/m2 ในวันที่ 1 และใหยา

ทุก 21 วัน ไดมีการศึกษา pilot study ในผูปวย PTCL ราย

ใหม 26 ราย พบวาอัตราการตอบสนองรอยละ 76.9 โดยเปน CR

รอยละ 57.7 มีอัตราการรอดชีวิตที่ 1 ปรอยละ 69.6 อยางไรก็ตาม

median EFS อยูที่ 215 วันเทานั้น41

ยาอื่นๆที่อาจใชไดในAITL

ในผูปวย AILT บางราย อาจตอบสนองตอการให corticosteroids

หรือยากดภูมิคุมกันอื่นๆ มีรายงานวา cyclosporine มีประสิทธิภาพ

ในการรักษาผูปวยซึ่งกลับเปนซ้ำาหลังจากได corticosteroids หรือ

ยาเคมีบำาบัดหลายชนิด42 แตอยางไรก็ตามเนื่องจากสวนใหญผูปวย

มีการพยากรณโรคไมดีดังนั้นแนะนำาใหใชการรักษาแบบ PTCL

อื่นๆ มากกวา

การรักษาดวยยาใหม

- ยาเคมีบำาบัดสูตร CHOPรวมกับ alemtuzumab (CHOP-C)

ซึ่งเปน humanized monoclonal antibody ตอ CD52 โดย

ให alemtuzumab ขนาด 30 มิลลิกรัม ฉีดใตผิวหนังกอนให

CHOP 1 วัน มีการศึกษาในผูปวยPTCL 24 รายโดย 23 ราย

เปน nodal PTCL พบวาได CR ถึงรอยละ 71 อัตราการรอด

ชีวิตที่ 2 ปเทากับรอยละ 53 และเมื่อติดตามไปเฉลี่ย 16 เดือน

มี 13 รายที่ยังปราศจากโรคอยู อยางไรก็ตามมีปญหาผลขาง

เคียงเชน neutropenia รุนแรงรอยละ 34 จาก 176 cycles การ

ติดเชื้อรุนแรงเชน CMV reactivation รอยละ 9, การติดเชื้อ J-C

virus และ pulmonary invasive aspergillosis เปนตน43 อีก

การศึกษาจากเกาหลีใตซึ่งใช alemtuzumab ขนาด 30 มิลลิกรัม

ทางหลอดเลือดดำาในวันแรก ก็พบวาการตอบสนองใกลเคียงกัน

คือไดอัตราการตอบสนองรอยละ 80 เปน CR รอยละ 65 และ

event-free survival ที่ 1 ปรอยละ 43.3 แตเนื่องจากพบผลขาง

เคียงเรื่อง neutropenia รุนแรงและการติดเชื้อสูง ทำาใหการศึกษา

นี้ตองหยุดกอนกำาหนด44

- ยาเคมีบำาบัดซึ่งใช gemcitabine รวมกับ cisplatin และ

methylprednisolone มีการศึกษาแบบยอนหลังในผูปวย 16 ราย

ซึ่งเปน PTCL พบวาไดอัตราการตอบสนองโดยรวมรอยละ 69

โดยเปน CR 3 ราย อัตราการรอดชีวิตที่ 1 ปรอยละ 70 แตก็

พบวามีผลขางเคียงคือ neutropenia รุนแรงถึงรอยละ 53.845

การรักษาโดยใหhigh-dosetherapyรวมกับการปลูกถาย

เซลลตนกำาเนิดของตนเอง46,47

เนื่องจากการรักษาโดยใชยาเคมีบำาบัดไดผลไมดีนัก จึงมี

การศึกษาการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดของตนเองเปน first-line

consolidation therapy มีการศึกษาแบบยอนหลังหลายการ

ศึกษาดังตารางที่ 1 พบวาทำาใหโรคสงบเปนเวลานานได อยางไร

ก็ตามผลการศึกษาขึ้นกับปจจัยหลายประการเชน ปจจัยของผูปวย

เอง (อายุ, B symptoms, IPI, ความไวตอยาเคมีบำาบัด), การปลูก

ถายเซลลตนกำาเนิดตั้งแต CR1 หรือมากกวา CR1 และชนิดของ

มะเร็ง ซึ่งมีการศึกษาเปรียบเทียบการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดของ

ตนเองใน PTCL 28 รายและ diffuse large B-cell lymphoma

(DLBCL) 86 ราย พบวา ALCL ไดผลการรักษาดีกวา non-ALCL

และ DLBCL โดยพบวาอัตราการรอดชีวิตที่ 3 ปเทากับรอยละ

86, 47 และ 36 ตามลำาดับ และถาพิจารณาในกลุม ALCL พบวา

ALCL, ALK-positive มี event-free survival สูงกวา ALCL,

ALK-negative คือรอยละ 100 และ 0 ตามลำาดับ48

สวนการศึกษาแบบไปขางหนา 3 การศึกษาพบวามีแนวโนม

ทำาใหผลการรักษาดีขึ้น ในผูปวยที่ตอบสนองตอ induction therapy

ซึ่งทั้ง 3 การศึกษานี้ไมรวมผูปวยซึ่งเปน ALCL, ALK-positive

เขามาในการศึกษา รายละเอียดดังนี้

- การศึกษาของ Gel-Tamo Study group ไดให induction

therapy ในผูปวย high-risk nodal PTCL ที่มี gallium-scan

ใหผลบวกดวย MegaCHOP 26 ราย ถาหลังจากไดยาไปแลว 3

ครั้ง gallium-scan ใหผลลบจะใหยาอีก 1 ครั้งตามดวยการปลูก

ถายเซลลตนกำาเนิด แตถายังมี gallium-scan ใหผลบวกอยู จะ



67

ไดรับยาเคมีบำาบัดสูตร IFE (ifosfamide 10 g/m2, etoposide

150 mg/m2/12 h วันที่ 1-3) อีก 2 ครั้ง ถาไดอยางอยางนอย

PR จะไดรับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด พบวา 19 จาก 26 ราย

ตอบสนองตอการรักษา (12 รายได CR หลังจาก MegaCHOP)

เมื่อติดตามไป 2 ปหลังจากปลูกถายเซลลตนกำาเนิด พบวาอัตรา

การรอดชีวิต, PFS และ disease-free survival (DFS) เทากับ

รอยละ 84, 56 และ 63 ตามลำาดับ53

- การศึกษาจากเยอรมัน ไดให induction therapy ดวย

CHOP ถาผูปวยตอบสนองจะตามดวยการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด

ผูปวยทั้งหมด 83 รายเปน PTCL, NOS 32 ราย, AITL 27 ราย,

ALCL, ALK-negative 13 ราย และชนิดอื่น 11 ราย พบวาผูปวย

55 ราย (รอยละ 66) ไดรับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด พบวาอัตรา

การตอบสนองรอยละ 66 (CR รอยละ 56) เมื่อติดตามผูปวยเฉลี่ย

33 เดือน มีผูปวย 43 รายซึ่งยังมีชีวิตอยู (ในจำานวนนี้มี 35 รายที่

โรคสงบ) ที่ 3 ปอัตราการรอดชีวิตของกลุมซึ่งไดรับการปลูกถาย

เซลลตนกำาเนิดเทากับรอยละ 71 เปรียบเทียบกับรอยละ 11 ใน

กลุมซึ่งไมไดรับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด 54

- การศึกษาของ Nordic lymphoma group ไดให induction

therapy ดวย CHOEP-14 ถาผูปวยตอบสนองจะตามดวยการ

ปลูกถายเซลลตนกำาเนิด โดย 80 จาก 99 รายเปน nodal PTCL

พบวาผูปวย 58 จาก 77 รายซึ่งมีขอมูลการไดเคมีบำาบัดครบ 6

รอบไดรับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด interim analysis เมื่อ

ตารางที่1 ตัวอยางการศึกษาแบบยอนหลังของการให high-dose therapy รวมกับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดของตนเองในผูปวย

PTCL

ผูศึกษา จำานวน พยาธิวิทยา สูตรยาเคมีบำาบัด

กอนปลูกถาย

ไขกระดูก

ผลการศึกษา

ฟินแลนด 200449 37 PTCL-NOS,

ALCL, AITL

14,14 และ 0 ราย

ตามลำาดับ TCL

ชนิดอื่น 9 ราย

เกือบทุกราย

(36 ราย) ไดรับ

สูตรยาที่มี

anthracyclin

ในกลุม ASCT ที่ CR1/PR1 18 รายพบวาอัตรา

การรอดชีวิตและ PFS ที่ 5 ปของเทากับรอยละ 63

และ 64 ตามลำาดับ โดยรวมทั้งหมดพบวา ALCL มี

อัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปสูงกวา non-ALCL

(รอยละ 85 และ 35 ตามลำาดับ)

GEL-TAMO-CR1

200750

74 PTCL-NOS,

ALCL, AITL

รอยละ 50, 31

และ 11 ตามลำาดับ

รอยละ 72 ไดรับ

CHOP

ASCT ที่ CR1 ทั้งหมด พบวาที่ 5 ป อัตราการรอด

ชีวิตและ PFS เทากับ

- รอยละ 84 และ 80 สำาหรับ ALCL

- รอยละ 61 และ 55 สำาหรับ non-ALCL

BSBMT/ABMTRR

200751

64 PTCL-NOS,

ALCL, AITL

รอยละ 47, 31

และ 8 ตามลำาดับ

หลากหลาย

สูตร รอยละ 54

ไดรับ CHOP

หรือ CHOP-like

regimens

ASCT ที่ CR1 รอยละ 48, CR2 รอยละ 6, PR

รอยละ 23 พบวาอัตราการรอดชีวิตและ PFS ที่ 3

ปเทากับรอยละ 53 และ 50 ตามลำาดับ

ในการศึกษานี้มีผูปวยซึ่งไดรับ allogeneic SCT

18 รายโดยทำาในผูปวยอายุเฉลี่ยนอยกวา (28 ป กับ

45 ปในกลุม ASCT) และสวนใหญไดการรักษาอื่น

มากอนพบวามีอัตราการรอดชีวิตและ PFS ที่ 3 ป

รอยละ 39 และ 33 ตามลำาดับและมี non-relapsed

mortality ถึงรอยละ 39 (รอยละ 14 ใน ASCT)

