Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2016 · 2018-02-12 · viii...

Phe

Val

Val

Val

AsnGln

His

His

Leu

Leu

Leu LeuTyr

TyrThr

Pro

Lys

Ala

Arg

Arg

Lys

Arg

Glu

Glu

Glu

ValLeu

LeuLeuLeuLeu

Ala

AlaAla

AlaAla

Gln

Gln

Gln

Gln

AsnPro

ProPro

CysCys

GlyGly

GlyPhe

Phe

ArgGlu GluAlaSer

Gly

GlyGlyGlyGlyGly

Gly

Glu

Glu

GlnGln Leu

Cys Cys Thr

Tyr Tyr CysAsn

AsnSerSer Leu

CysValIle

Ile

Gly

S S

SS

SS

NH2

1

12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

21COOH

C-πεπτίδιο

Α-αλυσίδα

Β-αλυσίδα

Προϊνσουλίνη

23

45

67 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

2223

2425

26

27

28

29

30

31

32

36

34

35

3637

38394041424344

454647484950515253545556

5758

59

60

61

62

63

2016

2016

ΣτρατηγικέςΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η∆ΙΑΒΗΤΗ

Υπεύθυνος έκδοσηςΗ.Ν. ΜΥΓ∆ΑΛΗΣ

Αθήνα 2016

Copyright © 2016: Ηλίας Ν. ΜυγδάληςΒ´ Παθολογική Κλινική καιΔιαβητολογικό ΚέντροΝοσοκομείο ΝΙΜΤΣΜονής Πετράκη 12115 21 Αθήνα

Επιμέλεια εξώφυλλου: Βασιλική ΖερμπίνηΕικόνα εξώφυλλου: Το μόριο της ινσουλίνης και

της προϊνσουλίνης

Τυπώθηκε στην Αθήνα από τις Ιατρικές Εκδόσεις «Ζήτα»Κεντρική διάθεση: Κ. & Γ. ΖΕΡΜΠΙΝΗΣ Ο.Ε.Έδρα: Βιβλιοπωλείο: Μικράς Ασίας 76, ΓουδίΤηλ.: 210 7798654, 210 7774439, 210 9934580

ISSN: 2241 – 2530ISBN: 978 – 618 – 81271 – 1 – 1

Κάθε γνήσιο αντίτυπο είναι υπογεγραμμένο

Στη μνήμη του Βάσου Καραμάνου

Συγγραφείς

Αντώνιος Γ. ΑλαβέραςΠαθολόγος, Διευθυντής A´ Παθολογικής Κλινικής, Γεν. Νοσ. «Ερυ-θρός Σταυρός», Αθήνα

Θεόδωρος Κ. ΑλεξανδρίδηςΕνδοκρινολόγος, Καθηγητής Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας Πανε-πιστημίου Πατρών, Διευθυντής Ενδοκρινολογικής Κλινικής Πανεπ. Πατρών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Πατρών, Ρίο Πάτρα

Ελένη Α. ΑναστασίουΕνδοκρινολόγος, Διευθύντρια Ενδοκρινολογίας, Υπεύθυνη Ενδοκρι-νολογικού Τμήματος και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «Αλε-ξάνδρα», Αθήνα

Ευάγγελος Ι. Γιαμαρέλλος-ΜπουρμπούληςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών, Δ´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν», Guest Professor, Center for Sepsis Control and Care, Jena Univ Hospital, Jena, Germany

Ευανθία Θ. ΓκούβερηΠαθολόγος, Herz und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen, Germany

Δημήτριος Σ. ΓούμενοςΝεφρολόγος, Καθηγητής Παθολογίας - Νεφρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Διευθυντής Νεφρολογικού και Μεταμοσχευτικού Κέντρου Πανεπ. Πατρών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Πατρών, Ρίο Πάτρα

Γεώργιος Δ. ΔημητριάδηςΠαθολόγος, Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Διευθυντής Β´ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Αθηνών και Διαβη-τολογικού Κέντρου, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

vi Συγγραφείς

Χαρίλαος Δ. ΔημοσθενόπουλοςΚλινικός Διαιτολόγος-Βιολόγος, Προϊστάμενος Διαιτολογικού Τμή-ματος, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό», Αθήνα

Ευανθία Δ. Διαμάντη-ΚανδαράκηΕνδοκρινολόγος, Καθηγήτρια Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Πα-νεπιστημίου Αθηνών, Διευθύντρια Ενδοκρινολογικής Κλινικής και Πρότυπης Μονάδας Σακχαρώδη Διαβήτη, Ευρωκλινική Αθηνών

Τριαντάφυλλος Π. ΔιδάγγελοςΠαθολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας Πα-νεπιστημίου Θεσ/κης, Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Θεσ/κης και Διαβητολογικό Κέντρο, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «ΑΧΕΠΑ»

Μωϋσής Σ. ΕλισάφΠαθολόγος, Καθηγητής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Διευθυντής Β´ Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιωάννινα

Ιωάννης Μ. ΙωαννίδηςΠαθολόγος, Διευθυντής Α´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογι-κού Ιατρείου, Γεν. Νοσ. «Κωνσταντοπούλειο-Πατησίων», Ν. Ιωνία

Αριστείδης Χ. ΚατσάνοςΕιδικευόμενος Νευρολόγος, Νευρολογική Κλινική, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιωαννίνων, Ιωάννινα

Αναστάζια Α. ΚέηΕιδικευόμενη Παθολόγος, Β´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Ιωαννί-νων, Πανεπ. Γεν. Νοσ., Ιωάννινα

Γεώργιος Ι. ΚούρτογλουΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογικού Τμήματος, Κλινική «Άγιος Λουκάς», Θεσ/κη

Prof. David R. LeslieCentre for Diabetes, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary, University of London, Lon-don, UK

Συγγραφείς vii

Χρήστος Ν. ΜανέςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Παθολογίας, Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Παπαγεωργίου», Θεσ/νίκη

Αναστασία Ν. ΜαυρογιαννάκηΠαθολόγος, Διευθύντρια Παθολογίας, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «ΝΙΜΤΣ», Αθήνα

Ανδρέας Ι. ΜελιδώνηςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Α´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «Τζάνειον», Πειραιάς

Ασημίνα Γ. ΜητράκουΠαθολόγος, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών, Θε-ραπευτική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Μονάδα Σακχαρώδη Διαβήτη-Μεταβολισμού, Γεν. Νοσ. «Αλεξάνδρα», Αθήνα

Παναγιώτα Ι. ΜήτρουΠαθολόγος, Εθνικό Κέντρο Έρευνας, Πρόληψης και Θεραπείας του Σακχαρώδους Διαβήτη και των Επιπλοκών του (ΕΚΕΔΙ), Αθήνα

Μαρία Π. ΜουκταρούδηΠαθολόγος, Επιμελήτρια Α´, Δ´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθη-νών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Ελένη Δ. ΜπεκιάρηΠαθολόγος, Λέκτορας Πανεπιστημίου Θεσ/κης, Β´ Παθολογική Κλι-νική και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπ. Θεσ/κης, Γεν. Νοσ. «Ιππο-κράτειο»

Ηλίας Ν. ΜυγδάληςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Β´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «ΝΙΜΤΣ», Αθήνα

Αθανασία Κ. ΠαπαζαφειροπούλουΠαθολόγος, Επιμελήτρια Β´, Α´ Παθολογική Κλινική και Διαβητο-λογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Τζάνειον», Πειραιάς

viii Συγγραφείς

Νικόλαος Π. ΠαπάναςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Θράκης, Β´ Πα-θολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπ. Θράκης, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Αλεξανδρούπολης

Άγγελος Χ. ΠαππάςΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογίας, Διαβητολογικό Κέντρο, Βενι-ζέλειο Πανάνειο Γεν. Νοσ. Ηρακλείου

Σταύρος Ι. ΠαππάςΠαθολόγος, τ. Συντονιστής Διευθυντής Β´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. Νίκαιας «Ο Άγιος Παντελεήμων»

Χρήστος Δ. ΠαππάςΠαθολόγος, Επιμελητής Ενδοκρινολογικής Κλινικής και Πρότυπης Μονάδας Σακχαρώδη Διαβήτη, Ευρωκλινική Αθηνών

Κωνσταντίνος Π. ΠέτρουΟφθαλμίατρος, Διευθυντής Οφθαλμολογίας, Οφθαλμολογική Κλινι-κή, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο», Αθήνα

Πέτρος Κ. ΠέτρουΟφθαλμίατρος, Αθήνα

Αθανάσιος Ε. ΡάπτηςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Β´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών και Διαβητο-λογικό Κέντρο, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Μαρία Ι. ΡίκαΠαθολόγος, Επιμελήτρια Α´, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογι-κό Κέντρο Πανεπ. Θεσ/κης, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο»

Ανδρομάχη Δ. ΡουσσοπούλουΕιδικευόμενη Νευρολόγος, Νευρολογική Κλινική, Γεν. Νοσ. «Ευαγγε-λισμός», Αθήνα

Ελευθερία Γ. ΣιμιτζήΕιδικευόμενη Παθολόγος, Β´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Συγγραφείς ix

Νικόλαος Κ. ΤεντολούρηςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών, Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό»

Απόστολος Γ. ΤσάπαςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Θεσ/νίκης, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπ. Θεσ/νίκης, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο»

Αγαθοκλής Α. ΤσατσούληςΕνδοκρινολόγος, Ομότιμος Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολο-γίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Αλέξανδρος Δ. ΤσελέπηςΚαθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανε-πιστήμιο Ιωαννίνων

Γεώργιος Κ. ΤσιβγούληςΝευρολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Β´ Νευρολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Σοφία Ι. ΤσιρώναΕνδοκρινολόγος, Επιμελήτρια Ενδοκρινολογικής Κλινικής και Πρό-τυπης Μονάδας Σακχαρώδη Διαβήτη, Ευρωκλινική Αθηνών

Prof Ele A. FerranniniProfessor of Internal Medicine, Dept of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Italy

Ματίλντα Τ. ΦλωρεντίνΠαθολόγος, Επιστημονική Συνεργάτης Β´ Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ., Ιωάννινα

Prof P. ValensiDept of Endocrinology, Diabetology and Nutrition, Jean Verdiez Hospital, AP-HP, Paris Nord University, Bondy, France

Περιεχόμενα

Πρόλογος .............................................................................................................................................................. xv

The architecture of type 1 diabetes ................................................................................... 1R.D.G. Leslie

H αρχιτεκτονική του διαβήτη τύπου 1 ........................................................................ 15R.D.G. Leslie

Η παθοφυσιολογία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 ....................... 33Παναγιώτα Ι. Μήτρου, Ελευθερία Γ. Σιμιτζή, Γ.Δ. Δημητριάδης

Metabolomics in type 2 diabetes .......................................................................................... 55E.A. Ferrannini

Η μελέτη μικρού μοριακού βάρους μεταβολιτών στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 .......................................................................................... 69E.A. Ferrannini

MicroRNAs και σακχαρώδης διαβήτης ....................................................................... 87Α.Δ. Τσελέπης

Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων στο σακχαρώδη διαβήτη ............. 99Α.Α. Τσατσούλης

Η σημασία της εξατομίκευσης στη διαιτολογική θεραπεία του ατόμου με διαβήτη ........................................................................................................... 111Χ.Δ. Δημοσθενόπουλος

Γλυκαιμικός έλεγχος και χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη ......................................................................................................................................................... 121Η.Ν. Μυγδάλης

xii Περιεχόμενα

Αντιδιαβητικά φάρμακα: μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, σουλφονυλουρίες ............................................................................................................................. 131Ευανθία Θ. Γκούβερη, Α.Γ. Αλαβέρας

Αντιδιαβητικά φάρμακα: αναστολείς DPP-4, μιμητικά GLP-1, αναστολείς SGLT-2 ...................................................................................................................... 147Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Σ.Ι. Παππάς

Ινσουλινοθεραπεία ................................................................................................................................... 179Αναστασία Ν. Μαυρογιαννάκη

Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με βάση την παθοφυσιολογία ............................................................... 193Θ.Κ. Αλεξανδρίδης

Μεταγευματικός δυσμεταβολισμός ................................................................................... 205Χ.Δ. Παππάς, Σοφία I. Τσιρώνα, Ευανθία Δ. Διαμάντη- Κανδαράκη

Ο διαβητικός στο χειρουργείο ................................................................................................. 223Γ.Ι. Κούρτογλου

Υπογλυκαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη ...................................................................... 245Ασημίνα Γ. Μητράκου

Σακχαρώδης διαβήτης: κύηση και θηλασμός ..................................................... 261Ελένη Α. Αναστασίου

Επιδημιολογία μακροαγγειοπάθειας και υπέρτασης στο σακχαρώδη διαβήτη ..................................................................................................................... 279Χ.Ν. Μανές

Silent myocardial ischemia: to screen or not to screen ......................... 289P. Valensi

Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου: πρέπει να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος ή όχι ............................................................................ 299P. Valensi

Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιοαγγειακή νόσος .................................. 313Ι.Μ. Ιωαννίδης

Περιεχόμενα xiii

Η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στην πρόληψη και αντιμετώπιση της διαβητικής μακροαγγειοπάθειας ..................................................................... 325Α.Ι. Μελιδώνης

Περιφερική αρτηριακή νόσος στο σακχαρώδη διαβήτη ....................... 337Ν.Π. Παπάνας

Σακχαρώδης διαβήτης και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ........... 349Ανδρομάχη Δ. Ρουσσοπούλου, Α.Χ. Κατσάνος, Γ.Κ. Τσιβγούλης

Διαβητική νεφροπάθεια: τι νεότερο; ............................................................................... 365Δ.Σ. Γούμενος

Διαβητική νευροπάθεια και επιπλοκές από τον άκρο πόδα ............ 375Ν.Κ. Τεντολούρης

Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια ........................................................................................ 399Τ.Π. Διδάγγελος

Λοιμώξεις σε διαβητικό πόδι ..................................................................................................... 411Μαρία Π. Μουκταρούδη, Ε.Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

Διάγνωση και αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης στον προδιαβήτη και στο σακχαρώδη διαβήτη ...................................................... 419Α.Ε. Ράπτης

Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στον προδιαβήτη και στο σακχαρώδη διαβήτη ...................................... 429Αναστάζια Α. Κέη, Ματίλντα Τ. Φλωρεντίν, Μ.Σ. Ελισάφ

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια .................................................................................. 439Κ.Π. Πέτρου, Π.Κ. Πέτρου

Νέα φάρμακα στον ορίζοντα του διαβήτη ............................................................... 471Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Μαρία Ι. Ρίκα, Α.Γ. Τσάπας

Οι νέες τεχνολογίες στο σακχαρώδη διαβήτη .................................................... 483Α.Χ. Παππάς

Πρόλογος

Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση του σακχαρώ-δους διαβήτη τύπου 2 από την Αμερικανική και Ευρωπαϊκή Διαβη-τολογική Εταιρεία προτείνουν την ανθρωποκεντρική αντιμετώπιση του ασθενούς με διαβήτη. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν σήμερα έξι διαφορετικές ομάδες φαρμάκων, που είναι διαθέσιμες ως θεραπεία προσθήκης της μετφορμίνης, καμία από αυτές δεν υπερέχει σαφώς έναντι των υπολοίπων. Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να λάβει υπόψη στην επιλογή του την αποτελεσματικότητα, την επίδραση στο σωμα-τικό βάρος, τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, τυχόν άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες και βέβαια το κόστος που πρέπει να καθορίζεται ως άμεσο και έμμεσο. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα ο ασθενής θα πρέπει να συμμετέχει στη λήψη της θεραπευτικής απόφασης που τον αφο-ρά. Η παρέμβαση στον τρόπο ζωής του που συνίσταται στη σωστή διατροφή, την αυξημένη σωματική δραστηριότητα και την εκπαίδευ-ση, αποτελεί ουσιώδες στοιχείο σε όλα τα στάδια της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Παράλληλα οι νέες γνώσεις για το σακχαρώδη διαβή-τη τύπου 1 και κυρίως για το γενετικό προφίλ των ατόμων που εμ-φανίζουν το διαβήτη αυτό στην ενήλικη ζωή θα επιτρέψουν την πιο σωστή αντιμετώπισή του.

Η Ελληνική Εταιρεία Στρατηγικών Μελετών Διαβήτη (ΕΛΕΣ-ΜΕΔ) σε συνεργασία με το Διαβητολογικό Κέντρο του Νοσοκομεί-ου ΝΙΜΤΣ διοργάνωσε από 5-7 Μαΐου 2016 το 11ο Σεμινάριο Με-τεκπαιδευτικών Μαθημάτων με θέμα «Στρατηγικές στο Σακχαρώδη Διαβήτη 2016» και εξέδωσε το παρόν βιβλίο. Έχει γίνει καταγραφή των διάφορων παθογενετικών και παθοφυσιολογικών μηχανισμών στο σακχαρώδη διαβήτη και των τελευταίων δεδομένων στη θερα-πευτική αντιμετώπιση.

xvi Πρόλογος

Ευχαριστώ βαθύτατα όλους τους συγγραφείς που ανταποκρίθη-καν με προθυμία στην πρόσκληση και έγκαιρη παράδοση των κει-μένων και αφιέρωσαν χρόνο, έτσι ώστε στο βιβλίο αυτό να παρουσι-άζεται η γνώση και η εμπειρία τους στα επί μέρους θέματα. Ευχα-ριστώ τους ανθρώπους του εκδοτικού οίκου ΖΗΤΑ κ.κ. Κώστα και Γιώργο Ζερμπίνη και την κ. Βασιλική Ζερμπίνη για τον κόπο και το χρόνο που αφιέρωσαν για την άρτια εμφάνιση του βιβλίου. Τέλος ευχαριστώ τη φιλόλογο κ. Σοφία Μάρκου-Δημητράκη που έκανε τη φιλολογική επιμέλεια.

Αθήνα, Μάιος 2016 Ηλίας Ν. Μυγδάλης

The architecture of type 1 diabetes

R.D.G. Leslie

INTRODUCTION

The aim of this article is to highlight our rethinking of the nature of diabetes, specifically type 1 diabetes. At the heart of this conten-tion is the failure of the present classification of diabetes to capture the spectrum of clinical diabetes in a meaningful way that directs cli-nicians to the best therapy. For example, patients with diabetes can have type 1 diabetes yet be adult at onset, obese with substantial in-sulin secretion while patients with type 2 diabetes may be diagnosed when children, not obese or with markedly reduced insulin secretion, even presenting with ketoacidosis.

EPIDEMIOLOGY OF DIABETES

In 1985 there were 30 million people worldwide with diabetes and by 2010 there were 285 million. In some countries such as Naru and the United Arab Emirates at least one third of the population has diabetes. But then in Papua New Guinea less than 5% have the con-dition. Of the several types of diabetes, type 2 diabetes is the most common when diagnosed in adulthood while for childhood-onset dia-betes, type 1 diabetes is the most common. Childhood-onset type 1 diabetes is most prevalent in temperate zones and among populations of European descent, whether in Europe, North America or Australia.

Adult-onset type 1 diabetes however has no such ones of enrichment. In adults, type 1 diabetes, defined as adult-onset diabetes with diabetes-associated autoantibodies (DAA), is most often non-insulin requiring ini-tially. Such non-insulin requiring autoimmune diabetes is latent and also known as latent autoimmune diabetes of adults (LADA). About 5-10%

2 R.D.G. Leslie

of populations in Europe, USA and China have LADA. As the peak in-cidence of type 1 diabetes in Europe is about 10-15% for only 10 years (from age 5-15 years) while the average incidence of classic type 1 diabetes thereafter (from 15-50 years) is about 7.5%, it is easy to estimate that even or classic type 1 diabetes, the disease is most prevalent in adults. More-over, as the incidence of LADA is greater than classic type 1 diabetes, it is easy to understand that contrary to conventional wisdom, type 1 dia-betes is most typically adult onset and non-insulin requiring at diagnosis.

AUTOIMMUNE DISEASES

Autoimmune diseases comprise a group of more than 80 diseas-es which taken as a whole affect about 10% of the population. Such diseases are characterized by an immune attack on organs, tissues or specific cells of the body. This immune attack is largely mediated by autoantibodies and T cells though evidence also implicates neutro-phils, macrophages, cytokines, chemokines and complement networks. A striking features of these autoimmune diseases is the broad, by not universal, tendency for the diseases to affect more women than men, to affect middle-aged adults rather than children and to be associated with other autoimmune diseases.

Two canonical groups identify autoimmune diseases as: 1) organ-specific autoimmune disorders such as type 1 diabetes, multiple sclero-sis (MS), primary biliary cirrhosis, Hashimoto’s thyroiditis, and Graves disease and 2) systemic not organ-specific disorders, such as Rheu-matoid Arthritis (RA), systemic lupus erythematous (SLE), Sjögren’s syndrome, and psoriasis.

GENETIC SPECTRUM OF AUTOIMMUNE DIABETES

Genetic susceptibility plays a major role in the development of au-toimmunity and over 200 genetic polymorphisms have been identified as contributors to autoimmune disorders.

Familial clustering of type 1 diabetes is striking with siblings of dia-betic subjects having a 15 times increased risk of developing diabetes over the general population. Such familial clustering could be due to shared environmental factors but the greater concordance of diabetes in monozy-

The architecture of type 1 diabetes 3

gotic twins than dizygotic twins is consistent with a genetic effect in type 1 diabetes as well as other autoimmune diseases. The exact contribution of genetics to diabetes, however, is not easily assessed. Firstly, diabetes is a polygenic disease - low penetrant mutations in diabetes-associated genes confer disease susceptibility, so no single polymorphism is sufficient to cause the disease. In fact, major diabetes susceptibility genes HLA-DR3 and/or -DR4 exist in 44% of the population, whilst the prevalence of diabetes is much less than that. Genotype is also relevant in determin-ing the age of onset of diabetes, where the correlation of age of onset of diabetes is significant in both monozygotic and dizygotic twins, but sub-stantially greater in monozygotic twins (intra-class correlations 0.96 and 0.59 in monozygotic and dizygotic twins, respectively). Finally, there is an imbalance in the interaction of genes and environment among autoim-mune diseases; e.g. whilst type 1 diabetes and thyroid autoimmunity tend to cluster within populations due to related genetic-risk, among identical twins with type 1 diabetes the two conditions do not segregate so that thy-roid autoimmunity is strongly inherited, even when type 1 diabetes is not.

It has been argued that type 1 diabetes is two disease: one asso-ciated with HLA-DR4 / DQ8 plus Insulin autoantibodies and the ap-pearance of autoantibodies at 2 years of age with diabetes onset around age 4 years; the second associated with HLA-DR3 / DQ2 plus glutamic acid decarboxylase autoantibodies and the appearance of autoantibod-ies between 3 to 5 years of age with diabetes onset around age 12 years or later (Giannopoulou 2015). HLA DQ0602 protects the former and with it the development of insulin autoantibodies so that this protection is largely associated with type 1 diabetes in young children but not later.

Lymphocyte activation

The most striking susceptibility genes are related to lymphocyte activation through the major histocompatibility complex (MHC) fam-ily. Polymorphisms affecting these sequences significantly contribute to type 1 diabetes, MS, coeliac disease, psoriasis, RA and SLE. Within the MHC locus, HLA class II alleles DQB1*0302 and DQB1*0201 make the major contribution to diabetes genetic susceptibility, and their dis-tributions correlate positively with disease incidence in different coun-tries. Note that some HLA class II alleles are commonly inherited to-

4 R.D.G. Leslie

gether (a phenomenon known as “linkage disequilibrium”); DQB1*0302 is commonly associated with DR4, and DQB1*0201 with DR3. There is an increased concordance of diabetes in monozygotic twins, which bear these alleles. Also, DQB1*0602 and DQB1*0301 (associated with DR2) are considered to be diabetes protective. Those with high-risk suscepti-bility genes are more likely to have multiple diabetes-associated antibod-ies and high titres of these, whereas those with protective DQB1*0602 demonstrate lower titres of GADA, IAA and ICA.

As noted above, HLA protection is age dependent being less strik-ing or indeed non-existent in adult-onset autoimmune diabetes. Since the four most important susceptibility genes for type 1 diabetes are involved in antigen presentation and T cell activation and HLA, CT-LA-4 and PTPN22 have all been implicated in autoimmune thyroid disease and other autoimmune diseases, similar or overlapping bio-logical pathways probably contribute to different autoimmune diseases

It has been suggested that the presentation of islet antigens on the HLA molecule encoded for by DQB1*0302 to autoreactive T-cells in the thymus reduces negative selection (deletion) of autoreactive T-cells. Evasion of central tolerance, followed by an environmental trigger (e.g. viral molecular mimicry or superantigen effect), may induce autoim-mune diabetes. Conversely, the mutation may impair HLA binding to those beta-cell antigens, which would normally promote beta-cell toler-ance. Also, high-risk HLA-DQB1 genotypes may increase the risk of molecular mimicry-induced autoimmunity, with children who become ICA-positive after an enteroviral infection are more likely to carry high risk genotypes than those who remain ICA-negative. Mechanisms pro-posed for protection from diabetes by DQB1*0602 include low-binding affinity of this molecule for autoantigens such that an autoimmune re-sponse cannot be initiated; blocking other HLA class II molecules from binding autoantigens and propagating an autoimmune response; bind-ing and initiating apoptosis of auto-reactive T cells; promoting a protec-tive, instead of a destructive, immune response. However, these theories are yet to be confirmed. Also notable is the association of IA-2A and HLA-DR4, the single allele conferring the highest type 1 diabetes risk.

PTPN22 encodes the lymphoid protein tyrosine phosphatase, part of the signalling cascade distal to the T-cell receptor and acts to sup-press T-cell activation. Such genetically predisposed T-cells when stim-


ulated, for example by a viral stimulus, are more likely to mount inap-propriate and destructive immune responses. The impact of PTPN22 may be less striking among those who present in adulthood. IL2RA (interleukin-2 receptor alpha chain, CD25) variants alter expression of CD25 on CD4+ T memory cells are associated with type 1 diabe-tes. IL2RA susceptibility alleles confer decreased responsiveness of CD4+ T memory cells to IL-2 with decreased activation of Treg cells. CTLA-4 is a molecule on the surface of Treg cells and is considered to be critical to the capacity of Treg cells to regulate T cell responses. The A/G CTLA-4 genotype is associated with both type 1 diabetes, irrespective of the age at onset. Although the exact mechanism for susceptibility is not known, it has been shown that CTLA-4-knockout mice have impaired inhibition of anti-islet T cell responses by Treg cells, with resultant autoimmune destruction of pancreatic cells.

IDDM2 is located upstream of the insulin gene INS and the vari-able nucleotide tandem repeat (VNTR) site within it controls expression of the INS gene. The class I VNTR allele (consisting of 26-63 repeats) is considered protective of type 1 diabetes. The mechanism whereby IDDM2 impacts type 1 diabetes is unclear but one theory is that it in-fluences the thymic selection of immune effector cells.

Innate Immunity and Cytokine signalling

Innate immune changes may predispose to type 1 diabetes. IFIH1 is involved in the immune response to double-stranded viral DNA, especially the production of interferons. When mutated, it confers protection to type 1 diabetes, albeit a rare variant. Another suscep-tibility gene related with the innate immune response is Interferon regulatory factor 5 (IRF5). This gene is involved in the same inter-feron-mediated signaling pathway associated with RA, SLE, systemic sclerosis, and primary biliary cirrhosis. Another innate cytokine, po-tentially involved in type 1 diabetes, with a gene polymorphism linked to type 1 diabetes is TNFalpha. TNFalpha is an important inflamma-tory cytokine known to be upregulated in type 1 diabetes. A single nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region of TNFalpha (designated the TNF2 allele) may increase TNFalpha expression and predispose to several autoimmune diseases.

6 R.D.G. Leslie

That type 1 diabetes-associated genes tend to associated with im-mune effector systems suggests that this disease is distinct from type 2 diabetes risk variants which tend to be associated with pancreatic de-velopment and insulin secretion, themselves broadly distinct from obe-sity related gene variants which are largely neurodevelopmental genes. However, TCF7L2 gene has been most strongly associated with risk for type 2 diabetes and impacts insulin secretion and has been found incon-sistently to be associated also in LADA. Moreover, pancreatic weight is reduced in type 1 diabetes, even in individuals at risk of the disease.

NON-GENETIC EFFECTS CAUSING TYPE 1 DIABETES

Genetics cannot fully explain the hereditary patterns of autoim-mune disorders. In fact, genome-wide association studies have shown that genetic polymorphisms account for only 20% of the phenotypic variance. In addition, monozygotic (MZ) twins show moderate rates of concordance for autoimmune disorders. For example MZ twins are highly concordant for psoriasis or celiac disease. In contrast, ul-cerative colitis, RA, and type 1 diabetes have stronger environmental influences, as reflected by low concordance rates of around 10%. All of these data highlight the different contributions and interactions be-tween genetic and environmental factors in various autoimmune dis-eases. Temporal associations between some environmental exposures and autoimmunity onset, and relationships between seasonality patterns in birth dates and autoimmunity development have been observed.

Occurrence of geographic and occupational clustering of autoim-mune patients provides further evidence of the environmental deter-minants of these diseases. Many environmental factors, including ex-posure to tobacco smoke, infectious agents, radiation, ultraviolet (UV) light, and chemical compounds, among other external conditions, are significantly associated with the development of autoimmune disor-ders. The majority of these environmental factors can directly or in-directly induce epigenetic changes, which modulate gene expression and therefore associate with changes in immune cell function. For this reason, epigenetics provides a source of molecular mechanisms that can explain the environmental effects on the development of au-toimmune disorders.


EPIGENETICS

The close relationship between environment and epigenetic status is exemplified by the ability to acquire DNA methylation alterations induced by a specific maternal diet in descendent mice. This relation-ship has not only been determined in mice; there is also a great deal of evidence of epigenetic changes induced by environment in humans. Other potential mechanisms underlying the induction of autoimmu-nity by environmental factors have been proposed. One model is the “hapten hypothesis” which proposes that certain chemical products may react with self components of the body to generate novel anti-genic molecules. For example, tobacco smoke can convert arginine into citrulline. Interestingly, RA patients are frequently characterized by the presence of autoantibodies against citrullinated proteins. Envi-ronmental factors, such as UV radiation, can also alter the abundance and localization of some autoantigens.

Another theory emphasizes the molecular mimicry based on the cross-reaction between environmental antigens with self antigens. This is highlighted by the detection of serum autoantibodies that al-so recognize pathogenic epitopes such as the anti-SM autoantibody obtained from SLE patients that also reacts against the Epstein-Barr virus antigen EBNA-1.

All these possibilities are compatible with the thesis that environ-mental factors induce epigenetic-mediated expression changes as dis-cussed below in further detail. A comparative analysis with 15 immune diseases showed that type 1 diabetes (T1D) is more similar genetically to other autoantibody-positive diseases, significantly most similar to juvenile idiopathic arthritis and significantly least similar to ulcerative colitis. Using a Bayesian approach, T1D-associated SNPs localized to enhancer sequences active in thymus, T and B cells, and CD34+ stem cells. There was less evidence of enrichment in promoter sequences sug-gesting that vari ation in enhancer sequences is more relevant to T1D.

RISK FACTORS FOR TYPE 1 DIABETES

Evidence for the role of environmental factors in the development of autoimmune diabetes is provided by population, migration and twin

8 R.D.G. Leslie

studies. In North America and Europe, and possibly world-wide, popula-tion studies have shown that the incidence of childhood type 1 diabetes has been increasing over the past 100 years, particularly in younger age groups. On the other hand, the proportion of diabetic patients with high diabetes-risk genotypes (DR4-DQ8/DR3-DQ2) has decreased, and lower risk genotypes (DR4-DQ8/X and DR3-DQ2/X) has increased, implying an increasing role in environmental factors (acting in genetically suscep-tible persons) in promoting diabetes. Migration studies have shown that Asian children in families who have moved to Britain show an increased incidence in type 1 diabetes much higher than the incidence in their na-tive countries, and approaching that of the indigenous population. Al-though, it should be noted that in contrast to this, Sardinian migrants to Italy retained their ancestral high incidence of diabetes, suggesting genetics plays the stronger role in determining disease susceptibility.

Twin studies have shown that if one of a monozygotic twin pair has diabetes, the risk of their non-diabetic co-twin of developing diabetes after 40 years is estimated to be 50%. Interestingly, if the proband is diagnosed before the age of 25 years, the probability of the co-twin de-veloping diabetes is 38%, compared with only 6% for twins of probands diagnosed later. This age of onset-dependent difference in the risk of a monozygotic co-twin developing diabetes cannot be explained by differ-ences in HLA-type distribution. There is a strong case for environmental factors playing a role in the development of autoimmune diabetes, par-ticularly in adult patients where the same diabetes susceptibility genes appear to have a decreased impact on the risk of developing diabetes.

The various hypotheses implicating non-genetic effects resolve around beta cell stress associated with an aggressive immune attack in which the genetic effect and severity of the disease is greatest in the younger onset cases and least in adulthood-onset diabetes.

Enteroviral infections

Infection with an enterovirus, particularly the coxsackie B virus, has been the subject of a number of investigations looking at potential risk factors for type 1 diabetes. Although the results have not always been consistent, a recent systematic review and meta-analysis of case-control studies have shown a strong association between enteroviral


infection and type 1 diabetes-related autoimmunity (odds ratio 3.7) and clinical type 1 diabetes (odds ratio 9.8). The relationship is most prominent in subjects carrying high-risk HLA-DQB1 genotypes, rep-resenting a gene-environment interaction which precipitates diabetes.

Although the causal mechanism connecting enteroviral infection to type 1 diabetes is not well understood, hypotheses include direct infection of beta-cells causing functional impairment and cell and molecular mimicry resulting in autoimmune destruction of beta-cells. The seasonal variation in the first appearance of diabetes-associated antibodies, considered the earliest predictors of type 1 diabetes and being higher during colder months, also provides some (weak) evi-dence for an association between viral infections (also more frequent in winter) and type 1 diabetes. Again, there is no data for this effect of viruses in adult-onset autoimmune diabetes.

Hygiene hypothesis

Decreasing infections in Europe in the last 50 years correlates with the trend for increasing autoimmune disease. A number of explanations have been proposed including infection-induced upregulation of Treg cells, and the subsequent suppression of autoimmunity-promoting Th1 responses. The timing of the infection is also important, and appropri-ate “protective infections” may delay the onset of diabetes in susceptible populations. There is no data for such an effect in adult-onset diabetes.

Body Mass Index (BMI)

BMI can predict progression to type 1 diabetes in children, par-ticularly in the context of impaired beta-cell function (low fasting C-peptide). In a study looking specifically at LADA, it was suggested that both being overweight and physical inactive were strong risk fac-tors for LADA, even as much as they are for type 2 diabetes.

Insulin resistance

In subjects with ICA, insulin resistance can predict those that are likely to progress to diabetes. Insulin resistance could be accelerating

10 R.D.G. Leslie

the development of clinically overt diabetes, or could be secondary to the systemic changes which occur in autoimmune disease (i.e. release of insulin resistance-promoting cytokines such as TNFα.

Low birth weight

Low birth weight is associated with childhood-onset of type 1 dia-betes and has been implicated in adult-onset cases.

Early weight gain

Weight gain in the first two years of life, particularly in the con-text of HLA-susceptible persons, is associated with increased ICA in first-degree relatives (as children) of type 1 diabetes patients.

Breast feeding

Duration of breast-feeding, particularly short-term exclusive breast-feeding, particularly in the context of HLA-associated diabetes sus-ceptibility genotypes has been found to be associated with childhood-onset type 1 diabetes, although this has not been a consistent finding.

Age of introduction of complex nutrients

Early introduction of gluten (e.g. via cow’s milk) into an infant’s diet has been shown to increase the risk of developing diabetes. A pi-lot intervention trial in which infants with risk-associated HLA-DQB1 haplotypes were given either conventional cow’s milk or casein hydro-lysate failed to demonstrate a change in frequency of seroconversion to DAA in the casein hydrolysate arm.

Vitamin D

Dietary vitamin D may be protective against type 1 diabetes. How-ever, the evidence is circumstantial even if Vitamin D levels do affect the immune response.


The overload hypothesis

A number of environmental factors - in particular, impacting child or fetal priming to increase beta cell stress and autoimmune predis-position - could explain the increased risk of type 1 diabetes in Eu-ropean populations.

CLINICAL SPECTRUM OF AUTOIMMUNE DIABETES

The majority of studies into autoimmune diabetes have focused on childhood-onset type 1 diabetes patients. However there is evidence that adult-onset type 1 diabetes is as prevalent as childhood-onset disease. Moreover, among adults, LADA is much more prevalent than adult-on-set classic type 1 diabetes, so, by implication the normal mode of pre-sentation of autoimmune type 1 diabetes is in adult life and without an initial need for insulin. The evidence that type 1 diabetes is typically an adult-onset, non-insulin requiring form of diabetes, is so much against the dogma that it remains counter to mainstream thinking. However, whether viewed genetically or immunologically it is difficult to gainsay and the high risk of progression to insulin therapy suggests it is merely a more slowly progressive form of type 1 diabetes, indeed more akin to other autoimmune diseases which are aggressive in childhood but with a more modest clinical impact in adults. Adult-onset autoimmune dia-betes patients (both adult-onset type 1 diabetes and LADA) compared with childhood-onset patients share similar genetic risk profiles, but are less likely to carry diabetes susceptibility alleles and more likely to carry protective alleles, that is with less evidence of genetic protection.

Thus there is an age-dependent genetic effect on the development of diabetes, with the impact of both HLA susceptibility (notably the HLA DR3/DR4 genotype) and HLA protection each declining with age. The concordance rate of diabetes in monozygotic twins also falls when the index twin is diagnosed at an older, rather than a younger, age. There is an argument that type 1 diabetes comprises two broad disease types: 1) DQB1*0302 / DR4 associated with Insulinoma-Asso-ciated Antigen-2 autoantibodies (IA2A) plus very young environmental exposure (mean age about 2 years) plus early age of diabetes clinical onset (age 5-15 years); 2) DQB1*0201 with DR3 associated with Glu-

12 R.D.G. Leslie

tamic acid Decarboxylase Autoantibodies (GADA) plus slightly later environmental exposure (mean age about 5 years) plus older age at clinical onset (age >15 years). This latter cohort extends into LADA.

LADA patients are clinically distinct from type 2 diabetes patients. LADA patients, compared to type 2 diabetes patients, are younger with fewer features of metabolic syndrome than type 2 diabetes patients; are less obese (with lower BMI and waist-to-hop ratio), have higher HDL cholesterol and lower triglycerides, and are less frequently hy-pertensive. Furthermore, autoantibody-positive, compared with auto-antibody-negative (type 2), diabetes patients are more likely to present with signs of classical, severe type 1 diabetes (polydipsia and polyuria) and are more likely to need insulin therapy (84% of GADA-positive as compared with 14% of GADA-negative patients after 6 years of having diabetes in one study). However, in general there is still sig-nificant phenotypic overlap in the presentation of autoimmune and non-autoimmune diabetes patients: the overlaps in age and BMI are appreciable, and 29% of autoantibody negative patients present with polydipsia and polyuria, while in 42% of autoantibody-positive patients, diabetes is an incidental finding. Clinical characteristics, therefore, can help distinguish LADA and type 2 diabetes patients, although there is still phenotypic overlap at least in the presentation of the two diabetes types and the clinician faced with any given individual will be unable to identify with certainty the type of diabetes they have.

Compared with children presenting with autoimmune diabetes, adult-onset autoimmune diabetes patients exhibit a less severe diabe-tes phenotype. The classical triad of symptoms associated with acute-onset diabetes –polyuria, polydipsia and weight loss– are less frequent in adult-onset cases. These clinical differences reflect an underlying distinction in metabolic features across the spectrum of autoimmune diabetes with the disease being more destructive in younger cases.

SUMMARY

In summary, much of what we know about type 1 diabetes re-lates to childhood-onset type 1 diabetes. We know little of the genetic background to adult-onset type 1 diabetes. We also know little of the risk factors associated with adult-onset autoimmune diabetes. We do


know, however, that the characteristics of autoimmune diabetes vary substantially across a range of clinical, immunological and metabolic features. This landscape of autoimmune diabetes displays a disease in line with that seen in other autoimmune diseases. Like them, auto-immune diabetes is predominantly: middle-aged in onset, of varying disease severity, HLA related, with the genetic load being greater the younger the age at diagnosis, with predictive autoantibodies, with ti-ter of autoantibodies reflecting the disease severity, while many with such autoantibodies do not develop clinical disease.

REFERENCES

1. Arif S, Leete P, Nguyen V, Marks K, Nor NM, Estorninho M, et al. Blood and islet phenotypes indicate immunological heterogeneity in type 1 diabetes. Diabetes 2014, 63: 3835-3845

2. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet 2014, 383: 69-82

3. Campbell-Thompson ML, Atkinson MA, Butler AE, Chapman NM, Frisk G, Gianani R, et al. The diagnosis of insulitis in human type 1 diabetes. Diabetologia 2013, 56: 2541-2543

4. Campbell-Thompson M, Wasserfall C, Montgomery EL, Atkinson MA, Kaddis JS. Pancreas organ weight in individuals with disease-associated autoantibodies at risk for type 1 diabetes. JAMA 2012, 308: 2337-2339

5. Ferreira RC, Guo H, Coulson RM, Smyth DJ, Pekalski ML, Burren OS, et al. A type I interferon transcriptional signature precedes autoim-munity in children genetically at risk for type 1 diabetes. Diabetes 2014, 63: 2538-2550

6. Giannopoulou EZ, Winkler C, Chmiel R, Matzke C, Scholz M, Beyer-lein A, et al. Islet autoantibody phenotypes and incidence in children at increased risk for type 1 diabetes. Diabetologia 2015, 58: 2317-2323

7. Hawa MI, Buchan AP, Ola T, Wun CC, DeMicco DA, Bao W, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care 2014, 37: 1643-1649

8. Hawa MI, Kolb H, Schloot N, Beyan H, Paschou SA, Buzzetti R, et al. Adult-onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7. Diabetes Care 2013, 36: 908-913

9. Howson JM, Rosinger S, Smyth DJ, Boehm BO; ADBW-END Study Group, Todd JA. Genetic analysis of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes 2011, 60: 2645-2653

10. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of

14 R.D.G. Leslie

type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 2014, 383: 1068-1083

11. Knip M, Åkerblom HK, Becker D, Dosch HM, Dupre J, Fraser W, et al; TRIGR Study Group. Hydrolyzed infant formula and early β-cell autoimmunity: a randomized clinical trial. JAMA 2014, 311: 2279-2287

12. Leslie RD, Palmer J, Schloot NC, Lernmark A. Diabetes at the cross-roads: relevance of disease classification to pathophysiology and treatment. Diabetologia 2015, Oct 24 [Epub ahead of print]

13. Onengut-Gumuscu S, Chen WM, Burren O, Cooper NJ, Quinlan AR, Mychaleckyj JC, et al.; Type 1 Diabetes Genetics Consortium. Fine map-ping of type 1 diabetes susceptibility loci and evidence for colocalization of causal variants with lymphoid gene enhancers. Nat Genet 2015, 47: 381-386

14. Oresic M, Simell S, Sysi-Aho M, Näntö-Salonen K, Seppänen-Laakso T, Parikka V, et al. Dysregulation of lipid and amino acid metabolism precedes islet autoimmunity in children who later progress to type 1 diabetes. J Exp Med 2008, 205: 2975-2984

15. Padmos RC, Schloot NC, Beyan H, Ruwhof C, Staal FJ, de Ridder D, et al. Distinct monocyte gene-expression profiles in autoimmune diabetes. Diabetes 2008, 57: 2768-2773

16. Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases. Nat Rev Genet 2013, 14: 661-673

17. Redondo MJ, Yu L, Hawa M, Mackenzie T, Pyke DA, Eisenbarth GS, et al. Heterogeneity of type I diabetes: analysis of monozygotic twins in Great Britain and the United States. Diabetologia 2001, 44: 354-362

18. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet 2014, 383: 1084-1094

19. Wang B, Hawa MI, Rijsdijk FV, Fain PR, Paschou SA, Boehm BO, et al. Heritability of thyroid peroxidase autoantibody levels in type 1 diabetes: evidence from discordant twin pairs. Diabetologia 2015, 58: 2079-2086

20. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G, et al; LADA China Study Group. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes 2013, 62: 543-550

H αρχιτεκτονική του διαβήτη τύπου 1

R.D.G. Leslie

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Σκοπός του παρόντος άρθρου είναι να επισημάνει τις νέες αντι-λήψεις σχετικά με τη φύση του διαβήτη, ιδίως του διαβήτη τύπου 1. Στον πυρήνα αυτής της συζήτησης έγκειται η αποτυχία της τρέχου-σας ταξινόμησης του διαβήτη να καταγράψει το φάσμα του κλινι-κού διαβήτη με ουσιαστικό τρόπο, που θα καθοδηγεί τους ιατρούς στη χορήγηση της καλύτερης θεραπείας. Για παράδειγμα, ασθενείς με διαβήτη ενδέχεται να εκδηλώσουν διαβήτη τύπου 1, όταν είναι ενήλικες, παχύσαρκοι και με σημαντική έκκριση ινσουλίνης, ενώ οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ενδέχεται να διαγνωστούν κατά την παιδική ηλικία, όταν δεν είναι παχύσαρκοι, με σημαντικά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης ή ακόμη και με ενδείξεις κετοοξέωσης.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ

Το 1985 ο αριθμός των ατόμων με διαβήτη ανερχόταν στα 30 ε-κατομμύρια παγκοσμίως και μέχρι το 2010 ο αριθμός αυτός ανήλθε στα 285 εκατομμύρια. Σε ορισμένες χώρες, όπως στο Naru και στα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα, τουλάχιστον το ένα τρίτο του πληθυ-σμού πάσχει από διαβήτη. Ωστόσο στην Παπούα της Νέας Γουινέ-ας, λιγότερο από το 5% του πληθυσμού εμφανίζει την πάθηση αυτή. Από τους διάφορους τύπους διαβήτη ο διαβήτης τύπου 2 θεωρείται ο πιο συχνός, και διαγιγνώσκεται συνήθως κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής, ενώ ο διαβήτης που εκδηλώνεται κατά την παιδική

Η μετάφραση του κειμένου έγινε από τον Η.Ν. Μυγδάλη

16 R.D.G. Leslie

ηλικία ο πιο συχνός είναι ο διαβήτης τύπου 1. Ο διαβήτης τύπου 1, που εκδηλώνεται κατά την παιδική ηλικία, είναι ο επικρατέστερος στις εύκρατες ζώνες και σε πληθυσμούς Ευρωπαϊκής καταγωγής, είτε πρόκειται για την Ευρώπη, τη Βόρεια Αμερική ή την Αυστραλία.

Ωστόσο ο διαβήτης τύπου 1 που εκδηλώνεται κατά την ενηλικίω-ση δεν περιλαμβάνει αυτό το εύρος πληθυσμών. Στους ενήλικες, για το διαβήτη τύπου 1, που ορίζεται ως ο διαβήτης με αυτοαντισώματα που σχετίζονται με το διαβήτη (DAA) με έναρξη κατά την ενήλικη ζωή, στις περισσότερες περιπτώσεις δεν απαιτείται αρχικά η χορήγη-ση ινσουλίνης. Αυτή η μορφή αυτοάνοσου διαβήτη για τον οποίο δεν απαιτείται η χορήγηση ινσουλίνης είναι λανθάνουσα, και είναι επίσης γνωστή ως λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης ενηλίκων (LADA). Ποσο-στό περίπου 5-10% του πληθυσμού στην Ευρώπη, στις ΗΠΑ και στην Κίνα εμφανίζουν λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη ενηλίκων (LADA). Καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό επίπτωσης του διαβήτη τύπου 1 στην Ευρώπη ανέρχεται περίπου στο 10-15% για διάστημα μόλις 10 ετών (από την ηλικία των 5-15 ετών) και η επίπτωση του κλασικού διαβή-τη τύπου 1 κατά μέσο όρο μετά την ηλικία αυτή (από την ηλικία των 15-50 ετών) υπολογίζεται περίπου στο 7,5%, είναι εύκολο να εκτιμη-θεί ότι ακόμη και για τον κλασικό διαβήτη τύπου 1, η νόσος παρα-τηρείται πιο συχνά στους ενήλικες. Επιπλέον, καθώς η επίπτωση του LADA είναι μεγαλύτερη έναντι του κλασικού διαβήτη τύπου 1, είναι εύλογο, σε αντίθεση με τη συμβατική γνώση, ο διαβήτης τύπου 1 να εκδηλώνεται πιο συχνά κατά την ενήλικη ζωή και δεν απαιτεί τη χο-ρήγηση ινσουλίνης κατά τη διάγνωση.

ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Τα αυτοάνοσα νοσήματα συνιστούν μια ομάδα άνω των 80 πα-θήσεων, οι οποίες προσβάλλουν στο σύνολό τους το 10% περίπου του πληθυσμού. Οι παθήσεις αυτές χαρακτηρίζονται από την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος σε όργανα, ιστούς και συγκεκριμέ-να κύτταρα του οργανισμού. Η εν λόγω επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος συντελείται σε μεγάλο βαθμό μέσω αυτοαντισωμάτων και T κυττάρων, ωστόσο ενδεικτικά στοιχεία εμπλέκουν επίσης τα ουδε-τερόφιλα, τα μακροφάγα, τις κυτταροκίνες, τις χημειοκυτταροκίνες και ανοσοσυμπλέγματα του συστήματος του συμπληρώματος. Ένα εκ-

H αρχιτεκτονική του διαβήτη τύπου 1 17

πληκτικό χαρακτηριστικό των εν λόγω αυτοάνοσων νοσημάτων είναι η ευρεία, αν και όχι γενική, τάση να προσβάλλουν περισσότερο τις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες, τους ενήλικες μέσης ηλικίας παρά τα παιδιά, καθώς και η σχέση τους με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα.

Τα αυτοάνοσα νοσήματα διακρίνονται σε δύο κανονικές ομά-δες: 1) αυτοάνοσες διαταραχές ειδικών οργάνων, όπως ο διαβήτης τύπου 1, η πολλαπλή σκλήρυνση (MS), η πρωτοπαθής χολική κίρρω-ση, η θυρεοειδίτιδα Hashimoto και η νόσος Graves και 2) συστημι-κές διαταραχές, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA), ο συστημικός ερυθηματώδης λύκος (SLE), το σύνδρομο Sjögren και η ψωρίαση.

ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΦΑΣΜΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η γενετική προδιάθεση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην α-νάπτυξη αυτοανοσίας, ενώ περισσότεροι από 200 γενετικοί πολυ-μορφισμοί έχουν προσδιοριστεί ως παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών.

Η εμφάνιση πολλαπλών περιπτώσεων διαβήτη τύπου 1 μεταξύ των μελών των ίδιων οικογενειών (οικογενής συρροή) είναι εκπληκτική με αδέρφια διαβητικών ατόμων να διατρέχουν 15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Αυτή η οικογενής συρροή ενδέχεται να οφείλεται σε κοινούς περιβαλλο-ντικούς παράγοντες, ωστόσο η μεγαλύτερη ομοιομορφία του διαβήτη σε μονοζυγωτικά δίδυμα έναντι διζυγωτικών συνάδει με τη γενετική επίδραση στο διαβήτη τύπου 1, καθώς και με άλλα αυτοάνοσα νο-σήματα. Ωστόσο δεν είναι εύκολη η αξιολόγηση του ρόλου που δι-αδραματίζει η γενετική στο διαβήτη. Αρχικά, ο διαβήτης θεωρείται μια πολυγονιδιακή νόσος. Οι μεταλλάξεις χαμηλής διεισδυτικότητας στα σχετιζόμενα με το διαβήτη γονίδια συντελούν στην προδιάθεση για την ανάπτυξη της νόσου, επομένως κανένας πολυμορφισμός δεν επαρκεί για την πρόκληση αυτής. Στην πραγματικότητα τα κύρια γο-νίδια προδιάθεσης στο διαβήτη, HLA-DR3 ή/και -DR4, υπάρχουν στο 44% πληθυσμού, ενώ η επίπτωση του διαβήτη είναι πολύ μικρότερη από το ποσοστό αυτό. Ο γονότυπος επίσης σχετίζεται με τον καθορι-σμό της ηλικίας εμφάνισης του διαβήτη, όπου η συσχέτιση της ηλικί-ας εμφάνισης του διαβήτη είναι σημαντική τόσο σε μονοζυγωτικούς, όσο και διζυγωτικούς διδύμους, αν και είναι σημαντικά μεγαλύτε-

18 R.D.G. Leslie

ρη στους μονοζυγωτικούς (ενδοταξικός συντελεστής συσχέτισης 0,96 και 0,59 σε μονοζυγωτικούς και διζυγωτικούς διδύμους, αντίστοιχα).

Τέλος, μεταξύ των αυτοάνοσων νοσημάτων παρατηρείται μια έλλειψη ισορροπίας στην αλληλεπίδραση των γονιδίων και του πε-ριβάλλοντος. Για παράδειγμα, ενώ ο διαβήτης τύπου 1 και η αυτοα-νοσία του θυρεοειδούς συναθροίζονται στους πληθυσμούς λόγω του σχετικού γενετικού κινδύνου, μεταξύ των ομοζυγωτικών διδύμων με διαβήτη τύπου 1 δεν υπάρχει διαχωρισμός των δύο παθήσεων, έτσι ώστε να κληρονομείται η αυτοανοσία του θυρεοειδούς, ακόμη και όταν δεν ισχύει κάτι τέτοιο για το διαβήτη τύπου 1.

Έχει διατυπωθεί δε η άποψη ότι ο διαβήτης τύπου 1 είναι στην ουσία δύο παθήσεις: η μία σχετίζεται με τα γονίδια HLA-DR4 / DQ8 σε συνδυασμό με τα αυτοαντισώματα ινσουλίνης και την εμ-φάνιση αυτοαντισωμάτων στα 2 έτη ζωής και με εμφάνιση του δια-βήτη περίπου στην ηλικία των 4 ετών· η δεύτερη σχετίζεται με τα γονίδια HLA-DR3 / DQ2 σε συνδυασμό με αυτοαντισώματα απο-καρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος και την εμφάνιση των αυ-τοαντισωμάτων στην ηλικία μεταξύ 3 και 5 ετών με εκδήλωση του διαβήτη περίπου στην ηλικία των 12 ετών ή άνω. Το γονίδιο τάξης HLA DQ0602 προστατεύει τα νεότερης ηλικίας άτομα και συνάμα αποτρέπει την ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων ινσουλίνης. Επομένως η εν λόγω προστασία σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με το διαβήτη τύπου 1 σε μικρά παιδιά αλλά όχι σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας.

Ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων

Τα πιο σημαντικά γονίδια προδιάθεσης σχετίζονται με την ε-νεργοποίηση των λεμφοκυττάρων μέσω της οικογένειας μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC). Οι πολυμορφισμοί που προσβάλλουν τις αλληλουχίες αυτές συμβάλλουν σημαντικά στην α-νάπτυξη διαβήτη τύπου 1, MS, κοιλιοκάκης, ψωρίασης, RA και SLE. Εντός του τόπου MHC, τα αλληλόμορφα HLA τάξης II DQB1*0302 και DQB1*0201 συμβάλλουν σε μεγάλο βαθμό στη γενετική προ-διάθεση του διαβήτη, ενώ η κατανομή τους σχετίζεται θετικά με την επίπτωση της νόσου σε διάφορες χώρες. Επισημαίνεται δε ότι ορισμένα αλληλόμορφα HLA τάξης II συνήθως κληρονομούνται μαζί (ένα φαινόμενο που ονομάζεται «ανισορροπία σύνδεσης»). Το


DQB1*0302 συνήθως σχετίζεται με το DR4, και το DQB1*0201 με το DR3. Παρατηρείται μια αυξημένη ομοιομορφία του διαβήτη σε μονοζυγωτικά δίδυμα, τα οποία φέρουν τα αλληλόμορφα αυτά. Ε-πίσης τα αλληλόμορφα DQB1*0602 και DQB1*0301 (που σχετίζεται με το DR2) θεωρούνται ότι έχουν, προσδίδουν προστατευτική δράση κατά του διαβήτη. Εκείνοι που φέρουν γονίδια προδιάθεσης υψη-λού κινδύνου είναι πιο πιθανό να διαθέτουν πολλαπλά αντισώματα που σχετίζονται με το διαβήτη, καθώς και υψηλούς τίτλους αυτών, ενώ εκείνοι με DQB1*0602 αρνητικής συσχέτισης (προστασία) επι-δεικνύουν χαμηλότερους τίτλους GADA, IAA και ICA.

Όπως προαναφέρθηκε, η προστασία HLA εξαρτάται από την η-λικία και είναι λιγότερο επικρατούσα ή δεν υφίσταται καν στον αυ-τοάνοσο διαβήτη που εκδηλώνεται κατά την ενηλικίωση. Δεδομένου ότι τα τέσσερα πιο σημαντικά γονίδια προδιάθεσης για την ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 1 εμπλέκονται στην αντιγονοπαρουσίαση, την ε-νεργοποίηση των Τ κυττάρων και στο ανθρώπινο λευκοκυτταρικό α-ντιγόνο (HLA), τα CTLA-4 και PTPN22 εμπλέκονται αμφότερα στην ανάπτυξη αυτοάνοσης θυρεοειδοπάθειας και άλλων αυτοάνοσων νο-σημάτων, παρόμοιες ή επικαλυπτόμενες δε βιολογικές οδοί ενδέχεται να συμβάλλουν στην εμφάνιση διάφορων αυτοάνοσων νοσημάτων.

Έχει διατυπωθεί ο ισχυρισμός ότι η ύπαρξη νησιδιακών αντι-γόνων στο μόριο HLA, που κωδικοποιείται από DQB1*0302 έναντι των αυτοδραστικών Τ-κυττάρων στο θυμό αδένα, μειώνει την αρ-νητική επιλογή (απαλοιφή) των αυτοαντιδραστικών Τ κυττάρων. Η διαφυγή της κεντρικής ανοχής, συνοδευόμενη από περιβαλλοντικό παράγοντα διέγερσης (π.χ. μοριακός μιμητισμός ιών ή υπεραντιγο-νική επίδραση), ενδέχεται να επάγει τον αυτοάνοσο διαβήτη. Αντί-θετα, η μετάλλαξη ενδέχεται να διαταράξει τη σύνδεση HLA στα εν λόγω αντίγονα β-κυττάρων, τα οποία υπό φυσιολογικές συνθή-κες θα ενίσχυαν την ανοχή των β-κυττάρων. Επίσης οι υψηλού κιν-δύνου γονότυποι HLA-DQB1 ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο της επαγόμενης από μοριακό μιμητισμό αυτοανοσίας, με παιδιά, τα οποία καθίστανται ICA θετικά μετά από εντεροϊογενή λοίμωξη, να είναι πιο πιθανό να είναι φορείς γονότυπων υψηλού κινδύνου ένα-ντι εκείνων που παραμένουν ICA αρνητικά.

Οι μηχανισμοί που προτείνονται για την προστασία από το δια-βήτη μέσω DQB1*0602 περιλαμβάνουν τη χαμηλής δέσμευσης συγ-

20 R.D.G. Leslie

γένεια του μορίου αυτού για τα αυτοαντιγόνα. Πρέπει δηλαδή να είναι τέτοιας μορφής, ώστε να μην είναι εφικτή η εκκίνηση αυτοά-νοσης απόκρισης (αυτονοσία) και να μην προκαλεί τον αποκλεισμό άλλων μορίων HLA τάξης II από τη δέσμευση αυτοαντιγόνων και τη διάδοση της αυτοάνοσης απόκρισης, τη δέσμευση και την έναρξη απόπτωσης των αυτοαντιδραστικών Τ-κυττάρων, την ενίσχυση μιας προστατευτικής, και όχι καταστροφικής, αυτοάνοσης απόκρισης. Ωστόσο οι θεωρίες αυτές εξακολουθούν να χρήζουν επιβεβαίωσης. Αξιοσημείωτη είναι επίσης η συσχέτιση των IA-2A και HLA-DR4, που είναι το μοναδικό αλληλόμορφο που προσδίδει τον υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 1.

Το γονίδιο PTPN22 κωδικοποιεί τη λεμφοειδική πρωτεϊνική τυρο-σινική φωσφατάση, η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον κα-ταρράκτη σηματοδότησης περιφερικά του υποδοχέα Τ κυττάρων με παράλληλη κατασταλτική δράση στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Τα εν λόγω, γενετικής προδιάθεσης, Τ κύτταρα, όταν διεγείρονται, για παράδειγμα μέσω ιικής διέγερσης, είναι πιο πιθανό να επάγουν μη κατάλληλες και καταστροφικές ανοσοαποκρίσεις. Η επίδραση του γονιδίου PTPN22 ενδέχεται να είναι λιγότερο σημαντική μετα-ξύ ατόμων που βρίσκονται στην ενηλικίωση. Οι παραλλαγές IL2RA (α-αλυσίδα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2, αντιγόνο, CD25), που μεταβάλλουν την έκφραση του CD25 στα κύτταρα μνήμης Τ CD4+, σχετίζονται με το διαβήτη τύπου 1. Τα αλληλόμορφα προδιάθεσης IL2RA προσδίδουν μειωμένη ανταπόκριση των κυττάρων μνήμης Τ CD4+ έναντι της IL-2 με περιορισμένη ενεργοποίηση των Τ ρυθμι-στικών κυττάρων (Treg). Το CTLA-4 είναι ένα μόριο που εντοπίζε-ται στην επιφάνεια των Τ ρυθμιστικών κυττάρων και θεωρείται ση-μαντικό ως προς την ικανότητα των Treg κυττάρων να ρυθμίζουν τις αποκρίσεις των Τ κυττάρων. Ο γονότυπος A/G CTLA-4 σχετίζεται και με τις δύο μορφές διαβήτη τύπου 1, ανεξάρτητα από την ηλικία εμφάνισης. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός για την προδιάθεση δεν είναι γνωστός, έχει διαπιστωθεί ότι τα μοντέλα μυός knockout με μόριο CTLA-4 εμφανίζουν μειωμένη αναστολή των αποκρίσεων α-ντινησιδιακών T κυττάρων μέσω των T ρυθμιστικών κυττάρων, με α-ποτέλεσμα την αυτοάνοση καταστροφή των παγκρεατικών κυττάρων.

Το γονίδιο IDDM2 εντοπίζεται ανιόντως του γονιδίου ινσου-λίνης INS και της περιοχής VNTR (Ποικίλου αριθμού διαδοχικές


επαναλήψεις) εντός της οποίας ελέγχει την έκφραση του γονιδίου INS. Το αλληλόμορφο τάξης I VNTR (που αποτελείται από 26-63 επαναλήψεις) θεωρείται προστατευτικό του διαβήτη τύπου 1. Ο μη-χανισμός με τον οποίο το γονίδιο IDDM2 επιδρά στο διαβήτη τύπου 1 δεν είναι σαφής, ωστόσο μια θεωρία είναι ότι επηρεάζει την επι-λογή των τελεστικών ανοσοποιητικών κυττάρων από το θυμό αδένα.

Εγγενής ανοσία και σηματοδότηση κυτταροκινών

Οι μεταβολές της εγγενούς ανοσίας ενδέχεται να οδηγήσουν σε προδιάθεση για την ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 1. Το γονίδιο IFIH1 εμπλέκεται στην ανοσοαπόκριση έναντι ιών διπλής έλικας DNA, ιδίως στην παραγωγή ιντερφερονών. Σε περίπτωση μετάλλα-ξης προσφέρει προστασία έναντι του διαβήτη τύπου 1, αν και σπάνια υπάρχει παραλλαγή. Άλλο ένα γονίδιο προδιάθεσης που σχετίζεται με την εγγενή ανοσοαπόκριση είναι ο ρυθμιστικός παράγοντας 5 της ιντερφερόνης (IRF5). Το εν λόγω γονίδιο εμπλέκεται στην ίδια οδό σηματοδότησης μέσω ιντερφερόνης που σχετίζεται με την ανάπτυξη RA, SLE, συστημική σκλήρυνση και την πρωτοπαθή χολική κίρρω-ση. Άλλη μία εγγενής κυτοκίνη, που ενδεχομένως εμπλέκεται στην εκδήλωση του διαβήτη τύπου 1 με γενετικό πολυμορφισμό σχετικό με το διαβήτη τύπου 1, είναι η TNFalpha. Η TNFalpha είναι μια ση-μαντική φλεγμονώδης κυτταροκίνη που, ως γνωστό, αυξάνεται στο διαβήτη τύπου 1. Ο πολυμορφισμός ενός νουκλεοτιδίου (SNP) στην περιοχή υποκινητή της TNFalpha (ορίζεται ως αλληλόμορφο TNF2) ενδέχεται να αυξήσει την έκφραση της TNFalpha και να προκαλέ-σει προδιάθεση σε διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα.

Το γεγονός ότι τα γονίδια που συνδέονται με το διαβήτη τύπου 1 τείνουν να σχετίζονται με τελεστικά ανοσοποιητικά συστήματα υ-ποδεικνύει ότι η νόσος αυτή διακρίνεται από παραλλαγές κινδύνου διαβήτη τύπου 2, οι οποίες συνήθως σχετίζονται με την ανάπτυξη του παγκρέατος και την έκκριση ινσουλίνης και διαφέρουν από τις γονιδιωματικές παραλλαγές, που σχετίζονται με την παχυσαρκία, οι οποίες είναι σε μεγάλο βαθμό νευροαναπτυξιακά γονίδια. Ωστόσο το γονίδιο TCF7L2 έχει σχετιστεί έντονα με τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 και επιδρά στην έκκριση ινσουλίνης, ενώ υπάρχουν αντιφατικοί ισχυρισμοί ότι σχετίζεται επίσης και με το LADA. Επι-

22 R.D.G. Leslie

πλέον το βάρος του παγκρέατος μειώνεται στο διαβήτη τύπου 1, ακό-μη και σε άτομα που διατρέχουν τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου.

ΜΗ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1

Η γενετική δεν μπορεί να επεξηγήσει πλήρως τα κληρονομικά μοτίβα των αυτοάνοσων διαταραχών. Στην πραγματικότητα, γονιδι-ωματικές μελέτες κατέδειξαν ότι οι γενετικοί πολυμορφισμοί ευθύ-νονται μόλις για το 20% της φαινοτυπικής ποικιλότητας. Επιπλέον οι μονοζυγωτικοί (MZ) δίδυμοι επιδεικνύουν μέτρια ποσοστά ομοι-ομορφίας για την ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών. Για παρά-δειγμα, οι MZ δίδυμοι παρουσιάζουν υψηλή ομοιομορφία ως προς την ανάπτυξη ψωρίασης ή κοιλιοκάκης. Αντίθετα η ελκώδης κολίτι-δα, RA, και ο διαβήτης τύπου 1 δέχονται έντονα περιβαλλοντικές επιδράσεις, σύμφωνα με τα χαμηλά ποσοστά συμφωνίας του 10%. Το σύνολο των δεδομένων αυτών επισημαίνουν τις διαφορετικές συνεισφορές και αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικών και περιβαλ-λοντικών παραγόντων σε διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα. Έχουν παρατηρηθεί χρονικοί συσχετισμοί μεταξύ ορισμένων περιβαλλο-ντικών εκθέσεων και της εμφάνισης αυτοανοσίας, καθώς και σχέ-σεις μεταξύ των μοτίβων εποχικότητας στις ημερομηνίες γέννησης και ανάπτυξης αυτοανοσίας.

Η εμφάνιση συρροής ασθενών με αυτοάνοση διαταραχή ως προς τη γεωγραφική και επαγγελματική παράμετρο καταδεικνύουν πε-ραιτέρω τον καθοριστικό ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων στα νοσήματα αυτά. Πολλοί περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως η έκθεση σε προϊόντα καπνού, λοιμώξεις, ακτινοβολία, υπεριώδη α-κτινοβολία, χημικές ουσίες, μεταξύ άλλων εξωτερικών συνθηκών, σχετίζονται σημαντικά με την ανάπτυξη των αυτοάνοσων διαταρα-χών. Η πλειονότητα των εν λόγω περιβαλλοντικών παραγόντων εν-δέχεται να προκαλέσει άμεσα ή έμμεσα επιγενετικές μεταβολές, οι οποίες μεταβάλλουν τη γονιδιωματική έκφραση και ως εκ τούτου σχετίζονται με μεταβολές στη λειτουργία των ανοσοποιητικών κυτ-τάρων. Για το λόγο αυτό η επιγενετική παρέχει μια πηγή μοριακών μηχανισμών που μπορούν να εξηγήσουν τις περιβαλλοντικές επι-δράσεις στην ανάπτυξη των αυτοάνοσων διαταραχών.


ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ

Η στενή σχέση μεταξύ περιβάλλοντος και επιγενετικής κατάστα-σης επεξηγείται από την ικανότητα πρόκλησης επίκτητων αλλοιώσεων στη μεθυλίωση DNA, οι οποίες προκλήθηκαν από συγκεκριμένη δια-τροφή της μητέρας σε μύες-απογόνους. Η σχέση αυτή δεν έχει προσ-διοριστεί μόνο σε μύες. Υπάρχουν αρκετές αποδείξεις επιγενετικών μεταβολών που προκλήθηκαν από το περιβάλλον στους ανθρώπους. Έχουν δε προταθεί πρόσθετοι πιθανοί μηχανισμοί που συμβάλλουν στην επαγωγή αυτοανοσίας από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Ένα μοντέλο είναι η «υπόθεση απτενίου», η οποία προτείνει ότι συγκε-κριμένα χημικά προϊόντα ενδέχεται να αντιδρούν με τα ίδια συστατι-κά του οργανισμού για τη δημιουργία νέων αντιγονικών μορίων. Για παράδειγμα, ο καπνός τσιγάρου μπορεί να μετατρέψει την αργινίνη σε κιτρουλίνη. Αξίζει να αναφερθεί ότι οι ασθενείς με ΡΑ συχνά χα-ρακτηρίζονται από την παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι κιτρου-λινοποιημένων πρωτεϊνών. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως η υπεριώδης ακτινοβολία, μπορούν επίσης να μεταβάλλουν την αφθο-νία και τον εντοπισμό ορισμένων αυτοαντιγόνων.

Άλλη μία θεωρία δίνει έμφαση στο μοριακό μιμητισμό που βα-σίζεται στη διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ των περιβαλλοντι-κών αντιγόνων και των αυτοαντιγόνων. Αυτό επισημαίνεται από την ανίχνευση αυτοαντισωμάτων ορού, που επίσης αναγνωρίζουν τους παθογόνους επιτόπους, όπως το αυτοαντίσωμα anti-SM που λαμ-βάνεται από ασθενείς με SLE, το οποίο επίσης αντιδρά κατά του αντιγόνου EBNA-1 του ιού Epstein-Barr.

Όλες αυτές οι πιθανότητες συνάδουν με την άποψη ότι οι πε-ριβαλλοντικοί παράγοντες επάγουν μεταβολές στην έκφραση μέσω επιγενετικών συντελεστών, όπως θα εξεταστεί αναλυτικότερα πα-ρακάτω. Μια συγκριτική ανάλυση με 15 νόσους του ανοσοποιητι-κού συστήματος κατέδειξε ότι ο διαβήτης τύπου 1 (T1D) ομοιάζει περισσότερο γενετικά έναντι άλλων θετικών σε αυτοαντισώματα νοσημάτων, σημαντικά περισσότερο με την εφηβική ιδιοπαθή αρ-θρίτιδα και σημαντικά λιγότερο με την ελκώδη κολίτιδα. Χρησιμο-ποιώντας την προσέγγιση Bayesian, οι SNP που σχετίζονται με ΔΤ1 εντοπίζονται σε αλληλουχίες ενισχυτή που δρα στο θυμό αδένα, σε T και B κύτταρα και σε βλαστικά κύτταρα CD34+. Παρατηρήθηκαν

24 R.D.G. Leslie

δε λιγότερα στοιχεία εμπλουτισμού αλληλουχιών υποκινητή υποδει-κνύοντας ότι η διακύμανση στις αλληλουχίες ενισχυτή σχετίζεται περισσότερο με το ΔΤ1.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1

Τα στοιχεία για το ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων στην ανάπτυξη του αυτοάνοσου διαβήτη παρατίθενται βάσει μελετών σε πληθυσμούς, μετανάστευση και διδύμους. Στη Βόρεια Αμερική και την Ευρώπη και ενδεχομένως σε παγκόσμια κλίμακα, μελέτες πλη-θυσμών έχουν καταδείξει ότι η επίπτωση του παιδικού διαβήτη τύ-που 1 σημειώνει συνεχή αύξηση τα τελευταία 100 έτη, κυρίως σε ομάδες μικρότερης ηλικίας. Από την άλλη, το ποσοστό των διαβητι-κών ασθενών με γονότυπους υψηλού κινδύνου ανάπτυξης διαβήτη (DR4-DQ8/DR3-DQ2) έχει μειωθεί με αύξηση των γονότυπων χα-μηλού κινδύνου (DR4-DQ8/X και DR3-DQ2/X), υποδεικνύοντας ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες συντελούν (με επίδραση σε άτομα με γενετική προδιάθεση) στην ανάπτυξη του διαβήτη. Μελέτες που έχουν διεξαχθεί σχετικά με τη μετανάστευση καταδεικνύουν ότι τα παιδιά οικογενειών ασιατικής καταγωγής που έχουν μετοικήσει στη Βρετανία εμφανίζουν αύξηση του ποσοστού επίπτωσης του διαβή-τη τύπου 1, πολύ υψηλότερη σε σχέση με την επίπτωση στις χώρες τους, προσεγγίζοντας μάλιστα το ποσοστό του αυτόχθονου πληθυ-σμού. Παρ’ όλα αυτά, πρέπει να σημειωθεί ότι σε αντίθεση με αυτό οι μετανάστες από τη Σαρδηνία στην Ιταλία διατήρησαν την υψηλή κληρονομική επίπτωση του διαβήτη, υποδεικνύοντας ότι η γενετική διαδραματίζει μείζονα ρόλο στην προδιάθεση της νόσου.

Μελέτες που διεξήχθησαν σε διδύμους κατέδειξαν ότι, εάν ένας από τους μονοζυγωτικούς δίδυμους πάσχει από διαβήτη, ο κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη στον άλλον μετά από 40 έτη εκτιμάται στο 50%. Αξίζει δε να σημειωθεί ότι σε περίπτωση που το πρώτο τέκνο (πρω-τότοκο) διαγιγνώσκεται πριν την ηλικία των 25 ετών, η πιθανότητα ανάπτυξης διαβήτη στο άλλο νεότερο τέκνο είναι 38%, έναντι περί-που του 6% για διδύμους με πρωτότοκους να διαγιγνώσκονται με-ταγενέστερα. Ο χρόνος της εν λόγω εξαρτώμενης από την εμφάνιση διαφοράς στον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη στους μονοζυγωτικούς διδύμους δεν μπορεί να εξηγηθεί μέσω των διαφορών που παρατη-


ρούνται στην κατανομή τύπων HLA. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για το ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων στην ανάπτυξη του αυτοάνοσου διαβήτη, κυρίως σε ενήλικες ασθενείς, στους οποίους τα ίδια γονίδια προδιάθεσης διαβήτη φαίνεται να μην επιδρούν ση-μαντικά στον κίνδυνο ανάπτυξης του διαβήτη.

Οι διάφορες υποθέσεις που εμπλέκουν τις μη γενετικές επιδρά-σεις επικεντρώνονται γύρω από την καταπόνηση (στρες) των βήτα κυττάρων που σχετίζεται με ισχυρή επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος, στην οποία η γενετική επίδραση και η σοβαρότητα της νόσου είναι μεγαλύτερη σε περιπτώσεις εκδήλωσης του διαβήτη σε μικρότερη ηλικία παρά στην ενηλικίωση.

Εντεροϊογενείς λοιμώξεις

Η εντεροϊογενής λοίμωξη και ιδίως η λοίμωξη από τον ιό coxsackie B αποτέλεσε το αντικείμενο αρκετών διερευνήσεων που εξετάζουν πιθανούς παράγοντες κινδύνου για το διαβήτη τύπου 1. Παρόλο που δεν παρατηρείται συμφωνία μεταξύ των αποτελεσμάτων, μια πρόσφα-τη συστηματική επισκόπηση και μετα-ανάλυση σε μελέτες ελέγχου κατέδειξαν την ισχυρή σχέση μεταξύ της εντεροϊογενούς λοίμωξης και της αυτοανοσίας που σχετίζεται με το διαβήτη τύπου 1 (λόγος πιθανοτήτων 3,7) και του κλινικού διαβήτη τύπου 1 (λόγος πιθανοτή-των 9,8). Η σχέση είναι πιο επικρατούσα σε άτομα που φέρουν τους γονότυπους υψηλού κινδύνου HLA-DQB1, αντιπροσωπεύοντας μια αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος που προκαλεί το διαβήτη.

Παρά το γεγονός ότι ο αιτιώδης μηχανισμός που συνδέει την ε-ντεροϊογενή λοίμωξη με το διαβήτη τύπου 1 δεν είναι πλήρως κα-τανοητός, οι υποθέσεις περιλαμβάνουν την άμεση λοίμωξη των βή-τα-κυττάρων οδηγώντας σε λειτουργική ανεπάρκεια και κυτταρικό και μοριακό μιμητισμό, που έχει ως αποτέλεσμα την αυτοάνοση καταστροφή των β-κυττάρων. Η εποχική μεταβλητότητα στην πρώ-τη εμφάνιση αντισωμάτων που σχετίζονται με το διαβήτη, λαμβά-νοντας υπόψη τους αρχικούς προγνωστικούς δείκτες του διαβήτη τύπου 1 και το γεγονός ότι το ποσοστό εμφάνισης είναι υψηλότερο κατά τους πιο ψυχρούς μήνες του έτους, παρέχει επίσης ορισμένες αποδείξεις (ασθενείς) για τη σχέση μεταξύ των ιογενών λοιμώξεων (που εμφανίζονται επίσης πιο συχνά το χειμώνα) και του διαβήτη τύ-

26 R.D.G. Leslie

που 1. Και πάλι, δεν υπάρχουν δεδομένα για την εν λόγω επίδραση των ιών στην εμφάνιση αυτοάνοσου διαβήτη κατά την ενήλικη ζωή.

Υπόθεση υγιεινής

Η μείωση των λοιμώξεων στην Ευρώπη τα τελευταία 50 χρόνια συσχετίζεται με την τάση αύξησης του αυτοάνοσου διαβήτη. Έχουν παρουσιαστεί αρκετές επεξηγήσεις, όπως η επαγόμενη από λοιμώξεις απορρύθμιση των Τ ρυθμιστικών κυττάρων και η επακόλουθη καταστο-λή των αποκρίσεων Th1 που επάγονται από την αυτοανοσία. Ο χρό-νος εμφάνισης της λοίμωξης είναι επίσης σημαντικός και οι ανάλογες «προστατευτικές λοιμώξεις» ενδέχεται να καθυστερήσουν την εκδήλωση διαβήτη σε άτομα με προδιάθεση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για αυτού του είδους την επίδραση στην εμφάνιση διαβήτη κατά την ενηλικίωση.

Δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ)

Ο ΔΜΣ μπορεί να προβλέψει την εξέλιξη του διαβήτη τύπου 1 σε παιδιά, κυρίως στο πλαίσιο της ανεπαρκούς λειτουργίας των β-κυττάρων (χαμηλή τιμή C-πεπτιδίου νηστείας). Σε μια μελέτη με α-ντικείμενο το LADA, καταδείχθηκε ότι τόσο το υπερβολικό βάρος, όσο και η έλλειψη σωματικής δραστηριότητας ήταν ισχυροί παρά-γοντες κινδύνου ανάπτυξης LADA, στον ίδιο βαθμό μάλιστα με ε-κείνους που ισχύουν για το διαβήτη τύπου 2.

Αντίσταση στην ινσουλίνη

Σε ασθενείς με ICA η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να προ-βλέψει εκείνους που ενδέχεται να αναπτύξουν διαβήτη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη θα μπορούσε να επιταχύνει την ανάπτυξη του κλινικά εμφανούς διαβήτη ή θα μπορούσε να συμβάλει στις συστημικές μετα-βολές οι οποίες παρατηρούνται σε αυτοάνοσα νοσήματα (δηλ, απελευ-θέρωση κυτταροκινών μέσω αντίστασης στην ινσουλίνη, όπως η TNFα).

Χαμηλό σωματικό βάρος στη γέννηση

Το χαμηλό σωματικό βάρος κατά τη γέννηση σχετίζεται με την


εμφάνιση διαβήτη τύπου 1 στην παιδική ηλικία, ενώ παράλληλα έχει συσχετιστεί με περιπτώσεις εμφάνισης διαβήτη κατά την ενηλικίωση.

Πρώιμη αύξηση βάρους

Η αύξηση βάρους κατά τα πρώτα 2 έτη ζωής, ιδίως για τα άτο-μα με προδιάθεση HLA, σχετίζεται με αυξημένη ICA σε συγγενείς πρώτου βαθμού (π.χ. παιδιά) ασθενών με διαβήτη τύπου 1.

Θηλασμός

Η διάρκεια του θηλασμού, κυρίως ο αποκλειστικός θηλασμός για σύντομο χρονικό διάστημα και κυρίως σε γονότυπους προδιάθεσης διαβήτη με συσχέτιση του HLA, έχει διαπιστωθεί ότι σχετίζεται με την εμφάνιση διαβήτη τύπου 1 στην παιδική ηλικία, παρόλο που το εν λόγω εύρημα δεν είναι συνεπές.

Ηλικία εισαγωγής συμπληρωμάτων θρεπτικών συστατικών

Η πρόωρη εισαγωγή γλουτένης (π.χ. μέσω αγελαδινού γάλακτος) στη διατροφή ενός βρέφους έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει τον κίν-δυνο ανάπτυξης διαβήτη. Μια πιλοτική παρεμβατική μελέτη στην οποία βρέφη με απλότυπους HLA-DQB1, που σχετίζονται με κίν-δυνο ανάπτυξης διαβήτη, έλαβαν είτε συμβατικό αγελαδινό γάλα είτε υδρόλυμα καζεΐνης, δεν επέδειξε μεταβολή στη συχνότητα ο-ρομετατροπής έναντι DAA στο σκέλος του υδρολύματος καζεΐνης.

Βιταμίνη D

Η διατροφική βιταμίνη D ενδέχεται να δρα προστατευτικά έναντι του διαβήτη τύπου 1. Ωστόσο οι ενδείξεις είναι περιστασιακές, παρό-λο που τα επίπεδα της βιταμίνης D επιδρούν στην ανοσοαπόκριση.

Η υπόθεση καταπόνησης

Αρκετοί περιβαλλοντικοί παράγοντες, συγκεκριμένα η επίδρα-ση στην ανάπτυξη του παιδιού ή του εμβρύου που επιφέρει κατα-

28 R.D.G. Leslie

πόνηση των β-κυττάρων και προδιάθεση αυτοάνοσων διαταραχών, θα μπορούσαν να εξηγήσουν τον αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 στους πληθυσμούς της Ευρώπης.

ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΑΣΜΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η πλειονότητα των μελετών για τον αυτοάνοσο διαβήτη έχουν επικεντρωθεί στους ασθενείς με εμφάνιση διαβήτη τύπου 1 στην παιδική ηλικία. Ωστόσο υπάρχουν στοιχεία που υποδεικνύουν ότι ο διαβήτης τύπου 1 κατά την ενηλικίωση είναι εξίσου επικρατών με το διαβήτη κατά την παιδική ηλικία. Επιπλέον, μεταξύ ενηλίκων, το LADA είναι πιο επικρατές έναντι του κλασικού διαβήτη τύπου 1 ε-νηλίκων. Επομένως συνάγεται ότι η φυσιολογική μορφή του αυτοά-νοσου διαβήτη τύπου 1 έγκειται στην ενήλικη ζωή και χωρίς την εξ αρχής ανάγκη ινσουλίνης. Οι ενδείξεις ότι ο διαβήτης τύπου 1 συ-νήθως εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή, χωρίς να απαιτείται η χρήση ινσουλίνης, αντιτίθενται τόσο πολύ με την κοινή άποψη και εξακο-λουθούν να προκαλούν αμφιβολίες. Ωστόσο, είτε από γενετικής είτε από ανοσολογικής πλευράς, είναι δύσκολο να τις αρνηθούμε, ενώ ο υψηλός κίνδυνος χρήσης ινσουλινοθεραπείας υποδεικνύει ότι ο δια-βήτης τύπου 1 αποτελεί μια πιο αργά εξελισσόμενη νόσο, που όντως είναι περίπου όμοια με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, τα οποία είναι πιο επιθετικά κατά την παιδική ηλικία παρά κατά την ενήλικη ζωή. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτοάνοσο διαβήτη κατά την ενηλικί-ωση (διαβήτης τύπου 1 με έναρξη στην ενήλικη ζωή και LADA) σε σχέση με τους ασθενείς που εμφανίζουν τη νόσο κατά την παιδική ηλικία παρουσιάζουν παρόμοια γενετικά προφίλ κινδύνου, αν και έχουν λιγότερες πιθανότητες να φέρουν αλληλόμορφα προδιάθεσης διαβήτη και περισσότερες πιθανότητες για προστατευτικά αλληλό-μορφα, δηλαδή λιγότερες ενδείξεις γενετικής προστασίας.

Επομένως, υπάρχει μια γενετική, εξαρτώμενη από την ηλικία ε-πίδραση στην ανάπτυξη του διαβήτη, με τον αντίκτυπο της προδιά-θεσης HLA (γονότυπος HLA DR3/DR4) και της προστασίας HLA να μειώνεται με την ηλικία. Το ποσοστό συμφωνίας του διαβήτη σε μονοζυγωτικούς διδύμους εμπίπτει επίσης, όταν ο δίδυμος αναφοράς διαγιγνώσκεται σε μεγαλύτερη παρά σε μικρότερη ηλικία. Υπάρχουν δε ισχυρισμοί ότι ο διαβήτης τύπου 1 αποτελείται από δύο ευρείς


τύπους διαβήτη: 1) DQB1*0302 / DR4 που σχετίζονται με ΙA2A σε συνδυασμό με περιβαλλοντική έκθεση σε ιδιαίτερα μικρή ηλικία (μέση ηλικία περίπου 2 έτη) + πρώιμη ηλικία κλινικής εμφάνισης διαβήτη (ηλικία 5-15 ετών), 2) DQB1*0201 με DR3 σχετιζόμενο με GADA + ελαφρά μετέπειτα περιβαλλοντική έκθεση (μέση ηλικία περίπου 5 έτη) + μεγαλύτερη ηλικία κλινικής εμφάνισης (ηλικία >15 ετών). Η τελευταία κοόρτη περιλαμβάνει το LADA.

Οι ασθενείς με LADA διαφέρουν κλινικά από τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς με LADA, συγκριτικά με τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, είναι μικρότερης ηλικίας με λιγότερες ενδείξεις μεταβολικού συνδρόμου έναντι των ασθενών με διαβήτη τύπου 2, εί-ναι λιγότερο παχύσαρκοι (με χαμηλότερο ΔΜΣ και αναλογία waist-to-ho), παρουσιάζουν υψηλότερη τιμή HDL χοληστερόλης και χαμη-λότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ενώ δεν εμφανίζουν συχνά υπέρταση.

Επιπλέον οι θετικοί σε αυτοαντισώματα, έναντι των αρνητικών σε αυτοαντισώματα (τύπος 2), διαβητικοί ασθενείς έχουν περισσό-τερες πιθανότητες να εμφανίσουν ενδείξεις κλασικού σοβαρού δια-βήτη τύπου 1 (πολυδιψία και πολυουρία) και την ανάγκη χρήσης ινσουλινοθεραπείας (84% των θετικών GADA έναντι 14% των αρ-νητικών GADA ασθενών μετά από διάρκεια διαβήτη 6 ετών σε μία μελέτη). Ωστόσο εξακολουθεί να υπάρχει γενικά σημαντική φαινο-τυπική αλληλοεπικάλυψη στην παρουσίαση αυτοάνοσου ή μη αυ-τοάνοσου διαβήτη. Η αλληλοεπικάλυψη ως προς την ηλικία και το ΔΜΣ είναι σημαντική και το 29% των αρνητικών σε αυτοαντισώ-ματα ασθενών εμφανίζουν πολυδιψία και πολυουρία, ενώ το 42% των θετικών σε αυτοαντισώματα ασθενών ο διαβήτης διαπιστώνε-ται τυχαία. Τα κλινικά χαρακτηριστικά, επομένως, συμβάλλουν στη διάκριση μεταξύ των ασθενών με LADA και εκείνων με διαβήτη τύπου 2, παρόλο που εξακολουθεί να υπάρχει φαινοτυπική αλλη-λοεπικάλυψη στη μορφή των δύο τύπων διαβήτη, ενώ ο ιατρός που συναντά τον κάθε ασθενή δεν θα είναι σε θέση να προσδιορίσει με βεβαιότητα τον τύπο του διαβήτη που εμφανίζει.

Σε σχέση με τα παιδιά που εμφανίζουν αυτοάνοσο διαβήτη, οι ασθενείς με αυτοάνοσο διαβήτη κατά την ενηλικίωση εκδηλώνουν λιγότερο σοβαρό φαινότυπο. Το κλασικό τρίπτυχο των συμπτωμάτων που σχετίζεται με την οξεία εμφάνιση διαβήτη, πολυουρία, πολυδιψία και απώλεια βάρους, είναι λιγότερο συχνό στις περιπτώσεις διαβήτη

30 R.D.G. Leslie

με εμφάνιση κατά την ενηλικίωση. Οι εν λόγω κλινικές διαφορές α-ντικατοπτρίζουν μια υποκείμενη διάκριση στα μεταβολικά χαρακτη-ριστικά σε όλο το φάσμα του αυτοάνοσου διαβήτη με τη νόσο να εμ-φανίζεται πιο καταστροφική σε περιπτώσεις ατόμων νεότερης ηλικίας.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Συνοπτικά, τα περισσότερα που γνωρίζουμε για το διαβήτη τύπου 1 σχετίζονται με το διαβήτη τύπου 1 με εμφάνιση κατά την παιδική ηλικία. Γνωρίζουμε ελάχιστα για το γενετικό προφίλ του διαβήτη τύπου 1 με εμφάνιση κατά την ενήλικη ζωή. Γνωρίζουμε επίσης ε-λάχιστα για τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον αυ-τοάνοσο διαβήτη που εκδηλώνεται κατά την ενηλικίωση. Γνωρίζου-με όμως ότι τα χαρακτηριστικά του αυτοάνοσου διαβήτη διαφέρουν σημαντικά σε ένα φάσμα κλινικών, ανοσολογικών και μεταβολικών ιδιοτήτων. Το εν λόγω προφίλ του αυτοάνοσου διαβήτη παρουσιάζει μια νόσο που συνάδει με τα χαρακτηριστικά που παρατηρούνται σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Όπως ισχύει με αυτά, έτσι και ο αυτο-άνοσος διαβήτης εμφανίζεται κυρίως κατά τη μέση ηλικία, είναι μια νόσος με διαφορετικούς βαθμούς σοβαρότητας, σχετίζεται με το α-ντιγόνο HLΑ, με γενετικό φορτίο μεγαλύτερο σε άτομα μικρότερης ηλικίας κατά τη διάγνωση, με αυτοαντισώματα που λειτουργούν ως προγνωστικοί δείκτες, με τίτλους αυτοαντισωμάτων που αντικατο-πτρίζουν τη σοβαρότητα της νόσου, ενώ πολλά άτομα που φέρουν τα αυτοαντισώματα αυτά δεν αναπτύσσουν κλινική νόσο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Arif S, Leete P, Nguyen V, Marks K, Nor NM, Estorninho M, et al. Blood and islet phenotypes indicate immunological heterogeneity in type 1 diabetes. Diabetes 2014, 63: 3835-3845

2. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet 2014, 383: 69-82

3. Campbell-Thompson ML, Atkinson MA, Butler AE, Chapman NM, Frisk G, Gianani R, et al. The diagnosis of insulitis in human type 1 diabetes. Diabetologia 2013, 56: 2541-2543

4. Campbell-Thompson M, Wasserfall C, Montgomery EL, Atkinson MA, Kaddis JS. Pancreas organ weight in individuals with disease-associated


autoantibodies at risk for type 1 diabetes. JAMA 2012, 308: 2337-23395. Ferreira RC, Guo H, Coulson RM, Smyth DJ, Pekalski ML, Burren

OS, et al. A type I interferon transcriptional signature precedes autoim-munity in children genetically at risk for type 1 diabetes. Diabetes 2014, 63: 2538-2550

6. Giannopoulou EZ, Winkler C, Chmiel R, Matzke C, Scholz M, Beyer-lein A, et al. Islet autoantibody phenotypes and incidence in children at increased risk for type 1 diabetes. Diabetologia 2015, 58: 2317-2323

7. Hawa MI, Buchan AP, Ola T, Wun CC, DeMicco DA, Bao W, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care 2014, 37: 1643-1649

8. Hawa MI, Kolb H, Schloot N, Beyan H, Paschou SA, Buzzetti R, et al. Adult-onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7. Diabetes Care 2013, 36: 908-913

9. Howson JM, Rosinger S, Smyth DJ, Boehm BO; ADBW-END Study Group, Todd JA. Genetic analysis of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes 2011, 60: 2645-2653

10. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 2014, 383: 1068-1083

11. Knip M, Åkerblom HK, Becker D, Dosch HM, Dupre J, Fraser W, et al; TRIGR Study Group. Hydrolyzed infant formula and early β-cell autoimmunity: a randomized clinical trial. JAMA 2014, 311: 2279-2287

12. Leslie RD, Palmer J, Schloot NC, Lernmark A. Diabetes at the cross-roads: relevance of disease classification to pathophysiology and treatment. Diabetologia 2015, Oct 24 [Epub ahead of print]

13. Onengut-Gumuscu S, Chen WM, Burren O, Cooper NJ, Quinlan AR, Mychaleckyj JC, et al.; Type 1 Diabetes Genetics Consortium. Fine map-ping of type 1 diabetes susceptibility loci and evidence for colocalization of causal variants with lymphoid gene enhancers. Nat Genet 2015, 47: 381-386

14. Oresic M, Simell S, Sysi-Aho M, Näntö-Salonen K, Seppänen-Laakso T, Parikka V, et al. Dysregulation of lipid and amino acid metabolism precedes islet autoimmunity in children who later progress to type 1 diabetes. J Exp Med 2008, 205: 2975-2984

15. Padmos RC, Schloot NC, Beyan H, Ruwhof C, Staal FJ, de Ridder D, et al. Distinct monocyte gene-expression profiles in autoimmune diabetes. Diabetes 2008, 57: 2768-2773

16. Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases. Nat Rev Genet 2013, 14: 661-673

17. Redondo MJ, Yu L, Hawa M, Mackenzie T, Pyke DA, Eisenbarth GS,

32 R.D.G. Leslie

et al. Heterogeneity of type I diabetes: analysis of monozygotic twins in Great Britain and the United States. Diabetologia 2001, 44: 354-362

18. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet 2014, 383: 1084-1094

19. Wang B, Hawa MI, Rijsdijk FV, Fain PR, Paschou SA, Boehm BO, et al. Heritability of thyroid peroxidase autoantibody levels in type 1 diabetes: evidence from discordant twin pairs. Diabetologia 2015, 58: 2079-2086

20. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G, et al; LADA China Study Group. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes 2013, 62: 543-550

Η παθοφυσιολογία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2

Παναγιώτα Ι. Μήτρου, Ελευθερία Γ. Σιμιτζή, Γ.Δ. Δημητριάδης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η παγκόσμια επιδημιολογική έκρηξη της παχυσαρκίας σε ολό-κληρο τον κόσμο οδήγησε σε αύξηση της εμφάνισης του σακχαρώ-δους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2), μιας πολύπλοκης μεταβολικής νόσου που χαρακτηρίζεται από ποικίλες, παθοφυσιολογικές διαταραχές. Οι κύριες από αυτές αφορούν στην ανεπαρκή λειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος και στην αντίσταση στη δράση της ινσου-λίνης στο ήπαρ και στους περιφερικούς ιστούς (μυϊκό και λιπώδη). Τα τελευταία χρόνια όμως έχει γίνει σαφές ότι σε αυτές τις βασικές διαταραχές πρέπει να προστεθούν και άλλες, όπως η αύξηση της ενδογενούς λιπόλυσης στο λιπώδη ιστό, η αυξημένη έκκριση γλυ-καγόνης από τα α-κύτταρα, η διαταραχή στην έκκριση των ινκρετι-νών από το γαστρεντερικό σωλήνα και στη δράση τους, η αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης από τους νεφρούς και οι διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ).

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ

Η ινσουλίνη είναι η βασική ορμόνη-ρυθμιστής της ομοιοστασίας της γλυκόζης. Οι κύριοι ιστοί στους οποίους δρα είναι ο ηπατικός, ο μυϊκός και ο λιπώδης. Το ήπαρ είναι το όργανο παραγωγής της γλυκόζης, ενώ οι ιστοί κατανάλωσης είναι κυρίως ο μυϊκός και πολύ λιγότερο ο λιπώδης. Η διατήρηση της ευγλυκαιμίας επιτυγχάνεται

34 Παναγιώτα Ι. Μήτρου, Ελευθερία Γ. Σιμιτζή, Γ.Δ. Δημητριάδης

μέσω της ισορροπίας ανάμεσα στην παραγωγή και την κατανάλω-ση της γλυκόζης με τη δράση κυρίως της ινσουλίνης.

Μεταβολισμός υδατανθράκων

Η γλυκόζη αποτελεί το σημαντικότερο καύσιμο των ιστών (ιδι-αίτερα του νευρικού) και για το λόγο αυτό η ύπαρξη ικανών αποθε-μάτων είναι σημαντική για την επιβίωση. Σε απάντηση στην αύξηση της γλυκόζης στο αίμα (όπως μετά το γεύμα) εκκρίνεται ινσουλίνη από τα β-κύτταρα. Mε τη δράση της ινσουλίνης η γλυκόζη μεταβο-λίζεται στους ιστούς για παραγωγή ενέργειας και αποθηκεύεται ως γλυκογόνο στο ήπαρ και στους μυς. Μετά από πολύωρη νηστεία οι ιστοί χρησιμοποιούν γλυκόζη από το γλυκογόνο του ήπατος, ενώ μετά την άσκηση από το γλυκογόνο των μυών με αποτέλεσμα τη μείωση των αποθεμάτων.

Εκτός από τις αιχμές έκκρισης ινσουλίνης με τα γεύματα τα β-κύτταρα εκκρίνουν συνεχώς και με σταθερό ρυθμό μικρές ποσότητες ινσουλίνης όλο το 24ωρο (βασική ινσουλιναιμία). Η βασική έκκριση ινσουλίνης σε συνεργασία με το ήπαρ και τον έλεγχο της ενδογε-νούς παραγωγής γλυκόζης, διατηρεί την ευγλυκαιμία στις περιόδους μεταξύ των γευμάτων και ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της νύχτας.

Η ινσουλίνη αναστέλλει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ με: α) άμεσες δράσεις (μείωση της γλυκογονόλυσης) και β) έμμεσες δράσεις (αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης, αναστολή της λιπόλυ-σης και της παραγωγής ελεύθερων λιπαρών οξέων, μείωση της γλυ-κονεογένεσης μέσω μείωσης προσφοράς υποστρωμάτων από άλλους ιστούς όπως γαλακτικό οξύ, γλυκερόλη, αμινοξέα, και τροποποίηση μηνυμάτων στον υποθάλαμο). Η παραγωγή των υποστρωμάτων της γλυκονεογένεσης από τους περιφερικούς ιστούς και η μετατροπή τους σε γλυκόζη στο ήπαρ συνιστά ένα περίπλοκο σύστημα μεταβο-λικής συνεργασίας που είναι βασικό για την εξασφάλιση ευγλυκαι-μίας κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες (Εικόνα 1).

Η μεταφορά γλυκόζης διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης πε-ριλαμβάνει τη σύνδεσή της στην επιφάνεια του κυττάρου με ειδικές πρωτεΐνες (μεταφορείς γλυκόζης, GLUT) και την απελευθέρωσή της στο εσωτερικό. Οι μεταφορείς αυτοί βρίσκονται συγκεντρωμέ-νοι σε αποθήκες μέσα στο κύτταρο και μετακινούνται στην επιφά-

Η παθοφυσιολογία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 35

νεια, όταν οι συνθήκες το επιβάλλουν (π.χ. σε υπεργλυκαιμία ή πα-ρουσία ινσουλίνης).