EBMT 200852 146 AITL

รอยละ 73 อยูใน

ระยะที่ 4

รอยละ 83 ไดรับ

สูตรยาที่มี

anthracyclin

ASCT ที่ CR1 รอยละ 33.6, CR2 รอยละ 14.4,

PR รอยละ 35.6 พบวา PFS ที่ 4 ปสำาหรับผูปวย

ซึ่งได CR, chemo-sensitive และ chemo-

refractory เทากับรอยละ 56, 30 และ 23 ตาม

ลำาดับASCT = Autologous stem cell transplantation; PFS = Progression-free survival; TCL = T-cell lymphoma

BSBMT = British Society of Bone Marrow Transplantation; ABMTRR = Australasian Bone Marrow Transplant Recipient Registry



68

ติดตามไป 1 ป พบวา 30 จาก 39 รายซึ่งสามารถรวบรวมขอมูล

ไดยังได CR อยู คาดวาจะมีโรคกลับเปนซ้ำาหลังจากการปลูกถาย

เซลลตนกำาเนิดราวรอยละ 25 คงตองรอขอมูลระยะยาวตอไป55

- มีอีกการศึกษาแบบไปขางหนาซึ่งรวม ALCL, ALK-positive

ไวดวย โดยผูปวย 62 รายซึ่งเปน ALCL, ALK-positive 19 ราย

หลังจากได induction chemotherapy แลว 46 รายไดรับการ

ปลูกถายเซลลตนกำาเนิด พบวาอัตราการรอดชีวิตและ DFS ที่ 12

ปในผูปวย ALCL, ALK-positive เปนรอยละ 62 และ 54 สวน

ชนิดที่เหลือเทากับรอยละ 21 และ 18 ตามลำาดับ56

อยางไรก็ตามมีบางการศึกษาซึ่งผลการศึกษาไมพบประโยชน

อยางชัดเจนจากการทำาการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด

- การศึกษาแบบยอนหลังของ GELA ซึ่งรวบรวมผูปวย 330

รายซึ่งไดรับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด หลังจากได CR หลังจาก

induction ดวยยาเคมีบำาบัดสูตร ACBVP โดยเปน aggressive

B- NHL 249 ราย (รอยละ 75) และ aggressive T-NHL 52

ราย (รอยละ 15 โดยเปน ALCL 23 ราย) และ non-classified

NHL 29 ราย รอยละ 66 มี age-adjusted IPI 2-3 เมื่อนำามา

match กับกลุม control ซึ่งใหการรักษาดวยยาเคมีบำาบัดอยาง

เดียวพบวา พบวาอัตราการอยูรอดไมไดดีขึ้นในกลุม non-ALCL

PTCL (อัตราการอยูรอดที่ 5 ปรอยละ 49 เปรียบเทียบกับรอยละ

44 ในกลุมที่ไดเฉพาะยาเคมีบำาบัด) แตไดผลดีขึ้นในกลุม B-cell

NHL ที่มี aaIPI 2-357

- การศึกษาของ GELCAB ไดให induction therapy ดวย

high-dose CHOP (ใช cyclophosphamide 2,000 mg/m2/

day, adriamycin 90 mg/m2/day) 3 cycles สลับกับ ESHAP

3 cycles ในผูปวย PTCL อายุนอย (คากลางของอายุ 47 ป)

41 ราย โดยเปน nodal PTCL 33 ราย ถาผูปวยตอบสนองจะ

ตามดวยการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด พบวาในกลุมที่ไดการรักษา

ตามแผน มี 24 ราย ที่ตอบสนองตอการรักษา (CR 20 ราย) ใน

จำานวนนี้มี 17 รายซึ่งสามารถทำาการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดได

ปรากฏวาไมพบความแตกตางของอัตราการรอดชีวิตระหวางผูที่

ไดหรือไมไดรับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด โดยรวมพบวาอัตรา