Ανάλογα με τον ιστό έχουν απομονωθεί διάφορα είδη τέτοιων μεταφορέων (GLUT1-GLUT11). Στους ινσουλινο-εξαρτώμενους ι-στούς (μυϊκό και λιπώδη) υπάρχουν κυρίως δύο, ο GLUT1 ο οποίος είναι υπεύθυνος για τη βασική –μη ινσουλινοεξαρτώμενη– μεταφο-ρά της γλυκόζης και ο GLUT4 ο οποίος είναι υπεύθυνος για τη με-ταφορά της γλυκόζης, όταν τα επίπεδα ινσουλίνης αυξάνονται (π.χ. μεταγευματικά). Για την πρόσληψη και το μεταβολισμό της γλυκόζης μετά το γεύμα κυρίως υπεύθυνος είναι ο μυϊκός ιστός, ενώ ο λιπώ-δης συμμετέχει σε πολύ μικρότερο ποσοστό (Εικόνα 2).

Μεταβολισμός λιπιδίων και πρωτεϊνών

Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει σαφές ότι ο λιπώδης ιστός είναι μεταβολικά ενεργός και εκκρίνει πληθώρα ορμονών και κυτταροκι-νών που επηρεάζουν το ενεργειακό ισοζύγιο του οργανισμού αλλά

Εικόνα 1. Συνεργασία μεταξύ ήπατος και περιφερικών ιστών στη ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα (ΕΛΟ: ελεύθερα λιπαρά οξέα, τροποποιηθέν από Dimitriadis G and Newsholme EA, In: LeRoith D, Taylor S, Olefsky J (Eds) Diabetes Mellitus: a fundamental and clinical text, 3rd Edition, Lippin-cott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004, 183-197).

ΕΛΟ

Γλουταμίνη

Γλυκερόλη

ΓλυκόζηΓλυκόζηΦωσφορικήτριόζη

Πυροστα-φυλικό

ΝΕΦΡΟΣ

• Γαλακτικό• Γλυκερόλη• Γλουταμίνη• Αλανίνη

ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΑ

ΛΕΥΚΑΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ

ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ

ΑλανίνηΓλουταμίνη

ΓλουταμινικόΑσπαρτικόΓαλακτικό

Γαλακτικό

ΗΠΑΡ

ΜΥΣ


Εικόνα 2. Επίδραση της ινσουλίνης στην πρόσληψη γλυκόζης (Α και Β) και στη ροή αίματος (Γ και Δ) στο μυϊκό και λιπώδη ιστό μετά τη χορήγηση γεύματος σε υγιείς (τροποποιηθέν από Dimitriadis G, et al. Dia-betes Res Clin Pract 2011, 93(Suppl 1): S52-S59).

2

3

4

5

6

-60 0 60 120 180 240 300 360Χρόνος (min)

ΓεύμαΔ

1

3

4

5

6

7

Γεύμα

Γ

-60 0 60 120 180 240 300 360Χρόνος (min)

Γεύμα

B

0

1

2

3

4

5

6

7

-60 0 60 120 180 240 300 360Χρόνος (min)Π

ρόσληψ

η γλυκόζης

από

το μυϊκό

ιστό

(μm

ol/m

in/1

00 m

l ιστού

)

-0,2

1,8

3,8

5,8

Πρόσληψη

γλυκόζης απ

ό το

λιπώδη

ιστό

(μm

ol/m

in/1

00 m

l ιστού)

Ρο

ή αίματος στο μυϊκό

ιστό

(ml/m

in/1

00 m

l ιστού

)Ρο

ή αίματος στο λιπ

ώδη

ιστό

(m

l/min

/100

ml ιστού

)

Γεύμα

Α

-60 0 60 120 180 240 300 360Χρόνος (min)


και την ευαισθησία των άλλων ιστών στην ινσουλίνη. Οι διεργασίες της αποθήκευσης και της κινητοποίησης του λίπους υπόκεινται σε αυστηρό ρυθμιστικό έλεγχο και παρουσιάζουν ταχύτατες μεταβολές σε καταστάσεις, όπως η χορήγηση γεύματος ή η νηστεία. Ο ρόλος του λιπώδους ιστού είναι καθοριστικός για τη ρύθμιση των επιπέ-δων αλλά και τη διακίνηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στη με-ταγευματική περίοδο και η σημασία του θεωρείται ανάλογη εκείνης του ήπατος στη διαχείριση της γλυκόζης.

Τα τριγλυκερίδια είναι η κύρια αποθήκη χημικής ενέργειας και το μεγαλύτερο μέρος τους βρίσκεται στο λιπώδη ιστό. Τα ένζυμα που ρυθμίζουν το μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων είναι: α) Η λιποπρω-τεϊνική λιπάση (LPL) που διασπά τα τριγλυκερίδια του αίματος σε ελεύθερα λιπαρά οξέα, τα οποία εισέρχονται και επαναστερεοποι-ούνται μέσα στα λιποκύτταρα σε τριγλυκερίδια. Ο μηχανισμός αυτός είναι υπεύθυνος για την απομάκρυνση των τριγλυκεριδίων από την κυκλοφορία μετά τα γεύματα και την ενσωμάτωσή τους στις λιπο-αποθήκες. β) Η ορμονο-ευαίσθητη λιπάση (HSL) η οποία διασπά τα ενδογενή τριγλυκερίδια σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και γλυκερόλη και τα αποδίδει στην κυκλοφορία για μεταβολισμό στους ιστούς. Η ινσουλίνη διεγείρει τη δραστικότητα της LPL (άρα αυξάνει την κάθαρση των τριγλυκεριδίων από το λιπώδη ιστό) και αναστέλλει τη δραστικότητα της HSL (άρα μειώνει την ενδογενή λιπόλυση και έξοδο των ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία, με αποτέ-λεσμα τη μείωση της οξείδωσής τους στο ήπαρ και της παραγωγής κετονικών σωμάτων). Τη δραστικότητα της HSL αυξάνουν οι λιπο-λυτικές ορμόνες (κορτιζόλη, κατεχολαμίνες και αυξητική ορμόνη).

Η γλυκερόλη χρησιμοποιείται από το ήπαρ ως υπόστρωμα της γλυκονεογένεσης για τη σύνθεση γλυκόζης. Στο ήπαρ τα ελεύθερα λιπαρά οξέα είναι ισχυροί διεγέρτες της γλυκονεογένεσης, ενώ στους μυς οξειδώνονται και παρεμποδίζουν το μεταβολισμό της γλυκόζης.

Η μεταφορά των αμινοξέων διαμέσου της κυτταρικής μεμβρά-νης απαιτεί την κατανάλωση ενέργειας. Η ινσουλίνη αυξάνει τη με-ταφορά και την ενσωμάτωση των αμινοξέων στις κυτταρικές πρω-τεΐνες αναστέλλοντας ταυτόχρονα τη διάσπασή τους (πρωτεόλυση). Οι δράσεις αυτές έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση της σύνθεσης πρωτεϊνών, μια από τις βασικότερες παραμέτρους που καθορίζουν τον αναβολικό χαρακτήρα της ινσουλίνης.


Ροή του αίματος

Η ινσουλίνη δρα στο ενδοθήλιο των αγγείων, όπου προκαλεί αύξηση της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και αγγει-οδιαστολή αυξάνοντας έτσι τη ροή του αίματος στο μυϊκό και στο λιπώδη ιστό. Μελέτες σε ανθρώπους και πειραματόζωα έχουν δεί-ξει ότι η ινσουλινο-εξαρτώμενη αύξηση της ροής του αίματος και οι δράσεις της ινσουλίνης στην πρόσληψη και στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων από τους ιστούς είναι στενά συνυφασμέ-νες διεργασίες. Κατά τη μεταγευματική περίοδο, παρά το γεγονός ότι υπεύθυνος κυρίως για τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης είναι ο μυϊκός ιστός και πολύ λιγότερο ο λιπώδης, η ροή αίματος στο λιπώ-δη ιστό είναι μεγαλύτερη από εκείνη του μυϊκού (Εικόνα 2). Αυτό υπογραμμίζει την τεράστια σημασία του λιπώδους ιστού στην ορθή διαχείριση των λιπιδίων του γεύματος, ώστε να εξασφαλιστεί επαρ-κής μεταβολισμός της γλυκόζης στο μυϊκό ιστό και το ήπαρ.

ΟΙ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Διαταραχή της εκκριτικής λειτουργίας των β- και α-κυττάρων

Στο ΣΔτ2 η ανταπόκριση των β-κυττάρων στα ερεθίσματα (γλυκό-ζη, αμινοξέα και ελεύθερα λιπαρά οξέα) είναι παθολογική. Υπάρχει καθυστέρηση στην έκκριση της ινσουλίνης στην αρχή του γεύματος (κατάργηση πρώτης φάσης), με αποτέλεσμα την αύξηση της δεύτε-ρης φάσης και τη δημιουργία υπερινσουλιναιμίας. Παρ’ όλα αυτά, υπάρχει «σχετική» ανεπάρκεια ινσουλίνης (τα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα είναι μεν υψηλότερα από εκείνα των μη διαβητικών αλλά όχι αρκετά υψηλά για τις απαιτήσεις της υπεργλυκαιμίας) (Εικόνα 3).

Είναι γενικά παραδεκτό ότι οι διαταραχές στην έκκριση και στη δράση της ινσουλίνης στο ΣΔτ2 καθορίζονται από γονίδια. Στη φυ-σική πορεία εξέλιξης του ΣΔτ2 η αντίσταση στην ινσουλίνη προκα-λεί αρχικά συνθήκες ανόδου της γλυκόζης στο αίμα. Τα β-κύτταρα ανταποκρίνονται με αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης και διατηρούν τα επίπεδα της γλυκόζης φυσιολογικά. Κατά την εξέλιξη όμως της νόσου η λειτουργική μάζα των β-κυττάρων μειώνεται σταδιακά, με


αποτέλεσμα, όταν μειωθούν κάτω του 50%, να δημιουργείται μετα-γευματική υπεργλυκαιμία με φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης νηστεί-ας (στάδιο προ-διαβήτη ή διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη). Όταν η μάζα των β-κυττάρων μειωθεί ακόμα περισσότερο, εκδηλώνεται και υπεργλυκαιμία νηστείας (κλινικά έκδηλος ΣΔτ2) (Εικόνα 4). Η μεί-ωση της λειτουργικής μάζας των β-κυττάρων έχει αποδοθεί κυρίως στη συσσώρευση αμυλοειδούς στα νησίδια και στην τοξική επίδρα-ση της υπεργλυκαιμίας και της υπερλιπιδαιμίας (γλυκοτοξικότητα και λιποτοξικότητα), που προκαλούν απόπτωση των β-κυττάρων κυρίως μέσω οξειδωτικού stress.

Οι ανωτέρω μηχανισμοί (ιδίως η γλυκοτοξικότητα) προκαλούν επίσης διαταραχές στη λειτουργία των α-κυττάρων, με αποτέλεσμα την αδυναμία σωστής αναγνώρισης των επιπέδων της γλυκόζης στο

Εικόνα 3. Οι παθοφυσιολογικές διαταραχές που οδηγούν σε υπεργλυκαιμία στο ΣΔτ2.

ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

• β-Κύτταρα: Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης• α-Κύτταρα: Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης

• Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης

• Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης

• Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης• Αυξημένη λιπόλυση• Παραγωγή παραγόντων φλεγμονής

• Μείωση της ροής αίματος

• Μειωμένη έκκριση - δράση ινκρετινών

• Αύξηση επαναρρόφησης γλυκόζης

• Αντίσταση στην ανορεκτική δράση της ινσουλίνης - Διαταραχή στην έκκριση νευροδιαβιβαστών


Εικόνα 4. Οι μηχανισμοί της φυσιολογικής ομοιοστασίας της γλυκόζης και οι διαταραχές στα στάδια του προ-διαβήτη και του κλινικά έκδηλου ΣΔτ2.Α. Φυσιολογικά η ινσουλίνη μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης (με τη συμβολή της καταστολής έκκρισης της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα), αυξάνει τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης στο μυϊκό-λιπώδη ιστό και μειώνει την ενδογε-νή λιπόλυση στο λιπώδη ιστό. Η ποσότητα της ινσουλίνης που εκκρίνεται από τα β-κύτταρα, ώστε να εξασφαλιστεί η φυσιολογική ομοιοστασία της γλυκόζης, καθορίζεται από την ευαισθησία ήπατος-μυϊκού-λιπώδους ιστού στην ινσουλίνη. Σε αυτό συμβάλλει το ΚΝΣ, το οποίο «συνδέει» τους περιφερικούς ιστούς με το πάγκρεας και το πληροφορεί για τις ανάγκες τους σε ινσουλίνη. Β. Όταν ανα-πτύσσεται αντίσταση στην ινσουλίνη, στα αρχικά στάδια στέλνονται μηνύματα από τους ιστούς στα β-κύτταρα (μέσω του ΚΝΣ), ώστε να αυξηθεί η έκκριση της ινσουλίνης και να διατηρηθεί η ευγλυκαιμία. Καθοριστικό ρόλο σε αυτή τη δια-δικασία παίζει η καταστολή της γλυκαγόνης. Γ. Όταν τα β-κύτταρα δεν μπορούν να ανταποκριθούν και να αυξήσουν ανάλογα την έκκριση της ινσουλίνης, τότε ακολουθεί αρχικά μεταγευματική υπεργλυκαιμία με φυσιολογική γλυκόζη νη-στείας (προ-διαβήτης). Όταν η ανεπάρκεια των β-κυττάρων επιδεινωθεί περισ-σότερο, τότε εκδηλώνεται και υπεργλυκαιμία νηστείας (κλινικά έκδηλος ΣΔτ2).

Α

ΕΥΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΕΥΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

β-κύτταρα α-κύτταρα

Φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη

Αύξησηκατανάλωσηςγλυκόζης

Μείωσηλιπόλυσης

ΜείωσηπαραγωγήςγλυκόζηςΚΝΣ

Ινσουλίνη

ΑΥΞΗΣΗΓΛΥΚΟΖΗΣΑΙΜΑΤΟΣ

Γλυκαγόνη

Αύξησηπαραγωγήςγλυκόζης

ΜΕΙΩΣΗΓΛΥΚΟΖΗΣΑΙΜΑΤΟΣ

Β

ΕΥΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

Αύξησηκατανάλωσηςγλυκόζης

Μείωσηλιπόλυσης

Μείωσηπαραγωγήςγλυκόζης

ΑΥΞΗΣΗΓΛΥΚΟΖΗΣΑΙΜΑΤΟΣ

Αντίσταση στη δράσητης ινσουλίνης

Αύξησηινσουλίνης

Γλυκαγόνη

ΚΝΣ

Γ

ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ (Προ-διαβήτης ή ΣΔτ2)

Μείωσηκατανάλωσηςγλυκόζης

Αύξησηλιπόλυσης

ΑύξησηπαραγωγήςγλυκόζηςΑΥΞΗΣΗ

ΓΛΥΚΟΖΗΣΑΙΜΑΤΟΣ

Χ

Αντίσταση στη δράσητης ινσουλίνης

Μείωσηινσουλίνης

Αύξησηγλυκαγόνης

ΚΝΣ


αίμα και την κατάλληλη ανταπόκριση ανάλογα με τις συνθήκες (αύ-ξηση της έκκρισης της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία και κατα-στολή της στην υπεργλυκαιμία). Καθοριστικός παράγοντας για την καταστολή της εκκριτικής δραστηριότητας των α-κυττάρων κατά την υπεργλυκαιμία είναι η αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης μέσω τοπικής παρακρινικής δράσης στα νησίδια. Στο ΣΔτ2 η ανεπαρκής εκκριτική δραστηριότητα των β-κυττάρων δημιουργεί συνθήκες μει-ωμένης καταστολής και επομένως αυξημένης έκκρισης γλυκαγόνης ακόμα και σε καταστάσεις υπεργλυκαιμίας, όπως μετά το γεύμα. Η υπερ-γλυκαγοναιμία είναι εξαιρετικά σημαντικός παράγοντας για τη δημιουργία μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας στο ΣΔτ2, κυρίως μέσω αύξησης της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Είναι πλέον σα-φές ότι η επαρκής φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο ΣΔτ2 δεν εξασφαλίζεται μόνο με την κατάλληλη αύξηση της έκ-κρισης ή δράσης της ινσουλίνης (ίσως αυτό τελικά να έχει μικρότε-ρη σημασία), όσο με την καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης τόσο στη νηστεία, όσο και μεταγευματικά.

Διαταραχή στη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ και τους περιφε-ρικούς ιστούς

Διαταραχή στο μεταβολισμό των υδατανθράκων

Στο ΣΔτ2 αντίσταση στην ινσουλίνη παρατηρείται στο ήπαρ και στους περιφερικούς ιστούς (μυϊκό και λιπώδη), με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και τη μειωμένη κατα-νάλωση γλυκόζης κυρίως από το μυϊκό ιστό.

Η αύξηση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης οφείλεται κυρί-ως στην αύξηση της γλυκονεογένεσης και λιγότερο της γλυκογονό-λυσης. Τα αίτια είναι: α) αδυναμία καταστολής από την ινσουλίνη λόγω ανεπάρκειας στην εκκριτική δραστηριότητα των β-κυττάρων, β) αύξηση της έκκρισης γλυκαγόνης, γ) μείωση της έκκρισης και δράσης των ινκρετινών, δ) αύξηση της λιπόλυσης και των επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία, ε) αύξηση της πα-ραγωγής των υποστρωμάτων της γλυκονεογένεσης (γαλακτικό οξύ, αμινοξέα, γλυκερόλη) από άλλους ιστούς και στ) διαταραχές στη σηματοδότηση της ινσουλίνης στον υποθάλαμο.


Στην κατάσταση νηστείας (όπως κατά τη διάρκεια της νύχτας) η παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ είναι φυσιολογικά ~2 mg/kg/min και έχει την αποκλειστική ευθύνη για τη διαμόρφωση των πρωινών επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα. Στο ΣΔτ2 η παραγωγή γλυκόζης είναι άνω των 2.5 mg/kg/min, με αποτέλεσμα η ανεπαρκής βασι-κή έκκριση της ινσουλίνης να μην μπορεί να την καταστείλει και το ήπαρ να παράγει κατά τη διάρκεια της νύχτας 25-30 γραμμάρια γλυκόζης επιπλέον και να οδηγεί σε πρωινή υπεργλυκαιμία. Με την κατάλληλη φαρμακευτική παρέμβαση και τον επαρκή έλεγχο της η-πατικής παραγωγής γλυκόζης, η διατήρηση ευγλυκαιμίας τη νύχτα και η αφύπνιση με φυσιολογικές τιμές γλυκόζης αίματος μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά τη ρύθμιση σε όλη την υπόλοιπη ημέρα.

Κατά τη μεταγευματική περίοδο, εκτός από την αύξηση της ενδο-γενούς παραγωγής γλυκόζης, πολύ σημαντικό ρόλο έχει και η μείωση της πρόσληψης και του μεταβολισμού της γλυκόζης από τους περι-φερικούς ιστούς (κυρίως του μυϊκού) λόγω διαταραχής των ενδοκυτ-τάριων διαβιβαστών της δράσης της ινσουλίνης. Λιποκύτταρα από άτομα με ΣΔτ2 παρουσιάζουν έως και 80% μείωση στην έκφραση των GLUT4 μεταφορέων. Αντίθετα στο μυϊκό ιστό δεν έχει βρεθεί σημαντική μείωση του συνολικού αριθμού των GLUT4 μεταφορέων αλλά ανεπαρκής μετακίνησή τους από τις εσωτερικές αποθήκες στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη. Αποτέλεσμα αυτού είναι ότι ο μυϊ-κός ιστός αλλά και ο λιπώδης αδυνατούν να μεταβολίσουν τα αυξη-μένα ποσά της γλυκόζης παρουσία ινσουλίνης. Αν όμως συνυπάρχει σημαντική παχυσαρκία, ο λιπώδης ιστός παρά την αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να αυξήσει κατά πολύ το συνολικό προσλαμβανόμε-νο ποσό γλυκόζης λόγω της αυξημένης μάζας του, με αποτέλεσμα να διατηρηθεί φυσιολογική η μεταγευματική ανοχή στη γλυκόζη.

Στο ΣΔτ2 η αδυναμία της ινσουλίνης να διεγείρει τη συνθετάση του γλυκογόνου στο μυϊκό ιστό και να αυξήσει τη σύνθεση του γλυ-κογόνου μετά το γεύμα εκτρέπει το μεταβολισμό της γλυκόζης (σε συνδυασμό με τη μειωμένη ικανότητα των κυττάρων για οξείδωση στα μιτοχόνδρια) προς αναερόβια γλυκόλυση. Αποτέλεσμα είναι η αύξηση της παραγωγής γαλακτικού οξέος και η σημαντική συνει-σφορά του στη διατήρηση του αυξημένου ρυθμού γλυκονεογένεσης.

Η αντίσταση του μυϊκού ιστού στην ινσουλίνη οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στο λιπώδη ιστό. Τα υπερτροφικά λιποκύτταρα πα-


ράγουν διαβιβαστές μεταβολικών μηνυμάτων, όπως τα ελεύθερα λι-παρά οξέα και οι κυτταροκίνες, οι οποίοι ανοίγουν διαύλους επι-κοινωνίας με το μυϊκό ιστό προκαλώντας αντίσταση στην ινσουλίνη (Εικόνα 5). Η αντιπονεκτίνη είναι η μόνη από τις κυτταροκίνες που αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και η παραγωγή της από τα λιποκύτταρα μειώνεται στην παχυσαρκία. Δύο από τις νεότερες κυτταροκίνες είναι η Retinol Binding Protein 4 (RBP4) και η Dipep-tidyl Peptidase 4 (DPP4). Η RBP4 συνεισφέρει στην αντίσταση στην ινσουλίνη με δύο τρόπους: α) στο μυϊκό ιστό μειώνει τη μετακίνηση των GLUT4 μεταφορέων γλυκόζης από τις εσωτερικές αποθήκες στην επιφάνεια των κυττάρων με αποτέλεσμα τη μείωση της μετα-φοράς γλυκόζης και β) στο ήπαρ αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης. Η DPP4 είναι γνωστή για το ρόλο της στην απενεργοποίηση του GLP-1 στην κυκλοφορία. Η DPP4 εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα του σπλαχνικού και του υποδόριου λιπώδους ιστού και μειώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη με αυτοκρινικούς και παρακρινικούς

Εικόνα 5. Ενδοκρινικοί και μεταβολικοί παράγοντες που εκκρίνονται από το λιπώδη ιστό και δημιουργούν αντίσταση στην ινσουλίνη στο μυϊκό ιστό (NEFA: Ελεύθερα λιπαρά οξέα, IL6: Interleukin-6, TNF-α: Tumor necro-sis factor, DPP4: Dipeptidyl peptidase 4, RBP4: Retinol binding protein 4, MCP1: Monocyte chemo-attractant protein).

Αντίσ

ταση

στην ινσο

υλίνη στους σκελετικούς μυς

DPP4

MC

P1

RBP4Μείωσηέκκρισης

NEFA TNF-αIL-6

Λεπτίνη

Αντιπο-νεκτίνη


μηχανισμούς. Στα μυϊκά κύτταρα είναι ισχυρός αναστολέας της μο-ριακής σηματοδότησης της ινσουλινικής δράσης, ενώ στα λιποκύτ-ταρα είναι διεγέρτης της λιπόλυσης. Η φαρμακευτική αναστολή της DPP4 στο ΣΔτ2 έχει δείξει αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και σημαντική μείωση της υπεργλυκαιμίας.

Διαταραχή στο μεταβολισμό των λιπιδίων και των πρωτεϊνών

Στο ΣΔτ2 παρατηρείται αντίσταση του λιπώδους ιστού στην αντι-λιπολυτική δράση της ινσουλίνης. Τόσο κατά τη νηστεία όσο και μεταγευματικά τα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων είναι αυξημένα λόγω αδυναμίας της ινσουλίνης (παρά την υπερινσουλι-ναιμία) να καταστείλει την HSL, η οποία υδρολύει τα τριγλυκερίδια και απελευθερώνει ελεύθερα λιπαρά οξέα και γλυκερόλη στην κυ-κλοφορία του αίματος.

Η οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ΣΔτ2 είναι αυξη-μένη τόσο στην κατάσταση νηστείας όσο και μεταγευματικά. Ο αυ-ξημένος ρυθμός οξείδωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο μυϊκό ιστό οδηγεί σε μείωση της πρόσληψης φωσφορυλίωσης και οξείδωσης της γλυκόζης (μέσω αναστολής της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης και του κύκλου του κιτρικού οξέος), ενώ παράλληλα αναστέλλει τη συνθετάση του γλυκογόνου και τη γλυκογονοσύνθεση. Στο ήπαρ τα ελεύθερα λιπαρά οξέα είναι ισχυροί διεγέρτες και η γλυκερόλη ση-μαντικό υπόστρωμα για την αύξηση της γλυκονεογένεσης. Η αύξηση της λιπόλυσης θεωρείται σήμερα στο ΣΔτ2 ένας από τους πιο σημα-ντικούς παράγοντες πρόκλησης αντίστασης στην ινσουλίνη στο μυϊκό και ηπατικό ιστό, αλλά και διαταραχών στην έκκριση της ινσουλίνης.

Όπως αναφέρθηκε, η μεταγευματική αύξηση της ινσουλίνης (και ιδιαίτερα η πρώτη φάση έκκρισης) είναι απαραίτητη για τη διέγερση της LPL. Στο ΣΔτ2 η κατάργηση της πρώτης φάσης έκκρισης, αλλά και η αντίσταση του λιπώδους ιστού στην ινσουλίνη οδηγούν σε α-δυναμία διέγερσης του ενζύμου στα λιποκύτταρα, με αποτέλεσμα τη μειωμένη κάθαρση των τριγλυκεριδίων του γεύματος από το λιπώδη ιστό και την αύξηση των επιπέδων τους στο αίμα.

Η αναβολική δράση της ινσουλίνης στην πρωτεϊνοσύνθεση είναι διαταραγμένη στα άτομα με ΣΔτ2, με αποτέλεσμα αυξημένο κατα-βολισμό των πρωτεϊνών και αυξημένα επίπεδα των κυκλοφορούντων


αμινοξέων. Τα αμινοξέα (ιδιαίτερα η γλουταμίνη και η αλανίνη) α-ποτελούν υποστρώματα της γλυκονεογένεσης με αποτέλεσμα την αύξηση της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ.

Αύξηση της παραγωγής κυτταροκινών και φλεγμονωδών παραγόντων

Η συστηματική φλεγμονή έχει συνδεθεί στενά με τη δυσλειτουρ-γία των β-κυττάρων και την αντίσταση στην ινσουλίνη, χαρακτηρι-στικά της παχυσαρκίας και του ΣΔτ2. Σε αυτή τη διαδικασία ο λι-πώδης ιστός παίζει σημαντικό ρόλο.

Η σημασία του λιπώδους ιστού στη δημιουργία αντίστασης στην ινσουλίνη στους άλλους ιστούς αποδείχθηκε πειραματικά σε ποντίκια στα οποία με γενετική τροποποίηση, είχαν καταργηθεί οι GLUT4 μεταφορείς της γλυκόζης μόνο στα λιποκύτταρα. Αυτή η μεμονω-μένη παρέμβαση δημιούργησε στα ποντίκια διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, υπερινσουλιναιμία και αντίσταση του μυϊκού ιστού και του ήπατος στην ινσουλίνη δείχνοντας το μεταβολικό σύνδεσμο που υ-πάρχει μεταξύ των τριών ιστών.

Ο μεταβολισμός της γλυκόζης στα λιποκύτταρα είναι σημαντικός γιατί, εκτός από παραγωγή ενέργειας, η οδός της γλυκόλυσης παρά-γει και προϊόντα που συνδέονται με τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα εστεροποιούν σε τριγλυκερίδια για αποθήκευση. Είναι επομένως φυσικό η στέρηση της γλυκόζης στα λιποκύτταρα να προκαλεί με-ταβολικό stress, το οποίο ερμηνεύεται ως «απειλή» και τα οδηγεί σε φλεγμονώδη αντίδραση με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μακροφά-γων στο λιπώδη ιστό και την παραγωγή κυτταροκινών.

Ανάλογη κατάσταση δημιουργείται στο ΣΔτ2. Ο λιπώδης ιστός είναι δυναμικό ενδοκρινές όργανο και αισθητήρας θρεπτικών ουσι-ών, ο οποίος διαχειρίζεται άμεσα και με επάρκεια τις ενεργειακές ανάγκες. Όταν η τροφοδότηση με θρεπτικές ουσίες ξεπεράσει τα όρια προσαρμογής του λιπώδους ιστού, προκαλείται υπερτροφία των λιποκυττάρων και τοπικές συνθήκες ισχαιμίας. Αποτέλεσμα αυτού είναι το μεταβολικό stress στα λιποκύτταρα και η τοπική διήθηση του λιπώδους ιστού με ενεργοποιημένα μακροφάγα τα οποία εκ-φράζουν προ-φλεγμονώδη γονίδια. Στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αντίδρασης, λιποκύτταρα και μακροφάγα εκκρίνουν κυτταροκίνες (π.χ. TNF-α, IL6, RBP4, DPP4) που προκαλούν τοπικά στα λιποκύτ-


ταρα διαταραχές στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση της ινσουλίνης και αύξηση της λιπόλυσης με δύο συνέπειες: α) όταν η παραγωγή των κυτταροκινών αυξηθεί σημαντικά, απελευθερώνονται στην κυ-κλοφορία και δρουν σε απομακρυσμένες περιοχές (π.χ. ήπαρ, σκε-λετικούς μυς), όπου επιδεινώνουν την ήδη υπάρχουσα αντίσταση στην ινσουλίνη παρεμποδίζοντας τη μοριακή σηματοδότηση της ιν-σουλίνης στα κύτταρα και β) η αύξηση της λιπόλυσης αυξάνει την παραγωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων με αποτέλεσμα τη λιποτοξι-κότητα σε ήπαρ, σκελετικούς μυς και β-κύτταρα.

Στα νησίδια, η λιποτοξικότητα αλλά και η γλυκοτοξικότητα (με τη γλυκοζυλίωση κυτταρικών πρωτεϊνών, η οποία οδηγεί σε αλλαγή στη δομή τους και χημική μετατροπή με αποτέλεσμα τη διαταραχή στη λειτουργία τους) οδηγούν τα β-κύτταρα σε οξειδωτικό stress, φλεγμονώδη αντίδραση και διήθηση των νησιδίων από μακροφάγα η οποία έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή κυτταροκινών. Από αυτές η ιντερλευκίνη-1β παίζει κυρίαρχο ρόλο στην αποδιοργάνωση του μηχανισμού έκκρισης της ινσουλίνης και οδηγεί τελικά τα β-κύτταρα σε αύξηση του ρυθμού απόπτωσης και καταστροφή.

Διαταραχές στη ροή του αίματος

Στο ΣΔτ2 (όπως και στην παχυσαρκία) υπάρχει αντίσταση του μυϊ-κού και του λιπώδους ιστού στην αγγειοδιασταλτική δράση της ινσουλί-νης, με αποτέλεσμα τη μείωση της ροής του αίματος και την επιδείνω-ση του μεταβολισμού της γλυκόζης. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η μείωση της ροής του αίματος στο λιπώδη και στο μυϊκό ιστό, αποτελεί πολύ πρώιμη διαταραχή στο ΣΔτ2, αφού παρατηρείται ακόμα και σε άτομα με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, καθώς και σε άτομα μόνο με οικογενειακό ιστορικό ΣΔτ2 (Εικόνα 6). Στη μεταγευματική περί-οδο, η μείωση της ροής του αίματος ιδιαίτερα στο λιπώδη ιστό παίζει σημαντικό ρόλο για τη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ και στο μυϊκό ιστό. Η συσχέτιση της μείωσης της ροής του αίματος στο λιπώδη ιστό με την ευαισθησία του ήπατος και του μυϊκού ιστού στην ινσουλίνη μετά το γεύμα είναι ανάλογη: όσο μειώνεται η ροή, τόσο χαμηλότερη είναι η ευαισθησία στην ινσουλίνη. Επίσης η συσχέτιση της μείωσης της ροής αίματος στο λιπώδη ιστό με τα επίπεδα των ελεύθερων λιπα-ρών οξέων στο αίμα μετά το γεύμα είναι αντιστρόφως ανάλογη: όσο


Εικόνα 6. Άνω διαγράμμα-τα: Ροή αίματος στο μυϊ-κό (Α) και το λιπώδη ιστό (Β) σε υγιείς και όλα τα στάδια εξέλιξης του ΣΔτ2 μετά τη χορήγηση γεύμα-τος (Relatives: άτομα μόνο με οικογενειακό ιστορικό ΣΔτ2, IGT: Διαταραχή ανο-χής στη γλυκόζη, Group A: ΣΔτ2 με αύξηση μόνο της μεταγευματικής γλυκόζης, Group B: ΣΔτ2 με αύξηση της γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής). Κάτω δι-αγράμματα: Συσχέτιση της αύξησης της ροής αίματος στο λιπώδη ιστό με την ευ-αισθησία ήπατος - μυϊκού ιστού στην ινσουλίνη (Γ) και με την αύξηση των επι-πέδων των ελεύθερων λιπα-ρών οξέων στην κυκλοφο-ρία (Δ) μετά το γεύμα σε όλα τα στάδια εξέλιξης του ΣΔτ2 (ISI: insulin sensitivity index, ATBF: adipose tissue blood flow, τροποποιηθέν από Dimitriadis G et al, Di-abetes Care 2007, 30: 3128-3130 και από Lambadiari V et al, Clin Endocrinol (Ox-ford) 2012, 76: 825-830).

Forearm Blood Flow Peak-Baseline(ml/min/100ml tissue)

Controls Relatives IGT Type 2Group A

Type 2Group B

Α

1

2

3

4

0

ControlRelatives (p<0.001)IGT (p<0.001)DM Group A (p<0.001)DM Group B (p<0.001)

Adip

ose

tissu

e bl

ood

flow

(ml/m

in/1

00m

l tiss

ue)

0

1

2

3

4

5

6

7

-60 0 60 120 180 240 300 360Time (min)

B

0

20

40

60

80

100

120

-2 2 4 6 8ATBF peak-baseline(ml/min/100ml tissue)

100000

200000

300000

400000

Γ

0

ISI I

ndex

(mg

× l2

/mm

ol ×

mU

× m

in)

β coefficient = 0.029±0.013P = 0.03

β coefficient = -9.6×10-6±0.01P = 0.001

Post

pran

dial

NEF

A A

UC 0

-360

min

(μm

ol/l

× m

in)

0-2 2 4 6 8

ATBF peak-baseline(ml/min/100 ml tissue)

Δ

0


μειώνεται η ροή στο λιπώδη ιστό, τόσο υψηλότερα είναι τα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα (Εικόνα 6). Η τοξική επίδρα-ση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στα ενδοθηλιακά κύτταρα (λιποτο-ξικότητα) είναι σημαντικός παράγοντας απορύθμισης του μηχανισμού της αγγειοδιαστολής και της μείωσης της ροής αίματος στους ιστούς.

Διαταραχές στο γαστρεντερικό σωλήνα

Ο γαστρεντερικός σωλήνας εκκρίνει πεπτίδια, τα οποία ρυθ-μίζουν τη μεταβολική διαχείριση των συστατικών της τροφής. Το Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) και το Glucose-dependent insulino-tropic peptide (GIP), γνωστά και ως ινκρετίνες, δρουν στα παγκρε-ατικά νησίδια. Το GLP-1 είναι το πιο σημαντικό και: α) διεγείρει τη βιοσύνθεση και την έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, β) προάγει τον πολλαπλασιασμό και ελαττώνει την απόπτωση των β-κυττάρων, γ) καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτ-ταρα, δ) αυξάνει την ευαισθησία του ήπατος στην ινσουλίνη, ε) ε-πιβραδύνει τη γαστρική κένωση και στ) ασκεί νευροπροστατευτική και ανορεξιογόνο δράση στο ΚΝΣ. Οι δράσεις αυτές του GLP-1 εί-ναι καθοριστικές για το σωστό μεταβολισμό της γλυκόζης από την ινσουλίνη μετά το γεύμα. Στο ΣΔτ2 η έκκριση του GLP-1 μετά το γεύμα είναι μειωμένη με αποτέλεσμα τη δημιουργία υπο-ινσουλι-ναιμίας, υπερ-γλυκαγοναιμίας, επιδείνωση της αντίστασης στην ιν-σουλίνη και υπεργλυκαιμίας. Σε αυτό στηρίχτηκε η ανάπτυξη μιας καινούριας κατηγορίας φαρμάκων στη θεραπεία του ΣΔτ2 (ανάλογα του GLP-1 και αναστολείς DPP4), που ισχυροποιούν τη δράση του GLP-1 στα β- και α-κύτταρα με άριστα θεραπευτικά αποτελέσματα.

Διαταραχές στους νεφρούς

Οι νεφροί παίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιοστασία της γλυκό-ζης. Στα υγιή άτομα το 99% της γλυκόζης που διηθείται καθημερινά μέσω του σπειράματος επαναρροφάται και επιστρέφει στην κυκλοφο-ρία του αίματος. Αυτό γίνεται κυρίως στα εγγύς εσπειραμένα σωληνά-ρια με τη διαμεσολάβηση ειδικών πρωτεϊνών-μεταφορέων, των συν-μεταφορέων νατρίου-γλυκόζης (sodium-glucose co-transporters, SGLTs) που είναι υπεύθυνοι για το 90% της επαναρρόφησης της γλυκόζης.


Η μέγιστη ικανότητα επαναρρόφησης της γλυκόζης από το νεφρό (Tm) υπολογίζεται στα 260-375 mg/min. Όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης του πλάσματος πλησιάσει τα 180-200 mg/dl, η Tm της γλυκό-ζης ξεπερνάει τη δυνατότητα των μεταφορέων και εμφανίζεται γλυ-κοζουρία. Πειραματικά δεδομένα σε ζώα αλλά και σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων έχουν δείξει ότι η Tm για τη γλυκόζη αυξάνε-ται πάνω από 20% στο ΣΔτ2 λόγω αύξησης της δραστηριότητας των SGLT2. Έτσι στα άτομα με ΣΔτ2 αυτός ο μηχανισμός της αυξημένης επαναρρόφησης γλυκόζης αντί να επιτρέψει στο νεφρό να αποβάλει την περίσσεια γλυκόζης στα ούρα, «κρατάει» γλυκόζη και επιδεινώ-νει την υπεργλυκαιμία. Αυτό οφείλεται σε «λάθος λογική» στο ΣΔτ2, δηλαδή η έλλειψη ενέργειας σε κυτταρικό επίπεδο (λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη και μειωμένου μεταβολισμού γλυκόζης στους ιστούς) οδηγεί σε αυξημένη δραστικότητα των SGLT2 μεταφορέων και αυ-ξημένη επαναφορά της γλυκόζης στην κυκλοφορία παρά την υπερ-γλυκαιμία. Η «λάθος λογική» διορθώνεται μόνο με τη φαρμακευτική αναστολή των SGLT2 μεταφορέων και την αύξηση της νεφρικής α-πέκκρισης της γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρία). Σε αυτό στηρίχτη-κε η ανάπτυξη μιας καινούριας κατηγορίας φαρμάκων στη θεραπεία του ΣΔτ2 (αναστολείς SGLT2), που μειώνουν τη νεφρική επαναρρό-φηση της γλυκόζης με αποτέλεσμα τη μείωση της υπεργλυκαιμίας. Ο πραγματικά ιδιαίτερος μηχανισμός δράσης αυτών των φαρμάκων εξα-σφαλίζει μείωση της γλυκοτοξικότητας και με αυτό τον τρόπο αυξά-νει όχι μόνο την ευαισθησία του ήπατος και των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη αλλά και την εκκριτική ικανότητα των β-κυττάρων.

Αξίζει όμως να αναφερθεί ότι, εκτός από τους νεφρούς, SGLT-2 μεταφορείς γλυκόζης βρέθηκαν πολύ πρόσφατα και στα α-κύτταρα του παγκρέατος. Ο ρόλος τους είναι η μεταφορά της γλυκόζης στο εσωτερικό των α-κυττάρων, με σκοπό το μεταβολισμό της και την τελική έκκριση γλυκαγόνης, αν υπάρχει υπογλυκαιμία. Αυτό εξηγεί και το παράδοξο ότι η φαρμακευτική αναστολή των SGLT-2 μεταφο-ρέων στο ΣΔτ2 αυξάνει τη γλυκοζουρία και μειώνει την υπεργλυκαι-μία, αλλά παράλληλα αυξάνει τα επίπεδα της γλυκαγόνης στο αίμα και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Μέσω του μηχανισμού αυτού εξηγείται εν μέρει και το ενδεχόμενο της εμφάνισης κετοξέωσης (με όχι ιδιαίτερα σημαντική υπεργλυκαιμία), η οποία έχει παρατηρη-θεί σε ασθενείς με ΣΔτ2 με τη χορήγηση αναστολέων των SGLT-2.


Διαταραχές στο κεντρικό νευρικό σύστημα

Το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) συντονίζει τους μηχανισμούς που εξασφαλίζουν την ανταλλαγή πληροφοριών μεταξύ: α) των ι-στών που αποθηκεύουν ή μεταβολίζουν τα συστατικά της τροφής και β) της εκκριτικής δραστηριότητας των β-κυττάρων, ώστε να υπάρχει μεταβολική και ενεργειακή επάρκεια κάτω από οποιεσδήποτε συν-θήκες (Εικόνα 4). Το ΚΝΣ για παράδειγμα, είναι βασικός ρυθμιστής της σημαντικής δράσης της ινσουλίνης στην καταστολή της λιπόλυσης και στη διαχείριση των λιπιδίων του γεύματος στο λιπώδη ιστό. Οι δράσεις αυτές του ΚΝΣ ασκούνται κυρίως μέσω του συμπαθητικού αλλά και του παρασυμπαθητικού (άμεσα μέσω νευρικών οδών και έμμεσα μέσω της κυκλοφορίας).

Στο ΣΔτ2 ο ρυθμιστικός ρόλος του ΚΝΣ διαταράσσεται. Η μει-ωμένη δραστηριότητα του συμπαθητικού μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θερμογένεση, θετικό ισοζύγιο ενέργειας και αύξηση του σωματικού βάρους. Η αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού και τα αυξημένα επίπεδα νοραδρεναλίνης, όπως σε έντονο χρόνιο ψυχικό stress, οδηγούν σε ενεργοποίηση του άξονα «υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια», αύξηση των επιπέδων των γλυκοκορτικο-ειδών στο αίμα, αντίσταση στην ινσουλίνη (με μείωση της κατανά-λωσης γλυκόζης στους μυς, αύξηση της λιπόλυσης στο λιπώδη ιστό και αύξηση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης), υπερινσουλιναιμία, διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, υπερλιπιδαιμία και υπέρταση.

Στο ΣΔτ2 υπάρχει αντίσταση στην ανορεκτική δράση της ινσου-λίνης στον υποθάλαμο. Σε ποντίκια η εκλεκτική μείωση των υπο-δοχέων της ινσουλίνης στον τοξοειδή πυρήνα προκαλεί υπερφαγία, αύξηση της μάζας του λιπώδους ιστού και παχυσαρκία και ανάπτυ-ξη αντίστασης του ήπατος στην ινσουλίνη. Η κεντρική δράση της ινσουλίνης στον υποθάλαμο ασκείται πιθανόν μέσω αναστολής των νευρώνων του νευροπεπτιδίου-Υ.

ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΙ ΚΑΙ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Φαίνεται ότι τα γονίδια και το περιβάλλον είναι σημαντικοί πα-


ράγοντες για την εμφάνιση του ΣΔτ2 και μέχρι σήμερα έχουν βρε-θεί περισσότερα από 50 γονίδια που σχετίζονται με τη νόσο. Αν και μερικά από αυτά συνυπάρχουν με παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη, τα περισσότερα έχουν σχέση με διαταραχές στην έκκριση της ινσουλίνης. Επίσης βρέθηκαν 53 θέσεις στο γονιδίωμα που συσχετίζονται με τις συγκεντρώσεις ινσουλίνης και γλυκόζης στο αίμα (οι 33 συνυπάρχουν με ΣΔτ2). Κανένα όμως από αυτά τα δεδομένα δεν είναι τόσο ισχυρό, ώστε να προσδιοριστούν συγκε-κριμένα γονίδια που θα εξηγήσουν τη γενετική βάση του ΣΔτ2 και επομένως θα βοηθήσουν στην πρόληψη. Οι αλλαγές όμως στη γονι-διακή έκφραση δεν μπορεί να ευθύνονται για την ταχύτατη αύξηση του ΣΔτ2 τις τελευταίες δεκαετίες που έχει πάρει πλέον διαστάσεις επιδημίας. Επομένως αυτή η αύξηση πρέπει να αποδοθεί σε αλλα-γές περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η διατροφή και η άσκηση.

Όσον αφορά στη διατροφή, εκτός από την αυξημένη ενεργει-ακή πρόσληψη, η σύσταση της τροφής (ιδιαίτερα τα κεκορεσμένα λίπη) είναι σημαντική για την ανάπτυξη παχυσαρκίας, αντίστασης στην ινσουλίνη, δυσλειτουργίας των β-κυττάρων και διαταραχής α-νοχής στη γλυκόζη. Επίσης, προϊούσης της ηλικίας μειώνεται η δυ-νατότητα των β-κυττάρων να ανταποκρίνονται στους υδατάνθρακες.

Το ενδομήτριο περιβάλλον παίζει σημαντικό ρόλο στη δημιουργία της παχυσαρκίας και του ΣΔτ2 στην ενήλικη ζωή. Η υποθρεψία της εγκύου μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στην έκφραση γονιδίων του εμβρύου και αντίσταση των περιφερικών ιστών του στην ινσουλίνη μέσω επαναπρογραμματισμού του ΚΝΣ (οι ιστοί «μαθαίνουν» να χρη-σιμοποιούν εναλλακτικά υποστρώματα για ενέργεια και όχι γλυκόζη).

Τέλος, η ατμοσφαιρική ρύπανση φαίνεται ότι συνεισφέρει στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και ΣΔτ2. Η εισπνοή ρύπων μπορεί να τροποποιήσει τον επιφανειακό παράγοντα και τον κυττα-ρικό μεταβολισμό στα βρογχιόλια των κυψελίδων (οξειδωτικό stress και παραγωγή ελεύθερων ριζών από τα μιτοχόνδρια) με αποτέλεσμα την πυροδότηση αντίδρασης γενικευμένου stress, τη δραστηριοποίη-ση του συμπαθητικού και του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινε-φριδίων, την έκκριση κορτιζόλης, αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης, τη φλεγμονώδη αντίδραση στα λιποκύτταρα με παραγωγή κυτταρο-κινών και την ενεργοποίηση της λιπόλυσης με αποτέλεσμα αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία.


ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Ο ΣΔτ2 είναι μια πολύπλοκη νόσος του μεταβολισμού της γλυκόζης, των λιπιδίων και των πρωτεϊνών με μεγάλη νοσηρότητα και θνητότη-τα. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν σε υπεργλυκαιμία και υπερλιπιδαιμία είναι: 1) διαταραχές στην έκκριση και δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς (μυϊκό και λιπώδη), 2) αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης, 3) αύξηση της λιπόλυσης/κυκλοφο-ρίας ελεύθερων λιπαρών οξέων και φλεγμονωδών παραγόντων από το λιπώδη ιστό, 4) μείωση της ροής του αίματος στο μυϊκό και κυρί-ως στο λιπώδη ιστό, 5) διαταραχές στην έκκριση και τη δράση του GLP1, 6) αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης από τους νεφρούς και 7) διαταραχές στο συντονισμό του μεταβολισμού γλυκόζης-λιπιδίων από το ΚΝΣ. Η κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών του ΣΔτ2 αποτελεί τη βάση για την ορθολογική και αποτελεσματική χρήση των θεραπευτικών επιλογών με στόχο τη μείωση της υπεργλυκαιμίας και του κινδύνου εμφάνισης μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών.


1. Böni-Schnetzler M, Boller S, Debray S, Bouzakri K, Meier D, Prazak R, et al. Free fatty acids induce a proinflammatory response in islets via the abundantly expressed interleukin-1 receptor Ι. Endocrinology 2009, 150: 5218-5229

2. Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, Queniat G, Moerman E, Thévenet J, et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pan-creatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med 2015, 21: 512-517

3. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2013, 36(Suppl 2): S127-S138.

4. Dimitriadis G, Cryer P, Gerich J. Prolonged hyperglycaemia during infusion of glucose and somatostatin impairs pancreatic A- and B-cell responses to decrements in plasma glucose in normal man: evidence for induction of altered sensitivity to glucose. Diabetologia 1985, 28: 63-69

5. Dimitriadis G, Boutati E, Lambadiari V, Mitrou P, Maratou E, Brunel P, et al. Restoration of early insulin secretion after a meal in type 2 diabetes: effects on lipid and glucose metabolism. Eur J Clin Invest 2004, 34: 490-497

6. Dimitriadis G, Newsholme EA. Integration of biochemical and physiologic effects of insulin on the control of blood glucose concentrations. In: LeRoith


D, Taylor S, Olefsky J (Eds) Diabetes Mellitus: a fundamental and clinical text, 3rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004, 183-197

7. Dimitriadis G, Boutati E, Raptis SA (Guest Editors). The importance of adipose tissue in diabetes pathophysiology and treatment. Horm Metab Res 2007, 39: 705-742

8. Dimitriadis G, Lambadiari V, Mitrou P, Maratou E, Boutati E, Panag-iotakos DB, et al. Impaired postprandial blood flow in adipose tissue may be an early marker of insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes Care 2007, 30: 3128-3130

9. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, Maratou E, Raptis SA. Insulin effects in muscle and adipose tissue. Diabetes Res Clin Pract 2011, 93(Suppl 1): S52-S59

10. Frayn KN. Fat as a fuel: emerging understanding of the adipose tissue-skeletal muscle axis. Acta Physiol (Oxf) 2010, 199: 509-518

11. Giorgino F, Leonardini A, Natalicchio A, Laviola L. Multifactorial in-tervention in type 2 diabetes: the promise of incretin-based therapies. J Endocrinol Invest 2011, 34: 69-77

12. Kahn SΕ, Cooper MΕ, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present and future. Lancet 2014, 383: 1068-1083

13. Kodavanti UP. Air pollution and insulin resistance: do all roads lead to Rome? Diabetes 2015, 64: 712-14

14. Lambadiari V, Mitrou P, Maratou E, Raptis A, Raptis SA, Dimitriadis G. Increases in muscle blood flow after a mixed meal are impaired at all stages of type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 2012, 76: 825-830

15. Lambadiari V, Triantafyllou K, Dimitriadis G. Insulin action in muscle and adipose tissue in type 2 diabetes: the significance of blood flow. World J Diabetes 2015, 6: 626-633

16. Liu Z, Barrett EJ. Human protein metabolism: its measurement and regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002, 283: E1105-E1112

17. Mitrou P, Boutati E, Lambadiari V, Maratou E, Papakonstantinou A, Komesidou V, et al. Rates of glucose uptake in adipose tissue and muscle in vivo after a mixed meal in women with morbid obesity. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 2958-2961

18. Mitrou P, Boutati E, Lambadiari V, Maratou E, Komesidou V, Papak-onstantinou A, et al. Rates of lipid fluxes in the adipose tissue in vivo after a mixed meal in women with morbid obesity. Int J Obes (Lond) 2010, 34: 770-774

19. Mitrou P, Raptis SA, Dimitriadis G. Insulin action in morbid obesity: a focus on muscle and adipose tissue. Hormones (Athens) 2013, 12: 201-213

20. Schlaich M, Straznicky N, Lambert E, Lambert G. Metabolic syndrome: a sympathetic disease? Lancet Diabetes Endocrinol 2015, 3: 148-157

Metabolomics in type 2 diabetes

E.A. Ferrannini

INTRODUCTION

There is increasing interest in identifying mark ers of chronic dis-eases. A useful biomarker is a molecule that 1) is easily and specifi-cally measurable in accessible body fluids, 2) im proves prediction al-gorithms, 3) tracks an underlying pathophysiological mechanism, 4) changes consensually with the mechanism, and possibly, 5) maps onto a new disease pathway. This search hopes not only to provide a more accurate prediction of disease but also follow its evolution and re-sponse to intervention and expose new potential therapeutic targets.

Recent studies have used different extents of metabolomic profil-ing to uncover metabolic signatures of obesity, fatty liver disease, and type 2 diabetes (T2D). In previous work, we screened several hun-dred metabolites to identify novel circulating biomarkers of insulin resistance (IR) –as measured by the euglycemic clamp technique– in selected subjects in the Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular Dis ease (RISC) study, a cohort of well-phenotyped nondia betic individuals. The top biomarker of IR emerging from this analysis was a previously unrecognized metabolite identified as α-hydroxybutyrate (α-HB), an organic acid positioned at an interesting crossroad of intermedi ary metabolism –amino acid catabolism and glu-tathione synthesis– and upstream to the tricarboxylic acid (TCA) cycle. The next top-ranking biomarker was linoleoyl glycerophosphocholine (L-GPC), an independent correlate of insulin sensitivity and a puta-tive lipid-signaling molecule.

Because these biomarkers of insulin sensitivity were indepen-dently associated with glucose intolerance and IR is a risk factor for T2D, we carried out a clinically validated assay of these metabolites

56 E.A. Ferrannini

in the entire RISC cohort at baseline and follow-up to evaluate their pre dictivity of incident dysglycemia. Furthermore, because these bio-markers have not been previously evaluated in clinical outcome stud-ies, we tested their ability to predict T2D in a long-term observational cohort of at-risk subjects in the Botnia Prospective Study. Finally, we initiated ad ditional in vivo and in vitro studies to gain understanding of the physiological basis for these associations.

RESEARCH DESIGN AND METHODS

Study cohorts

The RISC study is a prospective, observational cohort study (n = 1.308) for which rationale and methodology have been published. In brief, participants were recruited from people attending clinic and from lab oratory personnel at 19 centers in 13 countries in Europe, ac-cording to the following inclusion criteria: men or women, aged be-tween 30 and 60 years (stratified by sex and age according to 10-year age groups), and clinically healthy. Initial exclusion criteria were treat-ment for obesity, hypertension, lipid disorders or diabetes, pregnancy, cardiovascular or chronic lung disease, weight change of ≥5 kg in last 6 months, cancer (in last 5 years), and renal failure. Exclusion criteria after screening were arterial blood pressure ≥140/ 90 mm Hg, fasting plasma glucose ≥7.0 mmol/L, 2-h plasma glucose (on a standard, 75-g oral glucose tolerance test [OGTT], performed in each sub ject) ≥11.0 mmol/L or known diabetes, total serum cholesterol ≥7.8 mmol/L, se-rum triglycerides ≥4.6 mmol/L, and electrocardiogram abnormalities. Baseline examinations began in June 2002 and were completed in July 2005 and included 1,538 subjects receiving an OGTT. Of these, 1,308 also received a euglycemic hyperinsulinemic clamp and constituted the baseline cohort; cross-sectional data on this cohort have been published.

All subjects of the baseline cohort were recalled 3 years later, and 1,048 (80%) participated in the follow-up evaluation. The baseline anthro-pometric and metabolic characteristics of the 260 subjects who were lost to follow up were very similar to those of the subjects who partici-pated (data not shown). The follow-up study included all the baseline anthropometric meas urements and the OGTT. Fasting plasma samples

Metabolomics in type 2 diabetes 57

were also obtained from 47 T2D patients (14 men, 33 women) age, 56 ± 7 years; BMI, 29.9 ± 4.2 kg/m2 HbA1c, 7.4 ± 0.8% fasting glucose, 9.3 ± 1.9 mmol/L) after 4 weeks of oral hypoglycemic agents washout.

The Botnia study is a family-based, observational familial study started in 1990 on the West coast of Finland aiming at identifying dia-betes susceptibility genes. The prospective part included 2,770 nondia-betic family members and/or their spouses (1,263 men and 1,507 wom-en; mean age, 45 years), 151 of whom developed T2D during a median 9.5-year follow-up period. All subjects were given information about exercise and healthy diet and exposed at 2-to 3-year intervals to a new OGTT. Baseline measurements of α-HB and L-GPC were obtained from 2.580 Botnia participants, with 9.5-year median follow-up data analyzed.

Data analysis

Fat-free mass (FFM) was measured by electrical bioimpedance. Glucose tolerance was categorized as normal glucose tolerance (NGT; fasting glucose <6.1 mmol/L and 2-h glucose, <7.8 mmol/L), impaired glucose tolerance (IGT; fasting glucose <7.0 mmol/L and 2-h glucose ≥7.8 and 11.1 mmol/L), and T2D (fasting glucose ≥7.0 mmol/L or 2-h glucose ≥11.1 mmol/L, or antidiabetic treatment). Impaired fasting glycemia (IFG) was defined as fasting glucose <7.0 and ≥6.1 mmol/L and 2-h glucose <7.8. IFG and IGT were pooled as impaired glucose regulation (IGR).

On the basis of observed OGTT changes at follow-up, RISC par-ticipants were classified as stable NGT (i.e., NGT at baseline and fol-low-up) and progressors (i.e., those progressing in sequences NGT → IFG, NGT → IGT, NGT → T2D, IFG → IGT, IFG → T2D, or IGT → T2D between baseline and follow-up).

Insulin sensitivity was the M value during final 40 min of clamp normalized to FFM (μmol · min–1 · kgFFM–1). In Botnia, insulin sen-sitivity was estimated (eM) from plasma glucose and insulin concen-trations measured during OGTT according to Stumvoll et al.

β-Cell function

In RISC, β-cell function was expressed as β-cell glucose sensitivity

58 E.A. Ferrannini

(β-GS) as derived from mathematical modeling of plasma glucose and C-peptide response to glucose ingestion with use of C-peptide deconvolu-tion analysis from Van Cauter et al. β-GS is the dose–response function relating insulin secretion rates to plasma glucose concentrations during dynamic testing. In Botnia, C-peptide measurements were not avail able. Therefore, the ratio of the insulin-to-glucose (I-to-G) area under the curve during OGTT was used as a surrogate index of β-cell function.

RESULTS

Baseline

Data of RISC participants are grouped in Table 1 in 1,115 NGT subjects by quartile of insulin sen sitivity (M value from clamp), IGR, and T2D subjects. Fa milial diabetes, age, BMI, 2-h glucose, fasting in-sulin, and fasting FFA concentrations were progressively higher along M quartiles in NGT, IGR, and T2D subjects, whereas β-GS was pro-gressively lower. Across these groups, fasting levels of α-HB were pro-gressively higher, whereas L-GPC concentrations showed an inverse gradient, with re spective highest and lowest levels observed in T2D.

Data of Botnia participants are given in Table 2 by quartile of eM (Stumvoll index) for the 1,811 NGT subjects and separately for 642 IGR subjects.

Follow-up

In RISC (Table 3), GT was still normal in 779 subjects (stable NGT) and had deteriorated in 123 (pro gressors).

Among the 2,580 Botnia participants, 151 had developed T2D at the 9.5-year follow-up visit (Table 4). The baseline clinical and meta-bolic characteristics of Botnia T2D pro gressors versus nonprogressors were very similar to those of RISC progressors; again, α-HB levels were higher and L-GPC levels were lower. In both cohorts, baseline α-HB was a positive predictor and L-GPC a nega tive predictor of al-most superimposable strength (Figure 1). We next compared the abil-ity of α-HB and L-GPC to predict dysglycemia/T2D with that of tra-ditional clinical models.

Metabolomics in type 2 diabetes 59Tab

le 1. RISC study: baselin

e anthropo

metric and

metabolic p

aram

eters

NGT M

qua

rtile

1n

= 279

2n

= 280

3n

= 278

4n

= 278

IGR

n = 146

T2D

n = 47

Wom

en (%)

5655

5655

5270*

Age (years)

43 ±

844 ±

944 ±

844 ±

846 ±

8†

56 ±

7†

Fam

ily h

istory o

f dia-

betes (%

)*18

2326

3343*

80*

BMI (kg/m

2 )‡

23.9 ±

3.0

24.7 ±

3.5

25.2 ±

3.8

27.1 ±

4.5

27.4 ±

4.4†

29.9 ±

4.2†

Fasting glucose

(mmol/L)

5.02 ±

0.46

5.01 ±

0.48

4.99 ±

0.51

5.00 ±

0.58

5.49 ±

0.67†

9.28 ±

1.89†

2-h

glucose (m

mol/L)‡

5.03 ±

1.12

5.33 ±

1.05

5.43 ±

1.15

5.79 ±

1.08

8.5 ± 1.31†

12.76 ± 2.61†

Fasting insulin

(pmol/L)‡

23 (15)

27 (17)

30 (22)

41 (28)

42 (35)†

67 (53)†

Fasting F

FA (μm

ol/L)‡

470 (240)

470 (220)

520 (225)

570 (280)

605 (310)

–

M (μm

ol · m

in–1 ·

kgFFM–1)‡

80 (20)

61 (13)

49 (11)

34 (13)

39 (26)†

–

β-GS

(pmol · m

in–1 ·

m2 · mmol/L

–1)

119 (80)

124 (85)

118 (88)

114 (74)

69 (46)†

32 (35)†

α-HB (μg/m

L)‡

3.51 (2.97)

4.11 (1.88)

4.36 (2.12)

4.87 (2.33)

5.10 (2.55)†

7.42 (2.41)†

L-G

PC (μg/m

L)‡

16.81 (6.81)

15.84 (5.88)

14.90 (6.10)

13.03 (5.18)

13.83 (7.73)†

7.34 (3.31)†

Entries are m

ean

± S

D or median

(interqu

artile range), un

less otherwise indicated. *P

≤ 0.05 by χ

2 test. †P

≤ 0.05 for the dif-

ference between

IGR and

NGT by Mann-Whitney test.

‡P <

0.0001 for NGT quartiles by K

ruskal-W

allis test

60 E.A. FerranniniTab

le 2. Botnia stud

y: b

aseline anthropo

metric and

metabolic p

aram

eters

NGT M

qua

rtile

1n

= 453

2n

= 453

3n

= 453

4n

= 452

IGR

n = 642

Wom

en (%)

5752

5158

52

Age (years)*

40 ±

13

42 ±

12

46 ±

13

49 ±

12

50 ±

13†

Fam

ily h

istory o

f diabe-

tes (%

)84

8283

8387

‡

BMI (kg/m

2 )*

21.6 ±

2.2

24.1 ±

1.9

26.0 ±

2.1

29.4 ±

3.3

27.2 ±

4.4†

Fasting glucose

(mmol/L)*

5.23 ±

0.48

5.38 ±

0.46

5.41 ±

0.44

5.46 ±

0.42

6.04 ±

0.56†

2-h

glucose (m

mol/L)*

4.84 ±

0.98

5.45 ±

0.93

5.91 ±

0.90

6.35 ±

0.86

7.90 ±

1.45†

Fasting insulin (pm

ol/L)*

30 (15)

35 (17)

42 (22)

55 (35)

52 (39)†

eM (mL · m

in–1 · kg–

1 )*

10.8 (0.8)

9.9 (0.4)

8.9 (0.5)

7.4 (1.5)

7.5 (2.9)†

I-to-G

ratio (pm

ol/

mmol)*

4.3 (2.8)

4.9 (2.6)

5.7 (2.7)

7.3 (4.5)

5.9 (4.3)†

α-HB (μg/m

L)*

3.07 (1.41)

3.24 (1.31)

3.41 (1.56)

3.71 (1.49)

3,95 (1.72)†

L-G

PC (μg/m

L)*

17.65 (5.29)

16.61 (5.66)

15.97 (5.03)

14.29 (4.60)

14.90 (5.15)†

Entries a

re m

ean

± S

D o

r median

(interqu

artile

range), un

less o

therwise

indicated. *

P < 0

.0001

for NGT q

uartiles by K

ruskal-

Wallis test.

†P <

0.0001 for the difference between IG

R and

NGT by Mann-Whitney test.

‡P ≤

0.05 by χ

2 test


Amino acid profile

To further examine these biomarkers in the context of other met-abolic pathways in vivo, we measured amino acids and fatty acids in 542 representative subjects from Botnia (Supplementary Table 1), with pro gressors and nonprogressors having a similar clinical phenotype as the entire cohort (compared with Table 2). Notably, branched-chain amino acids (BCAAs; leucine, isoleucine, valine) and three major glucogenic amino acids (alanine, glutamate, arginine) were increased, whereas glycine was significantly decreased, in progressors versus non-

Table 3. RISC study: baseline anthropometric and metabolic parameters by outcome

Stable NGT Progressors

n = 779 n = 123

Women (%) 55 53

Age (years)* 44 ± 8 47 ± 8

FHD (%)† 25 50

BMI (kg/m2)* 25.0 ± 3.7 26.8 ± 4.3

Glucose (mmol/L)*

Fasting 5.00 ± 0.48 5.32 ± 0.46

2-h glucose 5.33 ± 1.11 6.17 ± 1.34

Fasting insulin (pmol/L)* 28 (20) 39 (28)

M (μmol · min-1 · kgFFM-1)* 55 (25) 38 (28)

β-GS (pmol · min-1 · m-2 · mnol/L-1)*

120 (80) 69 (60)

α-HB (μg/mL)

Baseline* 4.21 (2.01) 4.46 (2.12)

Follow-up* 3.83 (1.73) 4.88 (2.06)

L-GPC (μg/mL)

Baseline* 15.41 (6.60) 13.29 (5.23)

Follow-up* 16.24 (7.03) 13.02 (6.60)Entries are mean ± SD or median (interquartile range), unless indicated otherwise. FHD, family history of diabetes. *P < 0.0001 by Mann-Whitney test. †P < 0.05 by χ2 test

62 E.A. Ferrannini

progressors. Increased concentrations of BCAAs and fatty acids, such as oleate, were positively related to α-HB, whereas L-GPC and insulin sensitivity were reciprocally related to α-HB (Figure 2).

DISCUSSION

With T2D prevalence continuing to increase worldwide, there is interest in identifying high-risk patients with more sensitivity than cur-rently feasible. Because IR is a risk factor for IGT and T2D, we tested whether newly identified markers of insulin sensitivity and β-cell func-tion could predict deterioration of glucose tolerance. We found α-HB and L-GPC were related to IR in an opposite manner –the former positive, the latter negative– in the RISC and Botnia cohorts, indepen-dently of known deter minants of insulin sensitivity and of one anoth-er. Fasting concentrations of α-HB and L-GPC measured at baseline predicted worsening GT independently of classical pre dictors and with

Table 4. Botnia study: baseline anthropometric and metabolic parameters by outcome

Nonprogressors Progressors

n = 2.429 n = 151

Women (%) 55 53

Age (years)* 45 ± 14 52 ± 12

FHD (%) 84 90

BMI (kg/m2)* 25.6 ± 3.9 28.5 ± 4.4

Glucose (mmol/L)

Fasting* 5.52 ± 0.56 5.85 ± 0.63

2-h* 6.15 ± 1.49 7.45 ± 1.88

Fasting insulin (pmol/L)* 41 (29) 59 (48)

eM (mL · min–1 · kg–1)* 9.06 (2.28) 7.18 (3.73)

I-to-G ratio (pmol/mmol)* 89 (95) 71 (63)

α-HB (μg/mL)* 3.49 (1.55) 3.83 (1.62)

L-GPC (μg/mL)* 15.92 (5.48) 14.00 (3.56)Entries are mean ± SD or median (interquartile range), unless indicated other-wise. FHD, family history of diabetes. *P < 0.0001 by Mann-Whitney test


similar power as the 2-h plasma glucose level. Furthermore, changes in α-HB and L-GPC over time tracked with their ability to predict de-velopment of dysglycemia in the RISC cohort. A follow-up, α-HB had risen. At glycemia compared with stable NGT subjects.

Strikingly, odds ratios for both metabolites for risk of progression to dysglycemia were virtually the same in RISC and Botnia (Figure 1) despite differences in population characteristics, sample size, and end point. Accordingly, the metabolites added 0.028 and 0.017 units of

Figure 1. Multivariate logistic regression for incident dysglycemia (RISC) or T2D (Botnia). Odds ratios (95% CI) for α-HB are 1.25 (1.00-1.60) and 1.26 (1.07-1.48), respectively, for RISC and Botnia cohorts. The corresponding odds ratios (95% CI) for L-GPC are 0.64 (0.48-0.85) and 0.67 (0.54-0.84). Odds ratios are calculated for 1 SD of the explanatory variables.

Sex (F)

Familial T2D

Age (years)

BMI (kg/m2)

Fasting glucose (mM)

α-HB (μg/mL)

L-GPC (μg/mL)

0.4 1

Odds ratio (95% CI)2 3

RISC

Botnia

64 E.A. Ferrannini

ROC area to the standard model for predicting dysglycemia in RISC and Botnia, respectively. In contrast, fasting insulin, which has been shown to predict T2D in several studies, did not contribute to predic-tivity above the joint weight of α-HB and L-GPC in either study. Taken together, these results qualify these metabolites as disease biomarkers through their relation to underlying pathophysiological mechanisms. However, their actual value in routine clini cal use requires additional studies, particularly interven tion studies.

Because in RISC and Botnia an independent, inverse relationship also existed between α-HB levels and indices of β-cell function, we tested the direct impact of these metabolites on insulin secretion. In β-cell in vitro studies, α-HB dose-dependently inhibited overall glu-cose-and arginine-mediated insulin release. Although this effect must

α-hydroxybutyrate (μg/mL)

Figure 2. Relationship between L-GPC, α-HB, BCAA, and oleate levels and insulin sensitivity. Fasting plasma concentrations of the BCAAs (sum of leu-cine, isoleucine, and valine) by quartile of α-HB concentrations in 542 sub-jects from the Botnia study are shown. Also plotted are plasma L-GPC and oleate concentrations, and eM values by quartile of α-HB. Plots are mean ± SEM. Note that the horizontal scale for oleate and L-GPC has been shifted to avoid overlapping symbols.


be confirmed in human islets and its mechanisms remain to be inves-tigated, α-HB may mark IR and also β-cell function under diverse cir-cumstances. This use would have utility for clinicians who have avail-able sur rogate indices of IR (e.g., homeostasis model assessment - IR or Matsuda index but must choose among clinical tests of β-cell func-tion (e.g., hyperglycemic clamp, acute insulin response to intravenous glucose, insulinogenic index) that are cumbersome and relatively incon-gruous with one another. In this regard, it is notable that L-GPC ap-peared to exert the opposite effect to α-HB on in vitro insulin release, thereby adding to the evidence that certain lipid-signaling molecules (including lysophospholipids) can stimulate glucose-dependent in sulin release through lysophospholipid receptors such as G-protein–coupled receptor 119, which localized to pancreatic β-cells. Interestingly, a sim-ilar lipid-signaling pathway has been described for G-protein–coupled re ceptor 119, with its lipid agonist activation playing a role in gluca-gon-like peptide-1 release in intestinal L-cells. Moreover, lysophos-pholipids have been implicated in other signaling functions related to metabolism, including glucose uptake by adipocytes and myotubes. De clining L-GPC levels across IR, IGR, and T2D (Table 1 and Table 2) are likely a reflection of an important role for this metabolite in glucose metabolism.

Previous evidence has linked raised concentrations of selected amino acids with obesity and T2D. Newgard et al. described a meta-bolic signature related to BCAAs in obese humans. Fiehn et al. re-ported increased concentrations of leucine and valine - in addition to lipid substrates–in a small group of obese T2D women. Lower glycine concentrations have been reported in IR offspring of T2D patients, consistent with our observation of lower glycine associated with IR. However, compared with such reported analytes, α-HB and L-GPC were more sensitive markers of IR, e.g., able to discriminate insulin sensitive from IR individuals in both NGT and IGR ranges.

The pattern of metabolite changes we observed in the Botnia subgroup can be orga nized into a coherent pathway (Supplementary Figure 3) by assuming IR as a primary determinant of these changes. In this scenario, adipose tissue IR leads to elevated FFA concentra-tions, which feed into the TCA cycle and are oxidized at an increased rate, thereby producing an excess of reducing equivalents (NADH).

66 E.A. Ferrannini

Raised circulating FFA also reconstitutes phospholipids from circu-lating lipids such as L-GPC. Such overload of the TCA cycle leads to accumulation of amino acids such as glutamate and alanine, as well as α-ketobutyrate, substrate precursor of α-HB via propionyl-CoA. Oxidative stress and IR raise demand for glutathione synthesis, of which α-ketobutyrate and α-HB are by-products, and depletes gluta-thione con stituents like glycine, whose levels are decreased in associa-tion with IR and T2D progression (Supplementary Table 1). Further-more, by reducing amino acid transport and clearance, IR also raises BCAAs, which also feed into the TCA cycle, directly (leucine) or via propionyl-CoA. Thus, increased α-HB and decreased L-GPC levels serve as readouts of metabolic overload (elevated NADH-to-NAD

+

ratio) and reduced glucose me tabolism in both IR and the earliest phases of dysglycemia (Figure 3). Finally, the abnormal α-HB and L-GPC levels and their biological activity on in vitro glucose-stimulated insulin release may translate into a burden on in vivo β-cell function.

alanine

glycineglutamate BCAA FFA

methionine

cystathionine

cysteine

threonine NADH

NAD+

oc-FFA

propionyl-CoA TCA cycleα-KB

α-HB

L-GPCGSH

Figure 3. Reconstruction of the metabolic pathway featuring α-HB and L-GPC. Unmeasured metabolites are in italic, and statistically significant changes between progressors and nonprogressors are indi-cated in red. α-KB, α-ketobutyrate; GSH, glutathione; oc-FFA, odd-chain FFA. See text for further explanation.


REFERENCES

1. Adams SH. Emerging perspectives on essential amino acid metabolism in obesity and the insulin-resistant state. Adv Nutr 2011, 2: 445-456

2. Adeva MM, Calviño I, Souto G, Donapetry C. Insulin resistance and the metabolism of branched-chain amino acids in humans. Amino Acids 2012, 43: 171-181

3. Cheng Z, Tseng Y, White MF. Insulin signaling meets mitochondria in metabolism. Trends Endocrinol Metab 2010, 21: 589-598

4. Cobb J, Eckhart A, Perichon R, Wulff J, Mitchell M, Adam KP, et al. A novel test for IGT utilizing metabolite markers of glucose tolerance. J Diabetes Sci Technol 2015, 9: 69-76

5. Ferrannini E, Mari A. Beta cell function and its relation to insulin action in humans: a critical appraisal. Diabetologia 2004, 47: 943-956

6. Ferrannini E, Balkau B, Coppack SW, Dekker JM, Mari A, Nolan J, et al. RISC Investigators. Insulin resistance, insulin response, and obesity as indicators of metabolic risk. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 2885-2892

7. Ferrannini E, Natali A, Muscelli E, Nilsson PM, Golay A, Laakso M, et al; RISC Investigators. Natural history and physiological determinants of changes in glucose tolerance in a non-diabetic population: the RISC Study. Diabetologia 2011, 54: 1507-1516

8. Gall WE, Beebe K, Lawton KA, Adam KP, Mitchell MW, Nakhle PJ, et al; RISC Study Group. alpha-hydroxybutyrate is an early biomarker of insulin resistance and glucose intolerance in a nondiabetic population. PLoS One 2010, 5: e10883

9. Huffman KM, Shah SH, Stevens RD, Bain JR, Muehlbauer M, Slentz CA, et al. Relationships between circulating metabolic intermediates and insulin action in overweight to obese, inactive men and women. Diabetes Care 2009, 32: 1678-1683

10. Lan H, Lin HV, Wang CF, Wright MJ, Xu S, Kang L, et al. Agonists at GPR119 mediate secretion of GLP-1 from mouse enteroendocrine cells through glucose-independent pathways. Br J Pharmacol 2012, 165: 2799-2807

11. Mari A, Ferrannini E. Beta-cell function assessment from modelling of oral tests: an effective approach. Diabetes Obes Metab 2008, 10(Suppl 4): 77-87

12. Muscelli E, Frascerra S, Casolaro A, Baldi S, Mari A, Gall W, et al. The amino acid response to a mixed meal in patients with type 2 diabetes: effect of sitagliptin treatment. Diabetes Obes Metab 2014, 16: 1140-1147

13. Newgard CB, An J, Bain JR, Muehlbauer MJ, Stevens RD, Lien LF, et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that dif-ferentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab 2009, 9: 311-326

68 E.A. Ferrannini

14. Reaven GM. Insulin secretory function in type 2 diabetes: Does it matter how you measure it? J Diabetes 2009, 1: 142-150

15. Shah SH, Svetkey LP, Newgard CB. Branching out for detection of type 2 diabetes. Cell Metab 2011, 13: 491-492

16. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jenssen T, Yki-Järvinen H, Van Haeften T, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000, 23: 295-301

17. Tessari P, Cecchet D, Cosma A, Puricelli L, Millioni R, Vedovato M, et al. Insulin resistance of amino acid and protein metabolism in type 2 diabetes. Clin Nutr 2011, 30: 267-272

18. Tripathy D, Cobb JE, Gall W, Adam KP, George T, Schwenke DC, et al. A novel insulin resistance index to monitor changes in insulin sensitivity and glucose tolerance: the ACT NOW study. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 1855-1862

19. Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, Cheng S, Rhee EP, McCabe E, et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat Med 2011, 17: 448-453

20. Yea K, Kim J, Lim S, Kwon T, Park HS, Park KS, et al. Lysophosphatidyl-serine regulates blood glucose by enhancing glucose transport in myotubes and adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2009, 378: 783-788

Η μελέτη μικρού μοριακού βάρους μεταβολιτών στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

E.A. Ferrannini

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Υπάρχει αυξημένο ενδιαφέρον για τον προσδιορισμό δεικτών, οι οποίοι αφορούν σε χρόνιες παθήσεις. Ένας χρήσιμος βιολογικός δείκτης είναι ένα μόριο, το οποίο: 1) μπορεί να μετρηθεί εύκολα και με ακρίβεια σε προσπελάσιμα σωματικά υγρά, 2) βελτιώνει τους αλγόριθμους πρόγνωσης, 3) εντοπίζει έναν υποκείμενο παθοφυσι-ολογικό μηχανισμό, 4) μεταβάλλεται σε συμφωνία με το μηχανισμό και ενδεχομένως, 5) χαρτογραφεί ένα νέο μονοπάτι της νόσου. Η αναζήτηση αυτή ευελπιστεί να παρέχει όχι μόνο μια ακριβέστερη πρόγνωση της νόσου, αλλά και να παρακολουθήσει την εξέλιξη και την ανταπόκρισή της, ώστε να οδηγήσει σε παρεμβάσεις, καθώς και να θέσει νέους πιθανούς θεραπευτικούς στόχους.

Πρόσφατες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει τον προσδιορισμό του μικρού μοριακού βάρους μεταβολιτών σε διαφορετικό βαθμό, για να αποκαλύψουν μεταβολικές υπογραφές της παχυσαρκίας, της λιπώδους νόσου του ήπατος και του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Σε προηγούμενη εργασία, έγινε μελέτη αρκετών εκατοντάδων μεταβολι-τών, για να εντοπιστούν νέοι βιολογικοί δείκτες αντίστασης στην ιν-σουλίνη (IR) στην κυκλοφορία του αίματος - σύμφωνα με τη μέτρηση της ευγλυκαιμικής τεχνικής καθήλωσης της γλυκόζης σε επιλεγμένους συμμετέχοντες της μελέτης RISC (Relationship between Insulin Sensi-


70 E.A. Ferrannini

tivity and Cardiovascular Disease) από μία ομάδα την κοόρτη μη δια-βητικών ατόμων με καλά προσδιορισμένο φαινότυπο. Ο καλύτερος βιολογικός δείκτης αντίστασης στην ινσουλίνη που προέκυψε από την παραπάνω ανάλυση ήταν ένας προηγούμενα άγνωστος μεταβολίτης, ο οποίος προσδιορίστηκε ως το α-υδροξυβουτυρικό οξύ (α-HB), ένα οργανικό οξύ, το οποίο τοποθετείται σε ένα ενδιαφέρον σταυροδρόμι του ενδιάμεσου μεταβολισμού –καταβολισμός αμινοξέων και σύνθε-ση γλουταθειόνης– και ανωφερικά του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA). Ο επόμενος καλύτερος βιολογικός δείκτης ήταν η λινο-λεοϋλ-γλυκεροφωσφοχολίνη (L-GPC), η οποία σχετίζεται ανεξάρτη-τα με την ευαισθησία στην ινσουλίνη και συνιστά ένα πιθανό μόριο στη μετάδοση σήματος μέσω των λιπιδίων.

Επειδή οι παραπάνω βιολογικοί δείκτες της ευαισθησίας στην ινσουλίνη συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τη δυσανεξία στη γλυκόζη και η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί παράγοντα κινδύνου για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, πραγματοποιήθηκε μια κλινικά ε-πικυρωμένη ανάλυση αυτών των μεταβολιτών σε ολόκληρη την κο-όρτη της μελέτης RISC κατά την έναρξη και την περίοδο παρακο-λούθησης, για να αξιολογηθεί η ικανότητά τους αναφορικά με την πρόβλεψη εμφάνισης δυσγλυκαιμίας. Επιπλέον, επειδή οι παραπάνω βιολογικοί δείκτες δεν είχαν προηγουμένως αξιολογηθεί σε μελέτες κλινικής έκβασης, μελετήθηκε η ικανότητά τους να προβλέψουν το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε μια ομάδα ατόμων με υψηλό κίνδυ-νο, στην προοπτική μελέτη Botnia. Τέλος, έγιναν πρόσθετες in vivo και in vitro μελέτες προκειμένου να γίνει κατανοητή η φυσιολογία των παραπάνω συσχετισμών.

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΕΡΕΥΝΑΣ

Ομάδες μελέτης

Η μελέτη RISC είναι μια προοπτική μελέτη παρατήρησης κοόρτης (n = 1.308), της οποίας το σκεπτικό και η μεθοδολογία έχουν δημο-σιευθεί. Εν συντομία, οι συμμετέχοντες επιλέχτηκαν από άτομα που είχαν προσέλθει στα εξωτερικά ιατρεία και από το προσωπικό των εργαστηρίων σε 19 κέντρα από 13 χώρες στην Ευρώπη, σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: άνδρες ή γυναίκες, ηλικίας μεταξύ 30

Η μελέτη μικρού μοριακού βάρους μεταβολιτών στο ΣΔτ2 71

και 60 ετών (με διαστρωμάτωση κατά φύλο και ηλικία σύμφωνα με ηλικιακές ομάδες των 10 ετών) και κλινικά υγιείς. Τα αρχικά κριτή-ρια αποκλεισμού ήταν η λήψη θεραπείας για παχυσαρκία, υπέρταση, διαταραχές των λιπιδίων ή διαβήτη, κύησης, καρδιοαγγειακή νόσος, χρόνια πνευμονοπάθεια, μεταβολή του βάρους κατά ≥5 kg κατά τους τελευταίους 6 μήνες, καρκίνος (κατά τα τελευταία 5 έτη), και νεφρική ανεπάρκεια. Τα κριτήρια αποκλεισμού μετά από τον προκαταρκτικό έλεγχο ήταν αρτηριακή πίεση ≥140/90 mm Hg, γλυκόζη νηστείας πλά-σματος ≥7.0 mmol/L, γλυκόζη πλάσματος 2ώρου (κατά τη διάρκεια μιας καθιερωμένης 75-g από του στόματος δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη [OGTT], για κάθε συμμετέχοντα) ≥11.0 mmol/L ή διαγνω-σμένος σακχαρώδης διαβήτης, ολική χοληστερόλη ορού ≥7.8 mmol/L, τριγλυκερίδια ορού ≥4.6 mmol/L και ανωμαλίες ηλεκτροκαρδιογρα-φήματος. Οι εξετάσεις κατά την έναρξη της συμμετοχής στη μελέτη ξεκίνησαν τον Ιούνιο του 2002 και ολοκληρώθηκαν τον Ιούλιο του 2005. Περιλάμβαναν 1.538 συμμετέχοντες, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε από του στόματος δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης [OGTT]. Από τα άτομα αυτά, τα 1.308 υποβλήθηκαν επίσης σε δοκιμασία με ευγλυ-καιμική υπερινσουλιναιμική τεχνική καθήλωσης της γλυκόζης και α-ποτέλεσαν την αρχική κοόρτη. Τα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με αυτή την κοόρτη έχουν δημοσιευθεί.

Όλοι οι συμμετέχοντες της αρχικής κοόρτης κλήθηκαν 3 χρόνια αργότερα και 1.048 (80%) συμμετείχαν στην αξιολόγηση παρακολού-θησης. Τα αρχικά ανθρωπομετρικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά των 260 ατόμων που δε συμμετείχαν λόγω αδυναμίας παρακολούθη-σης προσομοίαζαν σημαντικά με εκείνα των συμμετεχόντων. Η μελέ-τη παρακολούθησης περιλάμβανε όλες τις αρχικές ανθρωπομετρικές μετρήσεις και την από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη [OGTT]. Δείγματα πλάσματος νηστείας λήφθηκαν επίσης από 47 α-σθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (14 άνδρες και 33 γυναίκες, ηλικίας 56 ± 7 ετών, ΔΜΣ (Δείκτης μάζας σώματος) 29.9 ± 4.2 kg/m2, HbA1c 7.4 ± 0.8%, γλυκόζη νηστείας 9.3 ± 1.9 mmol/L) μετά από 4 εβδομάδες έκπλυσης των από του στόματος λαμβανόμενων υπογλυ-καιμικών παραγόντων.

Η μελέτη Botnia είναι μια οικογενής μελέτη παρατήρησης, η ο-ποία ξεκίνησε το 1990 στη δυτική ακτή της Φινλανδίας με στόχο τον προσδιορισμό των γονιδίων ευπάθειας του διαβήτη. Το προοπτικό

72 E.A. Ferrannini

μέρος της μελέτης περιλάμβανε 2.770 μη διαβητικά μέλη οικογενειών και/ή τους/τις συζύγους τους (1.263 άνδρες και 1.507 γυναίκες μέσης ηλικίας 45 ετών), από αυτούς 151 εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 κατά την περίοδο παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 9.5 ετών. Σε όλους τους συμμετέχοντες δόθηκαν πληροφορίες σχετικά με την άσκηση και υγιεινή διατροφή και κάθε 2-3 έτη υποβάλλο-νταν εκ νέου σε από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη [OGTT]. Οι αρχικές μετρήσεις του α-HB και της L-GPC λήφθηκαν από 2.580 συμμετέχοντες της μελέτης Botnia, ενώ αναλύθηκαν δε-δομένα παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 9.5 ετών.

Ανάλυση δεδομένων

Η ελεύθερη λίπους μάζα (FFM) μετρήθηκε μέσω ηλεκτρικής βιοαντίστασης. Η ανοχή στη γλυκόζη κατηγοριοποιήθηκε ως φυσι-ολογική ανοχή στη γλυκόζη (NGT, γλυκόζη νηστείας <6.1 mmol/L και γλυκόζη 2ώρου <7.8 mmol/L), διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη (IGT, γλυκόζη νηστείας <7.0 mmol/L και γλυκόζη 2ώρου ≥7.8 και <11.1 mmol/L) και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2, γλυκόζη νηστείας ≥7.0 mmol/L ή γλυκόζη 2ώρου ≥11.1 mmol/L ή αντιδια-βητική αγωγή). Η διαταραγμένη γλυκόζη αίματος νηστείας (IFG) ορίστηκε ως γλυκόζη νηστείας <7.0 και ≥6.1 mmol/L και γλυκόζη 2ώρου <7.8. Η διαταραγμένη γλυκόζη αίματος νηστείας (IFG) και η διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη (IGT) ομαδοποιήθηκαν ως δι-αταραχές στη ρύθμιση της γλυκόζης (IGR).

Βάσει των παρατηρούμενων μεταβολών στα αποτελέσματα της δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη [OGTT] κατά την παρακολούθηση, οι συμμετέχοντες της μελέτης RISC κατηγοριοποιήθηκαν σε έχοντες σταθερά φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη [NGT] (δηλαδή φυσιο-λογική ανοχή στη γλυκόζη κατά την έναρξη και κατά την παρακο-λούθηση) και σε εξελισσόμενους (δηλαδή, εκείνους στους οποίους η κατάσταση εξελισσόταν σε στάδια NGT → IFG, NGT → IGT, NGT → T2D, IFG → IGT, IFG → T2D, ή IGT → T2D μεταξύ των τιμών κατά την έναρξη και των τιμών κατά την παρακολούθηση).

Η ευαισθησία στην ινσουλίνη ήταν η τιμή Μ κατά τα τελευταία 40 λεπτά της τεχνικής καθήλωσης της γλυκόζης κανονικοποιημένη ως προς την ελεύθερη λίπους μάζα [FFM] (μmol · min−1 · kgFFM−1). Στη


μελέτη Botnia, η ευαισθησία στην ινσουλίνη εκτιμήθηκε (eM) από τις συγκεντρώσεις γλυκόζης και ινσουλίνης στο πλάσμα, οι οποίες με-τρήθηκαν κατά τη διάρκεια της από του στόματος δοκιμασίας ανο-χής στη γλυκόζη [OGTT].

Λειτουργία β-κυττάρων

Στη μελέτη RISC, η λειτουργία των β-κυττάρων εκφράστηκε ως ευαισθησία των β-κυττάρων στη γλυκόζη (β-GS), όπως προκύπτει από το μαθηματικό μοντέλο της ανταπόκρισης της γλυκόζης πλά-σματος και του πεπτιδίου C στην πρόσληψη γλυκόζης με τη χρήση της ανάλυσης αποσυνέλιξης του πεπτιδίου-C. Η ευαισθησία των β-κυττάρων στη γλυκόζη (β-GS) συνιστά συνάρτηση δόσης-αντα-πόκρισης, η οποία συσχετίζει το ρυθμό έκκρισης ινσουλίνης με τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια δυνα-μικών δοκιμών. Στη μελέτη Botnia, δεν ήταν διαθέσιμες μετρήσεις του πεπτιδίου C. Επομένως η περιοχή του λόγου ινσουλίνης προς γλυκόζη (I-προς-G) κάτω από την καμπύλη κατά τη διάρκεια της από του στόματος δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη [OGTT] χρησιμο-ποιήθηκε ως εναλλακτικός δείκτης της λειτουργίας των β-κυττάρων.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Κατά την έναρξη

Τα δεδομένα από τους συμμετέχοντες στη μελέτη RISC έχουν ομαδοποιηθεί στον πίνακα 1 με 1.115 συμμετέχοντες με φυσιολογι-κή ανοχή στη γλυκόζη (NGT) ανά τεταρτημόριο ευαισθησίας στην ινσουλίνη (τιμή M από την ευγλυκαιμική καθήλωση της γλυκόζης), συμμετέχοντες με διαταραχές στη ρύθμιση της γλυκόζης (IGR) και συμμετέχοντες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Ο οικογε-νής διαβήτης, η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), η γλυκόζη 2ώρου, η ινσουλίνη νηστείας και οι συγκεντρώσεις νηστείας των ε-λεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) ήταν προοδευτικά υψηλότερα στα Μ τεταρτημόρια των συμμετεχόντων με φυσιολογική ανοχή στη γλυ-κόζη (NGT), στους συμμετέχοντες με διαταραχές στη ρύθμιση της γλυκόζης (IGR) και στους συμμετέχοντες με σακχαρώδη διαβήτη

74 E.A. FerranniniΠίνακ

ας 1. Μελέτη

RISC: αρ

χικές αν

θρωπο

μετρικές κ

αι μ

εταβ

ολικές π

αράμ

ετρο

ι

Τεταρ

τημό

ριο Μ σ

ε συ

μμετέχοντες με

φυσ

ιολογική

ανοχή

στη

γλυ

κόζη (NGT)

1n

= 279

2n

= 280

3n

= 278

4n

= 278

IGR

n = 146

ΣΔτ2

n = 47

Γυνα

ίκες (%)

5655

5655

5270*

Ηλικία

(έτη)

43 ±

844 ±

944 ±

844 ±

846 ±

8†

56 ±

7†

Οικογενειακ

ό ιστορικό

διαβ

ήτη

(%)*

1823

2633

43*

80*

ΔΜΣ (kg/m

2 )‡

23.9 ±

3.0

24.7 ±

3.5

25.2 ±

3.8

27.1 ±

4.5

27.4 ±

4.4†

29.9 ±

4.2†

Γλυκόζη

νηστείας (mmol/L)

5.02 ±

0.46

5.01 ±

0.48

4.99 ±

0.51

5.00 ±

0.58

5.49 ±

0.67†

9.28 ±

1.89†

Γλυκόζη

2ωρο

υ (m

mol/L)‡

5.03 ±

1.12

5.33 ±

1.05

5.43 ±

1.15

5.79 ±

1.08

8.5 ± 1.31†

12.76 ± 2.61†

Ινσο

υλίνη νηστείας (pm

ol/L)‡

23 (15)

27 (17)

30 (22)

41 (28)

42 (35)†

67 (53)†

Ελεύθ

ερα

λιπα

ρά ο

ξέα

νηστείας (μm

ol/L)‡

470 (240)

470 (220)

520 (225)

570 (280)

605 (310)

—

M (μm

ol · m

in−1 · kg F

FM−1)‡

80 (20)

61 (13)

49 (11)

34 (13)

39 (26) †

—

β-GS

(pmol · m

in−1 · m

2 ·

mmol/L

−1)

119 (80)

124 (85)

118 (88)

114 (74)

69 (46)†

32 (35)†

α-HB (μg/m

L)‡

3.51 (2.97)

4.11 (1.88)

4.36 (2.12)

4.87 (2.33)

5.10 (2.55)†

7.42 (2.41)†

L-G

PC (μg/m

L)‡

16.81 (6.81)

15.84 (5.88)

14.90 (6.10)

13.03 (5.18)

13.83 (7.73)†

7.34 (3.31)†

Οι κα

ταχω

ρημένες τιμές αφ

ορούν στο

μέσο

όρο

± S

D (τυπική α

πόκλιση) ή

διάμεση

τιμή

(διατεταρτημ

οριακό

εύρος), εκτός εάν

αν

αφέρεται δ

ιαφορ

ετικά. *

P ≤

0.05

με τον έ

λεγχο

(τεστ) χ

2 . †

P ≤

0.05

για

τη δ

ιαφορ

ά μεταξύ σ

υμμετεχόντων

με IGR κ

αι

NGT με τον έλεγχο M

ann-Whitney.

‡P <

0.0001 για

τα τεταρ

τημό

ρια

των συ

μμετεχόντω

ν με N

GT με τον έλεγχο K

ruskal-W

allis


τύπου 2 (ΣΔτ2), ενώ η ευαισθησία των β-κυττάρων στη γλυκόζη (β-GS) ήταν προοδευτικά χαμηλότερη. Σε αυτές τις ομάδες τα επίπεδα νηστείας του α-υδροξυβουτυρικού οξέος (α-HB) ήταν προοδευτικά υψηλότερα, ενώ οι συγκεντρώσεις της λινολεοϋλ-γλυκεροφωσφοχο-λίνης (L-GPC) έδειξαν αντίστροφη κλίση, με αντίστοιχα υψηλότερα και χαμηλότερα επίπεδα να παρατηρούνται στους συμμετέχοντες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2).

Τα δεδομένα των συμμετεχόντων της μελέτης Botnia παρουσιά-ζονται στον πίνακα 2 ανά τεταρτημόριο eM (δείκτης Stumvoll) για τους 1.811 συμμετέχοντες με φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη (NGT) και ξεχωριστά για 642 συμμετέχοντες με διαταραχές στη ρύθμιση της γλυκόζης (IGR).

Περίοδος παρακολούθησης

Στη μελέτη RISC (Πίνακας 3), η ανοχή στη γλυκόζη (GT) ήταν ακόμα φυσιολογική σε 779 συμμετέχοντες (συμμετέχοντες με στα-θερά φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη (NGT)) και είχε επιδεινωθεί σε 123 (συμμετέχοντες με εξέλιξη στην ανοχή στη γλυκόζη).

Από τους 2.580 συμμετέχοντες στη μελέτη Botnia, 151 είχαν εμ-φανίσει σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) στην επίσκεψη παρα-κολούθησης μετά από 9.5 έτη (Πίνακας 4). Τα αρχικά κλινικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά των εξελισσόμενων σε σακχαρώδη δια-βήτη 2 (ΣΔτ2) στη μελέτη Botnia έναντι των μη εξελισσόμενων σε ΣΔτ2 είχαν πολλές ομοιότητες με τους εξελισσόμενους στη μελέτη RISC— και στην περίπτωση αυτή τα επίπεδα α-HB ήταν υψηλότερα και τα επίπεδα L-GPC ήταν χαμηλότερα.

Σε αμφότερες τις ομάδες κοόρτης η αρχική τιμή του α-HB απο-τέλεσε θετικό προγνωστικό δείκτη, ενώ η τιμή της L-GPC αποτέλεσε αρνητικό προγνωστικό δείκτη σχεδόν συγκρίσιμης ισχύος (Εικόνα 1).

Στη συνέχεια, έγινε σύγκριση της ικανότητας του α-HB και της L-GPC να προβλέψουν τη δυσγλυκαιμία/σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) με εκείνη των παραδοσιακών κλινικών μοντέλων.

Προφίλ αμινοξέων

Για την περαιτέρω εξέταση των παραπάνω βιολογικών δεικτών

76 E.A. FerranniniΠίνακ

ας 2. Μελέτη

Botnia: α

ρχικές α

νθρω

πομετρικές κ

αι μ

εταβ

ολικές π

αράμ

ετρο

ι

Τεταρ

τημό

ριο Μ σ

ε συ

μμετέχοντες με

φυσ

ιολογική

ανοχή

στη

γλυ

κόζη (NGT)

1n

= 453

2n

= 453

3n

= 453

4n

= 452

IGR

n = 642

Γυνα

ίκες (%)

5752

5158

52

Ηλικία

(έτη)*

40 ±

13

42 ±

12

46 ±

13

49 ±

12

50 ±

13†

Οικογενειακ

ό ιστορικό

διαβ

ήτη

(%)

8482

8383

87‡

ΔΜΣ (kg/m

2 )*

21.6 ±

2.2

24.1 ±

1.9

26.0 ±

2.1

29.4 ±

3.3

27.2 ±

4.4†

Γλυκόζη

νηστείας (mmol/L)*

5.23 ±

0.48

5.38 ±

0.46

5.41 ±

0.44

5.46 ±

0.42

6.04 ±

0.56†

Γλυκόζη

2ώρο

υ (m

mol/L)*

4.84 ±

0.98

5.45 ±

0.93

5.91 ±

0.90

6.35 ±

0.86

7.90 ±

1.45†

Ινσο

υλίνη

νηστείας (pm

ol/L)*

30 (15)

35 (17)

42 (22)

55 (35)

52 (39)†

eM (mL · m

in−1 · kg−

1 )*

10.8 (0.8)

9.9 (0.4)

8.9 (0.5)

7.4 (1.5)

7.5 (2.9)†

Λόγος I-προ

ς-G (pm

ol/m

mol)*

4.3 (2.8)

4.9 (2.6)

5.7 (2.7)

7.3 (4.5)

5.9 (4.3)†

α-HB (μg/m

L)*

3.07 (1.41)

3.24 (1.31)

3.41 (1.56)

3.71 (1.49)

3.95 (1.72)†

L-G

PC (μg/m

L)*

17.65 (5.29)

16.61 (5.66)

15.97 (5.03)

14.29 (4.60)

14.90 (5.15)†

Οι κα

ταχω

ρημένες τιμές αφ

ορούν στο

μέσο

όρο

± S

D (τυπική α

πόκλιση) ή

διάμεση

τιμή

(διατεταρτημ

οριακό

εύρος), εκτός εάν

αν

αφέρεται δ

ιαφορ

ετικά. *P

< 0.0001 για

τα τεταρ

τημό

ρια

των συ


ν με N

GT μ

ε έλεγχο K

ruskal-W

allis. †P

< 0.0001

για

τη διαφορ

ά μεταξύ των συ


ν με IGR και N

GT με έλεγχο M

ann-Whitney.