การรอดชีวิตและ PFS ที่ 4 ปเทากับรอยละ 39 และ 30 ตามลำาดับ58

- การศึกษาจากเยอรมัน (DSHNHL) ไดให induction therapy

ในผูปวยอายุนอยกวา 61 ปซึ่งเปน aggressive B-cell NHL และ

T-cell NHL ดวย megaCHOEP 4-6 รอบ ตามดวยการปลูก

ถายเซลลตนกำาเนิด พบวารอยละ 66.7 ของผูปวย T-cell NHL

ไดรับการรักษาครบตามแผน เปรียบเทียบกับรอยละ 84.4 ของ

ผูปวย B-cell NHL ที่ 3 ป พบวาอัตราการรอดชีวิต, EFS และ

การเปนมากขึ้น (progression) ของผูปวย T-cell NHL (รอยละ

44.5, 25.9 และ 27.3) แยกวา B-cell NHL (รอยละ 63.4, 60.1

และ 16.3) อยางมีนัยสำาคัญ59

โดยสรุปการรักษาดวยการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด เปน first-

line แมยังไมถือวาเปนมาตรฐานในการรักษาเนื่องจากยังไมไดมี

การศึกษาแบบสุมเปรียบเทียบกับการใหยาเคมีบำาบัดและตองรอ

ผลการติดตามผูปวยในระยะยาว แตก็มีการศึกษาสนับสนุนทั้ง

แบบไปขางหนาและยอนหลังวาทำาใหผลการรักษาดีขึ้น โดยเฉพาะ

ในผูปวยซึ่งได CR ดังนั้นจึงเปนทางเลือกหนึ่งในผูปวยซึ่งตอบ

สนองตอ induction therapy ยกเวนผูปวย ALCL, ALK-positive

ซึ่งโดยทั่วไปไมแนะนำาใหทำาการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดตั้งแตแรก

เนื่องจากมีโอกาสหายขาดไดจากยาเคมีบำาบัด และสามารถทำาการ

ปลูกถายเซลลตนกำาเนิด ไดเมื่อโรคกลับเปนซ้ำา35

แนวทางการรักษาตามNCCNguideline29:แนะนำาใหเขา

รวมการศึกษาวิจัย หรือตามแผนภูมิที่ 1

ผูปวยซึ่งโรคกลับเปนซ้ำาหรือดื้อตอการรักษา

การรักษาโดยใหhigh-dosetherapyรวมกับการปลูกถาย

เซลลตนกำาเนิดของตนเองหรือผูอื่น

ผลการศึกษา Parma trial ทำาใหการให high-dose therapy

และการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดของตนเองเปนมาตรฐานในการ

รักษา chemotherapy-sensitive NHL โดยทำาใหอัตราการรอด

ชีวิตและ EFS เพิ่มขึ้น60 ซึ่งก็มีหลายการศึกษาแบบยอนหลังพบวา

second-line consolidation therapy ดวยการให high-dose

therapy รวมกับการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดของตนเองใน T-cell

NHL ไดผลพอๆกับ B-cell NHL โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5

ปประมาณรอยละ 30-5061-65 และเริ่มมีการศึกษาการปลูกถายเซลล

ตนกำาเนิดของผูอื่นเพิ่มขึ้น

- มีการศึกษาในระยะที่ 2 ของ reduced intensity conditioning

(RIC) ตามดวยการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดของผูอื่นในผูปวย PTCL

ซึ่งโรคกลับเปนซ้ำาหรือดื้อตอการรักษา 17 รายพบวาอัตราการอยูรอด

และอัตรา progression-free survival ที่ 3 ปเทากับรอยละ 81

และ 64 ตามลำาดับ โดยมีอัตราการเสียชีวิตจากการรักษาเพียง

รอยละ 6 และพบวาการให donor lymphocyte infusion สามารถ

ทำาใหมีการตอบสนองเพิ่มขึ้นหลังจากปลูกถายเซลลตนกำาเนิดแลวุ66

- การศึกษาแบบยอนหลังจากฝรั่งเศส (SFGM-TC) ในผูปวย

aggressive T-cell lymphoma 77 ราย เปน nodal PTCL 65

ราย โดยสวนใหญใช myeloablative regimen พบวาไดผลการ

รักษาใกลเคียงกันคืออัตราการรอดชีวิตและ EFS ที่ 5 ปเทากับ

รอยละ 57 และ 53 แตมีอัตราการเสียชีวิตจากการรักษาสูงกวา

คือรอยละ 3067



69

การรักษาดวยยาใหม

- Gemcitabine มีการศึกษาการใชยาขนาด 1,200 mg/m2

วันที่ 1, 8 และ 15 ใหซ้ำาทุก 28 วัน จำานวน 3 รอบในผูปวย

PTCL, NOS ซึ่งเปนซ้ำา 8 รายและ advanced-stage mycosis

fungoides 5 ราย พบวาในผูปวย PTCL, NOS มีการตอบสนอง

5 รายโดยเปน CR 1 ราย และมีผลขางเคียงไมมาก68 อีกการศึกษา

ใชยาขนาดเดียวกันใน T-cell lymphoma ซึ่งดื้อตอการรักษา 10

ราย ใน 3 รายซึ่งเปน nodal PTCL มี 2 รายที่ตอบสนอง (1 ราย

ALCL ได CR นาน 20 เดือนและอีกรายเปน PTCL, NOS ได

PR)69

- Denileukin diftitox เปน diphtheria toxin จับกับ

interleukin-2 ไดรับรองใหใชใน cutaneous T-cell lymphomas

รวมทั้ง mycosis fungoides มีรายงานใชในผูปวย 1 รายเปน

PTCL ซึ่งดื้อตอการรักษาหลายชนิดพบวาไดผล70

- Alemtuzumab ขนาด 30 มิลลิกรัมทางหลอดเลือดดำา 3

ครั้งตอสัปดาห สูงสุด 12 สัปดาหพบวาไดอัตราการตอบสนอง

รอยละ 36 (5 จาก 14 ราย) แตก็พบวาผลขางเคียงในระบบโลหิต

วิทยาและการติดเชื้อแทรกซอนสูง เชนพบ CMV reactivation

รอยละ 43, pulmonary aspergillosis รอยละ 14 และ EBV-

related hemophagocytosis รอยละ 1471

- Pralatrexate เปนอนุพันธของ folate ซึ่งยับยั้งการทำางาน

ของ dihydrofolate reductase มีการศึกษาใน B และ T-cell

lymphomas ซึ่งดื้อตอการรักษารวม 48 ราย พบวามีรอยละ 17

ซึ่งได CR โดยในกลุมซึ่งเปน T-cell lymphoma มีอัตราการตอบ

สนองรอยละ 54 ในขณะที่ B-cell lymphoma มีเพียงรอยละ 10

ซึ่งตอบสนอง72

นอกจากนี้ยังมียาเคมีบำาบัดรวมทั้ง molecular targeted

therapy อีกหลายชนิดที่ยังอยูในขั้นศึกษาวิจัย ซึ่งขอไมนำาเสนอ

ในบทความนี้

โดยสรุปในผูปวยซึ่งโรคกลับเปนซ้ำาหรือดื้อตอการรักษา ถาผูปวย

สามารถปลูกถายเซลลตนกำาเนิดได ใหยาเคมีบำาบัดชนิด second-

line แลวทำาการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดถาผูปวยได CR หรือ PR

ซึ่งอาจทำาไดทั้งใชเซลลตนกำาเนิดของตนเองหรือผูอื่น ในกรณีที่ไม

สามารถปลูกถายเซลลตนกำาเนิดได แนะนำาใหเขารับการรักษาดวย

ยาใหม หรือเขารวมโครงการวิจัย

สรุป

มะเร็งตอมน้ำาเหลืองชนิด nodal peripheral T-cell แมจะ

พบไดไมบอย แตเนื่องจากการรักษาในปจจุบัน ยังไมสามารถ

ทำาใหผูปวยสวนใหญ มีชีวิตยืนยาวได ดังนั้นจึงตองอาศัยขอมูล

ผูปวยระยะที่ 3-4 และระยะที่ 1 หรือ 2 ที่มีความเสี่ยงสูง

(aaIPIhigh,high-intermediate)ใหยา6-8รอบ

Restagingเมื่อสิ้นสุดการรักษา

- ALCL,ALK-positive ที่ได CR : หยุดการรักษา

- ALCL,ALK-negative, PTCL NOS หรือ AITL ที่ได CR

: หยุดการรักษาหรือให high-dose therapy และการปลูก

ถายเซลลตนกำาเนิดของตนเอง

- ได PR หรือ ไมตอบสนอง หรือ เปนมากขึ้น: ใหรักษาแบบ

ผูปวยซึ่งโรคกลับเปนซ้ำาหรือดื้อตอการรักษา

แผนภูมิที่1

Inductiontherapy ดวยยาเคมีบำาบัดหลายชนิด (multi-agent chemotherapy) ที่แนะนำาไดแก CHOP หรือ

HyperCVAD สลับกับ methotrexate และ cytarabine

ผูปวยระยะที่1หรือ2ที่มีความเสี่ยงต่ำา(aaIPIlow,low-

intermediate) ใหยา 4-6 รอบ รวมกับให locoregional

radiationtherapy

ใหinterimstagingซ้ำาบริเวณที่มีรอยโรค

- ได CR: ใหการรักษาตอจนครบ

- ได PR: แนะนำาให consolidation treatment ดวยhigh-

dose therapy และการปลูกถายเซลลตนกำาเนิดของตนเอง

ทางเลือกอื่น : clinical trial เชน การปลูกถายเซลลตนกำาเนิด

ของผูอื่นหรือการฉายแสง

Restaging เมื่อสิ้นสุดการรักษา ถาไมตอบสนองหรือ

เปนมากขึ้นใหรักษาแบบผูปวยซึ่งโรคกลับเปนซ้ำาหรือดื้อ

ตอการรักษา



70

การศึกษาวิจัยใหมๆ มาชวยในการรักษาผูปวย และถาเปนไปไดควร

ใหผูปวยเขารวมโครงการศึกษาวิจัย การรักษาดวยยาเคมีบำาบัดใน

ขณะนี้ยังไมมีสูตรยามาตรฐานที่ทำาใหผลการรักษาดีมาก ยกเวนใน

ALCL, ALK-positive ซึ่งยังมีโอกาสหายขาดจากยาเคมีบำาบัดสูตร

CHOP อยู ดังนั้นการปลูกถายเซลลตนกำาเนิด ตั้งแตครั้งแรกที่

ผูปวยตอบสนองจากยาเคมีบำาบัด จึงเปนทางเลือกซึ่งอาจทำาใหผูปวย

หายขาดจากโรคได การใหขอมูลแกผูปวยถึงประโยชนและความ

เสี่ยงของการรักษาแตละวิธีจึงมีความสำาคัญตอการรักษาผูปวยกลุมนี้

เอกสารอางอิง1. A Clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group

classification of non-Hodgkin’s lymphoma: the Non-Hodgkin’s

Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-18.

2. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD, et al. Epidemiology

of the non-Hodgkin’s lymphomas: Distributions of the major subtypes

differ by geographic locations. Ann Oncol 1998;9:717-20.

3. Lekhakula A. Peripheral T-cell lymphoma. Oral presentation at

the 36th mid-year Congress of the Thai Society of Hematology

“Hematologic disorders : How do I treat?”, 2009.

4. Sukpanichnant S. Analysis of 1983 Cases of Malignant Lymphoma in

Thailand According to the World Health Organization Classification.

Hum Pathol 2004;35:224-30.

5. Melnyk A, Rodriguez A, Pugh WC, et al. Evaluation of the Revised

European-American Lymphoma Classification confirms the clinical

relevance of immunophenotype in 560 cases of aggressive non-

Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997;89:4514-20.

6. Intragumtornchai T, Rotnakkarin P, Sutcharitchan P, Wannagrairoj

P. Prognostic significance of the immunophenotype versus the

International Prognostic Index in aggressive non-Hodgkin’s

lymphoma. Clin Lymphoma 2003;4:52-5.

7. Savage KJ. Aggressive Peripheral T-cell Lymphomas (Specified

and Unspecified Types). Hematology 2005;267-77 .

8. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification

of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon:

IARC 2008:312-6.

9. Rizvi MA, Evens AM, Tallman MS, et al. T-cell non-Hodgkin

lymphoma. Blood 2006;107:1255-64.

10. de Leval L and Gaulard P. Pathobiology and molecular profiling

of peripheral T-cell lymphomas. Hematology 2008:272-9.

11. Dunleavy K, Wilson WH, Jaffe ES. Angioimmunoblastic T-cell

lymphoma: pathobiological insights and clinical implications. Curr

Opin Hematol 2007;14:348-53.

12. Mourad N, Mounier N, Briere J, et al. Clinical, biological and

pathological features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell

lymphoma treated within the Groupe d’Etude des Lymphomes

de l’Adulte (GELA) trials. Blood 2008;111:4463-70.

13. Sirijerachai C, Chansung K, Rujirojindakul P, et al. Clinical features

and treatment outcomes of angioimmunoblastic T-cell lymphoma:

an analysis from the Thai Lymphoma Study Group (TLSG). J

Hematol Transf Med 2008;18 (supp.). Abstract#141.

14. Amin HM and Lai R. Pathobiology of ALK+ anaplastic large-cell

lymphoma. Blood 2007;110:2259-67.

15. International T-Cell Lymphoma Project. International Peripheral

T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study: Pathology

Findings and Clinical Outcomes. J Clin Oncol 2008;26:1-10.

16. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- anaplastic large-cell

lymphoma is clinically and immunophenotypically different from

both ALK+ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise

specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma

Project. Blood 2008;111:5496-504.

17. Falini B.and Martelli MP. Anaplastic large cell lymphoma: changes

in the World Health Organization classification and perspectives

for targeted therapy. Haematologica 2009;94:897-900.

18. Salaverria I, Bea S, Lopez-Guillermo A, et al. Genomic profiling

reveals different genetic aberrations in systemic ALK-positive and

ALK-negative anaplastic large cell lymphomas. Br J Haematol

2008;140:516-26.

19. Gisselbrecht C, Gaulard P, Lepage E, et al. Prognostic significance

of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Groupe

d’Etudes des Lymphomas de l’Adulte (GELA). Blood 1998;92:76-

82.

20. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma

unspecified (PTCL-U) : a new prognostic model from a retrospective

multicentric clinical study. Blood 2004;103:2474-9.

21. Lekhakula A, Rujirojjindakul P, Siritanaratkul N, et al. Peripheral

T-cell lymphoma, not otherwise specified: an analysis of 113 cases

from the Thai Lymphoma Study Group. J Hematol Transf Med

2008;18 (supp.). Abstract#146.

22. Piccaluga PP, Agostinelli C, Califano A, et al. Gene expression

analysis of peripheral T cell lymphoma, unspecified, reveals distinct

profiles and new potential therapeutic targets. J Clin Invest.

2007;117:823-34.

23. de Leval L, Rickman D, Thielen C, et al. The gene expression

profile of nodal T-cell lymphomas identifies a molecular link between

angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and Follicular Helper

T Cells (TFH), and between CD30+ Peripheral T-cell lymphoma and

ALK-negative anaplastic large cell lymphoma (ALCL) [abstract].

Blood 2006:108. Abstract #289.

24. Savage KJ. Prognosis and primary therapy in peripheral T-cell

lymphomas. Hematology 2008:280-8.