‡P ≤

0.05 με έλεγχο

χ2


στο πλαίσιο άλλων μεταβολικών οδών in vivo, μετρήθηκαν τα αμι-νοξέα και τα λιπαρά οξέα σε 542 αντιπροσωπευτικούς συμμετέχο-ντες της μελέτης Botnia, με τους συμμετέχοντες με και χωρίς εξέλιξη στην ανοχή στη γλυκόζη να παρουσιάζουν παρόμοιο κλινικό φαινό-τυπο με το σύνολο της ομάδας κοόρτης (συγκριτικά με τον πίνακα 2). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα αμινοξέα διακλαδισμένης αλύσου

Πίνακας 3. Μελέτη RISC: αρχικές ανθρωπομετρικές και μεταβολικές παράμετροι ανά έκβαση

Συμμετέχοντες με σταθερά

φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη (NGT)

Συμμετέχοντες με εξέλιξη στην ανοχή στη γλυκόζη

n = 779 n = 123

Γυναίκες (%) 55 53

Ηλικία (έτη)* 44 ± 8 47 ± 8

Οικογενειακό ιστορικό διαβήτη (%)†

25 50

ΔΜΣ (kg/m2)* 25.0 ± 3.7 26.8 ± 4.3

Γλυκόζη (mmol/L)*

Νηστείας 5.00 ± 0.48 5.32 ± 0.46

2ώρου 5.33 ± 1.11 6.17 ± 1.34

Ινσουλίνη νηστείας (pmol/L)* 28 (20) 39 (28)

M (μmol · min-1 · kgFFM-1)* 55 (25) 38 (28)

β-GS (pmol · min-1 · m-2 · mnol/L-1)*

120 (80) 69 (60)

α-HB (μg/mL)

Αρχική* 4.21 (2.01) 4.46 (2.12)

Παρακολούθησης* 3.83 (1.73) 4.88 (2.06)

L-GPC (μg/mL)

Αρχική* 15.41 (6.60) 13.29 (5.23)

Παρακολούθησης* 16.24 (7.03) 13.02 (6.60)Οι καταχωρημένες τιμές αφορούν στο μέσο όρο ± SD (τυπική απόκλιση) ή διάμε-ση τιμή (διατεταρτημοριακό εύρος), εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά. FHD: οι-κογενειακό ιστορικό διαβήτη. *P < 0.0001 με έλεγχο Mann-Whitney. †P < 0.05 με έλεγχο χ2

78 E.A. Ferrannini

(BCAA, λευκίνη, ισολευκίνη, βαλίνη) και τρία σημαντικά γλυκογονι-κά αμινοξέα (αλανίνη, γλουταμινικό οξύ, αργινίνη) ήταν αυξημένα, ενώ η γλυκίνη ήταν σημαντικά μειωμένη στους συμμετέχοντες με ε-ξέλιξη στην ανοχή στη γλυκόζη συγκριτικά με τους συμμετέχοντες χωρίς εξέλιξη στην ανοχή στη γλυκόζη. Αυξημένες συγκεντρώσεις BCAA και λιπαρών οξέων, όπως το ελαϊκό οξύ, σχετίζονταν θετικά με το α-HB, ενώ η L-GPC και η ευαισθησία στην ινσουλίνη σχετί-ζονταν αμοιβαία με το α-HB (Εικόνα 2).

Πίνακας 4. Μελέτη Botnia: αρχικές ανθρωπομετρικές και μεταβολικές παράμετροι βάσει έκβασης

Συμμετέχοντες

χωρίς εξέλιξη

στην ανοχή της

γλυκόζης

Συμμετέχοντες

με εξέλιξη

στην ανοχή στη

γλυκόζη

n = 2.429 n = 151

Γυναίκες (%) 55 53

Ηλικία (έτη)* 45 ± 14 52 ± 12

Οικογενειακό ιστορικό

διαβήτη (%)84 90

ΔΜΣ (kg/m2)* 25.6 ± 3.9 28.5 ± 4.4

Γλυκόζη (mmol/L)

Νηστείας* 5.52 ± 0.56 5.85 ± 0.63

2ώρου* 6.15 ± 1.49 7.45 ± 1.88

Ινσουλίνη νηστείας (pmol/L)* 41 (29) 59 (48)

eM (mL · min−1 · kg−1)* 9.06 (2.28) 7.18 (3.73)

Λόγος I-προς-G (pmol/mmol)* 89 (95) 71 (63)

α-HB (μg/mL)* 3.49 (1.55) 3.83 (1.62)

L-GPC (μg/mL)* 15.92 (5.48) 14.00 (3.56)Οι καταχωρημένες τιμές αφορούν στο μέσο όρο ± SD (τυπική από-κλιση) ή διάμεση τιμή (διατεταρτημοριακό εύρος), εκτός εάν αναφέρε-ται διαφορετικά. FHD, οικογενειακό ιστορικό διαβήτη. *P < 0.0001 με έλεγχο Mann-Whitney


ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Καθώς ο επιπολασμός του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) συνεχώς αυξάνεται παγκοσμίως, υπάρχει ενδιαφέρον για τον εντοπι-σμό των ασθενών υψηλού κινδύνου με μεγαλύτερη ευαισθησία από ό,τι είναι εφικτό προς το παρόν. Επειδή η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση διαταραγμένης

Φύλο (Γ)

Οικογενής ΣΔτ2

Ηλικία (έτη)

ΔΜΣ (kg/m2)

Γλυκόζη νηστείας (mM)

α-HB (μg/mL)

L-GPC (μg/mL)

0.4 1

Λόγος επικινδυνότητας (95% CI)2 3

RISC

Botnia

Εικόνα 1. Πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση για την παρεμπίπτουσα δυσγλυκαιμία (RISC) ή το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 [ΣΔτ2] (Botnia). Οι λόγοι πιθανοτήτων (95% CI) για το α-HB είναι 1.25 (1.00-1.60) και 1.26 (1.07-1.48), αντίστοιχα, για τις ομάδες κοόρτης RISC και Botnia. Οι αντίστοιχοι λόγοι πιθανοτήτων (95% CI) για τη L-GPC είναι 0.64 (0.48-0.85) και 0.67 (0.54-0.84). Οι λόγοι πιθανοτήτων υπολογίζονται για SD (τυπική απόκλιση) = 1 των ερμηνευτικών μεταβλητών.

80 E.A. Ferrannini

ανοχής στη γλυκόζη (IGT) και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2), έγινε έλεγχος κατά πόσο οι πρόσφατα ανακαλυφθέντες δείκτες ευαι-σθησίας στην ινσουλίνη και λειτουργίας των β-κυττάρων θα μπορού-σαν να προβλέψουν την επιδείνωση της ανοχής στη γλυκόζη. Βρέθηκε ότι το α-υδροξυβουτυρικό οξύ (α-HB) και η λινολεοϋλ-γλυκεροφω-σφοχολίνη (L-GPC) σχετίζονταν με την αντίσταση στην ινσουλίνη με τρόπο αντίθετο—το πρώτο θετικά, το δεύτερο αρνητικά - στις ομάδες κοόρτης των μελετών RISC και Botnia, ανεξαρτήτως των γνωστών δεικτών προσδιορισμού της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και του ενός έναντι του άλλου. Οι συγκεντρώσεις νηστείας του α-HB και της L-GPC, που μετρήθηκαν κατά την έναρξη, προέβλεψαν επιδείνωση της

Εικόνα 2. Σχέση μεταξύ επιπέδων L-GPC, α-HB, BCAA και ελαϊκού οξέος, και ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Απεικονίζονται οι συγκεντρώσεις νηστεί-ας στο πλάσμα των BCAA αμινοξέων (άθροισμα λευκίνης, ισολευκίνης και βαλίνης) ανά τεταρτημόριο α-HB συγκεντρώσεων σε 542 άτομα από τη με-λέτη Botnia. Επίσης παριστάνονται γραφηματικά οι συγκεντρώσεις L-GPC και ελαϊκού οξέος στο πλάσμα και οι τιμές eM ανά τεταρτημόριο α-HB. Οι τιμές στο γράφημα είναι μέσος όρος ± SEM. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η οριζόντια κλίμακα για το ελαϊκό οξύ και τη L-GPC έχει μετατοπιστεί, για να αποφευχθεί η επικάλυψη των συμβόλων.

α-υδροξυβουτυρικό (μg/mL)


ανοχής στη γλυκόζη ανεξάρτητα από τους κλασικούς προγνωστικούς δείκτες και με παρόμοια ισχύ με το επίπεδο της γλυκόζης 2ώρου στο πλάσμα. Επιπλέον οι μεταβολές στο α-HB και τη L-GPC με την πά-ροδο του χρόνου συμβάδισαν με την ικανότητά τους να προβλέψουν την εμφάνιση δυσγλυκαιμίας στην ομάδα κοόρτης RISC. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, το α-HB είχε αυξηθεί και η L-GPC είχε μειωθεί στους συμμετέχοντες που εμφάνισαν δυσγλυκαιμία σε σχέση με συμμετέχοντες με σταθερά φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη (NGT).

Θα πρέπει να επισημανθεί ότι οι λόγοι πιθανοτήτων για αμ-φότερους τους μεταβολίτες αναφορικά με τον κίνδυνο εξέλιξης σε δυσγλυκαιμία ήταν ουσιαστικά ίδιοι στις μελέτες RISC και Botnia (Εικόνα 1) παρά τις διαφορές στα χαρακτηριστικά του πληθυσμού, το μέγεθος του δείγματος και το καταληκτικό σημείο. Κατά συνέ-πεια, οι μεταβολίτες πρόσθεσαν 0.028 και 0.017 μονάδες περιοχής λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC) στο τυποποιημένο μοντέλο για την πρόβλεψη δυσγλυκαιμίας στις μελέτες RISC και Botnia, αντίστοιχα. Σε αντίθεση, η ινσουλίνη νηστείας, η οποία έχει αποδειχτεί ότι προβλέπει το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) σε αρκετές μελέτες, δε συνέβαλε στη δυνατότητα πρόβλεψης περισσό-τερο από το άθροισμα του βάρους των προβλέψεων των α-HB και L-GPC, σε οποιαδήποτε από τις δύο μελέτες. Συνολικά, σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα οι μεταβολίτες αυτοί πληρούν τις προϋποθέσεις, ώστε να χρησιμοποιηθούν ως βιολογικοί δείκτες της νόσου μέσω της σχέσης τους με υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Ωστόσο η πραγματική τους αξία στην καθημερινή κλι-νική χρήση απαιτεί πρόσθετες μελέτες, ιδίως μελέτες παρέμβασης.

Επειδή στις μελέτες RISC και Botnia υπήρχε επίσης μια ανε-ξάρτητη, αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων α-HB και των δεικτών λειτουργίας των β-κυττάρων, έγινε έλεγχος για τον άμεσο αντίκτυπο αυτών των μεταβολιτών στην έκκριση ινσουλίνης. Σε in vitro μελέτες β κυττάρων, το α-HB ανέστειλε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο τη συνολική διαμεσολαβούμενη από τη γλυκόζη και την αρ-γινίνη απελευθέρωση ινσουλίνης. Παρά το γεγονός ότι η επίδραση αυτή θα πρέπει να επιβεβαιωθεί στα ανθρώπινα νησίδια και ότι οι μηχανισμοί της παραμένουν προς διερεύνηση, το α-HB μπορεί να σηματοδοτεί την αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), καθώς και τη λει-τουργία των β κυττάρων κάτω από ποικίλες συνθήκες. Αυτή η χρή-

82 E.A. Ferrannini

ση του θα ήταν χρήσιμη για τους κλινικούς ιατρούς, οι οποίοι έχουν στη διάθεσή τους αναπληρωματικούς δείκτες αντίστασης στην ιν-σουλίνη (π.χ. μοντέλο αξιολόγησης ομοιόστασης – αντίστασης στην ινσουλίνη[IR] ή δείκτη Matsuda), αλλά πρέπει να επιλέξουν ανάμε-σα σε κλινικές δοκιμασίες για τη λειτουργία των β-κυττάρων (π.χ. υπεργλυκαιμική τεχνική καθήλωση της γλυκόζης, οξεία απάντηση της ινσουλίνης στην ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης, ινσουλινογό-νος δείκτης), οι οποίες είναι με σχετικά μικρή ευελιξία και αντι-φατικές μεταξύ τους. Σε αυτό το επίπεδο, είναι αξιοσημείωτο ότι η L-GPC δείχτηκε ότι ασκεί το αντίθετο αποτέλεσμα σε σχέση με το α-HB κατά την απελευθέρωση ινσουλίνης in vitro, αυξάνοντας κατά συνέπεια τα στοιχεία, σύμφωνα με τα οποία ορισμένα μόρια στη μετάδοση σήματος μέσω λιπιδίων (συμπεριλαμβανομένων των λυ-σοφωσφολιπιδίων) μπορούν να διεγείρουν την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη απελευθέρωση της ινσουλίνης μέσω λυσοφωσφολιπιδικών υποδοχέων, όπως είναι ο συζευγμένος με G-πρωτεΐνη υποδοχέας 119, ο οποίος εντοπίζεται στα β-κύτταρα του παγκρέατος. Ενδιαφέ-ρον παρουσιάζει ότι μια παρόμοια οδός μετάδοσης σήματος μέσω λιπιδίων έχει περιγραφεί για το συζευγμένο με G-πρωτεΐνη υποδο-χέα 119, με την ενεργοποίηση του λιπιδικού αγωνιστή του να συμ-βάλει στην απελευθέρωση του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 στα εντερικά κύτταρα L. Επιπλέον τα λυσοφωσφολιπίδια έχουν εμπλα-κεί σε άλλες λειτουργίες μετάδοσης σήματος που σχετίζονται με το μεταβολισμό, συμπεριλαμβανομένης της πρόσληψης γλυκόζης από τα λιποκύτταρα και τις μυϊκές ίνες. Τα φθίνοντα επίπεδα L-GPC στους συμμετέχοντες με αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), διαταραχές στη ρύθμιση της γλυκόζης (IGR) και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) (Πίνακας 1 και Πίνακας 2) ενδεχομένως αντανακλούν το ση-μαντικό ρόλο αυτού του μεταβολίτη στο μεταβολισμό της γλυκόζης.

Παλαιότερα δεδομένα έχουν συνδέσει τις αυξημένες συγκεντρώ-σεις επιλεγμένων αμινοξέων με την παχυσαρκία και το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Οι Newgard και συν. περιέγραψαν μια με-ταβολική υπογραφή, η οποία σχετίζεται με τα αμινοξέα με διακλα-δισμένη άλυσο (BCAA) σε παχύσαρκα άτομα. Οι Fiehn και συν α-νέφεραν αυξημένες συγκεντρώσεις λευκίνης και βαλίνης—εκτός των υποστρωμάτων λιπιδίων—σε μια μικρή ομάδα παχύσαρκων γυναικών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Χαμηλότερες συγκεντρώσεις


γλυκίνης έχουν αναφερθεί σε απογόνους με αντίσταση στην ινσου-λίνη ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, γεγονός που συνάδει με τη δική μας παρατήρηση χαμηλότερης γλυκίνης που σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Ωστόσο, συγκριτικά με τους προ-αναφερθέντες αναλύτες το α-HB και η L-GPC ήταν πιο ευαίσθητοι δείκτες της αντίστασης στην ινσουλίνη, π.χ. ήταν σε θέση να διακρί-νουν άτομα ευαίσθητα στην ινσουλίνη από άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη τόσο στις ομάδες με φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη, όσο και στις ομάδες με διαταραχές στη ρύθμιση της γλυκόζης (IGR).

Το πλαίσιο των μεταβολών στους μεταβολίτες που παρατηρήθη-κε στην υποομάδα της μελέτης Botnia μπορεί να οργανωθεί σε μια συνεκτική οδό, υποθέτοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη ως τον κύριο καθοριστικό παράγοντα αυτών των αλλαγών. Στο σενάριο αυτό, η αντίσταση στην ινσουλίνη του λιπώδους ιστού οδηγεί σε αυ-ξημένες συγκεντρώσεις ελεύθερων λιπαρών οξέων που εισέρχονται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος και οξειδώνονται με αυξα-νόμενο ρυθμό, παράγοντας έτσι ένα πλεόνασμα αναγωγικών ισο-δύναμων (NADH). Αυξημένα επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία οδηγούν επίσης στην ανασύνθεση φωσφολιπιδίων από τα λιπίδια στην κυκλοφορία, όπως το L-GPC. Η υπερφόρτωση αυτή του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος οδηγεί σε συσσώρευ-ση αμινοξέων, όπως το γλουταμινικό οξύ και η αλανίνη, καθώς και του α-κετοβουτυρικού οξέος, πρόδρομου υποστρώματος του α-HB μέσω του προπιονυλ-CoA. Η οξειδωτική καταπόνηση και η αντί-σταση στην ινσουλίνη αυξάνουν τις απαιτήσεις για σύνθεση γλου-ταθειόνης, της οποίας το α-κετοβουτυρικό οξύ και το α-HB είναι παραπροϊόντα, και εξαντλούν συστατικά της γλουταθειόνης, όπως είναι η γλυκίνη που τα επίπεδά της μειώνονται σε σχέση με την α-ντίσταση στην ινσουλίνη και την εξέλιξη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, με τη μείωση της μεταφοράς και της κάθαρσης αμινοξέων, η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει επίσης τα αμινοξέα BCAA, που επίσης εισέρχονται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος απευθείας (λευκίνη) ή μέσω του προπιονυλ-CoA. Επομένως αυξημένα επίπεδα α-HB και μειωμένα επίπεδα L-GPC χρησιμεύ-ουν ως δείκτες της μεταβολικής υπερφόρτωσης (αυξημένος λόγος NADH-προς-NAD+) και του μειωμένου μεταβολισμού της γλυκόζης τόσο κατά την αντίσταση στην ινσουλίνη, όσο και στα πρώτα στάδια

84 E.A. Ferrannini

της δυσγλυκαιμίας (Εικόνα 3). Τέλος, τα παθολογικά επίπεδα α-HB και L-GPC και η βιολογική τους δραστικότητα στη διεγειρόμενη από τη γλυκόζη in vitro απελευθέρωση της ινσουλίνης ενδέχεται να συνεπάγεται επιβάρυνση στην in vivo λειτουργία των β-κυττάρων.


1. Adams SH. Emerging perspectives on essential amino acid metabolism in obesity and the insulin-resistant state. Adv Nutr 2011, 2: 445-456

2. Adeva MM, Calviño I, Souto G, Donapetry C. Insulin resistance and the metabolism of branched-chain amino acids in humans. Amino Acids 2012, 43: 171-181

3. Cheng Z, Tseng Y, White MF. Insulin signaling meets mitochondria in metabolism. Trends Endocrinol Metab 2010, 21: 589-598

4. Cobb J, Eckhart A, Perichon R, Wulff J, Mitchell M, Adam KP, et al. A novel test for IGT utilizing metabolite markers of glucose tolerance. J Diabetes Sci Technol 2015, 9: 69-76

Εικόνα 3. Αναπαράσταση της μεταβολικής οδού με πρωταγωνιστές το α-HB και τη L-GPC. Οι μη μετρηθέντες μεταβολίτες εμφανίζονται με πλάγια γρα-φή και οι στατιστικά σημαντικές μεταβολές μεταξύ συμμετεχόντων με και χωρίς εξέλιξη της ανοχής στη γλυκόζη επισημαίνονται με κόκκινο. α-KB: α-κετοβουτυρικό οξύ, GSH: γλουταθειόνη, oc-FFA: μη διακλαδισμένα ελεύ-θερα λιπαρά οξέα.

αλανίνη

γλυκίνηγλουταμικόοξύ BCAA FFA

μεθιονίνη

κυσταθιονίνη

κυστεΐνη

θρεονίνη NADH

NAD+

oc-FFA

προπιονυλ-CoA TCA cycleα-KB

α-HB

L-GPCGSH


5. Ferrannini E, Mari A. Beta cell function and its relation to insulin action in humans: a critical appraisal. Diabetologia 2004, 47: 943-956

6. Ferrannini E, Balkau B, Coppack SW, Dekker JM, Mari A, Nolan J, et al. RISC Investigators. Insulin resistance, insulin response, and obesity as indicators of metabolic risk. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 2885-2892

7. Ferrannini E, Natali A, Muscelli E, Nilsson PM, Golay A, Laakso M, et al; RISC Investigators. Natural history and physiological determinants of changes in glucose tolerance in a non-diabetic population: the RISC Study. Diabetologia 2011, 54: 1507-1516

8. Gall WE, Beebe K, Lawton KA, Adam KP, Mitchell MW, Nakhle PJ, et al; RISC Study Group. alpha-hydroxybutyrate is an early biomarker of insulin resistance and glucose intolerance in a nondiabetic population. PLoS One 2010, 5: e10883

9. Huffman KM, Shah SH, Stevens RD, Bain JR, Muehlbauer M, Slentz CA, et al. Relationships between circulating metabolic intermediates and insulin action in overweight to obese, inactive men and women. Diabetes Care 2009, 32: 1678-1683

10. Lan H, Lin HV, Wang CF, Wright MJ, Xu S, Kang L, et al. Agonists at GPR119 mediate secretion of GLP-1 from mouse enteroendocrine cells through glucose-independent pathways. Br J Pharmacol 2012, 165: 2799-2807

11. Mari A, Ferrannini E. Beta-cell function assessment from modelling of oral tests: an effective approach. Diabetes Obes Metab 2008, 10(Suppl 4): 77-87

12. Muscelli E, Frascerra S, Casolaro A, Baldi S, Mari A, Gall W, et al. The amino acid response to a mixed meal in patients with type 2 diabetes: effect of sitagliptin treatment. Diabetes Obes Metab 2014, 16: 1140-1147

13. Newgard CB, An J, Bain JR, Muehlbauer MJ, Stevens RD, Lien LF, et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that dif-ferentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab 2009, 9: 311-326

14. Reaven GM. Insulin secretory function in type 2 diabetes: Does it matter how you measure it? J Diabetes 2009, 1: 142-150

15. Shah SH, Svetkey LP, Newgard CB. Branching out for detection of type 2 diabetes. Cell Metab 2011, 13: 491-492

16. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jenssen T, Yki-Järvinen H, Van Haeften T, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000, 23: 295-301

17. Tessari P, Cecchet D, Cosma A, Puricelli L, Millioni R, Vedovato M, et al. Insulin resistance of amino acid and protein metabolism in type 2 diabetes. Clin Nutr 2011, 30: 267-272

18. Tripathy D, Cobb JE, Gall W, Adam KP, George T, Schwenke DC, et al. A novel insulin resistance index to monitor changes in insulin sensitivity

86 E.A. Ferrannini

and glucose tolerance: the ACT NOW study. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 1855-1862

19. Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, Cheng S, Rhee EP, McCabe E, et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat Med 2011, 17: 448-453

20. Yea K, Kim J, Lim S, Kwon T, Park HS, Park KS, et al. Lysophosphatidyl-serine regulates blood glucose by enhancing glucose transport in myotubes and adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2009, 378: 783-788

MicroRNAs και σακχαρώδης διαβήτης

Α.Δ. Τσελέπης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Τα microRNAs (miRNAs ή miRs) είναι μικρά καλώς συντηρη-μένα μόρια που αποτελούνται από 16-35 νουκλεοτίδια μη κωδικο-ποιητικού ριβονουκλεοτιδικού οξέος (RNA), τα οποία εντοπίζονται στα ευκαρυωτικά κύτταρα. Λειτουργούν ως ρυθμιστικοί παράγοντες της γονιδιακής έκφρασης, καθότι δρουν στοχεύοντας μόρια αγγε-λιοφόρου RNA (mRNA), σύμφωνα με την αρχή της συμπληρωμα-τικότητας κατά Watson-Crick. Ανάλογα με τη συμπληρωματικότητα που έχουν με το κάθε mRNA-στόχο τους, επάγουν είτε τη μεταφρα-στική καταστολή της έκφρασής του είτε την αποικοδόμησή του, με αποτέλεσμα να περιορίζονται σημαντικά και στις δύο περιπτώσεις τα επίπεδα της έκφρασής του. Συνεπώς επιτελούν μια μετα-μετα-γραφική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Στο ανθρώπινο γονιδίω-μα κωδικοποιούνται πάνω από 1.000 miRNAs, τα οποία στοχεύουν δυνητικά περίπου το 60% των γονιδίων στα θηλαστικά και είναι σε αφθονία σε πολλά ανθρώπινα είδη κυττάρων.

Το mRNA τυπικά συνοψίζεται σε 2-7 βάσεις στο 5’ άκρο του miR-NA (γνωστή ως seed region), ενώ ένα miRNA μπορεί να έχει πολλα-πλούς διαφορετικούς στόχους που ανήκουν στο ίδιο ή σε διαφορετικά mRNAs (περιοχή συμπληρωματικότητας miRNA+). Ενδιαφέρον πα-ρουσιάζει το γεγονός ότι οι miRNA περιοχές-στόχοι εδράζονται στην 3’ αμετάφραστη περιοχή (3’ UTR) των διάφορων mRNA-στόχων. Τα miRNAs κυκλοφορούν στο πλάσμα ως συστατικά εξωσωμάτων, κυτ-ταρικών μικροσωματιδίων, λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων (LDL και HDL) είτε ως ελεύθερα μόρια. Τα ελεύθερα miRNAs επιδεικνύουν μια εντυπωσιακή ανθεκτικότητα στα ένζυμα αποικοδόμησης ριβονου-κλεοτιδίων (RNAάσες) που αφθονούν στο αίμα, συνεπώς δύνανται

88 Α.Δ. Τσελέπης

να αξιοποιηθούν ως σημαντικοί βιοδείκτες νοσημάτων. Η ανθεκτικό-τητα αυτή οφείλεται στο γεγονός ότι αυτά τα miRNAs σχηματίζουν σύμπλοκα με ριβονουκλεοτιδικές πρωτεΐνες, τα οποία είναι ανθεκτι-κά στη δράση RNAασών. Τα miRNAs συμβολίζονται με το πρόθε-μα “miR”, το οποίο ακολουθείται από μία παύλα και έναν αριθμό, ο οποίος υποδεικνύει συνήθως τη χρονολογική σειρά ονοματοδοσίας. Για παράδειγμα, το miR-126 ανακαλύφτηκε πριν από το miR-424.

Σήμερα χιλιάδες miRNAs έχουν ταυτοποιηθεί, καθιστώντας τα ως μία από τις μεγαλύτερες κατηγορίες γονιδιο-ρυθμιστικών μορίων στους πολυκυττάριους οργανισμούς. Σήμερα είναι γνωστό ότι τα miRNAs δι-αδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε μια μεγάλη ποικιλία φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένων του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης, και της ιστικής διαφοροποίησης. Επιπλέον έχει απο-δειχθεί ότι διαταραχές στη σύνθεση και τη λειτουργία των miRNAs μπορεί να συνεισφέρουν στην παθογένεια διάφορων ασθενειών στον άνθρωπο, συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδους διαβήτη.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ miRNAs ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι μια χρόνια διατα-ραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης εξαιτίας της αντίστασης στην ινσουλίνη ιστών που είναι ευαίσθητοι σε αυτή (ήπαρ, σκελετικοί μύες, λιπώδης ιστός, κ.λπ.). Μελέτες απέδειξαν ότι τα miRNAs διαδραμα-τίζουν σημαντικό ρόλο σε όλες τις μεταβολικές οδούς που σχετίζο-νται άμεσα με την παθογένεια του σακχαρώδους διαβήτη και των ε-πιπλοκών του. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετών αυτών, τα miRNAs παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και την επιβίωση των β-κυττάρων, στον έλεγχο της βιοσύνθεσης και της έκκρισης της ινσουλίνης, στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων (Εικόνα 1), ενώ έχει αποδειχθεί και η συμμετοχή τους σε δευτερογενείς επιπλοκές που σχετίζονται με το ΣΔτ2. Επιπρόσθετα σημαντική έρευνα γίνεται ως προς την πιθανή συμβολή των miRNAs στη θεραπεία του ΣΔτ2.

Μέχρι σήμερα η φαρμακευτική αγωγή στους ασθενείς με ΣΔτ2 στοχεύει στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου. Τα αντι-διαβητικά φάρμακα δρουν στο λιπώδη και το μυϊκό ιστό προκαλώντας μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη ή στο ήπαρ αναστέλλοντας την παραγωγή γλυκόζης ή διεγείρουν το πάγκρεας προκαλώντας έκκριση ινσουλίνης.

MicroRNAs και σακχαρώδης διαβήτης 89

Ωστόσο, ενώ τα φάρμακα αυτά βοηθούν σημαντικά στη μείωση των επιπλοκών του ΣΔτ2, δεν μπορούν να σταματήσουν την εξέλιξη της νόσου. Η στόχευση πολλαπλών γονιδίων με τα miRNAs, με σκοπό την άρση της αντίστασης στην ινσουλίνη και τη βελτίωση της λειτουργίας των β-κυττάρων, θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για την ανά-πτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων για τη θεραπεία του ΣΔτ2.

Ο ρόλος των miRNAs στη λειτουργικότητα των β-κυττάρων και στην έκκριση της ινσουλίνης

Η δυσλειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος αποτελεί ένα σημαντικό υποκείμενο μηχανισμό για το ΣΔτ2. Η βιοσύνθεση και η έκκριση της ινσουλίνης ρυθμίζεται από ένα δίκτυο μεταγραφικών ε-νεργοποιητών και καταστολέων που υποστηρίζουν τη λειτουργικότη-τα των β-κυττάρων και ενεργοποιούν τα κατάλληλα γονίδια ανάλογα

Παγκρεαρικάβ-κύτταρα

Λιπώδηςιστός

Απόπτωση

Ανάπτυξη

Βιοσύνθεσηινσουλίνης Έκκριση ινσουλίνης

Αγγείο

Ήπαρ

Σκελετικόςμυς

miR-103miR-122miR-125amiR-195miR-335

miR-1miR-10bmiR-29a/b/cmiR-133amiR-206

miR-29a/b/cmiR-103miR-125amiR-143

miR-34amiR-146

miR-375

miR-30dmiR-375

miR-9miR-21miR-34amiR-96miR-124a

miR-130amiR-146miR-200miR-375miR-410

Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση του ρόλου των miRNAs στη ρύθμιση της λειτουργίας των β-κυττάρων, στη βιοσύνθεση και έκκριση ινσουλίνης, καθώς και στις μεταβολικές οδούς που σχετίζονται άμεσα με την παθογένεια του σακχαρώδους διαβήτη.


με τις μεταβολές των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος. Μετά την ανακάλυψη των miRNAs αποδείχθηκε ότι αυτά διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην επιβίωση, διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμό και αναγέννηση των β-κυττάρων, καθώς και στη βιοσύνθεση και την έκκριση της ινσουλίνης. Τα miRs που διαδραματίζουν το σημαντι-κότερο ρόλο στις παραπάνω δράσεις απεικονίζονται στην εικόνα 1.

Μεταξύ αυτών σημαντικό ρόλο διαδραματίζει το miR-375, το ο-ποίο συμμετέχει στην ανάπτυξη των β-κυττάρων, καθώς και στη βι-οσύνθεση και έκκριση της ινσουλίνης. Το miR-375 είναι το miRNA που παρουσιάζει τη μεγαλύτερη αφθονία στα β-κύτταρα και είναι ένα από τα πρώτα miRNAs που διαπιστώθηκε ότι αποτελεί βασι-κό ρυθμιστικό παράγοντα της έκκρισης της ινσουλίνης. Το miR-375 παίζει σημαντικό ρόλο στην εμβρυϊκή ανάπτυξη του παγκρέατος και εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα κατά το αναπτυξιακό στάδιο των νησιδίων του παγκρέατος στον άνθρωπο. Επίσης το miR-375 είναι πιθανό να παίζει και σημαντικό ρόλο στην αναγέννηση και ανάπτυ-ξη των β-κυττάρων. Παρά το ότι το miR-375 είναι απαραίτητο για τη διατήρηση της μάζας των β-κυττάρων, φαίνεται ότι ρυθμίζει αρ-νητικά την παραγωγή και την έκκριση ινσουλίνης. Πράγματι η υπε-ρέκφραση του miR-375 καταστέλλει την 3’-φωσφοϊνοσιτιδιο-εξαρ-τώμενη πρωτεϊνική κινάση-1 προκαλώντας μείωση της μεταγραφής του γονιδίου της ινσουλίνης και παράλληλα μειώνει την έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα. Αυξημένα επίπεδα miR-375 έχουν βρε-θεί σε παγκρεατικά νησίδια παχύσαρκων διαβητικών ποντικών (ob/ob), καθώς και σε ασθενείς με ΣΔτ2. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι η αύξηση των επιπέδων του miR-375 στο πλάσμα συσχετίζεται ισχυρά με την έναρξη υπεργλυκαιμίας. Συνεπώς με βάση τα παρα-πάνω δεδομένα είναι πιθανόν το miR-375 να αποτελέσει μελλοντι-κό φαρμακευτικό στόχο για την πρόληψη ή/και θεραπεία του ΣΔτ2.

Σημαντικό ρόλο στη βιοσύνθεση της ινσουλίνης διαδραματίζει ε-πίσης το miR-30d, το οποίο διεγείρει την παραγωγή ινσουλίνης ρυθ-μίζοντας αρνητικά την πρωτεϊνική κινάση MAP4K4, μια κινάση η οποία επάγεται από κυτταροκίνες και η οποία, όταν είναι ενεργο-ποιημένη, καταστέλλει την παραγωγή και έκκριση της ινσουλίνης. Η μείωση της ενεργητικότητας της MAP4K4 από το miR-30d οδηγεί στην ενεργοποίηση των β-κυττάρων για την παραγωγή ινσουλίνης ε-πάγοντας το μεταγραφικό παράγοντα MaFA. Σε αντίθεση με άλλους


μεταγραφικούς παράγοντες ο MaFA είναι σημαντικά μειωμένος στα πρώιμα στάδια του ΣΔτ2 και αυτό συνδυάζεται με σοβαρή διαταραχή της λειτουργίας των β-κυττάρων και της παραγωγής ινσουλίνης. Η υ-περέκφραση του miR-30d αποκαθιστά τα επίπεδα του MaFA και την παραγωγή της ινσουλίνης. Συνεπώς το miR-30d μπορεί να αποτελέσει ένα σημαντικό θεραπευτικό στόχο ως προς την πρόληψη της μείωσης του MaFA και τη διατήρηση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων.

Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι το miR-30d, καθώς και άλλα μέλη της οικογένειας του miR-30 (-30a, -30b, -30c, -30e), διαδραμα-τίζουν σημαντικό ρόλο στη μεσεγχυματική προς επιθηλιακή μετά-βαση ανθρώπινων παγκρεατικών επιθηλιακών κυττάρων και στην ανάπτυξη των παγκρεατικών νησιδίων. Συνεπώς η κατάλληλη ρύθ-μιση των επιπέδων των miR-30 θα μπορούσε να αποτελεί μια νέα στρατηγική στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2 στοχεύοντας στη διέγερση της διαφοροποίησης πρόδρομων παγκρεατικών κυττάρων ή βλαστο-κυττάρων προς κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη.

Σημαντικό ρόλο στην έκκριση της ινσουλίνης διαδραματίζει ε-πίσης το miR-9, το οποίο ρυθμίζει αρνητικά την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, η οποία διεγείρεται από τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα. Το miR-9 ελέγχει την επαγόμενη από τα επί-πεδα γλυκόζης έκκριση ινσουλίνης στοχεύοντας και ρυθμίζοντας αρ-νητικά την έκφραση της Sirtuin 1 (SIRT1), μιας NAD-εξαρτώμενης πρωτεϊνικής διακετυλάσης, η οποία παίζει καθοριστικό ρόλο στην επαγόμενη από τα επίπεδα της γλυκόζης έκκριση ινσουλίνης. Πα-ρόμοιο ρόλο με το miR-9 έχει και το miR-124a, το οποίο ρυθμίζει αρνητικά την έκκριση ινσουλίνης που επάγεται από τα επίπεδα της γλυκόζης (Εικόνα 1).

Ο ρόλος των miRNAs στη ρύθμιση της ευαισθησίας των σκε-λετικών μυών και του λιπώδους ιστού στην ινσουλίνη

Η ινσουλίνη διεγείρει την πρόσληψη και χρησιμοποίηση της γλυκόζης από τους σκελετικούς μυς και το λιπώδη ιστό οδηγώντας έτσι στη μείωση της συγκέντρωσής της στο αίμα. Ο λιπώδης ιστός ευθύνεται για την επαγόμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη του 10% της γλυκόζης, ενώ οι σκελετικοί μύες προσλαμβάνουν περίπου το 70-75%. Διαταραχές στην αποθήκευση και το μεταβολισμό των λιπι-


δίων στους σκελετικούς μυς και στο λιπώδη ιστό μπορούν να προ-καλέσουν μεταβολές σε σημαντικά μονοπάτια σηματοδότησης με αποτέλεσμα τη μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη (ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη) και την παχυσαρκία. Διάφορα miRNAs συμμετέχουν στη ρύθμιση των δράσεων της ινσουλίνης στους περι-φερικούς ιστούς, ενώ παράλληλα συμβάλλουν στον πολλαπλασια-σμό και τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και των μυϊκών κυτ-τάρων ασκώντας διεγερτική ή ανασταλτική δράση (Εικόνα 1). Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι διαταραχές στην έκφραση ορισμένων miRNAs στους σκελετικούς μυς και στο λιπώδη ιστό συνδέονται με την ανάπτυξη της παχυσαρκίας. Ως εκ τούτου, ο εντοπισμός και ο ποσοτικός προσδιορισμός των απορυθμισμένων miRNAs κατά την ανάπτυξη της παχυσαρκίας θα μπορούσε να συμβάλει στην α-νάπτυξη βιοδεικτών για την έγκαιρη πρόγνωση της παχυσαρκίας.

Ένα από τα σημαντικά miRNAs που συμμετέχουν στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων στο λιπώδη ιστό είναι το miR-143 (Εικόνα 1). Αυτό το miRNA επιταχύνει τη λιπογένεση στο λιπώδη ιστό, ενώ η υπερέκφρασή του σε προλιποκύτταρα αυξάνει την έκ-φραση διάφορων δεικτών διαφοροποίησης των λιποκυττάρων, όπως είναι η πρωτεΐνη-4 δέσμευσης των λιπαρών οξέων στα λιποκύττα-ρα (FABP-4) και η λεπτίνη. Αντίθετα η καταστολή του miR-143 μει-ώνει τη λιπογένεση. Αρκετές μελέτες αναφέρουν ότι τα αυξημένα επίπεδα του miR-143 στα λιποκύτταρα συνδέονται με την ανάπτυ-ξη παχυσαρκίας ή την αύξηση σωματικού βάρους σε ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπίδια. Η υπερέκ-φραση του miR-143 σε διαγονιδιακά ποντίκια μειώνει την ευαισθη-σία των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη. Με βάση τα παραπάνω, το miR-143 θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας σε ασθενείς με ΣΔτ2.

Μια οικογένεια miRNAs που σχετίζονται επίσης με την αντίστα-ση στην ινσουλίνη είναι τα miR-29a/b/c. Η έκφραση των miR-29a/b/c στο λιπώδη ιστό αυξάνεται σημαντικά σε κατάσταση υπεργλυκαι-μίας και υπερινσουλιναιμίας υποδηλώνοντας ότι αυτά τα miRNAs συμβάλλουν στην αντίσταση στην ινσουλίνη σε ασθενείς με ΣΔτ2. Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από πειραματικά δεδομένα που δείχνουν ότι η υπερέκφραση των miR-29a/b/c καταστέλλει την επαγόμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη γλυκόζης στα λιποκύτταρα.


Μια άλλη ομάδα miRNAs που εκφράζονται αποκλειστικά στους σκελετικούς μυς και γι’ αυτό ονομάζονται myomiRNAs (myomiRs), είναι τα miR-1, miR-133, και miR-206. Τα myomiRs έχουν συγκεκρι-μένους ρόλους στην ανάπτυξη των σκελετικών μυών και στη ρύθμι-ση της ευαισθησίας τους στην ινσουλίνη. Υπό φυσιολογικές συνθή-κες η ινσουλίνη καταστέλλει τη μεταγραφή των miR-1 και miR-133a στον ανθρώπινο σκελετικό μυ. Ωστόσο η ανασταλτική δράση της ινσουλίνης στην έκφραση των miR-1 και miR-133a και στους σκελε-τικούς μυς είναι σημαντικά μειωμένη στους διαβητικούς ασθενείς. Σε συμφωνία με την παραπάνω υπόθεση για το σημαντικό ρόλο του miR-133a στη ρύθμιση της ευαισθησίας των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη είναι τα αποτελέσματα σε ασθενείς με ΣΔτ2, τα οποία έ-δειξαν ότι η μεταβολή των επιπέδων του miR-133a σχετίζεται με υ-ψηλά επίπεδα γλυκόζης νηστείας, καθώς και με το δείκτη HOMA, και τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη.

Τέλος ένα άλλο miRNA το οποίο σχετίζεται με τη διαφοροποίη-ση των μυϊκών κυττάρων είναι το miR-206. Η έκφραση του miR-206 επάγεται από τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης. Αυξημένα επίπεδα του miR-206 προάγουν την απόπτωση των κυττάρων του μυοκαρδίου μέσω της επαγόμενης από αυτό καταστολής της heat shock πρωτεΐ-νης 60 (Hsp60), ένα σημαντικό προστατευτικό μόριο κατά της βλά-βης των μυοκαρδιακών κυττάρων.

Ο ρόλος των miRNAs στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυ-κόζης και των λιπιδίων στο ήπαρ

Η παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ και συνεπώς τα επίπεδά της στο πλάσμα ρυθμίζονται από διάφορες μεταβολικές οδούς, όπως είναι η γλυκονεογένεση, η γλυκόλυση και η γλυκογονόλυση. Οποια-δήποτε διαταραχή των παραπάνω μεταβολικών οδών, όπως είναι η αύξηση της λιπογένεσης, η μειωμένη οξείδωση των λιπαρών οξέων ή η μειωμένη έκκριση τριγλυκεριδίων από το ήπαρ, οδηγούν συχνά σε μη φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα. Σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ και συνεπώς στα επίπεδά της στο πλάσμα διαδραματίζουν διάφορα miRNAs, κυρί-ως τα miR-103 και miR-107 (Εικόνα 1). Συνεπώς η απορύθμιση της παραγωγής αυτών των miRNAs στο ήπαρ μπορεί να τροποποιήσει


το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων και να συμβάλει στην ανάπτυξη και εξέλιξη του ΣΔτ2.

Η έκφραση των miR-103 και miR-107 είναι αυξημένη στο ήπαρ ασθενών με ΣΔτ2, ενώ τα επίπεδά τους συσχετίζονται με την αντί-σταση στην ινσουλίνη. Η καταστολή των miR-103 και miR-107 προ-καλεί μείωση παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ και αύξηση της πρό-σληψης της γλυκόζης στο λιπώδη ιστό οδηγώντας σε βελτίωση της ο-μοιοστασίας της γλυκόζης και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη σε ob/ob ποντίκια και σε παχύσαρκα ποντίκια. Αντίθετα η υπερέκφραση των miR-103 και miR-107 ενισχύει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και μειώνει την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη. Ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους τα miR-103 και miR-107 ρυθμίζουν αρνητικά την ευαισθησία στην ινσουλίνη είναι διαμέ-σου της caveolin-1, ένα σημαντικό συστατικό των εγκολπώσεων της μεμβράνης που αποτελεί κύριο ρυθμιστή των σηματοδοτικών οδών δράσης της ινσουλίνης και φυσικά της πρόσληψης γλυκόζης. Η κα-ταστολή των miR-103 και miR-107 αυξάνει τα επίπεδα της caveolin-1 στο λιπώδη ιστό και το ήπαρ των ob/ob ποντικών με ταυτόχρονη ενί-σχυση της δράσης της ινσουλίνης και αυξημένη ινσουλινο-επαγόμενη πρόσληψη γλυκόζης. Με βάση τα παραπάνω, τα miR-103 και miR-107 αποτελούν βασικούς ρυθμιστές της ευαισθησίας στην ινσουλίνη των περιφερικών ιστών και συνεπώς μπορεί να αποτελέσουν νέους στό-χους της θεραπευτικής αντιμετώπισης του ΣΔτ2. Τέλος τα miR-103 και miR-107 επιταχύνουν την αύξηση του λιπώδους ιστού και συνε-πώς συμβάλλουν στην ανάπτυξη παχυσαρκίας σε ασθενείς με ΣΔτ2.

Σημαντικό ρόλο στο ΣΔτ2 διαδραματίζει επίσης το miR-122, το οποίο σχετίζεται με τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης και την έκ-κριση λιποπρωτεϊνών στο ήπαρ. Η αναστολή του miR-122 in vivo βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, αυξάνει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και μειώνει το ρυθμό σύνθεσης των λιπαρών οξέων στο ήπαρ. Επίσης μειωμένα επίπεδα χοληστερόλης παρατη-ρούνται τόσο στο ήπαρ, όσο και στο πλάσμα μετά από εξειδικευ-μένη αναστολή του miR-122. Τα επίπεδα του miR-122 στο πλάσμα είναι αυξημένα σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία, ενώ η χειρουργική επέμβαση για την απώλεια σωματικού βάρους σε παχύσαρκους α-σθενείς έχει ως συνέπεια τη σημαντική μείωση των επιπέδων του miR-122 στο πλάσμα.


Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ miRNAs ΣΤΙΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩ-ΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα miRNAs διαδραματίζουν ση-μαντικό ρόλο στην παθογένεια του ΣΔτ2. Εκτός όμως από το ση-μαντικό αυτό ρόλο τα miRNAs φαίνεται ότι συμμετέχουν και στις επιπλοκές που εμφανίζονται στους ασθενείς με ΣΔτ2. Υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν ότι διάφορα miRNAs, όπως είναι τα miR-320, miR-221, miR-222, miR-125b και miR-503, συμμετέχουν στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και στην αγγειογένεση στους α-σθενείς με ΣΔτ2. Επίσης υπάρχουν miRNAs, όπως είναι τα miR-1, miR-133 και miR-223, τα οποία συμμετέχουν στη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου (υπερτροφία, καρδιακή ανεπάρκεια κ.λπ.), ενώ άλλα, όπως τα miR-146 και miR-200b, πιθανώς διαδραματίζουν σημαντι-κό ρόλο στις μικροαγγειακές επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη, όπως είναι η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Τα παραπάνω συ-μπεράσματα έχουν προκύψει κυρίως από μελέτες in vitro ή μελέτες σε πειραματόζωα in vivo. Συνεπώς απαιτούνται επιπλέον μελέτες σε διαβητικούς ασθενείς, πριν εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα για το ρόλο των παραπάνω miRNAs στις επιπλοκές του ΣΔτ2.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝΤΩΝ miRNAs ΩΣ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Διάφορα miRNAs έχουν ανιχνευτεί σε σωματικά υγρά, όπως το αίμα, το σάλιο και τα ούρα. Τα κυκλοφορούντα miRNAs είναι εξαιρετικά σταθερά καθιστώντας τα έτσι ελκυστικά μόρια σχετικά με τη χρήση τους ως διαγνωστικοί ή/και προγνωστικοί βιοδείκτες. Μεταβολές στα επίπεδα και το προφίλ των miRNAs στο πλάσμα παρατηρούνται σε διάφορα χρόνια νοσήματα. Ειδικότερα σε πλά-σμα ασθενών με ΣΔτ2 έχουν ταυτοποιηθεί διάφορα miRNAs. Παρά το γεγονός ότι η έρευνα σε αυτό το θέμα βρίσκεται σε πολύ πρώιμο στάδιο, τα κυκλοφορούντα miRNAs στους ασθενείς με ΣΔτ2 είναι πολύ πιθανόν να αξιοποιηθούν μελλοντικά ως βιοδείκτες του ΣΔτ2. Αυτά τα miRNAs μπορούν επίσης να αποτελέσουν σημαντικούς θε-ραπευτικούς στόχους στους ασθενείς αυτούς.

Μεταξύ των διάφορων miRNAs που υπάρχουν στο πλάσμα, μια


ομάδα πέντε miRNAs (miR-15a, miR28-3p, miR-126, miR-223 και miR-320) μπορεί να αποτελεί ένα μοναδικό συνδυασμό miRNAs που μπορεί να διακρίνουν τους ασθενείς με ΣΔτ2 από υγιείς μάρτυρες. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι η έκφραση των miR-15a, miR-126 και miR-223 τους ασθενείς με ΣΔτ2 είναι σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου αρκετό χρονικό διάστημα πριν από την εκδήλωση της νόσου, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτά τα miRNAs μπορεί να αποτελούν εξαιρετικά ελπιδοφόρους κλινικούς βιοδείκτες για την έγκαιρη διάγνωση του ΣΔτ2.

Ειδικότερα το miR-126 βρίσκεται κυρίως στα ενδοθηλιακά κύτ-ταρα και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της φυσιο-λογικής λειτουργίας και της ακεραιότητας του αγγειακού ενδοθηλί-ου. Η μείωση των επιπέδων του miR-126 στο πλάσμα παρουσιάζει ισχυρή συσχέτιση με τη στεφανιαία νόσο στους ασθενείς με ΣΔτ2, υποδεικνύοντας ότι η μείωση των επιπέδων του miR-126 στο πλάσμα μπορεί να είναι ένας χρήσιμος προγνωστικός βιοδείκτης για την έ-ναρξη των αγγειακών επιπλοκών στους διαβητικούς ασθενείς. Είναι ενδιαφέρον ότι η χορήγηση ασπιρίνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 μειώνει τα επίπεδα του κυκλοφορούντος miR-126, συνεπώς αν χρησιμοποι-ηθούν τα επίπεδα του miR-126 στο πλάσμα ως βιοδείκτης κινδύ-νου για στεφανιαία νόσο στους διαβητικούς ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή χρήση αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων.

Νεότερες μελέτες έδειξαν ότι ένα άλλο miRNA, το miR-375, εί-ναι σημαντικά αυξημένο στο πλάσμα ασθενών με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔτ2. Με δεδομένο ότι το miR-375 βρίσκεται κυρίως σε παγκρεα-τικά νησίδια, η αύξηση των επιπέδων του στο πλάσμα θα μπορού-σε να αντανακλά την υψηλή έκφρασή του σε νησίδια ασθενών με ΣΔτ2. Τα επίπεδα του miR-375 στο πλάσμα θα μπορούσαν να χρη-σιμοποιηθούν ως προγνωστικός δείκτης του διαβήτη αλλά και θε-ραπευτικός στόχος στους ασθενείς αυτούς.

Από τα παραπάνω προκύπτει ότι ο προσδιορισμός ενός ή περισ-σότερων miRNAs στο πλάσμα μπορεί να συμβάλλει στην πρόγνωση του ΣΔτ2 ή ακόμα και των αγγειακών επιπλοκών του. Με δεδομένο ότι τα παραπάνω αποτελέσματα προέρχονται από μελέτες στις οποί-ες συμμετείχαν σχετικά μικρές ομάδες ασθενών, είναι απαραίτητο να γίνουν περισσότερες μελέτες σε μεγάλο αριθμό ασθενών, για να κα-θοριστεί ποια miRNAs εμφανίζουν την υψηλότερη ευαισθησία και


εξειδίκευση, ώστε να χρησιμοποιηθούν προγνωστικά στο σακχαρώδη διαβήτη. Υπάρχει και το ενδεχόμενο να χρειάζεται ταυτόχρονος προσ-διορισμός δύο ή περισσότερων μορίων miRNAs, π.χ. η συνδυασμέ-νη ανίχνευση της αύξησης του miR-375 και της μείωσης του miR-126 μπορεί δυνητικά να βελτιώσει την ακρίβεια της πρόγνωσης του ΣΔτ2.


Τα miRNAs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια του ΣΔτ2, αφού συμβάλλουν στην ανάπτυξη και την επιβίωση των β-κυττάρων, συμμετέχουν στη ρύθμιση της βιοσύνθεσης και έκκρι-σης της ινσουλίνης, στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων, ενώ παράλληλα συμμετέχουν στις επιπλοκές που σχετίζονται με το σακχαρώδη διαβήτη. Συνεπώς συγκεκριμένα μόρια miRNAs μπο-ρεί να αποτελέσουν μελλοντικούς θεραπευτικούς στόχους στους α-σθενείς με ΣΔτ2. Τέλος τα αποτελέσματα των πρώτων μελετών που διερεύνησαν τα επίπεδα συγκεκριμένων miRNAs σε ασθενείς με ΣΔτ2 είναι αρκετά υποσχόμενα ως προς τη μελλοντική χρήση τους ως βιοδείκτες στο σακχαρώδη διαβήτη.


1. Ambros V. The functions of animal microRNAs. Nature 2004, 431: 350-3552. Arroyo JD, Chevillet JR, Kroh EM, Ruf IK, Pritchard CC, Gibson DF,

et al. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108: 5003-5008

3. Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004, 116: 281-297

4. Bentwich I, Avniel A, Karov Y, Aharonov R, Gilad S, Barad O, et al. Identification of hundreds of conserved and nonconserved human mi-croRNAs. Nat Genet 2005, 37: 766-770

5. Cohen A, Horton ES. Progress in the treatment of type 2 diabetes: new pharmacologic approaches to improve glycemic control. Curr Med Res Opin 2007, 23: 905-917

6. Distefano JK, Watanabe RM. Pharmacogenetics of Anti-Diabetes Drugs. Pharmaceuticals 2010, 3: 2610-2646

7. El Ouaamari A, Baroukh N, Martens GA, Lebrun P, Pipeleers D, van Obberghen E. miR-375 targets 3'-phosphoinositide-dependent protein


kinase-1 and regulates glucose-induced biological responses in pancreatic beta-cells. Diabetes 2008, 57: 2708-2717

8. Esau C, Kang X, Peralta E, Hanson E, Marcusson EG, Ravichandran LV, et al. MicroRNA-143 regulates adipocyte differentiation. J Biol Chem 2004, 279: 52361-52365

9. Guay C, Roggli E, Nesca V, Jacovetti C, Regazzi R. Diabetes mellitus, a microRNA-related disease? Transl Res 2011, 157: 253-264

10. Güller I, Russell AP. MicroRNAs in skeletal muscle: their role and regula-tion in development, disease and function. J Physiol 2010, 588: 4075-4087

11. Kadamkode V, Banerjee G. Micro RNA: An epigenetic regulator of type 2 diabetes. Microrna 2014, 3: 86-97

12. Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y, Takeshita F, Matsuki Y, Ochiya T. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J Biol Chem 2010, 285: 17442-17452

13. Li S, Chen X, Zhang H, Liang X, Xiang Y, Yu C, et al. Differential expression of microRNAs in mouse liver under aberrant energy metabolic status. J Lipid Res 2009, 50: 1756-1765

14. Lynn FC. Meta-regulation: microRNA regulation of glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab 2009, 20: 452-459

15. Poy MN, Hausser J, Trajkovski M, Braun M, Collins S, Rorsman P, et al. miR-375 maintains normal pancreatic alpha- and beta-cell mass. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106: 5813-5818

16. Samuel VT, Shulman GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell 2012, 148: 852-871

17. Tang X, Tang G, Ozcan S. Role of microRNAs in diabetes. Biochim Biophys Acta 2008, 1779: 697-701

18. Zampetaki A, Kiechl S, Drozdov I, Willeit P, Mayr U, Prokopi M, et al. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes. Circ Res 2010, 107: 810-817

19. Zhao X, Mohan R, Özcan S, Tang X. MicroRNA-30d induces insulin transcription factor MafA and insulin production by targeting mitogen-activated protein 4 kinase 4 (MAP4K4) in pancreatic β-cells. J Biol Chem 2012, 287: 31155-31164

20. Zhu H, Fan GC. Extracellular/circulating microRNAs and their potential role in cardiovascular disease. Am J Cardiovasc Dis 2011, 1: 138-149

Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων στο σακχαρώδη διαβήτη

Α.Α. Τσατσούλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Όπως είναι γνωστό, τα μιτοχόνδρια αποτελούν μονάδες παραγω-γής ενέργειας των κυττάρων και αφθονούν σε ιστούς που χρειάζο-νται ενέργεια, όπως ο σκελετικός και o καρδιακός μυς, ο εγκέφαλος και το ήπαρ. Πρωταρχικός τους ρόλος είναι η παραγωγή τριφωσφο-ρικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) από τον καταβολισμό των συστατικών της τροφής. Η παραγωγή ΑΤΡ απαιτεί δύο κύρια βήματα, την οξείδωση του νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτιδίου (ΝΑDΗ) ή του φλαβινο-αδενινο-δινουκλεοτιδίου (FΑDΗ2) και τη φωσφορυλίωση της διφω-σφορικής αδενοσίνης (ΑDΡ) σε ΑΤΡ (οξειδωτική φωσφορυλίωση).

Τα ΝΑDΗ και FADH2 παράγονται κατά το μεταβολισμό της γλυκόζης μέσω της γλυκολυτικής οδού και του κύκλου του τρικαρβο-ξυλικού οξέος ή τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων. Τα NADH και FADH2 οξειδώνονται σε ΝΑD και FAD αντίστοιχα, ενώ πρωτόνια αντλούνται στο διαμεμβρανικό χώρο των μιτοχονδρίων μέσω των συμπλεγμάτων Ι, ΙΙΙ και ΙV της αναπνευστικής αλύσου δημιουργώ-ντας έτσι ένα ηλεκτροχημικό “gradient” πρωτονίων. Πρωτόνια δι-αχεόμενα προς τα πίσω οδηγούν στη σύνθεση ΑΤΡ με τη βοήθεια του ενζύμου ΑΤΡ-άση (σύμπλεγμα ΙV) (Εικόνα 1). Το παραγόμενο ΑΤΡ μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα, ανταλλασσόμενο με ADP, και χρησιμοποιείται για τις διάφορες βιολογικές αντιδράσεις που απαιτούν ενέργεια.

Από την άλλη μεριά τα μιτοχόνδρια παράγουν θερμότητα μέσω ενός μηχανισμού που είναι γνωστός ως «φαινόμενο διαφυγής πρω-τονίων». Η διαφυγή πρωτονίων από το διαμεμβρανικό χώρο (αποσύ-

100 Α.Α. Τσατσούλης

ζευξη) παράγει θερμότητα αντί ΑΤΡ με τη βοήθεια αποσυζευκτικών πρωτεϊνών (UCPs). Μια τέτοια φυσική πρωτεΐνη είναι η UCP1, η ο-ποία βρίσκεται μόνο στο φαιό λιπώδη ιστό, και οι πρωτεΐνες UCP2 και UCP3, που εκφράζονται σε διάφορους ιστούς και κυρίως στους σκελετικούς μυς και στα παγκρεατικά β-κύτταρα.

Οι αλλαγές στη μιτοχονδριακή συζευκτική ικανότητα, λόγω ποι-κιλίας στις UCPs, φαίνεται να καθορίζουν την αναλογία των θερ-μίδων που καταναλώνονται για την παραγωγή ΑΤΡ έναντι εκείνων που χρησιμοποιούνται για παραγωγή θερμότητας. Η παρουσία μεγα-λύτερων ποσοτήτων UCPs στους σκελετικούς μυς κάνει τα μιτοχόν-δρια λιγότερο αποδοτικά επιτρέποντας μεγαλύτερη απώλεια ενέρ-γειας ως θερμότητα. Το γεγονός αυτό αναγκάζει τα μιτοχόνδρια να οξειδώσουν περαιτέρω ακετυλο-συνένζυμο Α (ακετυλο-CοA), προ-κειμένου να παραχθεί η απαραίτητη ποσότητα ΑΤΡ που χρειάζεται το κύτταρο. Οι αυξημένες ανάγκες σε ακετυλο-CοA καλύπτονται είτε μέσω της πρόσληψης της τροφής είτε μέσω της αποθηκευμένης ενέργειας στο λιπώδη ιστό με αποτέλεσμα την απώλεια σωματι-

Εικόνα 1. Τα μιτοχονδριακά μεταβολικά μονοπάτια παραγωγής ATP.

pyruvate

pyruvate

ETC

TCAcycle

acetyl-CoAcitrate

malateNADH

NAD–ADP ATPH+

H+

O2

O2–

O2–H2O O2 H2O

H+ H+ H+

I II IIIAOX IV

V

Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων στο σακχαρώδη διαβήτη 101

κού βάρους. Έτσι σε άτομα με υψηλή συζευκτική ικανότητα η πε-ρισσότερη ενέργεια από την οξείδωση των συστατικών της τροφής χρησιμοποιείται για την παραγωγή ΑΤΡ, με σχετικά μικρή απώλεια ως θερμότητα, και η περίσσεια ενέργειας αποθηκεύεται ως λίπος.

Από την άλλη πλευρά, σε άτομα με χαμηλή συζευκτική απόδο-ση μεγαλύτερο ποσοστό της ενέργειας χάνεται ως θερμότητα και με τον τρόπο αυτό αυξάνεται η οξείδωση των συστατικών της τροφής για τις ενεργειακές ανάγκες του οργανισμού. Η διαφορετική ικα-νότητα σύζευξης μπορεί να εξηγήσει γιατί τα άτομα παρουσιάζουν διαφορετική απόκριση, όσον αφορά το σωματικό βάρος, σε κατα-στάσεις παρόμοιας θερμιδικής ένδειας ή περίσσειας.

Εκτός από την παραγωγή ενέργειας κατά την οξειδωτική φω-σφορυλίωση παράγονται δραστικές ρίζες οξυγόνου (ROS). Η ά-ντληση των πρωτονίων κατά μήκος της έσω μιτοχονδριακής μεμ-βράνης μέσω της συσσώρευσης ηλεκτρονίων κάνει τα μιτοχόνδρια την κύρια πηγή παραγωγής ROS. Όταν η αλυσίδα μεταφοράς η-λεκτρονίων κορεστεί, τότε ηλεκτρόνια από τα συμπλέγματα Ι και ΙΙΙ μπορούν να περάσουν ελεύθερα και να ενωθούν με το Ο2 δη-μιουργώντας ανιόντα υπεροξειδίου, τα οποία μπορεί να αναχθούν περαιτέρω σε ιόντα υδροξυλίου (ΟΗ–), που αποτελούν έναν ισχυρό οξειδωτικό παράγοντα.

Σε καταστάσεις πρόσληψης περίσσειας ενέργειας μέσω των τρο-φών, σε σχέση με τις μεταβολικές ανάγκες του οργανισμού, και στε-νής μιτοχονδριακής σύζευξης παρατηρείται κορεσμός των συμπλεγ-μάτων της αναπνευστικής αλύσου από ηλεκτρόνια και η άντληση πρωτονίων φτάνει στο μέγιστο. Η αναπνευστική αλυσίδα επιβραδύ-νεται και ηλεκτρόνια απελευθερώνονται άμεσα και συνδεόμενα με οξυγόνο σχηματίζουν ROS. Με τον καιρό η περίσσεια παραγωγής ROS μπορεί να ξεπεράσει την αντιοξειδωτική ικανότητα των μιτο-χονδρίων προκαλώντας τελικά κυτταρική βλάβη ή θάνατο.

Η μεγαλύτερη αποσύζευξη των μιτοχονδρίων, η οποία βοηθά στην αποσυμφόρηση των πρωτονίων, μειώνει την παραγωγή ROS και προφυλάσσει τα μιτοχόνδρια κι άλλες κυτταρικές πρωτεΐνες και λιπίδια από οξειδωτική βλάβη. Έτσι οι καταστάσεις που μειώνουν το “gradient” των πρωτονίων (αποσύζευξη, περιορισμός θερμίδων) προφυλάσσουν από καταστάσεις που συνοδεύονται από οξειδωτι-κό stress (γήρας, διαβήτης).


ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Η παθογένεια του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) περιλαμ-βάνει δύο κύριες διαταραχές, την αντίσταση των κυττάρων στόχων (μυϊκού κυττάρου, ηπατοκυττάρου και λιποκυττάρου) στις μεταβολι-κές δράσεις της ινσουλίνης και τη δυσλειτουργία των παγκρεατικών β-κυττάρων. Και οι δύο αυτές διαταραχές αναγνωρίζονται νωρίς στη νοσολογική εξέλιξη του ΣΔτ2, η οποία χαρακτηρίζεται από προοδευ-τική έκπτωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων. Όμως θεωρείται ότι η ευαισθησία των κυττάρων-στόχων στη δράση της ινσουλίνης εί-ναι διαταραγμένη νωρίς, ενώ η επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας στην πάροδο του χρόνου σχετίζεται με τη δυσλειτουργία των β-κυττάρων.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζεται στενά με την κεντρική παχυσαρκία και οφείλεται κυρίως στην έκτοπη εναπόθεση λίπους στο ήπαρ και τα άλλα όργανα και στην απελευθέρωση από το σπλα-χνικό λιπώδη ιστό προφλεγμονωδών κυτταροκινών και πεπτιδίων, τα οποία με τη σειρά τους ενεργοποιούν σερινικές κινάσες, που μπλοκάρουν τη δράση της ινσουλίνης μέσω της μεταβολικής οδού της ΡΙ3-κινάσης. Οι ίδιοι παράγοντες, δρώντας στα β-κύτταρα, συμ-βάλλουν και στη δυσλειτουργία των κυττάρων αυτών.

Στην παρούσα ανασκόπηση θα εστιάσουμε στο ρόλο των μιτοχον-δρίων και των ROS στην παθογένεια του ΣΔτ2 και των επιπλοκών του.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

Η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων σχετίζεται με την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη στο ΣΔτ2. Μελέτες σε απομονωμένα μι-τοχόνδρια από βιοψίες μυών ατόμων με αντίσταση στην ινσουλίνη έχουν αναδείξει μειωμένη έκφραση μιτοχονδριακών γονιδίων, μειω-μένο μιτοχονδριακό DNA, χαμηλή πρωτεϊνική έκφραση υποομάδων της αναπνευστικής αλύσου, μειωμένη δραστικότητα οξειδωτικών εν-ζύμων και μειωμένο μέγεθος και πυκνότητα των μιτοχονδρίων. Δι-αταραχή του βασικού και ινσουλινο-διεγειρόμενου μιτοχονδριακού μεταβολισμού in vivo έχει επίσης διαπιστωθεί σε ασθενείς με ΣΔτ2 και σε πρώτου βαθμού συγγενείς τους.

Η διαταραγμένη βιογένεση των μιτοχονδρίων μπορεί να είναι η


αιτία του μειωμένου αριθμού τους, καθώς και της μειωμένης ικανότη-τάς τους για οξειδωτική φωσφορυλίωση στο διαβήτη. Ένας σημαντι-κός παράγοντας που προάγει τη μιτοχονδριακή βιογένεση σε μορια-κό επίπεδο είναι ο συν-ενεργοποιητής 1α των ενεργοποιημένων υπο-δοχέων πολλαπλασιασμού των υπεροξυσωματίων (PGC-1α). Βιοψίες μυών ασθενών με ΣΔτ2 έχουν δείξει μειωμένα επίπεδα του PGC-1α.

Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί και από βιοψίες μυών ηλικιωμένων ατόμων σε σύγκριση με μάρτυρες νεότερης ηλικίας. Άλλες μελέτες έχουν δείξει συσσώρευση λιπιδίων στα μυοκύτταρα και σχετική μείωση της αναλογίας των ενζύμων που ρυθμίζουν την οξείδωση των λιπαρών οξέων έναντι εκείνων της γλυκολυτικής οδού.

Από τις παραπάνω μελέτες έχει τεθεί η υπόθεση ότι γενετικές ή επίκτητες διαταραχές των μιτοχονδρίων στους σκελετικούς μυς συνο-δεύονται από συσσώρευση ενδοκυττάριων μεταβολιτών των λιπιδίων, όπως διακυλγλυκερόλης και κεραμιδίων, τα οποία μέσω ενεργοποί-ησης σερινικών κινασών παρεμβάλλονται στη σηματοδότηση της ιν-σουλίνης και στην ενδοκυττάρια μεταφορά των γλυκοζομεταφορέων προκαλώντας αντίσταση στην ινσουλίνη και τελικά ΣΔτ2 (Εικόνα 2).

Πρόσφατα έχει προταθεί η υπόθεση της μεταβολικής υπερφόρ-τωσης των μιτοχονδρίων στους σκελετικούς μυς ως η κύρια αιτία αντίστασης στην ινσουλίνη. Σύμφωνα με την υπόθεση αυτή η πε-ρίσσεια διατροφικής πρόσληψης ενέργειας συνοδεύεται από αυ-ξημένο παρά μειωμένο ρυθμό β-οξείδωσης στους σκελετικούς μυς. Στην περίπτωση αυτή ένα μεγάλο μέρος των λιπαρών οξέων που εισέρχεται στα μιτοχόνδρια παραμένει μερικώς οξειδωμένο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση ακυλ-καρνιτίνης και άλλων με-ταβολιτών, που επάγουν το μηχανισμό αντίστασης στην ινσουλίνη.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ Β-ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Πέρα από τη δράση τους στους ινσουλινο-ευαίσθητους κυτταρι-κούς στόχους τα μιτοχόνδρια παίζουν σημαντικό ρόλο στην έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Όπως φαίνεται στην εικόνα 3, οποιαδήποτε διαταραχή στη μιτοχονδριακή λειτουρ-γία που μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή ATP έχει επίπτωση στην ικανότητα της γλυκόζης να διεγείρει την παραγωγή ινσουλίνης. Μάλιστα αλλαγές στη δραστικότητα της UCP2, η οποία εκφράζεται


στα νησίδια του παγκρέατος, είναι ιδιαίτερα σημαντικές, δεδομένης της δράσης της στη μείωση της παραγωγής ΑΤΡ.

Μελέτες έχουν δείξει ότι ποντίκια με γενετική απάλειψη της UCP2 εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα ΑΤΡ και αυξημένη γλυκοζο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης. Επίσης η απώλεια πρώτης φάσης έκκρισης ινσουλίνης σε παχύσαρκα ποντίκια μπορεί να επανέλθει με την απάλειψη της UCP2. Αντίθετα σε υπερέκφραση της UCP2 αναστέλλεται η γλυκοζο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης.

Η UCP2 πιθανώς να αποτελεί το σύνδεσμο μεταξύ της παραγω-γής ROS και της διαταραγμένης έκκρισης ινσουλίνης και να ευθύνε-ται για την προοδευτική επιδείνωση του ΣΔτ2. Σύμφωνα με την υπό-θεση αυτή, νησίδια τα οποία εκτίθενται σε αυξημένη συγκέντρωση

Mitochondrial dysfunctiondecreased number, alteredmorphology

FATPs

ROS

IRS-1 Y - P +

+

+

S - PP13K

Akt

GLUT4

Increaseddiacylglycerolfatty acyl-CoA,ceramides

Serine kinasesPKCsJNK, IKKβ

FattyAcyl-CoA

Glucose

InsulinInsulinReceptor

FAs FAs

Εικόνα 2. Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και αντίσταση των κυττάρων-στόχων στη δράση της ινσουλίνης.


γλυκόζης και λιπαρών οξέων μπορεί να παράγουν μεγαλύτερη πο-σότητα ROS, που με τη σειρά τους ενεργοποιούν την UCP2 με απο-τέλεσμα τη μείωση της παραγωγής ΑΤΡ και την έκκριση ινσουλίνης.

Έτσι εκτός από τη γλυκόλυση και τη δράση της γλυκοκινάσης, που αποτελούν τους κύριους παράγοντες έκκρισης ινσουλίνης στο ερέθισμα της γλυκόζης, φαίνεται ότι και τα μιτοχόνδρια, και ιδιαί-τερα η UCP2, συμβάλλουν στην παραγωγή ΑΤΡ και κατ’ επέκταση στην έκκριση ινσουλίνης.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ROS ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΟΥ

Η παραγωγή ROS στα μιτοχόνδρια θεωρείται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια, τη νοσολογική εξέλιξη και τις μακρο-χρόνιες διαβητικές επιπλοκές του ΣΔτ2. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης ή/και των λιπαρών οξέων οδηγούν σε

Εικόνα 3. Ο ρόλος των μιτοχονδρίων στην έκκριση της ινσουλίνης.

GLUT2

Glu Glu

Glu-6-P

Oxidativedamage

ATP

InsulinRelease

Voltage-dependentcalciumchannel

UCP2

Ca+ (in)

K+ (out)

KATP (channel)

O2–

Pyruvate

TCA


αυξημένη παραγωγή ROS διαταράσσοντας τόσο την έκκριση ινσουλί-νης, όσο και την ευαισθησία στη δράση της. Επιπλέον σε μη ινσουλινο-ευαίσθητους ιστούς η οξειδωτική βλάβη, που προκαλείται από τη χρό-νια έκθεση στα υψηλά επίπεδα γλυκόζης και ελεύθερων λιπαρών οξέ-ων, συμβάλλει στην εμφάνιση και εξέλιξη των επιπλοκών του διαβήτη.

Γενικώς θεωρείται ότι επί παρουσίας περίσσειας πρόσληψης ε-νέργειας αυξάνεται η είσοδος του ενεργειακού υποστρώματος στα μιτοχόνδρια με αποτέλεσμα την αύξηση της αναλογίας NADH/NAD και FADH2/FAD και τη δημιουργία υψηλού δυναμικού με συνέπεια τη διαφυγή ηλεκτρονίων. Ιδιαίτερα αυτό μπορεί να συμβεί στα κλα-σικά σημεία των διαβητικών επιπλοκών, όπως τον αμφιβληστροει-δή χιτώνα, τους νεφρούς, τα νεύρα και το ενδοθήλιο των αγγείων, δηλαδή στα κύτταρα που προσλαμβάνουν γλυκόζη με διευκολυνό-μενη διάχυση, ανεξάρτητη από την ινσουλίνη. Κατ' αυτό τον τρόπο λοιπόν οι ROS εμπλέκονται σε ένα φαύλο κύκλο ανατροφοδοτού-μενης διεργασίας, η οποία ευνοεί την ανάπτυξη και επιδείνωση της διαβητικής κατάστασης και των διαβητικών επιπλοκών.

Η παραπάνω υπόθεση όμως έχει υποστεί κριτική, γιατί θεωρείται υπεραπλουστευμένη, και δεν υποστηρίζεται από όλες τις μελέτες. Παραδείγματος χάριν, καλλιέργειες ηπατοκυττάρων εκτεθειμένες σε υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης συνθέτουν περισσότερο γλυκογόνο παρά αυξάνουν το οξειδωτικό τους δυναμικό. Επίσης άλλες μελέτες δεν υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η γλυκόζη επάγει την παραγωγή ROS σε κυτταρικό επίπεδο.

Εκτός από την παραγωγή ROS υπάρχουν ενδείξεις για παρου-σία οξειδωτικής βλάβης σε άτομα με διαβήτη και πειραματόζωα. Είναι γνωστό ότι το οξειδωτικό stress επάγει τη δημιουργία προϊ-όντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης, τα οποία εμπλέκονται στην παθογένεια των διαβητικών επιπλοκών. Τέλος έχουν παρατηρηθεί υψηλά επίπεδα οξειδωμένης LDL-χοληστερόλης σε άτομα με ΣΔτ2, τα οποία και συμβάλλουν στη μακροαγγειακή νόσο.

ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ, ΔΙΑΣΠΑΣΗ ΚΑΙ ΣΥΝΤΗΞΗ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ

Πέρα από τη μιτοχονδριακή λειτουργία ο ΣΔτ2 σχετίζεται και με αλλαγές στο μέγεθος, τον αριθμό και τη μορφολογία των μιτοχον-


δρίων των μυϊκών κυττάρων. Βιοψίες σκελετικών μυών από άτομα με ΣΔτ2 και παχυσαρκία αποκαλύπτουν ότι τα μιτοχόνδρια έχουν χαμηλή πυκνότητα και μειωμένο μέγεθος, το οποίο σχετίζεται με την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Επίσης τα μιτοχόνδρια υφίστανται συχνές μεταβολές σύντηξης και κατάτμησης, οι οποίες φαίνεται ότι ρυθμίζουν τη λειτουργία των β-κυττάρων και την ευαισθησία τους στην απόπτωση. Έτσι η έκθεση των νησιδιακών β-κυττάρων σε υψηλή διατροφική ενέργεια, in vitro, οδηγεί σε διακοπή της σύντηξης και στην κατάτμηση των μιτοχον-δρίων. Η αλλαγή της δυναμικής των μιτοχονδρίων από τη σχάση σε σύντηξη φαίνεται ότι προστατεύει τα β-κύτταρα από την απόπτωση.

Οι αλλαγές στη δομική ακεραιότητα των μιτοχονδρίων εξαρ-τώνται από ορισμένες πρωτεΐνες, περιλαμβανομένων των δύο ισο-μορφών της μιτοφουσίνης (MFN), οι οποίες εμπλέκονται στη δι-άσπαση των μιτοχονδρίων, και της presenilin-associated rhomboid-like (PARL) πρωτεΐνης, που είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση της μορφολογικής ακεραιότητας των μιτοχονδρίων. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παχυσαρκία σχετίζεται με μειωμένη έκφραση της ΜFN, ενώ πολυμορφισμοί της ΡΑRL πρωτεΐνης σχετίζονται με την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ

Με βάση τα παραπάνω θεραπευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στα μιτοχόνδρια μπορεί να αποδειχθούν αποτελεσματικές στην πρόλη-ψη, θεραπεία ή/και τη μείωση των επιπλοκών του διαβήτη (Εικόνα 4).

H άσκηση αυξάνει τη μιτοχονδριακή βιογένεση επηρεάζοντας τον PGC-1α και ενεργοποιώντας την ΑΜΡ-κινάση (AMPK), η ο-ποία βελτιώνει την οξείδωση της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων. Ο περιορισμός της κατανάλωσης θερμίδων ευνοεί τη βιογένεση των μιτοχονδρίων, τη χρησιμοποίηση Ο2, την παραγωγή ΑΤΡ και την έκ-φραση της σιρτουίνης 1 (SIRT-1), η οποία ενεργοποιεί τον PGC-1α. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι τα n-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα ενεργοποιούν την ΑΜΡΚ ευνοώντας τη μιτοχονδριακή βιογένεση και ενισχύουν τον καταβολισμό των λιπιδίων στο λιπώδη ιστό και το ήπαρ καταστέλλοντας τη λιπογένεση.

Οι φαρμακευτικοί παράγοντες που βελτιώνουν τη μιτοχονδρι-


ακή λειτουργία περιλαμβάνουν τη μετφορμίνη και τις γλιταζόνες. Η πρώτη, που αποτελεί τη θεραπεία πρώτης εκλογής στην αντιμε-τώπιση του ΣΔτ2, αναστέλλει την παραγωγή ROS, ενεργοποιεί την ΑΜΡΚ και ευνοεί τον πολλαπλασιασμό των μιτοχονδρίων. Οι γλι-ταζόνες, από την άλλη μεριά, επάγουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση στο λιπώδη ιστό, καθώς και την έκφραση του PGC-1α και γονιδίων στη μεταβολική οδό οξείδωσης των λιπαρών οξέων.

Νεότερες προσεγγίσεις υπάρχουν στον ορίζοντα. Η ρεσβερατρό-λη, συστατικό του κόκκινου κρασιού, είναι ένας ενεργοποιητής της SIRT-1, τουλάχιστον σε πειραματόζωα, που βελτιώνει την αντίστα-ση στην ινσουλίνη, επάγει γονίδια της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και ενεργοποιεί τον παράγοντα PGC-1α. Πρόσφατα έχει αναφερθεί ότι η λιποκίνη απελίνη ενισχύει την πυκνότητα των μιτοχονδρίων στους μυς ανεξάρτητα από την ΑΜΡΚ και PGC-1α.

Το συνένζυμο Q (CoQ) έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες και είναι ευρέως διαθέσιμο ως συμπλήρωμα υγείας, αλλά δε διαπερνά εύκολα τα μιτοχόνδρια. Το πρόβλημα αυτό έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη λι-πόφιλων σκευασμάτων, τα οποία διεισδύουν εύκολα στα μιτοχόνδρια και φαίνεται ότι ασκούν αντιοξειδωτική δράση. Τέλος άλλες προσεγγί-σεις περιλαμβάνουν συνθετικά πεπτίδια με αντιοξειδωτικές ιδιότητες.

Εικόνα 4. Θεραπευτικές προσεγγίσεις με στόχο τη βελτίωση της μιτοχονδρι-ακής λειτουργίας.

NutritionCalorie restrictionPUFAs

Exercise

Mitochondrial biogenesisROS productionMetabolic targetsPyruvate dehydrogenaseEnzymes regulating fatty acid fluxAMPKSIRT1Heme oxygenaseCoenzyme Q biosynthesis

Pharmacologic therapy



Διαταραχές των μιτοχονδρίων που περιλαμβάνουν τη λειτουρ-γία, τον αριθμό και τη μορφολογία τους έχουν σπουδαίο ρόλο στην παθοφυσιολογία του ΣΔτ2. Οι διαταραχές αυτές εξηγούν εν μέρει τη μείωση της ευαισθησίας των σκελετικών μυών, του ήπατος και του λιπώδους ιστού στη δράση της ινσουλίνης, καθώς και την ελατ-τωματική έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, συμβάλλοντας έτσι στην προοδευτική επιδείνωση της πορείας του ΣΔτ2.

Επιπλέον η παραγωγή ROS στα μιτοχόνδρια, παρουσία αυξη-μένων επιπέδων γλυκόζης και λιπαρών οξέων, προκαλεί οξειδωτι-κή βλάβη σε μη ινσουλινο-ευαίσθητους ιστούς συμβάλλοντας στην εμφάνιση και εξέλιξη των μακροχρόνιων επιπλοκών του διαβήτη.

Νέες θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στη μιτοχονδρι-ακή λειτουργία και την παραγωγή ROS αναμένεται να αποβούν ωφέλιμες στην αντιμετώπιση του διαβήτη και των επιπλοκών του.


1. Affourtit C, Brand MD. On the role of uncoupling protein-2 in pancreatic beta cells. Biochim Biophys Acta 2008, 1777: 973-979

2. Befroy DE, Petersen KF, Dufour S, Mason GF, de Graaf RA, Rothman DL, et al. Impaired mitochondrial substrate oxidation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic patients. Diabetes 2007, 56: 1376-1381

3. Blake R, Trounce IA. Mitochondrial dysfunction and complications associated with diabetes. Biochim Biophys Acta 2014, 1840: 1404-1412

4. Green K, Brand MD, Murphy MP. Prevention of mitochondrial oxidative damage as a therapeutic strategy in diabetes. Diabetes 2004, 53(Suppl 1): S110-S118

5. Herlein JA, Fink BD, Sivitz WI. Superoxide production by mitochondria of insulin-sensitive tissues: mechanistic differences and effect of early diabetes. Metabolism 2010, 59: 247-257

6. Koves TR, Ussher JR, Noland RC, Slentz D, Mosedale M, Ilkayeva O, et al. Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance. Cell Metab 2008, 7: 45-56

7. Krauss S, Zhang CY, Scorrano L, Dalgaard LT, St-Pierre J, Grey ST, et al. Superoxide-mediated activation of uncoupling protein 2 causes pancreatic beta cell dysfunction. J Clin Invest 2003, 112: 1831-1842

8. Liesa M, Shirihai OS. Mitochondrial dynamics in the regulation of nu-trient utilization and energy expenditure. Cell Metab 2013, 17: 491-506


9. Montgomery MK, Turner N. Mitochondrial dysfunction and insulin re-sistance: an update. Endocr Connect 2015, 4: R1-R15

10. Mulder H, Ling C. Mitochondrial dysfunction in pancreatic beta-cells in Type 2 diabetes. Mol Cell Endocrinol 2009, 297: 34-40

11. Patti ME, Corvera S. The role of mitochondria in the pathogenesis of type 2 diabetes. Endocr Rev 2010, 31: 364-395

12. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2004, 350: 664-671

13. Sivitz WI, Yorek MA. Mitochondrial dysfunction in diabetes: from mo-lecular mechanisms to functional significance and therapeutic opportuni-ties. Antioxid Redox Signal 2010, 12: 537-577

14. Supale S, Li N, Brun T, Maechler P. Mitochondrial dysfunction in pan-creatic β cells. Trends Endocrinol Metab 2012, 23: 477-487

15. Turner N, Heilbronn LK. Is mitochondrial dysfunction a cause of insulin resistance? Trends Endocrinol Metab 2008, 19: 324-330

Η σημασία της εξατομίκευσης στη διαιτολογική θεραπεία του ατόμου με διαβήτη

Χ.Δ. Δημοσθενόπουλος

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο διαβήτης είναι μία πολύπλοκη, χρόνια ασθένεια, που απαιτεί συνεχή ιατρική περίθαλψη και πολυπαραγοντική αντιμετώπιση της νόσου με στρατηγικές μείωσης του συνολικού κινδύνου, πέραν του γλυκαιμικού ελέγχου. Η συνεχιζόμενη εκπαίδευση αυτοδιαχείρισης (diabetes self-management education-DSME) και υποστήριξης (diabetes self-management support- DSMS) των ασθενών είναι ζωτικής σημα-σίας για την πρόληψη των σοβαρών επιπλοκών και τη μείωση του κινδύνου μακροπρόθεσμων επιπλοκών.

Για πολλά άτομα με διαβήτη το πιο δύσκολο μέρος της θεραπείας είναι ο σχεδιασμός της διατροφής τους. Αποτελεί θέση της Αμερικα-νικής Διαβητολογικής Ένωσης (ADA) αλλά και άλλων μεγάλων ορ-γανισμών ότι δεν υπάρχει ένα είδος διατροφής και ένα διαιτολόγιο που να ταιριάζει σε όλα τα άτομα με διαβήτη, ενώ την ίδια στιγμή όλοι αναγνωρίζουν τον πρωταγωνιστικό ρόλο της διατροφικής θερα-πείας στη συνολική διαχείριση του διαβήτη. Για αυτό συνιστούν ότι κάθε άτομο με διαβήτη θα πρέπει να συμμετέχει ενεργά στην αυτο-διαχείριση, την εκπαίδευση και το σχεδιασμό της θεραπείας του και με τη βοήθεια του φορέα παροχής υγειονομικής περίθαλψής του και των ειδικών επιστημόνων υγείας να συμβάλλουν από κοινού στην α-νάπτυξη ενός εξατομικευμένου προγράμματος διατροφής.

Το ενδιαφέρον επικεντρώνεται στους πιθανούς τύπους των θε-ραπευτικών παρεμβάσεων μέσω διατροφής που μπορεί να εφαρ-μοστούν με στόχο τη ρύθμιση του διαβήτη, όπως είναι η μειωμένη ενεργειακή πρόσληψη λίπους, η καταμέτρηση υδατανθράκων, τα

112 Χ.Δ. Δημοσθενόπουλος

απλοποιημένα σχέδια γευμάτων, τα ισοδύναμα τροφίμων, η χρήση της αναλογίας ινσουλίνης με υδατάνθρακες, σε συνδυασμό με την προσθήκη σωματικής δραστηριότητας και τις κατάλληλες στρατηγι-κές αλλαγής διατροφικής συμπεριφοράς.

Συνήθως οι θεραπευτικές παρεμβάσεις σε σχέση με τη διατρο-φή αφορούν τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) την προσαρμογή της ινσουλίνης με βάση την καταμέτρηση υδατανθρά-κων (μέσω γραμμαρίων ή ισοδυνάμων), ενώ για τα άτομα με σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) τη μειωμένη πρόσληψη ενέργειας. Είναι σημαντικό τα άτομα με διαβήτη να συμμετέχουν ενεργά με τους επαγγελματίες υγείας στο να αναπτύξουν μαζί τις κατάλληλες διατροφικές παρεμβάσεις και ένα εξατομικευμένο σχέδιο διατρο-φής που να μπορούν να το εφαρμόσουν.

Ο ADA προτείνει ότι τα άτομα με διαβήτη πρέπει να λαμβάνουν εξατομικευμένη ιατρική διατροφική θεραπεία, όπως απαιτείται για την επίτευξη των στόχων της θεραπείας, κατά προτίμηση με ένα διαιτολό-γο/διατροφολόγο εξοικειωμένο με τα συστατικά της θεραπευτικής δι-ατροφής για το διαβήτη. Επίσης προτείνει ότι απαιτούνται πολλαπλές συναντήσεις, διάρκειας 45-90 λεπτών, σε τακτική βάση, ειδικά αμέσως μετά τη διάγνωση, για την παροχή ολοκληρωμένης εκπαίδευσης και παροχής συμβουλών. Ολοκληρωμένα προγράμματα εκπαίδευσης για άτομα με διαβήτη, που συμπεριλαμβάνουν και τη διατροφική θεραπεία τόσο σε εξατομικευμένη εκπαίδευση σε συνεδρίες, όσο και σε ομάδες, έχει αναφερθεί ότι οδηγούν σε μειώσεις της HbA1c κατά 0.3-1% για τα άτομα με ΣΔτ1 και κατά 0.5-2% για άτομα με ΣΔτ2.

Οι τρέχουσες διαιτητικές συστάσεις θεραπείας για την πρόληψη και τη θεραπεία του διαβήτη βασίζονται στις κατευθυντήριες οδη-γίες από μεγάλους οργανισμούς, όπως ο ADA, ο EASD/DNSG και άλλοι. Οι πρόσφατες διαιτητικές οδηγίες για τα άτομα με διαβήτη αντιστοιχούν πλέον σε ένα υγιεινό και ποικίλο πλάνο διατροφής, που βασίζεται στην εξατομίκευση των αναγκών του κάθε ατόμου.

ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η διατροφική αγωγή για τους ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη αποσκοπεί στο:

Εξατομίκευση και διατροφή στο διαβήτη 113

1. Να προωθήσει και να υποστηρίξει τις υγιεινές διατροφικές συ-νήθειες, δίνοντας έμφαση σε μια ποικιλία από τρόφιμα πλούσια σε πολύτιμα θρεπτικά συστατικά, σε κατάλληλα μεγέθη μερίδας, προκειμένου να βελτιωθεί η συνολική υγεία και συγκεκριμένα, για να συμβάλει στην:α) επίτευξη εξατομικευμένων στόχων γλυκόζης και λιπιδίων αί-

ματος,β) επίτευξη και διατήρηση των στόχων του σωματικού βάρους,γ) καθυστέρηση ή την πρόληψη των επιπλοκών του διαβήτη.

2. Να αντιμετωπίσει τις ατομικές ανάγκες διατροφής με βάση τις προσωπικές προτιμήσεις, τις πολιτιστικές ανάγκες, την κατάσταση της υγείας, την πρόσβαση σε υγιεινές επιλογές τροφίμων, την προ-θυμία και την ικανότητα για αλλαγές διατροφικής συμπεριφοράς.

3. Να εξασφαλίσει την ενδεικνυόμενη ενεργειακή πρόσληψη, ανά-λογα με το αν απαιτείται μείωση, διατήρηση ή αύξηση του σωμα-τικού βάρους, την κατάλληλη ποιοτική σύνθεση του διαιτολογίου, προσαρμοσμένη ανάλογα και με τη συνύπαρξη άλλων παθολο-γικών καταστάσεων και την αρμόζουσα κατανομή γευμάτων και υδατανθράκων στο εικοσιτετράωρο, ιδιαίτερα στα ινσουλινοθε-ραπευόμενα άτομα.

4. Να προτείνει το καταλληλότερο πλάνο γευμάτων για τον ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη το συνολικό αριθμό και τη συχνότητα των γευμάτων, την κατανομή των υδατανθράκων στα γεύματα, τη σύ-σταση των γευμάτων σε μακροθρεπτικά συστατικά, την επίδρα-ση της σύστασης του προηγούμενου γεύματος στο επόμενο και τέλος τα ωράρια κατανάλωσης των γευμάτων.

5. Να διατηρήσει την ευχαρίστηση της κατανάλωσης του φαγητού, περιορίζοντας ταυτόχρονα τις διαιτητικές επιλογές τροφίμων μόνο, όταν υποδεικνύεται από τις ισχύουσες επιστημονικές με-λέτες και οδηγίες.

6. Να παράσχει στα άτομα με διαβήτη όλα τα πρακτικά εργαλεία και τις οδηγίες για τον καθημερινό και σωστό προγραμματισμό των γευμάτων τους.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Η σωστή διατροφή συνιστάται για όλους τους ασθενείς με ΣΔτ1


και ΣΔτ2 ως ένα αποτελεσματικό συστατικό του συνολικού σχεδίου θεραπείας. Τα άτομα που πάσχουν από διαβήτη πρέπει να λαμβά-νουν εξατομικευμένη ιατρική διατροφική θεραπεία (Medical Nutri-tion Therapy - MNT), για να επιτευχθούν οι στόχοι της θεραπείας. Η ΜΝΤ πρέπει να είναι βασισμένη στις πρόσφατες συστάσεις για τη δίαιτα του διαβήτη και στην πρόσφατη επιστημονική βιβλιογρα-φία. Η θεραπεία του διαβήτη μέσω της σωστά δομημένης διατροφής μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένα αποτελέσματα (π.χ. στη μείωση της HbA1c, αποφυγή επιπλοκών, υψηλότερη καρδιοπροστασία). Ει-δικότερα για τα άτομα με ΣΔτ1, η συμμετοχή σε ένα εντατικό, ευέ-λικτο εκπαιδευτικό πρόγραμμα θεραπείας με ινσουλίνη, με τη χρή-ση της καταμέτρησης υδατανθράκων, με ισοδύναμα ή γραμμάρια μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.

ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΟ ΠΛΑΝΟ ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΙΑ ΜΑΚΡΟΘΡΕΠΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ

Τα πιο πρόσφατα επιστημονικά στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρ-χει ένα ιδανικό ποσοστό θερμίδων από υδατάνθρακες, πρωτεΐνες και λίπος για όλα τα άτομα με διαβήτη. Ως εκ τούτου, η κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών θα πρέπει να βασίζεται στην εξατο-μικευμένη αξιολόγηση, στις τρέχουσες διατροφικές συνήθειες, στις προτιμήσεις και τους μεταβολικούς στόχους για το κάθε άτομο. Το ποσό των υδατανθράκων και η διαθέσιμη ινσουλίνη μπορεί να είναι από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που επηρεάζουν τη γλυκαι-μική ανταπόκριση μετά το φαγητό και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά το σχεδιασμό του πλάνου διατροφής.

Αν και οι περισσότερες μελέτες δείχνουν ότι τα άτομα με δια-βήτη προσλαμβάνουν κατά μέσο όρο περίπου το 45% των θερμίδων τους από υδατάνθρακες, το 36-40% των θερμίδων τους από λίπος και το 16-18% από πρωτεΐνες, οι πιο πρόσφατες οδηγίες, π.χ. από τον ADA, αναφέρουν ότι η αναλογία αυτή μπορεί να τροποποιηθεί με βάση τις ανάγκες, τον τρόπο ζωής, τη δραστηριότητα και το βι-οχημικό προφίλ του κάθε ασθενούς.

Για τη ρύθμιση του διαβήτη μπορούμε πλέον να επιλέξουμε, ε-ξατομικεύοντας τις οδηγίες μας, κάποιο από τα προτεινόμενα πλά-να διατροφής. Μία ποικιλία διατροφικών προτύπων φαίνεται πως


μπορεί να είναι αποτελεσματική στη διαχείριση του διαβήτη, συ-μπεριλαμβανομένων του μεσογειακού προτύπου, της διατροφικής προσέγγισης για την αντιμετώπιση της υπέρτασης (δίαιτα DASH), του χορτοφαγικού διαιτολογίου (vegan ή χορτοφαγικό), του διαιτο-λογίου με περιορισμένο λίπος ή υδατάνθρακες.

ΔΙΑΒΗΤΗΣ, ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ

Οι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι ενήλικες με ΣΔτ2 ή όσοι βρίσκονται σε κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη είναι σημαντικό να επιδιώκουν μία μείωση της κατανάλωσης ενέργειας, διατηρώντας παράλληλα μια υ-γιεινή διατροφή, ώστε να επιτύχουν την επιθυμητή απώλεια βάρους. Για τα υπέρβαρα και τα παχύσαρκα άτομα με διαβήτη, που έχουν Δείκτη Μάζας Σώματος [ΔΜΣ] >25 kg/m2, η πρόσληψη ενέργειας συστήνεται να μειωθεί κατά 500-1000 kcal ημερησίως σε σχέση με τις υπολογιζόμενες ημερήσιες ανάγκες του συγκεκριμένου ατόμου. Δεδο-μένου ότι ένας τέτοιος στόχος είναι συχνά δύσκολος να εφαρμοστεί, ειδικά όταν υπάρχει ιστορικό παχυσαρκίας, συστήνεται τουλάχιστον η μείωση του σωματικού βάρους κατά 5 - 10% του αρχικού σωματι-κού βάρους. Παράλληλα απαιτείται η αύξηση της κατανάλωσης ενέρ-γειας με την κατάλληλη άσκηση για την επίτευξη του συγκεκριμένου στόχου βάρους μέσα από τη μεγαλύτερη απώλεια σωματικού λίπους.

Οι περισσότεροι επιστημονικοί οργανισμοί και φορείς, όπως ο European Association for the Study of Diabetes, ο American Diabetes Association και το Blood Institute Obesity Education Initiative Ex-pert Panel, συνιστούν τη χρήση μικτών υποθερμιδικών διαιτολογίων, που στοχεύουν σε ένα αρχικό θερμιδικό έλλειμμα ίσο με 500-1.000 kcal/ημέρα, παρέχοντας 1.000- 1.200 kcal/ημέρα για τις γυναίκες και 1.200-1.600 kcal/ημέρα για τους άντρες, με στόχο την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, όταν αυτή συνυπάρχει ή προϋπάρχει του διαβήτη.

Η απώλεια βάρους μέσα από ένα μέτρια υποθερμιδικό πρόγραμμα διατροφής μπορεί να παρέχει κλινικά οφέλη στα άτομα με διαβήτη, ιδιαίτερα σε όσους βρίσκονται στα αρχικά στάδια της πορείας της α-σθένειας. Για την επίτευξη μίας μέτριας απώλειας βάρους συνιστώνται εντατικές παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής με συνεχή υποστήριξη από ειδικούς, με συχνή παρακολούθηση. Μία απώλεια βάρους της τάξης των 2-8 κιλών μπορεί να παρέχει κλινικά οφέλη σε άτομα με ΣΔτ2,


ειδικά στα πρώτα στάδια της πορείας της ασθένειας. Αν και αρκετές μελέτες οδήγησαν σε βελτιώσεις της HbA1c από το πρώτο έτος, δεν είναι όλες οι παρεμβάσεις απώλειας βάρους τόσο αποτελεσματικές σε αυτό το χρονικό διάστημα. Παράλληλα με την απώλεια του βάρους οι πιο σταθερά κοινοποιηθείσες αλλαγές στους παράγοντες καρδιο-αγγειακού κινδύνου ήταν η αύξηση της HDL-χοληστερόλη, η μείωση των τριγλυκεριδίων και η μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Μελέτες απώλειας βάρους έχουν χρησιμοποιήσει μια ποικιλία από διατροφικά πρότυπα με περιορισμένη ενεργειακή πρόσληψη και διατροφικές συνήθειες με χαμηλότερη ενεργειακή πρόσληψη, χωρίς σαφείς ενδείξεις ότι υπάρχει ένα συγκεκριμένο διατροφικό πρότυπο ή μία βέλτιστη κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών που οδηγεί σε καλύτερο αποτέλεσμα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αναλογία στα μακροθρεπτικά συστατικά για κάθε άτομο με δια-βήτη θα πρέπει να είναι απόλυτα εξατομικευμένο.

ΟΙ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΙΤΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ

Στο διαιτολόγιο του διαβήτη είναι σημαντική η συνολική ποσό-τητα των υδατανθράκων, ενώ είναι απαραίτητη η υψηλή πρόσληψη φυτικών ινών, για να επιτύχουμε την ικανοποιητική ρύθμισή του. Το ποσό και όχι τόσο το είδος των υδατανθράκων και της διαθέσιμης ινσουλίνης είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας της μεταγευ-ματικής γλυκαιμίας. Η παρακολούθηση της πρόσληψης υδατανθρά-κων, είτε μέσω της μέτρησης υδατανθράκων ή της εκτίμησής τους με βάση την εμπειρία, παραμένει μια βασική στρατηγική για την επίτευξη ενός καλού γλυκαιμικού ελέγχου.

Η πρόσληψη υδατανθράκων από λαχανικά, φρούτα, δημητριακά ολικής αλέσεως, όσπρια, και ημίπαχα γαλακτοκομικά προϊόντα θα πρέ-πει να είναι υψηλή, ενώ η πρόσληψη άλλων υδατανθράκων, ιδιαίτερα εκείνων που περιέχουν πρόσθετα λίπη, σάκχαρα ή νάτριο (αλάτι), θα πρέπει να είναι περιορισμένη. Επίσης η συνολική πρόσληψη απλών σακχάρων θα πρέπει να μην υπερβαίνει το 10% και η πρόσληψη «ε-λεύθερης» φρουκτόζης μέσα από φρούτα και άλλες φυσικές διατρο-φικές πηγές, και όχι ως υποκατάστατο, θα πρέπει να είναι < 12%.

Όσο αφορά τις φυτικές (διαιτητικές) ίνες, όλες οι κατευθυντή-ριες οδηγίες συνιστούν ότι τα άτομα με διαβήτη πρέπει να κατανα-


λώνουν τουλάχιστον το ποσό των ινών και δημητριακών ολικής α-λέσεως που συνιστάται για το γενικό πληθυσμό. Λόγω των γενικών οφελών των ινών για την υγεία, η αυξημένη πρόσληψη φυτικών ινών σε ποσότητα που αντιστοιχούν σε 14 γραμμάρια / 1000 kcal ημερη-σίως ή περίπου 25 γραμμάρια / ημέρα για ενήλικες γυναίκες και 30 γραμμάρια / ημέρα για ενήλικες άνδρες (αν και υπάρχουν και οδη-γίες που συστήνουν δίαιτες που περιέχουν > 50 γραμμάρια / ημέρα ίνες και οι οποίες συστήνονται για τη βελτίωση της γλυκαιμίας σε άτομα με διαβήτη, είναι όμως δύσκολο να εφαρμοστούν).