25. Arrowsmith ER, Macon WR, Kinney MC, et al. Peripheral T-cell

lymphomas: Clinical features and prognostic factors of 92 cases

defined by the revised European American Lymphoma Classification:

Leukemia Lymphoma. 2003;44:241-9.



71

26. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma

unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective

multicentric clinical study. Blood 2004;103:2474-9.

27. Went P, Agostinelli C, Gallamini A, et al. Marker expression

in peripheral T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic

prognostic score. J Clin Oncol 2006;24:2472-9.

28. Mourad N, Mounier N, Briere J, et al. Clinical, biologic, and

pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell

lymphoma treated within the Groupe d’Etude des Lymphomes

de l’Adulte (GELA) trials. Blood 2008;111:4463-70.

29. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice

Guideline in Oncology Non-Hodgkin’s Lymphomas V.1.2010. from

www.nccn.org

30. Greer JP. Therapy of Peripheral T/NK Neoplasms. Hematology.

2006;1:331-7.

31. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of a Standard

Regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens

for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Eng J Med 1993;

328:1002-6.

32. Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, et al. Characterization of

peripheral T-cell lymphomas in a single North American institution

by the WHO classification. Ann Oncol 2004;15(10):1467-75.

33. Vose JM, The International PTCL Project. International Peripheral

T-Cell Lymphoma (PTCL) Clinical and Pathologic Review Project:

Poor Outcome by Prognostic Indices and Lack of Efficacy with

Anthracyclines. Blood 2005;106(11): Abstract 811.

34. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic Factors and

Treatment of Patients with T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: The

M.D. Anderson Cancer Center Experience. Cancer 2005;103:

2091-8.

35. Kwong YL, Anderson BO, Advani R, et al. Management of T-cell

and natural-killer-cell neoplasms in Asia: consensus statement

from the Asian Oncology Summit 2009. Lancet Oncol 2009;

10:1093-101.

36. Peng YL, Huang HQ, Lin XB, et al. Clinical outcomes of patients

with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) treated by EPOCH regimen.

Ai Zheng 2004;23:943-6.

37. Karakas T, Bergmann L, Stutte HJ, et al. Peripheral T-cell lymphomas

respond well to vincristine, adriamycin, cyclophosphamide, prednisone

and etoposide (VACPE) and have a similar outcome as high-grade

B-cell lymphomas. Leuk Lymphoma 1996;24:121-9.

38. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et al. Two-weekly or

3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for

the treatment of young patients with good-prognosis (normal

LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the

DSHNHL. Blood 2004;104:626-33.

39. Schmitz N, Ziepert M, Nickelsen M, et al. T-cell lymphomas in

studies of the German High-grade NHL study group (DSHNHL)

[abstract]. Ann Oncol 2008;9(Supp 4):94a.

40. Pfreundschuh M, Zwick C, Zeynalova S, et al. Dose-escalated

CHOEP for the treatment of young patients with aggressive non-

Hodgkin’s lymphoma: II. Results of the randomized high-CHOEP

trial of the German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study

Group (DSHNHL). Ann Oncol 2008;19:545-52.

41. Kim JG, Sohn SK, Chae YS, et al. CHOP plus etoposide and

gemcitabine (CHOP-EG) as front-line chemotherapy for patients

with peripheral T cell lymphomas. Cancer Chemother Pharmacol.

2006;58:35-9.

42. Advani R, Horwitz S, Harandi A, et al. Treatment of angioimmunoblastic

T-cell lymphoma (AILD) with cyclosporine. [abstract]. Blood

2003;102:626.

43. Gallamini A, Zaja F, Patti C, et al. Alemtuzumab (Campath-1H)

and CHOP chemotherapy as first-line treatment of peripheral T-cell

lymphoma: results of a GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative

nei Linfomi) prospective multicenter trial. Blood 2007;110:2316-23.

44. Kim JG, Sohn SK, Chae Ys, et al. Alemtuzumab plus CHOP

as front-line chemotherapy for patients with peripheral T-cell

lymphomas: a phase II study. Cancer Chemother Pharmacol.

2007;60:129-34.

45. Arkenau HT, Chong G, Cunningham D, et al. Gemcitabine,

cisplatin and methylprednisolone for the treatment of patients

with peripheral T-cell lymphoma: the Royal Marsden Hospital

experience. Haematologica 2007;92:271-2.

46. Shustov AR, Savage KJ. Does high-dose therapy and autologous

hematopoietic stem cell transplantation have a role in the primary

treatment of peripheral T-cell lymphomas? Hematology 2008:39-

41.

47. Horwitz SM. Novel therapies and role of transplant in the treatment

of peripheral T-cell lymphomas. Hematology 2008:289-96.

48. Jagasia MH, Morgan D, Goodman S, et al. Histology impacts the

outcome of peripheral T-cell lymphomas after high-dose chemotherapy

and stem cell transplant. Leuk Lymph 2004:45:2261-7.

49. Jantunen E, Wiklund T, Juvonen E, et al. Autologous stem cell

transplantation in adult patients with peripheral T-cell lymphoma:

a nation-wide survey. Bone Marrow Transplant 2004;33:405-10.

50. Rodriguez J, Conde E, Gutierrez A, et al. The results of consolidation

with autologous stem-cell transplantation in patients with peripheral

T-cell lymphoma (PTCL) in first complete remission: the Spanish

Lymphoma and Autologous Transplantation Group experience.

Ann Oncol 2007;18:652-7.

51. Feyler S, Prince HM, Pearce R, et al. The role of high-dose therapy

and stem cell rescue in the management of T-cell malignant

lymphomas: a BSBMT and ABMTRR study. Bone Marrow Transplant

2007;40:443-50.

52. Kyriakou C, Canals C, Goldstone A, et al. High-dose therapy

and autologous stem-cell transplantation in angioimmunoblastic

lymphoma:complete remission at transplantation is the major

determinant of outcome-Lymphoma Working Party of the European



72

Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008;

26:218-24

53. Rodriguez J, Conde E, Gutierrez A, et al. Frontline autologous

stem cell transplantation in high-risk peripheral T-cell lymphoma:

a prospective study from The Gel-Tamo Study Group. Eur J

Haematol 2007;79(1):32-8.

54. ReimerP, Ru¨diger T, Geissinger E, et al. Autologous stem-cell

transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas:

Results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2008;

27:106-13.

55. d’Amore F, Relander T, Lauritzsen G, et al. Dose-dense induction

followed by autologous stem cell transplant (ASCT) as 1st line

treatment in peripheral T-cell lymphomas (PTCL) - A phase II

study of the Nordic Lymphoma Group (NLG). Blood 2006;108

(11):Abstract.

56. Corradini P, Tarella C, Zallio F, et al. Long-term follow-up of patients

with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose

chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation.

Leukemia 2006;20:1533-8.

57. Mounier N, Gisselbrecht C, Briere J, et al. All aggressive

lymphoma subtypes do not share similar outcome after front-line

autotransplantation: a matched-control analysis by the Group d’Etude

des Lymphomes de l’ Adulte (GELA). Ann Oncol 2004;15:1790-7.

58. Mercada S, Briones J, Xicoy B, et al. Intensive chemotherapy

(high-dose CHOP/ESHAP regimen) followed by autologous stem-cell

transplantation in previously untreated patients with peripheral

T-cell lymphoma. Ann Oncol 2008;19:958-63.

59. Nickelsen M, Ziepert M, Zeynalova S, et al. High-dose CHOP

plus etoposide (MegaCHOEP) in T-cell lymphoma: a comparative

analysis of patients treated within trials of the German High-

Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann

Oncol 2009;20:1977-84.

60. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone

marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy

in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma.

N Engl J Med 1995;333:1540-5.

61. Blystad AK, Enblad G, Kvaloy S, et al. High-dose therapy with

autologous stem cell transplantation in patients with peripheral

T cell lymphomas. Bone Marrow Transplant 2001;27:711-6.

62. Rodriguez J, Munsell M, Yazji S, et al. Impact of high-dose

chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol

2001;19:3766-70.

63. Kahl C, Leithauser M, Wolff D, et al. Treatment of peripheral

T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and

autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann

Hematol 2002;81:646-50.

64. Kewalramani T, Zelenetz AD, Teruya-Feldstein J, et al. Autologous

transplantation for relapsed or primary refractory peripheral T-cell

lymphoma. Br J Haematol 2006;134:202-7.

65. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. High-dose chemotherapy

and autologous stem cell transplantation in peripheral T-cell

lymphoma: the GEL-TAMO experience. Ann Oncol 2003;14:1768-

75.

66. Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma

effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas after

reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation

of hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004;22:2172-6.

67. le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al. Allogeneic stem cell

transplantation (allo-SCT) in T-cell lymphomas: A French national

survey from the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de

Therapie Cellulaire (SFGM-TC). J Clin Oncol (Meeting Abstracts)

2007;25(18 suppl):8095.

68. Zinzani PL, Magagnoli M, Bendandi M, et al. Therapy with

gemcitabine in pretreated peripheral T-cell lymphoma patients.

Ann Oncol 1998;9:1351-3.

69. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Treatment of refractory T-cell

malignancies using gemcitabine. Br J Haematol 2001;113:185-7.

70. Talpur R, Apisarnthanarax N, Ward S, et al. Treatment of refractory

peripheral T-cell lymphoma with Denileukin Difitox (ONTAK®).

Leuk Lymph. 2002;43:121-6.

71. Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al. A pilot study of alemtuzumab

(anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed

or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood

2004;103:2920-4.

72. O’Conner OA, Horwitz S, Hamlin P, et al. Phase II-I-II study

of two different doses and schedules of pralatrexate, a high-

affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with

relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-cell

malignancies. J Clin Oncol 2009;27:4357-64.

บทความฟ นวิชา ABO Subgroup

Documents

Transcript of บทความฟ นวิชา ABO Subgroup