Η χαμηλή πρόσληψη υδατανθράκων από τα άτομα με διαβήτη αποτελεί ακόμα ένα στοιχείο διαμάχης. Συστηματικές ανασκοπή-σεις και μετα-αναλύσεις μελετών σε άτομα με ΣΔτ2 έχουν διαπι-στώσει ότι δίαιτες χαμηλών υδατανθράκων (low carb diets) με μέση πρόσληψη υδατανθράκων (CHO) που κυμαίνεται από 4%-45% της συνολικής ενέργειας ανά ημέρα βελτίωσαν τη γλυκοζυλιωμένη αι-μοσφαιρίνη (HbA1c) και τα τριγλυκερίδια (TG), αλλά δεν είχαν την ίδια επίδραση στην ολική χοληστερόλη (TC), στις υψηλής πυκνότη-τας λιποπρωτεΐνες (HDL-C), στις χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐ-νες (LDL-C) ή στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με τις δίαιτες με υψηλότερους υδατάνθρακες, για μία μικρή περίοδο.

Τέλος μια μεγάλη ποικιλία από «ολιγοθερμιδικές γλυκαντικές ύλες», που παλιότερα ονομάζαμε και «υποκατάστατα της ζάχαρης ή γλυκαντικές ουσίες», έχουν πάρει έγκριση για κατανάλωση από άτομα με διαβήτη, δεδομένου ότι δεν έχουν καμία επίπτωση στο σωματικό βάρος αλλά και στα επίπεδα γλυκόζης αίματος. Οι ουσίες αυτές προσδίδουν γλυκιά γεύση και αντικαθιστούν τους απλούς υδα-τάνθρακες (σάκχαρα) που προσθέτουμε σε τρόφιμα και ποτά, όπως αναψυκτικά, καραμέλες και τσίχλες, αρτοσκευάσματα και γλυκά, γιαούρτια και επιδόρπια, κρέμες και παγωτά, στα οποία η παρου-σία τους, σε αντικατάσταση της κοινής ζάχαρης ή άλλων φυσικών σακχάρων, προσδίδει την ίδια γεύση με λιγότερες όμως θερμίδες. Οι ολιγοθερμιδικές ύλες διακρίνονται στις γλυκαντικές ύλες «όγκου» (bulk sweeteners), που περιλαμβάνουν την ξυλιτόλη, τη μαννιτόλη, την ισομαλτόζη και τη μαλτιτόλη (ουσίες που χρησιμοποιούνται κυ-ρίως στη βιομηχανία τροφίμων) και στις ύλες «έντονης γλυκύτητας» (intense sweeteners), οι οποίες έχουν μηδενικές ή ελάχιστες θερμίδες, με πιο γνωστές την ακεσουλφάμη-Κ, την ασπαρτάμη, το κυκλαμικό


οξύ, τη σακχαρίνη και τη σουκραλόζη, καθώς και τους γλυκοζίτες της στεβιόλης (στέβια).

ΤΑ ΛΙΠΑΡΑ ΣΤΗ ΔΙΑΙΤΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ

Όσο αφορά το λίπος στη δίαιτα του διαβήτη, είναι πιο σημαντι-κή η ποιότητά του, ενώ η συνολική ποσότητα λαμβάνεται ιδιαίτερα υπόψη, όταν υπάρχει αυξημένο σωματικό βάρος και η γενική σύ-σταση είναι για το 30-35% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στην κατανάλωση μονοακόρεστων λιπα-ρών και στην αυξημένη κατανάλωση τροφών που αποτελούν πηγές των μακράς αλύσου ωμέγα-3 λιπαρών οξέων (EPA και DHA), όπως λιπαρά ψάρια, και του ω-3 λινολενικού οξέος (ALA). Η κατανάλω-ση ψαριών (κυρίως από τα «λιπαρά» ψάρια) τουλάχιστον δύο φο-ρές (δύο μερίδες) ανά εβδομάδα συνιστάται, ενώ για το ποσό των κορεσμένων λιπαρών, της διαιτητικής χοληστερόλης και των τρανς λιπαρών οι συστάσεις για τα άτομα με διαβήτη είναι η ίδια με εκεί-νη για το γενικό πληθυσμό και στηρίζεται στο συνολικό περιορισμό τους. Άρα προτιμούμε το ελαιόλαδο, τα λιπαρά των ψαριών, τους ανάλατους ξηρούς καρπούς και τους σπόρους, π.χ. λιναρόσπορο, και αποφεύγουμε το λίπος από τρόφιμα, όπως το κρέας, το τυρί, τις ζύμες, τα γλυκά και τα τυποποιημένα τρόφιμα.

ΟΙ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΙΤΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η συνήθης πρωτεϊνική πρόσληψη στα άτομα με ΣΔ μπορεί να κυμαίνεται στα 15-20% της συνολικά προσλαμβανόμενης ενέργειας και δεν είναι απαραίτητο να τροποποιηθεί, εκτός από τις περιπτώσεις όπου υπάρχουν ενδείξεις νεφροπάθειας. Είναι σημαντικό οι πρω-τεϊνικές τροφές να είναι υψηλής ποιότητας (να περιέχουν πρωτεΐνες υψηλής βιολογικής αξίας) και χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος.

Η λήψη των βιταμινών και των ιχνοστοιχείων και η ενυδάτωση θα πρέπει να γίνεται με βάση τις ιδιαίτερες ανάγκες του κάθε α-τόμου με διαβήτη, που σχετίζονται με την ηλικία, το φύλο, τη δρα-στηριότητα, την εποχή αλλά και τις εξατομικευμένες ανάγκες που μπορεί να προκύψουν κατά την άσκηση, όταν αυτή υπάρχει τακτικά και σε υψηλότερα επίπεδα.


Τέλος οι βασικές στρατηγικές διατροφής για τα άτομα που χρει-άζονται φάρμακα ή ινσουλίνη περιλαμβάνουν:

α) την κατανάλωση μέτριων ποσοτήτων υδατανθράκων στα γεύ-ματα (και στα ενδιάμεσα σνακ, αν είναι επιθυμητή η λήψη τους),

β) τη μη παράλειψη γευμάτων,ενώ οι βασικές στρατηγικές για τα άτομα με ΣΔτ1 ή ΣΔτ2 υπό

ινσουλίνη πρέπει:α) να περιλαμβάνουν τη χρησιμοποίηση της καταμέτρησης υδα-

τανθράκων ή άλλης μεθόδου σχεδιασμού γευμάτων για την ποσοτι-κοποίηση της πρόσληψης των υδατανθράκων. Ο κυρίαρχος στόχος είναι να γίνει η σωστή αντιστοιχία της γευματικής ινσουλίνης στην προγραμματισμένη κατανάλωση υδατανθράκων,

β) να λαμβάνουν την ινσουλίνη του γεύματος πριν από το φαγη-τό, κατά την εφαρμογή ενός ημερήσιου σχεδίου πολλαπλών ενέσε-ων ή τη χρήση της αντλίας ινσουλίνης,

γ) να καταναλώνουν τα γεύματα την ίδια ώρα κάθε μέρα, εάν είναι σε ένα εκ των προτέρων σταθερό σχέδιο ινσουλίνης, και να περιέχουν παρόμοιες ποσότητες υδατανθράκων που να ταιριάζουν στο σύνολο της δόσης της ινσουλίνης.


1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabe-tes-2015. Diabetes Care 2015, 38(Suppl 1): S20-S30

2. Andrews RC, Cooper AR, Montgomery AA, Norcross AJ, Peters TJ, Sharp DJ, et al. Diet or diet plus physical activity versus usual care in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: the Early ACTID random-ized controlled trial. Lancet 2011, 378: 129-139

3. Azadbakht L, Fard NR, Karimi M, Baghaei MH, Surkan PJ, Rahimi M, et al. Effects of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) eating plan on cardiovascular risks among type 2 diabetic patients: a randomized crossover clinical trial. Diabetes Care 2011; 34: 55-57

4. Boucher JL, Evert AB. Diabetes Nutrition Therapy Recommendations Emphasize Importance of Individualized Approach. AADE in Practice 2014, 2: 20-28

5. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Com-mittee, Dworatzek PD, Arcudi K, Gougeon R, Husein N, Sievenpiper JL, Williams SL. Nutrition therapy. Can J Diabetes 2013, 37(Suppl 1): S45-S55

6. Elhayany A, Lustman Α, Abel R, Attal-Singer J, Vinker S. A low carbohydrate


Mediterranean diet improves cardiovascular risk factors and diabetes control among overweight patients with type 2 diabetes mellitus: a 1-year prospec-tive randomized intervention study. Diabetes Obes Metab 2010, 12: 204-209

7. Esposito K, Maiorino MI, Ceriello A, Giugliano D. Prevention and control of type 2 diabetes by Mediterranean diet: a systematic review. Diabetes Res Clin Pract 2010, 89: 97-102

8. Evert AB, Boucher JL, Cypress M, Dunbar SA, Franz MJ, Mayer-Davis EJ, et al. Nutrition therapy recommendations for the management of adults with diabetes. Diabetes Care 2014, 37(Suppl 1): S120-S143

9. Franz MJ, Boucher JL, Evert AB. Evidence-based diabetes nutrition therapy recommendations are effective: the key is individualization. Dia-betes Metab Syndr Obes 2014, 7: 65-72

10. Freeland-Graves JH, Nitzke S; Academy of Nutrition and Dietetics. Position of the academy of nutrition and dietetics: total diet approach to healthy eating. J Acad Nutr Diet 2013, 113: 307-317

11. Huang MC, Hsu CC, Wang HS, Shin SJ. Prospective randomized con-trolled trial to evaluate effectiveness of registered dietitian-led diabetes management on glycemic and diet control in a primary care setting in Taiwan. Diabetes Care 2010, 33: 233-239

12. Laiteerapong N, John PM, Nathan AG, Huang ES. Public health impli-cations of recommendations to individualize glycemic targets in adults with diabetes. Diabetes Care 2013, 36: 84-89

13. Sievenpiper JL, Dworatzek PD. Food and dietary pattern-based recom-mendations: an emerging approach to clinical practice guidelines for nutrition therapy in diabetes. Can J Diabetes 2013, 37: 51-57

14. Willaing I, Ladelund S, Jørgensen T, Simonsen T, Nielsen LM. Nutri-tional counselling in primary health care: a randomized comparison of an intervention by general practitioner or dietician. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004, 11: 513-520

15. Wilson C, Brown T, Acton K, Gilliland S. Effects of clinical nutrition education and educator discipline on glycemic control outcomes in the Indian health service. Diabetes Care 2003, 26: 2500-2504

Γλυκαιμικός έλεγχος και χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη

Η.Ν. Μυγδάλης

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΧΡΟΝΙΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ

Οι κύριες επιπλοκές που αφορούν τόσο το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1), όσο και τον τύπο 2 (ΣΔτ2), είναι η μικροαγγειοπά-θεια (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια και νευροπάθεια) και η μακροαγγειοπάθεια (στεφανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό ε-πεισόδιο και περιφερική αρτηριακή νόσος).

Στις υγειονομικά προηγμένες χώρες ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) ευθύνεται για το 8-10% των περιπτώσεων τυφλότητας στο γενικό πληθυσμό. Ο επιπολασμός της λευκωματουρίας και της χρόνιας νε-φρικής νόσου πορεύονται παράλληλα στους δύο τύπους σακχαρώ-δους διαβήτη και είναι ανάλογοι με τη διάρκεια του ΣΔ. Ο επιπο-λασμός της περιφερικής νευροπάθειας αυξάνει τόσο με την ηλικία, όσο και με τη διάρκεια του ΣΔ, με ποσοστά που κυμαίνονται από 20-50%. Σε ό,τι αφορά τη μακροαγγειοπάθεια, ο σχετικός κίνδυνος στεφανιαίας νόσου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και συμφορικής καρδιακής ανεπάρκειας είναι σημαντικά αυξημένος κατά 2-5 φορές στα διαβητικά άτομα. Ο ΣΔ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κιν-δύνου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ενώ και η περιφερική αρτηριακή νόσος είναι πολύ συχνότερη στους διαβητικούς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

Η συσχέτιση της συχνότητας της μικροαγγειοπάθειας με τις τι-μές της HbA1c παρουσιάζεται ως καμπύλη με τη μορφή υπερβολής. Με τιμές HbA1c άνω του 7%, η επίπτωση της μικροαγγειοπάθειας αυξάνεται εκθετικά. Σε ό,τι αφορά τη μακροαγγειοπάθεια η επίπτω-ση της στεφανιαίας νόσου και η θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο

122 Η.Ν. Μυγδάλης

αυξάνονται περαιτέρω, ανάλογα με τη ρύθμιση του μεταβολισμού που εκτιμάται από τις τιμές της HbA1c. Η αυξημένη καρδιοαγγεια-κή θνησιμότητα των διαβητικών αυξάνεται σε περίπτωση ύπαρξης ενός ή περισσότερων καρδιοαγγειακών παραγόντων κινδύνου. Όταν τίθεται η διάγνωση του ΣΔ, ήδη πάνω από το 90% των διαβητικών εμφανίζουν τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιοαγγειακό παράγοντα κινδύνου. Λόγω των ηπίων και συχνών ελάχιστων εκδηλώσεων του ΣΔτ2 και της συχνά καθυστερημένης διάγνωσης οι ασθενείς, ήδη πριν τεθεί η διάγνωση, είναι εκτεθειμένοι στους πολλαπλούς πα-ράγοντες κινδύνου του μεταβολικού συνδρόμου. Οι γυναίκες, υπό φυσιολογικές συνθήκες, δηλαδή χωρίς άλλους καρδιοαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, έχουν ελαττωμένο κίνδυνο νόσησης από στε-φανιαία νόσο. Αυτή η «φυσική προστασία» των γυναικών καταρ-γείται, όταν υπάρχει σακχαρώδης διαβήτης. Έτσι προκύπτει για τις διαβητικές γυναίκες ένας υψηλότερος σχετικός κίνδυνος για την εκ-δήλωση στεφανιαίας νόσου από ό,τι για τους διαβητικούς άνδρες. Αποτελέσματα από τη μελέτη Framingham έδειξαν ότι, ακόμη και σε μη διαβητικούς, τα διαφορετικά επίπεδα σακχάρου αίματος, που εκτιμούνται με βάση την τιμή της HbA1c, επηρεάζουν τον επιπο-λασμό των καρδιοαγγειακών νοσημάτων. Η συχνότητα εμφάνισης καρδιοαγγειακής νόσου αυξάνει σε άτομα με διαταραγμένη γλυ-κόζη νηστείας ακόμα περισσότερο επί διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη και καθίσταται εξαιρετικά υψηλή σε τιμές HbA1c 6.5-8.5%.

ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ

Η συνολική ανάλυση τριών από τις σημαντικότερες επιδημιολο-γικές μελέτες, των Paris Prospective Study, Whitehall Study και Hel-sinki Policemen Study, έδειξε ότι μετά από 20 έτη παρακολούθησης σε άτομα με γλυκόζη νηστείας άνω της 97.5 εκατοστιαίας θέσης της κατανομής είχαν σημαντικά αυξημένη γενική, ιδιαίτερα δε καρδιο-αγγειακή, θνησιμότητα (2.7 μεγαλύτερη) σε σχέση με τα άτομα με χαμηλότερη γλυκόζη νηστείας. Επιπρόσθετα έδειξε και ισχυρή συ-σχέτιση με τη γλυκόζη 2 ώρες μετά από φόρτιση και συγκεκριμένα ο σχετικός κίνδυνος στο 5ο πεμπτημόριο της κατανομής της γλυκό-ζης διώρου ανήλθε στο 1.8, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου. Η μελέτη DECODE (Diabetes Epidemiology Collabora-

Γλυκαιμικός έλεγχος και χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη 123

tive analysis of Diagnostic criteria in Europe) ανέλυσε τα δεδομένα περίπου 22.500 ατόμων (εξαιρουμένων γνωστών διαβητικών) που υποβλήθηκαν σε σακχαραιμική καμπύλη σε 10 προοπτικές επιδημι-ολογικές μελέτες στην Ευρώπη. Μετά από παρακολούθηση 8.8 ετών αναζητήθηκαν συσχετίσεις μεταξύ θνησιμότητας, γλυκόζης νηστεί-ας και γλυκόζης 2 ώρες μετά από φόρτιση. Αναλύοντας τα δεδομέ-να με ένα μοντέλο πολλαπλής εξάρτησης δείχτηκε ότι η γλυκόζη 2 ώρες μετά από φόρτιση σε σύγκριση με τη γλυκόζη νηστείας έχει πολύ ισχυρότερη συσχέτιση με την καρδιοαγγειακή θνησιμότητα.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Ενώ η υπεργλυκαιμία είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για τη διαβητική μικροαγγειοπάθεια, υπάρχουν πολλές διχογνωμίες σε ό,τι αφορά το ποσοστό της συμβολής της στην εμφάνιση της μακρο-αγγειοπάθειας, καθώς και το επίπεδο γλυκόζης αίματος. Παρ’ όλα αυτά, επιδημιολογικά δεδομένα, μερικά από τα οποία αναφέρθηκαν προηγουμένως, συνδέουν αναμφίβολα τόσο την υπεργλυκαιμία νη-στείας, όσο και τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία με τη μακροαγγειο-πάθεια, ενώ πειραματικά δεδομένα παρέχουν συνεχώς αυξανόμενες ενδείξεις για τους ενδεχόμενους μηχανισμούς. Έτσι σε ό,τι αφορά τους μηχανισμούς μέσω των οποίων προάγεται κατά τη φάση της υπεργλυκαιμίας η ιστική βλάβη που οδηγεί στην αθηροσκλήρωση, έχουν διατυπωθεί θεωρίες και υποθέσεις. Οι σημαντικότεροι μηχα-νισμοί περιλαμβάνουν: 1. διαταραχές του ενδοθηλίου, 2. διαταρα-χές της μεταβολικής οδού των πολυολών, 3. διαταραχές της πηκτι-κότητας, 4. μη ενζυμική γλυκοζυλίωση, 5. αυξημένη δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης και 6. αύξηση της οξειδωτικής καταπόνησης.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΚΒΑΣΗΣ ΚΑΙ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1

Στο ΣΔτ1 η μελέτη της Στοκχόλμης (Stockholm Diabetes Inter-vention Study) έδειξε ότι η καλή ρύθμιση του διαβήτη μειώνει τη συ-χνότητα της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας, ενώ, σε ό,τι αφορά τη μακροαγγειοπάθεια, δεν έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση με την


καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση. Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε και η DCCT μελέτη (Diabetes Control and Complications Trial) που παρα-κολούθησε 1441 άτομα με ΣΔτ1 κατά μέσο όρο επί 6.5 έτη (3-9 έτη).

Ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις για το γλυκαιμικό έλεγχο και τη μικροαγγειοπάθεια προκύπτουν από μελέτες μεταμοσχεύσεων πα-γκρέατος και επιδημιολογικά στοιχεία που αφορούν τη διαβητική νεφροπάθεια.

Η μεταμόσχευση παγκρέατος είναι η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την επίτευξη μακροχρόνιας ευγλυκαιμίας, αλλά τις περισσότερες φορές περιορίζεται σε ασθενείς με τελικό στάδιο χρόνιας νεφρι-κής ανεπάρκειας, όπου γίνεται ταυτόχρονη μεταμόσχευση νεφρού και παγκρέατος. Η περιφερική νευροπάθεια βελτιώθηκε ελαφρά σε κλινικό επίπεδο, αλλά υπήρχε μία στατιστικά σημαντική διαφορά στις ταχύτητες κινητικής και αισθητικής αγωγής των νεύρων. Ενδι-αφέρουσα ήταν η παρατήρηση ότι η βελτίωση ήταν πιο μεγάλη στα άτομα που στην αρχική μέτρηση είχαν μέτριου βαθμού βλάβες των νεύρων. Σε ασθενείς με ΣΔτ1 που υπέστησαν επιτυχημένη μεταμό-σχευση νησιδίων του παγκρέατος μετά από μεταμόσχευση νεφρών, παρατηρήθηκε βελτίωση νευροφυσιολογικών παραμέτρων μετά τα 2 πρώτα χρόνια με μέγιστη βελτίωση στα 4 χρόνια. Ως μάρτυρες χρησιμοποιήθηκαν ασθενείς με ΣΔτ1 που υπέστησαν μόνο μετα-μόσχευση νεφρών. Στην ομάδα των ασθενών με τη μεταμόσχευση νησιδίων και νεφρού παρατηρήθηκε επίσης μείωση στην έκφραση AGE/RAGE σε βιοψίες δέρματος στο χρόνο των 4 ετών. Είναι φα-νερό ότι η γλυκαιμική ρύθμιση μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης αλλά και εξέλιξης της μικροαγγειοπάθειας στο ΣΔτ1. Αν λάβουμε όμως υπόψη ότι ένας σημαντικός αριθμός ατόμων με ΣΔτ1 δεν θα εμφα-νίσει διαβητική νεφροπάθεια παρά την κακή γλυκαιμική ρύθμιση, προκύπτει ότι υπάρχουν και άλλοι παράγοντες (π.χ. γενετικοί) που συμβάλλουν προστατευτικά ή ευοδώνουν τις επιπλοκές.

Η μελέτη EDIC (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) ήταν μία μελέτη παρατήρησης διάρκειας 10 ετών μετά τη λήξη της DCCT. Στα επόμενα 2-3 έτη η ομάδα της εντατι-κοποιημένης ινσουλινοθεραπείας αύξησε την HbA1c από 7.3% σε 7.98%, ενώ η αρχική ομάδα ελέγχου βελτίωσε την HbA1c από 9.0% σε 8.07%. Μετά το 3ο έτος οι δύο ομάδες είχαν παρόμοια γλυκαι-μική ρύθμιση. Παρά τον παρόμοιο γλυκαιμικό έλεγχο η εμφάνιση


νέων μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών ήταν 50-80% μικρότερη στην προηγούμενη ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινο-θεραπείας σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Το συμπέρασμα της με-λέτης EDIC ήταν ότι το αποτέλεσμα του γλυκαιμικού ελέγχου στις χρόνιες αγγειακές επιπλοκές σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται από το προηγούμενο ιστορικό του γλυκαιμικού ελέγχου.

Τα τελευταία αποτελέσματα της DCCT-EDIC, 30 χρόνια μετά την έναρξη της μελέτης, κατέδειξαν σημαντική μείωση κατά 57% των μεγαλύτερων καρδιοαγγειακών επιπλοκών σε σχέση με τη συμ-βατική ομάδα.

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2

Η μελέτη Kumamoto συνέκρινε την εντατικοποιημένη με τη μη εντατικοποιημένη θεραπεία με ινσουλίνη σε άτομα με ΣΔτ2. Τα α-ποτελέσματα σε ό,τι αφορά τη μικροαγγειοπάθεια, έδειξαν ότι ο κα-λός γλυκαιμικός έλεγχος μείωσε σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο τόσο την εμφάνιση, όσο και την επιδείνωση της μικροαγγειοπάθειας. Ειδικότερα η πορεία της νευροπάθειας μετά από 6 χρόνια έδειξε ότι η ταχύτητα αγωγής στο μέσο νεύρο ήταν στατιστικά χαμηλότε-ρη στους ασθενείς με συμβατική αγωγή σε σχέση με τους ασθενείς της εντατικοποιημένης θεραπείας. Δυστυχώς οι ταχύτητες αγωγής των νεύρων δε μετρήθηκαν στα κάτω άκρα, τα οποία αντανακλούν κυρίως την περιφερική νευροπάθεια. Αυτό θα ήταν ιδιαίτερα ση-μαντικό από το γεγονός ότι η εξέταση με βιοθεσιόμετρο στα άνω άκρα, αλλά όχι στα κάτω ήταν σημαντικά βελτιωμένη στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας. Τα τελικά αποτελέσματα παρα-κολούθησης 10 ετών έδειξαν μία σχετική μείωση του κινδύνου της εξελικτικής πορείας της νευροπάθειας κατά 64% στην ομάδα της ε-ντατικοποιημένης ομάδας σε σχέση με τη συμβατική. Επιπρόσθετα η ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας παρέτεινε την περίοδο κατά την οποία οι ασθενείς ήταν ελεύθεροι από συμπτώματα της κλινικής νευροπάθειας κατά 2.2 έτη.

Η μελέτη UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) σχεδιάστηκε, για να μελετήσει κατά πόσο η καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση με εντατικοποιημένο σχήμα μειώνει τον κίνδυνο της μικρο-αγγειοπάθειας και μακροαγγειοπάθειας σε άτομα με ΣΔτ2 και αν


κάποιο θεραπευτικό σχήμα εμφανίζει πλεονεκτήματα έναντι άλλων. Μελετήθηκαν ασθενείς με πρόσφατο διαγνωσμένο ΣΔτ2 και χρη-σιμοποιήθηκαν παλαιότερες σουλφονυλουρίες, ανθρώπινου τύπου ινσουλίνη και μετφορμίνη στα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα. Η παρακολούθηση διήρκεσε 7.7-12.4 έτη (διάμεσος τιμή 10 έτη). Κατά τα 10 έτη παρακολούθησης η ρύθμιση του σακχαρώδους διαβήτη παρουσίασε προοδευτική επιδείνωση, ήταν όμως πάντα καλύτερη στην ομάδα με την εντατικοποιημένη θεραπεία. Η διάμεση τιμή της HbA1c στα 10 έτη της παρακολούθησης ήταν 7.0 έναντι 7.9%. Η α-νάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μικροαγγειοπάθεια στην ομάδα της εντατικοποιημένης αγωγής. Πρέπει να τονιστεί όμως ότι, σε ό,τι αφορά την περιφερική νευρο-πάθεια στο τέλος της μελέτης εξετάστηκε μικρό δείγμα ασθενών. Σε ό,τι αφορά τη μακροαγγειοπάθεια διαπιστώθηκε επίσης ευνοϊκή επίδραση στην ομάδα της εντατικοποιημένης αγωγής, πλην όμως η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Από τα δεδομένα της DCCT προέκυψε ότι η συσχέτιση της γλυκαιμικής ρύθμισης, όπως αυτή εκφράζεται με την HbA1c, παρουσιάζεται ως καμπύλη με τη μορφή υπερβολής και όχι ως γραμμική, με τις μεγαλύτερες μειώσεις της μικροαγγειοπάθειας να παρατηρούνται σε ασθενείς με αρχικές τιμές HbA1c ≈ 11%. Εντούτοις στην UKPDS δεν έγινε ανάλυση των δεδομένων σε σχέση με την ποσοστιαία θέση της αρχικής HbA1c. Ένα χρόνο μετά τη λήξη της UKPDS η HbA1c ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες και παρέμεινε παρόμοια για άλλα 9 χρόνια. Στο τέλος των 10 χρόνων από τη λήξη της μελέτης παρέμβασης (20 χρόνια από την έναρξη της UKPDS) η επίπτωση οξέος εμφράγματος αλλά και η θνησιμότητα ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένες στην αρχικά εντατικοποιημένη ομάδα. Στην υποομάδα που θεραπευόταν με μετ-φορμίνη, που ήταν η μόνη με μείωση της επίπτωσης εμφράγματος και θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της παρέμβασης, η διαφορά παρέμεινε και στη μελέτη δεκαετούς παρατήρησης.

Οι μελέτες UKPDS και DCCT/EDIC κατέδειξαν ότι η επιτυχής αποκατάσταση της ευγλυκαιμίας στα αρχικά στάδια του διαβήτη έχει ευνοϊκά αποτελέσματα στο θέμα των επιπλοκών. Το φαινόμενο αυτό ονομάστηκε «μεταβολική μνήμη» ή «ευεργετική κληρονομιά της έγκαιρης καλής ρύθμισης». Αντίθετα ένας αριθμός διαβητικών ασθενών εξακολουθεί να εμφανίζει επιπλοκές παρά την αποκατά-


σταση της ευγλυκαιμίας. Ο Brownlee ήδη από 2001 το είχε αποδώ-σει το γεγονός αυτό σε μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA που προκαλούν δυσλειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας και συνεχή υπερπαραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου. Το φαινόμενο αυτό το ονόμασε «υπεργλυκαιμική μνήμη».

Πρέπει να τονιστεί δε ότι στην πρόληψη των επιπλοκών σημα-ντικό ρόλο πέραν της γλυκαιμικής ρύθμισης έχει και η αντιμετώ-πιση των άλλων παραγόντων κινδύνου. Τούτο αποδείχτηκε σαφώς με τη μελέτη STENO 2, που μετά από παρακολούθηση 8 χρόνων η επίπτωση της μικροαγγειοπάθειας και μακροαγγειοπάθειας ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα της εντατικής πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης.

Οι πιο πάνω μελέτες και τα ερωτήματα που προέκυψαν, οδήγη-σαν στο σχεδιασμό 3 μεγάλων προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών παρέμβασης, των ACCORD, ADVANCE και VADT. Στις μελέτες αυτές τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς με ΣΔτ2 που είχαν ήδη εγκατεστη-μένη καρδιοαγγειακή νόσο ή είχαν υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο, να επιτύχουν είτε αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 6.4-6.9%) είτε συνηθισμένο (HbA1c 7.3-8.4%). Η παρακολούθηση κυμάνθηκε από 3.5-5.6 χρόνια για τα καρδιοαγγειακά επεισόδια. Τα αποτελέσματα απέτυχαν να δείξουν στατιστικά σημαντική διαφορά στα καρδιοαγ-γειακά επεισόδια ή κάποια μείωση στην πορεία της κλινικής μικρο-αγγειακής νόσου. Τούτο υποδηλώνει ότι η εντατικοποιημένη γλυκαι-μική ρύθμιση έχει ελάχιστη ή καθόλου επίδραση στην πορεία κλινικά εγκατεστημένης αγγειακής επιπλοκής του διαβήτη. Κατά τη διάρκεια της μελέτης ACCORD διαπιστώθηκε ότι τα άτομα της εντατικοποι-ημένης γλυκαιμικής ρύθμισης που πέτυχαν HbA1c 6.5% εμφάνισαν αυξημένη θνησιμότητα. Πολλές προσπάθειες έγιναν για τη διερεύνη-ση του μηχανισμού αύξησης της θνησιμότητας στα άτομα αυτά χωρίς όμως σαφή απάντηση. Ενδεχόμενα αίτια της αυξημένης θνησιμότητας είναι η μεγαλύτερη συχνότητα υπογλυκαιμικών επεισοδίων, ο ταχύτε-ρος ρυθμός πτώσης της HbA1c, η μεγαλύτερη αύξηση του σωματικού βάρους και άλλοι άγνωστοι παράγοντες. Μία μεγάλη αναδρομική α-νάλυση ασθενών με διαβήτη και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια έδειξε ότι ασθενείς με HbA1c<7.3% είχαν υψηλότερη θνησιμότητα στα 2 χρόνια σε σύγκριση με άτομα με HbA1c ≥7.3%. Πολλές μελέ-τες παρέμβασης αλλά και μελέτες παρατήρησης κατέδειξαν ότι η εμ-


φάνιση ενός ή περισσοτέρων σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια της αντιδιαβητικής αγωγής αυξάνει την απώτερη θνησιμότητα και τα μελλοντικά καρδιοαγγειακά επεισόδια. Πρόσφα-τες αναφορές καταδεικνύουν ότι η σοβαρή υπογλυκαιμία (<56 mg/dl), ανεξάρτητα αν αναγνωρίζεται κλινικά, συνοδεύεται με κοιλιακές αρρυθμίες σε διαβητικούς ασθενείς με κλινική καρδιοαγγειακή νόσο. Άλλες μελέτες, δε έχουν δείξει ότι η υπογλυκαιμία στατιστικά σημα-ντικά αυξάνει το διορθωμένο QT διάστημα (QTc).

Το 2014 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα παρατήρησης της με-λέτης ADVANCE που αφορούσαν τη γλυκαιμική ρύθμιση με διά-μεση τιμή παρακολούθησης 5.4 έτη. Δεν υπήρχαν ευρήματα ότι η ο-μάδα της εντατικοποιημένης γλυκαιμικής αγωγής κατά τη διάρκεια της παρέμβασης οδήγησε τα άτομα αυτά σε μακρόχρονα οφέλη που αφορούσαν τη θνησιμότητα και τα καρδιοαγγειακά επεισόδια. Το 2015 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα παρατήρησης της μελέτης VADT, 10 έτη μετά την περίοδο παρέμβασης. Τα άτομα που ήταν στην εντατικοποιημένη αγωγή εμφάνισαν 8.6 λιγότερα κύρια καρ-διοαγγειακά επεισόδια ανά 1000 ανθρωπο-έτη σε σύγκριση με τα άτομα της συμβατικής αγωγής, αλλά δεν καταγράφηκε βελτίωση στην εκτίμηση της συνολικής επιβίωσης.

Συμπερασματικά ο επιδιωκόμενος στόχος κατά τη ρύθμιση της γλυκαιμίας στο ΣΔ είναι η επίτευξη και διατήρηση τιμής HbA1c ≤ 7%. Πρέπει να επιδιώκεται η επίτευξη του γλυκαιμικού στόχου ήδη από τη στιγμή της διάγνωσης του ΣΔ και η εν συνεχεία διατήρηση της ρύθμισης εντός στόχου για όσο μεγαλύτερο χρονικό διάστημα είναι εφικτό. Για την πρόληψη αλλά και την αντιμετώπιση των επι-πλοκών σημαντικό ρόλο πέραν της γλυκαιμικής ρύθμισης έχει και η αντιμετώπιση των άλλων παραγόντων κινδύνου.


1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2015. Diabetes Care 2015, 38(suppl 1): S33-58

2. Beom JW, Kim JM, Chung EJ, Kim JY, Ko SY, Na SD, et al. Corrected QT interval prolongation during severe hypoglycemia without hypokalemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab J 2013, 37: 190-195

3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complica-tions. Nature 2001, 414: 813-820


4. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, et al. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retro-spective cohort study. Lancet 2010, 375: 481-489

5. DCCT/EDIC Research Group. Prolonged effect of intensive therapy on the risk of retinopathy complications in patients with type 1 diabetes mellitus: 10 years after the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 2008, 126: 1707-1715

6. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη δια-χείριση του διαβητικού ασθενούς. Εκδ. ΕΔΕ, Αθήνα 2013: 9-12

7. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes – the “dead in bed” syndrome revisited. Diabetologia 2009, 52: 42-45

8. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015, 372: 2197-2206

9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10 year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1577-1589

10. Ιωαννίδης ΙΜ. Μελέτες έκβασης μετά την εντατικοποιημένη θεραπευτική παρέμβαση στο διαβήτη τύπου 2: οφέλη και κίνδυνοι. Από: Μυγδάλης ΗΝ (επιστ. έκδ.): Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2014. Εκδ. ΖΗ-ΤΑ, Αθήνα 2014: 217-232

11. Kirkman MS, McCarren M, Shah J, Duckworth W, Abraira C; VADT Study Group. The association between metabolic control and prevalent macrovascular disease in type 2 diabetes: the VA Cooperative Study in diabetes. J Diabetes Complications 2006, 20: 75-80

12. Lebovitz HE. Glycemic control and diabetic complications. Is the pre-dominant current rationale rational? US Endocrinology 2015, 11: 26-27

13. Μελιδώνης ΑΙ. Η μακροαγγειοπάθεια στο σακχαρώδη διαβήτη. Από: Μυγδάλης ΗΝ (επιστ. έκδ.): Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2014. Εκδ. ΖΗΤΑ, Αθήνα 2014: 295-307

14. Nathan DM. Understanding the long-term benefits and dangers of inten-sive therapy of diabetes. Arch Intern Med 2012, 172: 769-770

15. Nathan DM, DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complica-tions study at 30 years: overview. Diabetes Care 2014, 37: 9-16

16. Riddle MC. Glycemic control and cardiovascular mortality. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011, 18: 104-109

17. Stahn A, Pistrosch F, Ganz Χ, Teige M, Koehler C, Bornstein S, et al. Relationship between hypoglycemic episodes and ventricular arrhyth-mias in patients with type 2 diabetes and cardiovascular diseases: silent hypoglycemias and silent arrhythmias. Diabetes Care 2014, 37: 516-520


18. Tomova GS, Nimbal V, Horwich TB. Relation between hemoglobin A1c and outcomes in heart failure patients with and without diabetes mellitus. Am J Cardiol 2012, 109: 1767-1773

19. Vijan S, Sussman JB, Yudkin JS, Hayward RA. Effect of patients’ risks and preferences on health gains with plasma glucose level lowering in type 2 diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2014, 174: 1227-1234

20. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014, 371: 1392-1406

Αντιδιαβητικά φάρμακα: μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, σουλφονυλουρίες

Ευανθία Θ. Γκούβερη, Α.Γ. Αλαβέρας

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) έχει λάβει παγκοσμίως διαστάσεις επιδημίας. Σε συνδυασμό με την επακόλουθη καρδιοαγ-γειακή νοσηρότητα και θνητότητα αποτελεί μείζον πρόβλημα δημό-σιας υγείας με τεράστιο οικονομικό φορτίο, καθώς η καρδιοαγγειακή νόσος ευθύνεται για το 70% των θανάτων στα άτομα με διαβήτη. Η υιοθέτηση μιας υγιεινής διατροφής, η απώλεια σωματικού βάρους κα-θώς και η αύξηση της σωματικής δραστηριότητας είναι αναπόσπαστα κομμάτια της θεραπείας, αλλά στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών θα χρειαστεί επιπρόσθετα και φαρμακευτική αγωγή. Η σύγχρονη θεραπευτική στρατηγική στοχεύει ιδανικά στην αποτελεσματική γλυ-καιμική ρύθμιση με τις λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, με μακρο-χρόνιο όφελος ως προς τις μακρο- και μικρο-αγγειακές επιπλοκές της νόσου, με σεβασμό στις προσωπικές ανάγκες και ιδιαιτερότητες (παράγοντες κινδύνου, π.χ. παχυσαρκία, αρτηριακή υπέρταση και σ-υν-νοσηρότητες) του κάθε ασθενούς και με χαμηλό κόστος.

Η κατανόηση του παθοφυσιολογικού μηχανισμού του ΣΔτ2 (σχετι-κή έλλειψη αλλά και αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης) είναι μείζο-νος σημασίας για την αντιμετώπιση της νόσου. Παρά την πληθώρα των νέων αντιδιαβητικών ουσιών η μετφορμίνη εξακολουθεί να αποτελεί την πρώτη θεραπευτική επιλογή, ενώ οι σουλφονυλουρίες αλλά και η πιο-γλιταζόνη έχουν επίσης σημαντική θέση στην αντιμετώπιση της νόσου.

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Η μετφορμίνη αποτελεί τη θεραπεία πρώτης επιλογής σε ασθε-

132 Ευανθία Θ. Γκούβερη, Α.Γ. Αλαβέρας

νείς με ΣΔτ2 που με υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις δεν κατάφεραν να πετύχουν το θεραπευτικό στόχο. Με εμπειρία 50 ετών, δοκιμα-σμένο το φάρμακο σε 40 εκατομμύρια ασθενείς και με κλινικά δε-δομένα που δείχνουν μείωση της καρδιοαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας στο ΣΔτ2, αποτελεί την αντιδιαβητική αγωγή πρώτης επιλογής σε όλες σχεδόν τις κατευθυντήριες οδηγίες.

Μηχανισμός δράσης

Η μετφορμίνη μειώνει κυρίως τη σύνθεση της γλυκόζης στο ήπαρ τόσο κατά τη φάση της νηστείας, όσο και μεταγευματικά, βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, κυρίως στο ήπαρ αλλά και στο μυϊκό ιστό, και μειώνει την υπερβολική σύνθεση γλυκόζης στη φάση νη-στείας, κυρίως μειώνοντας τη νεογλυκογένεση και λιγότερο τη γλυ-κογονόλυση, ενώ κατά τη μεταγευματική φάση ενισχύει τη δράση της ινσουλίνης. Στη μεταβολική ρύθμιση συμβάλλει και η απώλεια βάρους που προκαλεί η μετφορμίνη, από το οποίο βάρος έως και 88% είναι σωματικό λίπος. Η απώλεια βάρους παρατηρείται κατά την έναρξη της θεραπείας και είναι ανεξάρτητη από την κατανάλωση ενέργειας. Τέλος η μετφορμίνη μειώνει την απορρόφηση της γλυκό-ζης από το έντερο και αυξάνει τη σύνθεση του GLP-1 (Πίνακας 1).

Η μετφορμίνη, πέρα από τη μείωση της συγκέντρωσης της γλυκό-ζης, ασκεί και ευεργετικές ιδιότητες στο καρδιοαγγειακό σύστημα,

Πίνακας 1. Μηχανισμοί δράσης μετφορμίνης

α) μείωση όρεξης,β) μείωση απορρόφησης υδατανθράκων με αποτέλεσμα μείωση μεταγευ-

ματικής υπεργλυκαιμίας,γ) αναστολή ηπατικής νεογλυκογένεσης,δ) αυξημένη επιστράτευση και δραστικότητα του γλυκομεταφορέα

GLUT-4 στο σκελετικό μυε) αυξημένη εστεροποίηση λιπαρών οξέων και αναστολή λιπόλυσης στο

λιποκύτταρο,στ) προστασία του β-κυττάρου από τη γλυκοτοξικότητα και τη λιποτοξι-

κότητα,ζ) αύξηση έκκρισης GLP-1

GLUT-4: Γλυκομεταφορέας 4, GLP-1: Γλυκογονόμορφο πεπτίδιο 1

Αντιδιαβητικά φάρμακα: μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, σουλφονυλουρίες 133

όπως είναι η δράση της σε δείκτες ενδοθηλιακής λειτουργίας, π.χ. μείωση VCAM-1, E-σελεκτίνη, ινωδόλυση (ΡΑΙ-1), και στη χρόνια φλεγμονή (CRP) αλλά και η αναστολή της οξειδωτικής αναπνευστικής αλύσου στο μιτοχόνδριο και η ενεργοποίηση της αδενοσίνο 5-μονο-φωσφατάση (ΑΜΡ) - ενεργοποιημένης κινάσης (ΑΜΡΚ) (Εικόνα 1).

Φαρμακοκινητική

Η μετφορμίνη απορροφάται από το λεπτό έντερο. Η μέγιστη συ-γκέντρωσή της στο πλάσμα παρατηρείται μετά από 2 περίπου ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι περίπου 6 ώρες, ενώ η βιοδιαθε-σιμότητά της κυμαίνεται μεταξύ 40% και 60%.

Κλινικά δεδομένα

Σημαντικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μετφορμίνης προ-έκυψαν από τη μελέτη UKPDS (United Kingdom Prospective Dia-betes Study), όπου σε πρωτοδιάγνωση ΣΔτ2 η πρώιμη έναρξη αγω-γής με μετφορμίνη σχετίστηκε με σημαντική μείωση της καρδιοαγ-

Μετφορμίνη AMPK

Ήπαρ↓ Σύνθεση ΛΟ↓ Συνθεση χοληστερόλης↑ Οξείδωση λιπιδίων↓Νεογλυκογένεση

Σκελετικό μυ↑ Λιπόλυση & λιπογένεση

Λιπώδη ιστό↓ Λιπόλυση & λιπογένεση

Αγγειακό ενδοθήλιο↑ Βιοδιαθεσιμότητα ΝΟ

Καρδιά↑ Πρόσληψη & οξείδωση ΛΟ↑ Πρόσληψη γλυκόζης και γλυκόλυση

• Απώλεια βάρους• Αύξηση ευαισθησίας στην ινσουλίνη• Βελτίωση γλυκαιμίας• Βελτίωση λιπιδαιμικού προφίλ• Βελτίωση αγγειακής λειτουργίας

Εικόνα 1. Μηχανισμοί δράσης της μετφορμίνης (AMPK: Αδενοσίνο 5-μο-νοφωσφατάση (AMP) - ενεργοποιημένης κινάσης, ΛΟ: Λιπαρά οξέα, ΝΟ: Μονοξείδιο του αζώτου).


γειακής νοσηρότητας και θνητότητας. Στη μελέτη, μετά από 10ετή παρακολούθηση 342 υπέρβαρων ατόμων με ΣΔτ2, παρατηρήθηκε 39% μείωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου (p = 0.010) και 36% μείωση της ολικής θνητότητας (p = 0.011) συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη). Στην ανοικτή επιδημιολογι-κή φάση που ακολούθησε για 8.5 χρόνια, η μετφορμίνη εξακολου-θούσε να παρουσιάζει σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 33% (p = 0.005), όσο και μείωση της ολικής θνητότητας κατά 27% (p = 0.002). Η μετφορμίνη δε φάνηκε να σχε-τίζεται με μείωση των μικροαγγειακών επιπλοκών, πιθανώς λόγω του μικρού αριθμού του δείγματος.

Στα άτομα που δε ρυθμίζονται ικανοποιητικά με υγιεινοδιαιτη-τικές παρεμβάσεις συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης. Η μετφορ-μίνη μειώνει τη HbA1c κατά 1.5% κατά μέσο όρο, μείωση που είναι δοσοεξαρτωμένη (0.6% - 2% με δόση 500-2000 mg). Όπως αναφέρ-θηκε ήδη, η μετφορμίνη μειώνει το σωματικό βάρος, επιπλέον μει-ώνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και τη διαστολική αρτηριακή πίεση, ενώ δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Η μετφορμίνη φαίνεται ότι ασκεί καρδιοπροστατευτική δράση και, ενώ παραδοσιακά υπήρχε αντένδειξη για τη χρήση της σε καρδιακή ανεπάρκεια, φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκει-ας, καθώς και τη θνητότητα των ατόμων με καρδιακή ανεπάρκεια. Πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι η μετφορμίνη είναι το ίδιο ασφαλής με τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα σε διαβητικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ακόμη και σε όσους είχαν μειω-μένο κλάσμα εξώθησης ή συνυπάρχουσα χρόνια νεφρική νόσο. Επι-πλέον σύμφωνα με νέα δεδομένα αναδεικνύεται ο πιθανός προστα-τευτικός και θεραπευτικός της ρόλος ακόμη και στη χρόνια ηπατική νόσο και για το λόγο αυτό προτείνεται η χρήση της σε κίρρωση του ήπατος. Η χρήση της μετφορμίνης τέλος έχει συνδεθεί και με πιθανή αντικαρκινική δράση, αλλά τα στοιχεία είναι ακόμη αντικρουόμενα.

Δοσολογικό σχήμα

Η μετφορμίνη είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία στο ΣΔτ2 κυρίως σε άτομα υπέρβαρα ή παχύσαρκα με ινσουλινοαντίσταση, ενώ συνδυάζεται και με όλους τους άλλους αντιδιαβητικούς παρά-


γοντες (σουλφονυλουρίες, πιογλιταζόνη, αναστολείς των DPP-4, μι-μητικά GLP-1) και με ινσουλίνη. Χορηγείται 2-3 φορές την ημέρα αρχικά σε σχετικά μικρή δόση (850 mg × 1) με το μεσημεριανό γεύ-μα για αποφυγή ανεπιθύμητων γαστρεντερικών διαταραχών. Δόση άνω των 2.000 mg την ημέρα δε βελτιώνει τη μεταβολική δράση της, ενώ αυξάνει την πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από το γα-στρεντερικό. Σύμφωνα με οδηγίες της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας (ΕΔΕ), τροποποίηση της δόσης δεν απαιτείται, εφόσον η σπειραματική διήθηση (eGFR, estimated glomerular filtration rate), είναι >60 mg/dl/min. Με eGFR 30-60 mg/dl/min χορηγείται η μισή δόση, ενώ αντενδείκνυται με eGFR <30 mg/dl/min. Απαιτείται έ-λεγχος της σπειραματικής διήθησης ετησίως και επί παρουσία νε-φρικής βλάβης συχνότερα. To eGFR προσδιορίζεται με τον τύπο του Cockcroft-Gault ή καλύτερα με τον τύπο MDRD.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η μετφορμίνη παρουσιάζει λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν χορηγείται σύμφωνα με τις ενδείξεις της. Συνηθέστερες είναι οι γα-στρεντερικές διαταραχές (διάρροια, κοιλιακά άλγη, ναυτία, έμετος, μετεωρισμός), οι οποίες εμφανίζονται περίπου στο 20% αυτών που την λαμβάνουν, ενώ επιμένουν μόνο στο 5% με τη συνέχιση της θε-ραπείας. Σπανίως προκαλεί υπογλυκαιμία, καθώς μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης μειώνοντας την ηπατική νεογλυκογένεση (δράση που χαρακτηρίζεται αντιγλυκαιμική παρά υπογλυκαιμική). Πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η γαλακτική οξέωση με συχνότητα 9 περιστατικά ανά 100.000 άνθρωπο-έτη, η οποία εμφανίζεται συνή-θως, όταν χορηγείται σε περιπτώσεις που αντενδείκνυται. Τέλος η μακροχρόνια χρήση της μετφορμίνης έχει συνδεθεί με χαμηλά επί-πεδα βιταμίνης Β12 λόγω δυσαπορρόφησή της.

Αντενδείξεις

Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης και κυρίως σε ασθενείς με νεφρική ανε-πάρκεια, αναπνευστική νόσο, νόσο του ήπατος και σε χρόνια κατά-χρηση αλκοόλης. Σε καρδιακή ανεπάρκεια, σύμφωνα με τις οδηγίες


του φαρμάκου, αυξάνεται η πιθανότητα γαλακτικής οξέωσης, αλλά τα τελευταία χρόνια φάνηκε ότι η μετφορμίνη μπορεί να χορηγείται σε αρχικά στάδια καρδιακής ανεπάρκειας, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να μειώνει και τη θνητότητα στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Η χορήγηση της μετφορμίνης πρέπει να διακόπτεται πριν από κάθε εξέταση που απαιτεί χορήγηση σκιαγραφικού με ιώδιο (π.χ. αξονική τομογραφία, αγγειογραφία) λόγω κινδύνου νεφρικής βλάβης και γα-λακτικής οξέωσης. Το φάρμακο μπορεί να επαναχορηγηθεί μετά από 2 ημέρες, εφόσον η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική. Τέλος πρέ-πει να διακόπτεται πριν από χειρουργικές επεμβάσεις, καθώς και σε κάθε περίπτωση βαριάς νόσου, οπότε αντικαθίσταται με ινσουλίνη.

ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ

Η πιογλιταζόνη είναι η μόνη θειαζολιδινεδιόνη ή γλιταζόνη που έχει ένδειξη για κλινική χρήση. Η ροζιγλιταζόνη αποσύρθηκε τo 2010 λόγω πιθανού κινδύνου καρδιοαγγειακών συμβάντων, κίνδυνος από τον οποίο αθωώθηκε στη συνέχεια. Αλλά και για την πιογλιταζόνη η συζήτηση γύρω από το τη σχέση οφέλους/κινδύνου (καρδιακή α-νεπάρκεια, κατάγματα, καρκίνος ουροδόχου κύστης) είναι έντονη. Σύμφωνα με την ΕΜΑ (European Medicines Agency, 2012) η σχέση αυτή είναι ευνοϊκή για την πιογλιταζόνη καθώς μειώνει τη γλυκόζη αίματος και σχετίζεται με μείωση μειζόνων καρδιοαγγειακών ση-μείων, όπως φάνηκε και στη μελέτη PROactive.


Οι γλιταζόνες δρουν ως εκλεκτικοί ενεργοποιητές του πυρηνικού υποδοχέα PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) τροποποιώντας τη μετάφραση ευαίσθητων στην ινσουλίνη γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων στο λιπώδη ιστό, στους μυς και στο ήπαρ. Με τον τρόπο αυτό μειώ-νεται η ινσουλινοαντίσταση στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς, μειώνεται η απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ, μειώνονται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, όπως και το επίπεδο της ινσουλίνης.

Στο λιποκύτταρο οι θειαζολιδινεδιόνες αυξάνουν τη διαφοροποί-


ηση, μειώνουν τη λιπόλυση και μεταβάλλουν τα επίπεδα των κυττα-ροκινών που εκκρίνουν τα λιποκύτταρα (αδιποκίνες). Έτσι μειώνε-ται ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (TNF-α) και η λεπτίνη, ενώ αυξάνεται η έκκριση της αδιπονεκτίνης, η οποία ασκεί ευεργετικές ιδιότητες στο καρδιοαγγειακό σύστημα. Η επιστράτευση μεγαλύτε-ρου αριθμού μικρών λιποκυττάρων, που συσχετίζεται με βελτίωση της λιπογένεσης και την αποθήκευση του λίπους, έχει ως αποτέλε-σμα τη μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Επιπλέον προκαλεί-ται καλύτερη ανακατανομή του λίπους, με αύξηση του λίπους στην περιφέρεια και μείωση του σπλαχνικού λίπους. Τέλος φάνηκε από πειραματικά δεδομένα ότι οι γλιταζόνες ασκούν και προστατευτική δράση επί της λειτουργίας του β-κυττάρου (Εικόνα 2).


Η πιογλιταζόνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 3-7 ώρες και αποβάλλεται με τη χολή. Η έναρξη της δράσης της καθυστερεί αρκετά και το πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμά της εμφανίζεται μετά από 6-12 εβδομάδες.

Γλιταζόνες

Άμεσηενεργοποίηση

PPARγ

Άμεσηενεργοποίηση

PPARγΕνεργοποίηση PPARγ

Τροποποίησηέκφρασης/μεταγραφής

γονιδίων

Βελτίωση ευαισθησίαςστην ινσουλίνη

ΛιπόλυσηΕΛΟ

TNF-αΛεπτίνηΑδιπονεκτίνη

Εικόνα 2. Μηχανισμός δράσης των γλιταζονών.



Η μείωση της HbA1c συγκρίνεται με εκείνη της μετφορμίνης και των σουλφονυλουριών και κυμαίνεται από 0.5% έως 1.4%. Στην προ-οπτική μελέτη PROactive, δε διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στο σύνθετο τελικό σημείο (θάνατος όλων των αιτιών, μη θανατηφόρο και βουβό έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επει-σόδιο, ακρωτηριασμό ή επαναγγείωση των κάτω άκρων, οξύ στε-φανιαίο επεισόδιο και ανάγκης αγγειοπλαστικής). Παρατηρήθηκε ωστόσο μείωση του σύνθετου δευτερεύοντος τελικού σημείου (θά-νατος όλων των αιτιών, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Επομένως, σε διαβητικούς υ-ψηλού κινδύνου με μακροαγγειοπάθεια, η πιογλιταζόνη δεν αυξάνει τον κίνδυνο μακροαγγειακών συμβαμάτων και δεν επιδεινώνει την πρόγνωση αυτών που αναπτύσσουν σημεία καρδιακής ανεπάρκειας. Αλλά ακόμη και επί αύξησης της επίπτωσης των σημείων καρδια-κής ανεπάρκειας (με φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης) το ολικό καρ-διοαγγειακό όφελος της πιογλιταζόνης εξακολουθεί να παραμένει.

Ενδιαφέρον είχε η μελέτη ADOPT (A Diabetes Outcome Pro-gression Trial), μελέτη παρόμοια με εκείνη της UKPDS. Σε νεοδια-γνωσμένα άτομα με ΣΔτ2 που αντιμετωπίστηκαν με γλιβενκλαμίδη, μετά από μια αρχική πτώση, η HbA1c παρουσίασε μια συνεχή αύ-ξηση λόγω προοδευτικής απώλειας της λειτουργίας του β-κυττάρου. Αντιθέτως η ροζιγλιταζόνη παρουσίασε μια αρχική πτώση της HbA1c, η οποία όμως διατηρήθηκε εν πολλοίς κατά την πεντάχρονη διάρ-κεια της μελέτης λόγω διατήρησης της λειτουργίας του β-κυττάρου. Αν και η μετφορμίνη ήταν αρχικά πιο αποτελεσματική, η HbA1c αυ-ξήθηκε προοδευτικά, ένδειξη μιας προοδευτικής απώλειας της λει-τουργίας του β-κυττάρου μετά το πρώτο έτος (Εικόνα 3).

Η πιογλιταζόνη εμφανίζει πλειοτροπικές δράσεις. Βελτιώ-νει τη διαβητική δυσλιπιδαιμία (αύξηση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης και μείωση των επίπεδων των τριγλυκεριδίων), μειώνει ελαφρά την αρτηριακή πίεση ως και την κυκλοφορία των φλεγμονω-δών κυτταροκινών και προθρομβωτικών παραγόντων (ενεργοποιητή του αναστολέα του πλασμινογόνου, PAI-1) με αποτέλεσμα τη βελτί-ωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της ηπατικής λειτουργίας ως και των ιστολογικών διαταραχών σε ασθενείς με μη αλκοολική


λιπώδη διήθηση του ήπατος και μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Η πιογλιταζόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία σε άτο-μα με δυσανεξία στη μετφορμίνη, σε διπλό συνδυασμό με μετφορ-μίνη, σουλφονυλουρία, αναστολείς των DPP-4 ή μιμητικά GLP-1, ή συνδυασμό τριών φαρμάκων με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία και αναστολείς DPP-4. Μπορεί να συγχορηγηθεί με ινσουλίνη αλλά με προσοχή λόγω της αύξησης του βάρους που μπορεί να παρατηρηθεί.


Η δόση έναρξης της πιογλιταζόνης είναι 15 ή 30 mg την ημέρα, με δυνατότητα αύξησης σταδιακά έως και 45 mg. Χορηγείται άπαξ ημερησίως.


Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες της πιογλιταζόνης είναι η αύξηση του σωματικού βάρους, το περιφερικό οίδημα, η συμφορητική καρ-διακή ανεπάρκεια και η αναιμία. Η αύξηση του σωματικού βάρους, γενικά παρόμοια με εκείνη από τη χρήση σουλφονυλουριών, οφείλε-

0 1 2 3 4 5Χρόνια

HbA

1c %

0

6.0

8.0

7.0

6.5

7.5

ροζιγλιταζόνη

γλιβενκλαμίδη

Ροζιγλιταζόνη έναντι μετφορμίνης–0.13 (–0.22 έως –0.05), P=0.002Ροζιγλιταζόνη έναντι γλιβενκλαμίδης–0.42 (–0.0 έως –0.33), P<0.001

×

μετφορμίνη

Εικόνα 3. Η αποτελεσματικότητα της ροζιγλιταζόνης στο ΣΔτ2.


ται κυρίως στην κατακράτηση ύδατος και βελτιώνεται με τη χορήγηση διουρητικών. Μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας μπορεί να φτάσει τα 3 kg, ενώ σε συνδυασμό με ινσουλίνη μπορεί να φτάσει μέχρι και 5.4 kg. Λόγω της κατακράτησης υγρών είναι δυνατό να προκληθεί ή να επιδεινωθεί γνωστή καρδιακή ανεπάρκεια. Η αναιμία που παρα-τηρείται (πτώση του αιματοκρίτη κατά 1-3%), οφείλεται συνήθως κι αυτή σε αραίωση λόγω κατακράτησης υγρών. Η πιογλιταζόνη έχει ε-νοχοποιηθεί επίσης για κατάγματα στα απώτερα σημεία του σκελετού, κυρίως σε μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες λόγω απώλειας οστικής πυκνότητας. Συχνές είναι επίσης οι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευ-στικής οδού, ενώ κίνδυνος υπογλυκαιμίας, που γενικά είναι μικρός, αυξάνεται επί συγχορήγησης με ινσουλίνη ή άλλα δισκία.

Αναφορικά με τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης από τη χρήση πιογλιταζόνης, με σχετική προειδοποίηση του FDA το 2011, δε φαίνεται να υπάρχει στατιστική συσχέτιση μεταξύ λήψης του φαρμάκου για περισσότερα από 4 έτη και κινδύνου εμφάνισης καρκίνου ουροδόχου κύστης. Επιπλέον η παρατηρούμενη συσχέτι-ση με τον καρκίνο του προστάτη και τον καρκίνο του παγκρέατος δε φάνηκε να είναι στατιστικά σημαντική.


Η πιογλιταζόνη αντενδείκνυται σε γνωστή υπερευαισθησία στην ουσία σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια ΙΙΙ-IV κατά ΝΥΗΑ (New York Heart Association), σε διαβητική κετοοξέωση ή σε μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ALT > 2.5 ̈́ φυσ. τιμές), ενώ δεν έχει ένδειξη σε κύηση ή γαλουχία. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δί-νεται σε νεοεμφανιζόμενα οιδήματα ή οιδήματα σε έξαρση, ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους, δύσπνοια, οίδημα οπτικής θηλής, σε άτομα με κατάγματα ή με ιστορικό καρκίνου της ουροδόχου κύστης.

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ

Οι σουλφονυλουρίες χρησιμοποιούνται ευρέως στην αντιμετώ-πιση του ΣΔτ2 τα τελευταία 50 χρόνια. Παρά το μεγάλο αριθμό α-ντιδιαβητικών παραγόντων που κυκλοφορούν, οι σουλφονυλουρίες εξακολουθούν να έχουν τη θέση τους στην κλινική πράξη ως συνδυ-


ασμός με μετφορμίνη αλλά και με άλλους αντιδιαβητικούς παράγο-ντες. Μετά τη μετφορμίνη αποτελούν τη δεύτερη καλύτερη επιλογή, καθώς ο συνδυασμός μετφορμίνης-σουλφονυλουρίας στοχεύει τόσο στην ινσουλινοαντίσταση, όσο και στην έλλειψη ινσουλίνης.


Οι σουλφονυλουρίες μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης του αίματος μέσω μη εξαρτώμενης από τα επίπεδα γλυκόζης έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Συνδέονται με τους υποδοχείς SUR-1 στην επιφάνεια του β-κυττάρου και αποκλείουν τους διαύ-λους καλίου (KATP), διευκολύνοντας την εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης, τη διάνοιξη των διαύλων ασβεστίου και την είσοδο του ασβεστίου στο κύτταρο και τελικά την έκκριση ινσουλίνης (Εικόνα 4). Η σύνδεση των σουλφονυλουριών με τον υποδοχέα SUR-1 προκαλεί την άμεση απελευθέρωση προσχηματισμένων κοκκίων ινσουλίνης

Εικόνα 4. Μηχανισμός δράσης σουλφονυλουριών στο β-κύτταρο. (ΣΥ: Σουλ-φονυλουρικοί υποδοχείς, ΜΣΥ: Μη σουλφονυλουρικοί υποδοχείς)

Αποκλεισμόςδιαύλων Κ+

Εκπόλωσημεμβράνης

ΣΥ

Διάνοιξηδιαύλων CA++Ενδοκυττάριου

CA++

Κ+

Κ+Κ+

Na+Na+

Na+

Na+Na+

Na-K ATPase

ΜΣΥ

Ca2+

Εξωκύτωσηινσουλίνης από

κύστεις

ir6.2


που βρίσκονται στις παρυφές της κυτταρικής μεμβράνης («πρώτη φάση» έκκρισης ινσουλίνης), ενώ αυξάνουν και την παρατεταμένη έκκριση νεοσχηματισθέντων κοκκίων ινσουλίνης («δεύτερη φάση»), η οποία αρχίζει περίπου 10 λεπτά αργότερα (χρόνος μεταφοράς των κοκκίων ινσουλίνης από το εσωτερικό προς τη μεμβράνη).


Οι σουλφονυλουρίες διαφέρουν πολύ μεταξύ τους στις φαρμα-κοκινητικές ιδιότητές τους. Οι σουλφονυλουρίες μεταβολίζονται στο ήπαρ απ’ όπου προκύπτουν μεταβολίτες ενεργείς και αδρανείς (Πίνακας 2).

Η διάρκεια δράσης των σουλφονυλουριών διαφέρει σημαντικά σε περισσότερες από 12 ώρες για τη γλικλαζίδη, έως και 24 ώρες για τη γλιμεπιρίδη, ανάλογα με το ρυθμό μεταβολισμού τους, τη δρα-στηριότητα των μεταβολιτών τους, και το ρυθμό αποβολής τους, τα οποία αποτελούν σημαντικά χαρακτηριστικά του κινδύνου πρόκλησης υπογλυκαιμίας. Παρουσιάζουν καλή απορρόφηση και εμφανίζουν τη μεγίστη συγκέντρωσή τους μέσα σε 2-4 ώρες. Μεταβολίζονται στο ήπαρ, ενώ η οδός αποβολής διαφέρει σημαντικά μεταξύ τους. Μερικές σουλφονυλουρίες μεταβολίζονται από το κυτόχρωμα Ρ 450 και φάρμακα-επαγωγείς του συστήματος μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση των σουλφονυλουριών. Κάποιες συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος και επομένως φάρμακα που επίσης συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (π.χ. σαλικυλικά, βαρφαρίνη) μπορεί να εκτοπίσουν τις σουλφονυλουρίες και να οδηγήσουν σε αυξημένη κάθαρση και την πρόκληση βαριάς υπογλυκαιμίας.

Πίνακας 2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σουλφονυλουριών

Σουλφονυλουρία Εύρος δόσης (mg/ημέρα)

Διάρκεια δράσης

Μεταβολίτες Κύρια οδός αποβολής

Γλιβενκλαμίδη 2.5-15 12-24 Ενεργείς Χοληφόρα >50%

Γλικλαζίδη 60 30-120 18-24 Αδρανείς Ούρα 65%

Γλιμεπιρίδη 1-6 12-24 Ενεργείς Ούρα 60%



Η γλυκόζη αίματος ως και η ΗbA1c μειώνονται το πρώτο έτος από την έναρξη της θεραπείας με σουλφονυλουρία. Η HbA1c μει-ώνεται της τάξης του 1-1.5%. Μετά όμως από την αρχική βελτίωση της HbA1c, αυτή αυξάνεται, όπως φαίνεται τόσο στην UKPDS, όσο και στην ADOPT, στις οποίες χορηγήθηκε γλιβενκλαμίδη (Εικόνα 3).

Στη μελέτη UKPDS, η οποία διάρκεσε περίπου μια δεκαετία και δημοσιεύτηκε το 1998, η εντατικοποιημένη μεταβολική ρύθμιση (HbA1c 7% σε σχέση με HbA1c 7.9%) με σουλφονυλουρία (γλιβενκλαμίδη) μεί-ωσε σημαντικά τις μικροαγγειακές όχι όμως και τις μακροαγγειακές επιπλοκές. Στην επιδημιολογική ανάλυση, στη συνέχεια, της κυρίας μελέτης παρατηρήθηκε μείωση και των μακροαγγειακών επιπλοκών (έμφραγμα του μυοκαρδίου), στην ομάδα που εξαρχής είχε καλύτερη μεταβολική ρύθμιση, γεγονός που ερμηνεύτηκε ως «μεταβολική μνήμη». Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η παρατήρηση από τη μελέτη ΑDVANCE, μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε η γλικλαζίδη. Η μελέτη περιέλα-βε περίπου 11.000 άτομα με γνωστό ΣΔτ2 με γνωστές επιπλοκές, στην οποία, σε αντίθεση με την UKPDS, η HbA1c διατηρήθηκε σε σταθερά χαμηλά επίπεδα στην εντατικοποιημένη ομάδα (6.5%) επί 5.4 χρόνια κατά μέσο όρο. Ωστόσο σε αυτόν τον πληθυσμό με υπάρχουσες επι-πλοκές δεν παρατηρήθηκε μείωση των μακροαγγειακών επιπλοκών, μειώθηκε όμως η επίπτωση των μικροαγγειακών επιπλοκών.


Γενικά συνιστάται έναρξη με μικρή δόση σουλφονυλουρίας που μπορεί να αυξηθεί ανά 1-2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί το επιθυ-μητό αποτέλεσμα χωρίς όμως να προκληθεί υπογλυκαιμία (π.χ. αρ-χικά 1-2 mg/24ωρο γλιμεπιρίδης, 30 mg/24ωρο γλικλαζίδης εφάπαξ ημερησίως). Η χρήση γλιβενκλαμίδης δεν προτιμάται, καθώς έχει ενοχοποιηθεί για βαριά και παρατεταμένη υπογλυκαιμία ως και πι-θανή πρώιμη εξάντληση του β-κυττάρου.


Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια των σουλφονυλουριών είναι η υπο-


γλυκαιμία, από υποκλινική ή ήπια έως, σπανίως, και απειλητική για τη ζωή (με τις μακράς διάρκειας δράσης σουλφονυλουρίες, π.χ. γλι-βενκλαμίδη). Άτομα με ακανόνιστο ωράριο διατροφής, με κατάχρη-ση οινοπνεύματος (έχει ως συνέπεια αναστολή της νεογλυκογένεσης, όταν το αλκοόλ καταναλώνεται χωρίς λήψη τροφής), ηλικιωμένα ά-τομα και άτομα με νεφρική ανεπάρκεια διατρέχουν μεγαλύτερο κίν-δυνο υπογλυκαιμίας. Στη μελέτη UKPDS, 20% των ατόμων που λάμ-βαναν σουλφονυλουρία παρουσίασαν ένα ή περισσότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας ετησίως (περίπου 1% σημαντική υπογλυκαιμία, όπου ο ασθενής χρειαζόταν τη βοήθεια ενός δεύτερου ατόμου). Η σημαντι-κή υπογλυκαιμία συνέπεια λήψης σουλφονυλουρίας απαιτεί νοσηλεία που μπορεί να διαρκέσει αρκετές ημέρες λόγω συχνών υποτροπών. Ανεπιθύμητη ενέργεια των σουλφονυλουριών αποτελεί και η αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1-4 kg, που αποδίδεται στην αναβολική δραστηριότητα των αυξημένων συγκεντρώσεων ινσουλίνης του πλά-σματος, ενώ έχει επίσης παρατηρηθεί και αλλεργική διάθεση, γα-στρεντερικές διαταραχές, αιμολυτική αναιμία, ακοκκιοκυτταραιμία και θρομβοπενία. Τέλος η ανακάλυψη ισομερών μορφών σουλφονυ-λουρικών υποδοχέων, SUR2A και SUR2B στον καρδιακό και λείο μυϊκό ιστό, και η διαπίστωση ότι οι σουλφονυλουρίες με βενζαμινική ομάδα (γλιβενκλαμίδη) μπορούν να συνδεθούν και με αυτούς τους υποδοχείς τόσο στο β-κύτταρο, όσο και στον καρδιακό μυ, έχει προ-καλέσει πολλές συζητήσεις, όσον αφορά την ασφάλεια αυτών των σουλφονυλουριών, καθώς υπάρχει θεωρητικά ο κίνδυνος οι σουλφο-νυλουρίες που έχουν συνάφεια με τους μυοκαρδιακούς υποδοχείς να αναστέλλουν τη διαδικασία της ισχαιμικής προπόνησης.


Αντενδείξεις στη λήψη σουλφονυλουριών είναι ο σακχαρώδης διαβόητης τύπου 1, η εγκυμοσύνη, η γαλουχία, το βαρύ τραύμα, η σημαντική λοίμωξη, μεγάλο χειρουργείο, η σημαντική νεφρική ανε-πάρκεια (eGFR ≤30 ml/min/) ως και η ηπατική ανεπάρκεια.


Η Ελληνική και η Αμερικάνικη Διαβητολογική Εταιρεία συνιστούν


τη χορήγηση μετφορμίνης ως πρώτη επιλογή στο νεοδιαγνωσμένο άτομο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εφόσον δε ρυθμιστεί προτείνουν την προσθήκη στη μετφορμίνη οιουδήποτε άλλου αντιυπεργλυκαιμι-κού φαρμάκου. Η Αμερικάνικη Εταιρεία Κλινικών Ενδοκρινολόγων συνιστά ως πρώτη επιλογή οιοδήποτε αντιυπεργλυκαιμικό φάρμακο και εφόσον δεν επιτευχθεί μεταβολική ρύθμιση, συνιστά προσθήκη σε μετφορμίνη οιουδήποτε άλλου αντιυπεργλυκαιμικού φαρμάκου.

Η μετφορμίνη, οι σουλφονυλουρίες και η πιογλιταζόνη εξακο-λουθούν να έχουν θέση στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2 και να χρησιμο-ποιούνται ευρέως, αφού είναι αποτελεσματικά φάρμακα και η χρήση τους στηρίζεται σε μεγάλες μελέτες. Φάρμακο πρώτης επιλογής για τους υπέρβαρους με ΣΔτ2 εξακολουθεί να είναι η μετφορμίνη λόγω της μεγάλης εμπειρίας που υπάρχει. Παρά την παρουσία νέων φαρ-μακευτικών ουσιών, η ρύθμιση του ΣΔτ2 σύμφωνα με τις περισσότε-ρες επιστημονικές εταιρείες, εξακολουθεί να βασίζεται σε αυτά τα κλασικά σκευάσματα.


1. Αλαβέρας ΑΓ. Αντιδιαβητικά φάρμακα παλαιάς γενεάς. Από: Μυγδάλης ΗΝ (επιστ. έκδ.): Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2014. Εκδ ΖΗΤΑ, Αθήνα 2014: 133-154

2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2014. Diabetes Care 2014, 37(Suppl 1): S14-80

3. Betteridge DJ, DeFronzo RA, Chilton RJ. PROactive: time for a critical appraisal. Eur Heart J 2008, 29: 969-983

4. Bhat A, Sebastiani G, Bhat M. Systematic review: Preventive and thera-peutic applications of metformin in liver disease. World J Hepatol 2015, 7: 1652-1659

5. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial, Lancet 2005, 366: 1279-1289

6. Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA, Tjosvold L, et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail 2013, 6: 395-402

7. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year


follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1577-1589

8. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006, 355: 2427-2443

9. Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση του Διαβητικού Ασθενούς. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Αθήνα 2013: 25-32

10. Kimmel B, Inzucchi SE. Oral Agents for Type 2 Diabetes: An Update. Clinical Diabetes 2005, 23: 64-76

11. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in persons with diabetes. JAMA 2015, 314: 265-277

12. Παπαζαφειροπούλου ΑΚ, Παππάς ΣΙ. Η αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη με δισκία: από τα παλαιότερα στα νεότερα. Από: Μυγδάλης ΗΝ (επιστ. έκδ.): Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2012. Εκδ ΖΗΤΑ, Αθήνα 2012: 145-189

13. Papanas N, Maltezos E, Mikhailidis DP. Metformin and heart failure: never say never again. Expert Opin Pharmacother 2012, 13: 1-8

14. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005, 20: CD002966

15. Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Feath-erstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015, 3: 43-51

16. Sola D, Rossi L, Schianca GP, Maffioli P, Bigliocca M, Mella R, et al. Sulfonylureas and their use in clinical practice. Arch Med Sci 2015, 11: 840-848

17. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: a novel but controversial drug in cancer prevention and treatment. Mol Pharm 2015, 12: 3783-3791

18. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treat-ment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352: 837-853

19. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metmorfin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352: 854-865

20. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; AD-VANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014, 371: 1392-1406

Αντιδιαβητικά φάρμακα: αναστολείς DPP-4, μιμητικά GLP-1, αναστολείς SGLT-2

Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Σ.Ι. Παππάς

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) αποτελεί σήμερα μεί-ζον πρόβλημα δημόσιας υγείας λόγω της επιδημικής αύξησης της συχνότητάς του, της αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας από τις επιπλοκές του και του υψηλού κόστους αντιμετώπισής του.

Ως γνωστό ο ΣΔτ2 αποτελεί διαταραχή του μεταβολισμού, που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης από μη καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης από τα α--κύτταρα του παγκρέατος και μειωμένη δραστηριότητα των ινκρε-τινών. Βασικός στόχος στη θεραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔτ2 α-ποτελεί η διόρθωση της υπεργλυκαιμίας, η οποία θεωρείται άμεσα συνδεδεμένη με την εμφάνιση και την εξέλιξη των διαβητικών επι-πλοκών τόσο της μικροαγγειοπάθειας (αμφιβληστροειδοπάθεια, νε-φροπάθεια, νευροπάθεια), όσο και της μακροαγγειοπάθειας (στε-φανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αποφρακτική αρ-τηριοπάθεια κάτω άκρων), οι οποίες ευθύνονται για την αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα των ατόμων με ΣΔτ2. Η θεραπευτική στρατηγική σήμερα βασίζεται στην πρώιμη διάγνωση και την επι-θετική αντιμετώπιση του ΣΔτ2 πριν την εκδήλωση των επιπλοκών. Η κατάλληλη επιλογή της αντιδιαβητικής αγωγής αποσκοπεί στη μείωση της υπεργλυκαιμίας και στη διατήρηση της λειτουργίας των β-κυττάρων του παγκρέατος χωρίς παρενέργειες, όπως είναι η αύ-ξηση του σωματικού βάρους και οι υπογλυκαιμίες.

Παρόλα αυτά σημαντικό ποσοστό των διαβητικών ατόμων α-ποτυγχάνει να πετύχει τους θεραπευτικούς στόχους, όπως αυτοί τέθηκαν από την ADA/EASD, την Ελληνική Διαβητολογική Εται-

148 Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Σ.Ι. Παππάς

ρεία (ΕΔΕ) και άλλες επιστημονικές εταιρίες. Μελέτες έδειξαν ότι η πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔτ2 σε ΗΠΑ και Ευρώπη (63% και 69%, αντίστοιχα) δεν πετυχαίνει το στόχο του 7% για τη HbA1c. Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο Διαβητολογικό Κέντρο της Γ΄ Παθολογικής Κλινικής του νοσοκομείου Νίκαιας βρέθηκε ότι το ποσοστό των διαβητικών ασθενών που πέτυχε το στόχο της HbA1c <7% ήταν 30.6% το 1998, ενώ για το 2006 ήταν 55.2%.

Ήδη τα τελευταία χρόνια έχουν προστεθεί στη φαρμακευτική φαρέτρα νέες θεραπείες, όπως τα ινκρετινοπαράγωγα που βασίζο-νται στο φαινόμενο των ινκρετινών με πολύ καλά αποτελέσματα, όσον αφορά την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων. Μια ακόμη και-νούρια θεραπευτική στρατηγική για τη μείωση της υπεργλυκαιμίας στα άτομα με ΣΔτ2 είναι αυτή που στοχεύει στη νεφρική απέκκριση γλυκόζης μέσω αναστολής των συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης (sodium-coupled glucose transporters, SGLTs).

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ

Η λειτουργική διασύνδεση εντέρου-παγκρέατος συνιστά τον ε-ντεροπαγκρεατικό άξονα που συμμετέχει στην ομοιόσταση της γλυ-κόζης. Οι ινκρετίνες είναι ορμόνες που εκκρίνονται από το γαστρε-ντερικό σωλήνα αμέσως μετά την πρόσληψη τροφής και τα παρά-γωγά τους διατίθενται τα τελευταία χρόνια ως ινσουλινοεκκριτικά αντιδιαβητικά φάρμακα.

Είναι γνωστό από πειραματικές μελέτες ότι η από του στόματος χορήγηση της ίδιας ποσότητας γλυκόζης προκαλεί μεγαλύτερη έκ-κριση ινσουλίνης σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγησή της. Η διαφορά αυτή ονομάστηκε «φαινόμενο ινκρετινών» και οφείλεται στη δράση των παραπάνω ορμονών. Η πρώτη παρατήρηση έγινε το 1902, το 1939 περιγράφηκε ο όρος «ινκρετίνες», το 1964 έγινε γνω-στό το «φαινόμενο των ινκρετινών», ενώ το 1980 διαπιστώθηκε ότι είναι μειωμένο στα διαβητικά άτομα σε σύγκριση με τα υγιή. Στον άνθρωπο έχουν απομονωθεί δύο ορμόνες που θεωρούνται υπεύθυνες για το «φαινόμενο των ινκρετινών», το GIP (Glucose-dependent insu-linotropic polypeptide) και το GLP-1 (Glucagon-like peptide 1). Έχει βρεθεί ότι η δράση των ινκρετινών υπολείπεται σε δραστηριότητα στα άτομα με ΣΔτ2 λόγω κυρίως μειωμένης έκκρισης του GLP-1.

Αντιδιαβητικά φάρμακα νέας γενιάς 149

Και οι δύο ορμόνες με την είσοδό τους στην κυκλοφορία απο-δομούνται πολύ γρήγορα (σε λίγα λεπτά) από το ένζυμο διπεπτιδυ-λο-πεπτιδάση 4 [Dipeptidyl peptidase IV, DPP-4, (ανακαλύφθηκε το 1995)] με αποτέλεσμα ο χρόνος ημίσειας ζωής τους να είναι ιδιαίτε-ρα μικρός (5-7 min για το GIP και 1-2 min για το GLP-1). Η DPP-4 εντοπίζεται στην ψυκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου και του νεφρικού βλεννογόνου, στο ενδοθήλιο των τριχοειδών, στα Β-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, κα-θώς και σε διαλυτή μορφή στην κυκλοφορία.

Η πρώτη αναφορά για τη χρήση των αναστολέων της DPP-4 στη θεραπεία του ΣΔτ2 έγινε το 2000 με το σκεπτικό ότι η αναστολή του ενζύμου θα επέτρεπε στις ινκρετίνες να εκδηλώσουν καλύτερα την ινσουλινοεκκριτική τους δράση σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας. Δε-δομένου ότι για την εκμετάλλευση της φαρμακευτικής δράσης του GLP-1 απαιτείται συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση, η φαρμακευτική έρευνα προσέγγισε πρακτικά και αποτελεσματικά τη χορήγηση θε-ραπευτικά αναλόγων GLP-1 μέσω ενίσχυσης της δράσης του. Σήμε-ρα έχουμε δύο κατηγορίες φαρμάκων:

Μιμητικά GLP-1 (ανθεκτικά στην αδρανοποίηση από το ένζυμο DPP-4), εξενατίδη - λιραγλουτίδη - λιξισενατίδη.

Αναστολείς DPP-4 (παράγοντες που παρατείνουν τη δράση του ενδογενούς GLP-1), σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, λι-ναγλιπτίνη και αλογλιπτίνη.

Μιμητικά GLP-1

Στην κατηγορία αυτή έχουμε την εξενατίδη, τη λιραγλουτίδη και τη λιξισενατίδη.

Η εξενατίδη είναι συνθετική exendin-4 που απομονώθηκε αρχικά στο σάλιο της σαύρας Heloderma Suspectum. Το πεπτίδιο exendin-4 παρουσιάζει αντίσταση στην πρωτεολυτική δράση της DPP-4 και η φαρμακολογική του δράση τελειώνει σε 6 περίπου ώρες. Μετά υπο-δόρια χορήγηση η εξενατίδη φθάνει σε 2 ώρες την αιχμή των συγκε-ντρώσεών της στο πλάσμα, με χρόνο ημίσειας ζωής 2.4 ώρες. Χο-ρηγείται υποδορίως δύο φορές ημερησίως (60 min προ πρωινού και προ βραδινού γεύματος). Έναρξη με 5 μg/ υποδορίως δύο φορές την ημέρα με αύξηση στα 10 μg/δύο φορές την ημέρα μετά από ένα μήνα.


Ένα νεότερο ανάλογο του GLP-1 είναι η λιραγλουτίδη που είναι επίσης ανθεκτικό στη δράση του ενζύμου DPP-4, με χρόνο ημίσει-ας ζωής 10-14 ώρες. Παρουσιάζει σταδιακή αποδέσμευση και αργή απορρόφηση από τον υποδόριο ιστό. Για το λόγο αυτό χορηγείται υποδορίως μία φορά την ημέρα προκαλώντας έτσι μείωση τόσο της γλυκόζης νηστείας, όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης, καθώς και της HbA1c με σημαντικού βαθμού απώλεια του σωματικού βά-ρους. Ανεξαρτήτως γευμάτων με αρχική δόση 0.6 mg και σταδιακή τιτλοποίηση ανά εβδομάδα σε 1.2 mg και 1.8 mg.

Οι αντιδιαβητικές ιδιότητες των μιμητικών GLP-1 περιλαμβάνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη αύξηση της ινσουλινοέκκρισης, όπως και την καταστολή της υψηλής έκκρισης γλυκαγόνης, την επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και τη μείωση της πρόσληψης τροφής. Ενδεί-κνυνται ως επιπρόσθετη θεραπεία για τη βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε διαβητικούς ασθενείς ΣΔτ2, οι οποίοι λαμβάνουν αντι-διαβητικά δισκία και δεν επιτυγχάνουν ικανοποιητική γλυκαιμική ρύθμιση. Δύναται δε να χορηγηθούν είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία ή και με ινσουλίνη.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τόσο η εξενατίδη, όσο και η λιρα-γλουτίδη δεν αντικαθιστούν την ινσουλίνη και δε θα πρέπει να χρη-σιμοποιούνται στους ασθενείς με ΣΔτ1 ή με διαβητική κετοοξέωση, στην περίοδο της εγκυμοσύνης, στη διάρκεια του θηλασμού, σε άτομα με νόσο του γαστρεντερικού συστήματος ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καθώς το φάρμακο αποβάλλεται κατά 10% από τους νεφρούς. Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της εξενατίδης και της λιραγλουτίδης είναι η ναυτία, η εμφάνιση της οποίας εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση και δεν αποτελεί λόγο διακοπής της χορήγη-σης του φαρμάκου, καθώς υποχωρεί με τη συνέχιση της θεραπείας.

H λιξισενατίδη, ο νέος μία φορά την ημέρα χορηγούμενος γευ-ματικός αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1, ενδείκνυται για τη θε-ραπεία ενηλίκων με ΣΔτ2 για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου, σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη και/ή από του στόματος χορη-γούμενα αντιδιαβητικά δισκία. Χορηγούμενη μία φορά την ημέρα βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο, μειώνοντας άμεσα και σταθερά τα επίπεδα κυρίως της μεταγευματικής γλυκόζης και σε μικρότερο βαθ-μό της γλυκόζη νηστείας σε ασθενείς με ΣΔτ2.

Στο σύνολο των μελετών φάσης 3, σε ασθενείς υπό αγωγή είτε με α-


ντιδιαβητικά δισκία είτε με βασική ινσουλίνη, η προσθήκη λιξισενατίδης συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c της τάξης του 0.9% αλλά και άλλων παραμέτρων, όπως του σωματικού βάρους, που έφτανε έως και τα 2.96 Kg στο τέλος των 26 εβδομάδων παρακολούθη-σης. Επιπλέον δεν εντοπίστηκε αύξηση στο μέσο καρδιακό ρυθμό σε ασθενείς με ΣΔτ2 σε όλες τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέ-τες φάσης 3, ενώ παρατηρήθηκε μέση μείωση της συστολικής αρτηρια-κής πίεσης έως και 2.1 mm Hg και της διαστολικής έως και 1.5 mm Hg.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών της λιξισενατίδης ήταν ναυτία, έ-μετος και διάρροια. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν κυρίως ήπιας μορφής και παροδικές. Επιπρόσθετα παρουσιάστηκε υπογλυκαιμία (όταν η λιξισενατίδη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή/και με βασική ινσουλίνη) και κεφαλαλγία. Αλλεργικές αντιδράσεις ανα-φέρθηκαν σε ποσοστό 0.4% των ασθενών που έλαβαν λιξισενατίδη.

Η θεραπεία αρχίζει με 10 mcg λιξισενατίδης μία φορά την η-μέρα για 14 ημέρες και κατόπιν από τη 15η ημέρα με μια σταθερή δόση συντήρησης των 20 mcg μία φορά την ημέρα για το επόμενο διάστημα της αγωγής. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία των ασθενών, σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλει-τουργία (CrCl 50-80 ml/min), καθώς και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) ή σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου και γι’ αυτό δε συνιστάται η χρή-ση της λιξισενατίδης σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Η εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης (εξενατίδη LAR) έχει φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά, που την καθιστούν κατάλληλη για χορήγηση εφάπαξ εβδομαδιαίως.

Η εξενατίδη LAR ενδείκνυται για τη θεραπεία του ΣΔτ2 σε συνδυασμό με:•Μετφορμίνη•Σουλφονυλουρία•Πιογλιταζόνη•Μετφορμίνη και σουλφονυλουρία•Μετφορμίνη και πιογλιταζόνη σε ενήλικες στους οποίους δεν έ-

χει επιτευχθεί ικανοποιητικός γλυκαιμικός έλεγχος με τη μέγιστη ανεκτή δόση με τις παραπάνω από του στόματος αγωγές.


Η συνιστώμενη δόση είναι 2 mg εξενατίδης εφάπαξ εβδομαδι-αίως. Η εξενατίδη LAR πρέπει να χορηγείται εφάπαξ εβδομαδιαί-ως, την ίδια ημέρα κάθε εβδομάδα οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, ανεξαρτήτως λήψης γεύματος.

Η εξενατίδη LAR πρέπει να χορηγείται εφάπαξ εβδομαδιαίως, την ίδια ημέρα κάθε εβδομάδα. Η επιλεγμένη ημέρα της εβδομα-διαίας χορήγησης μπορεί να αλλάξει, αν αυτό απαιτείται, υπό την προϋπόθεση ότι η επόμενη δόση θα χορηγηθεί τουλάχιστον μία η-μέρα (24 ώρες) μετά την προηγούμενη. H εξενατίδη LAR μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, ανεξαρτήτως λήψης γεύματος. Εάν παραλειφθεί μια δόση, αυτή θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Στη συνέχεια οι ασθενείς μπορούν να ε-παναλάβουν το εφάπαξ εβδομαδιαίως δοσολογικό τους σχήμα. Δεν πρέπει να χορηγούνται δύο ενέσεις την ίδια ημέρα.

Οι ασθενείς που αλλάζουν θεραπεία από εξενατίδη δις ημερη-σίως σε εξενατίδη LAR μπορεί να εμφανίσουν παροδικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της γλυκόζης στο αίμα, οι οποίες γενικά βελτι-ώνονται τις πρώτες δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.

Σε δύο μελέτες, η εξενατίδη LAR συγκρίθηκε με την εξενατίδη δις ημερησίως (24 και 30 εβδομάδες), ακολουθούμενη από μια α-νοιχτού σχεδιασμού επέκταση κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλα-βαν εξενατίδη LAR για περαιτέρω 22 εβδομάδες. Οι ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη LAR παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη δις ημερησίως (–1.6% vs –0.9% και –1.9% vs –1.5%).

Κλινικά και στατιστικά σημαντικά έδειξαν ότι περισσότερα άτο-μα υπό εξενατίδη LAR σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εξενατί-δη δις ημερησίως πέτυχαν μείωση της HbA1c < 7% στις δύο μελέτες (58 vs 30% και 73 vs 57%, αντίστοιχα). Τόσο οι ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη LAR, όσο και οι ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη δις ημε-ρησίως, πέτυχαν μείωση του βάρους σε σύγκριση με το αρχικό ση-μείο αναφοράς, αν και η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντική (–2.3 vs –1.4 Kg και –3.7 vs –3.6 Kg, αντίστοιχα).

Περαιτέρω μειώσεις της HbA1c και παρατεταμένη απώλεια βά-ρους παρατηρήθηκε για τουλάχιστον 52 εβδομάδες στους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τόσο την ελεγχόμενη φάση της μελέτης διάρκει-ας 30 εβδομάδων, όσο και τη μη ελεγχόμενη επέκταση της μελέτης.


Η αξιολόγηση των ασθενών που άλλαξαν θεραπεία από εξενατί-δη δις ημερησίως σε εξενατίδη LAR έδειξε πως πέτυχαν την ίδια βελτίωση της HbA1c κατά –2.0% στο τέλος της φάσης επέκτασης διάρκειας 22 εβδομάδων σε σχέση με το αρχικό σημείο αναφοράς, όπως και οι ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη LAR επί 52 εβδομάδες.

Η εξενατίδη LAR συγκρίθηκε με τη γλαργινική ινσουλίνη χορη-γούμενη μια φορά ημερησίως, σε μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων. Η εξενατίδη LAR έδειξε σημαντικότερη μεταβολή της HbA1c σε σύγκριση με τη γλαργινική ινσουλίνη (–1.5 vs –1.3%, p < 0.05 αντί-στοιχα). Η θεραπεία με εξενατίδη LAR μείωσε σημαντικά το μέσο βάρος σώματος (–2.6 vs +1.4 Kg, αντίστοιχα) και σχετίστηκε με λι-γότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια σε σύγκριση με τη θεραπεία με γλαργινική ινσουλίνη. Τα αποτελέσματα, καθώς και τα ευρήματα α-σφαλείας στις 156 εβδομάδες, ήταν σύμφωνα με εκείνα που είχαν α-ναφερθεί προγενέστερα στην ενδιάμεση αναφορά των 26 εβδομάδων.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς υπό θεραπεία με εξενατίδη σχετίζονταν κυρίως με το γαστρεντερικό σύστημα (ναυτία, έμετος, διάρροια και δυσκοιλιότητα). Η πιο συχνά αναφερόμενη, μεμονωμένη, ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ναυτία, ή-πιας έως μέτριας έντασης (20%), η οποία σχετίστηκε με την έναρξη της θεραπείας και μειωνόταν με το χρόνο, ενώ διακοπή της θεραπεί-ας λόγω ναυτίας ή εμέτου συνέβη σε ποσοστό <1%. Επίσης παρατη-ρήθηκαν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (κνησμός, οζίδια, ερύθη-μα), υπογλυκαιμία (με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη) και κεφαλαλγία. Αναφορικά με την εμφάνιση υπογλυκαιμίας τα περισσότερα επεισό-δια υπογλυκαιμίας ήταν ήπιας ως μέτριας έντασης και όλα αντιμετω-πίστηκαν με από του στόματος χορήγηση υδατανθράκων. Οι περισ-σότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με την εξενατίδη ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και σπάνια έχουν αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια με τη χορήγηση της ε-ξενατίδης δις ημερησίως.

Αναστολείς DPP-4

Οι αναστολείς DPP-4 είναι τα νεότερα από του στόματος ινσου-λινοεκκριτικά, αντιδιαβητικά φάρμακα. Αναστέλλοντας το ένζυμο DPP-4 αυξάνουν και ενισχύουν τη δράση του ενδογενούς δραστικού


GLP-1, νηστείας και μεταγευματικά, και προκαλούν γλυκοζοεξαρ-τώμενη ινσουλινοέκκριση, μειώνοντας τα επίπεδα της γλυκόζης νη-στείας, της μεταγευματικής γλυκόζης και της HbA1c. Η αναστολή του ενζύμου DPP-4 είναι εκλεκτική, δεν επηρεάζει άλλα ένζυμα (DPP-8, DPP-9 ή άλλα υποστρώματα), δεν εμφανίζει τοξικότητα, παρενέργει-ες ή αλλεργικές αντιδράσεις. Οι αναστολείς DPP-4 δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες (χορηγούμενα ως μονοθεραπεία), απαιτείται όμως προ-σοχή στη συγχορήγησή τους με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη, έχουν ουδέτερη επίδραση ή μειώνουν το σωματικό βάρος και ενδεχομένως ασκούν ευνοϊκή δράση στη λειτουργικότητα του β-κυττάρου. Σε αντί-θεση, όπως ήδη αναφέρθηκε, με τις σουλφονυλουρίες που εξαντλούν το β-κύτταρο, οι αναστολείς DPP-4 διατηρούν μακροχρόνια το απο-τέλεσμά τους βελτιώνοντας τη νησιδιακή λειτουργία σε σχέση με τα β- και α-κύτταρα. Από τις κλινικές μελέτες αλλά και από τη συνεχώς αυξανόμενη εμπειρία είναι φάρμακα ασφαλή με ελάχιστες παρενέρ-γειες. Οι αναστολείς DPP-4 μειώνουν την HbA1c (μονοθεραπεία 0.8-1%) και ανάλογα με τα αρχικά της επίπεδα (για τιμές HbA1c >9% η μείωση είναι >2%). Σε συνδυασμούς με μετφορμίνη οι αναστολείς DPP-4 μειώνουν περαιτέρω τη HbA1c –0.8%.

Οι αναστολείς DPP-4 έχουν τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα, ολοκληρωμένη γλυκαιμική ρύθμιση (μείωση της HbA1c, της γλυκό-ζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης), με αθροιστική δρά-ση προστιθέμενα στη μετφορμίνη, χωρίς υπογλυκαιμίες και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους. Έχουν εύκολο δοσολογικό σχήμα, χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Οι αναστολείς DPP-4 τιτλοποιούνται σε χαμηλότερη δοσολογία σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (GFR<50 ml/min). Συγκεκριμένα, εάν το GFR είναι <50 ml/min και έως το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας, η δόση μειώνεται στο ήμισυ, ειδικά για τη σιταγλιπτίνη γίνεται περαιτέρω μείωση της δόσης σε 25 mg, εάν το GFR είναι <30 ml/min.

Σιταγλιπτίνη

Η σιταγλιπτίνη αποτελεί τον πρώτο αναστολέα DPP-4 που κυ-κλοφόρησε στις ΗΠΑ το 2006.

Σε άτομα με νεφρική νόσο απαιτείται μείωση της δόσης στο μισό (50 mg) σε κρεατινίνη 1.7-3.0 στους άνδρες και 1.5-2.5 στις γυναίκες


(GFR: 30-50 ml/min) και μείωση στο τέταρτο (25 mg) σε κρεατινίνη >3.0 και >2.5 σε άνδρες και γυναίκες (GFR <30 ml/min).

Σε μελέτη μονοθεραπείας, σε 894 άτομα με ΣΔτ2, διάρκειας 24 εβδομάδων, σε σύγκριση με μετφορμίνη η σιταγλιπτίνη αποδείχθη-κε μη κατώτερη (non inferiority) σε αποτελεσματικότητα και ασφά-λεια. Συνεπεία τούτου έλαβε ένδειξη μονοθεραπείας αντί της μετ-φορμίνης σε περίπτωση δυσανεξίας ή αντενδείξεις χορήγησής της.

Σε μελέτες, που αφορούσαν τη σύγκριση της σιταγλιπτίνης με τη σουλφονυλουρία γλιπιζίδη σε ασθενείς που ήδη λάμβαναν μετ-φορμίνη βρέθηκε ίδιο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα (–0.7%), με λι-γότερες όμως υπογλυκαιμίες (5% έναντι 32%) και κυρίως σοβαρές (2% έναντι 14%) και με μείωση του σωματικού βάρους (–1.5 έναντι +1.1 Κg, διαφορά –2.5 Κg) έναντι της ομάδας της γλιπιζίδης. Τα α-ποτελέσματα διατηρήθηκαν για 2 χρόνια. Σε μελέτη σύγκρισης της χορήγησης σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης έναντι μετφορμίνης και γλιμεπιρίδης, το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα ήταν το ίδιο (–0.47% έναντι –0.54%) αλλά με λιγότερες υπογλυκαιμίες για τη σιταγλιπτί-νη (7% έναντι 22%), καθώς και σοβαρές υπογλυκαιμίες (2% έναντι 14%) και με μείωση του σωματικού βάρους για τη σιταγλιπτίνη (–0.8 Κg) και αύξηση για τη γλιμεπιρίδη (1.2 Κg).

Σε μελέτη στην οποία συγκρίθηκε σιταγλιπτίνη έναντι γλιταζόνης σε ασθενείς που ήδη λάμβαναν μετφορμίνη βρέθηκε ίδιο υπογλυκαιμι-κό αποτέλεσμα και το ποσοστό επίτευξης του στόχου της HbA1c <7% ήταν 55% στην ομάδα της σιταγλιπτίνης έναντι 63% στην ομάδα της γλιταζόνης. Στην ομάδα της σιταγλιπτίνης παρατηρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους (–1.5 έναντι +1.1 Κg) έναντι της ομάδας της γλιταζό-νης. Το αποτέλεσμα στη γλυκαιμική ρύθμιση διατηρήθηκε για 2 χρόνια.

Η σιταγλιπτίνη σχετικά με τις γλιταζόνες πλεονεκτεί στο σωμα-τικό βάρος και έχει ασφάλεια σε περίπτωση αυξημένου κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια ή σε γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακές με αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης και καταγμάτων.

Σε μελέτη 890 διαβητικών ατόμων με χορήγηση από την αρχή με έτοιμο συνδυασμό μετφορμίνης - σιταγλιπτίνης, διάρκειας 24 ε-βδομάδων, ο συνδυασμός πέτυχε μείωση της HbA1c από 0.8 μέχρι 2.9% ανάλογα με τις αρχικές τιμές της HbA1c. Σε παράταση της διάρκειας της μελέτης στις 104 εβδομάδες, διατηρήθηκε η μείωση της HbA1c κατά –1.7%. Ο έτοιμος συνδυασμός επιτυγχάνει καλύτε-


ρη συμμόρφωση των ασθενών και ενδείκνυται σε τριπλούς συνδυ-ασμούς μαζί με πιογλιταζόνη ή ινσουλίνη.

Σε μελέτη με 641 άτομα με ΣΔτ2 ινσουλινοθεραπευόμενα η προ-σθήκη της σιταγλιπτίνης πέτυχε περαιτέρω μείωση της HbA1c κατά –0.6%. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ευρωπαϊκή μελέτη που έδειξε ότι η σιταγλιπτίνη συνδυαζόμενη με μετφορμίνη είναι πιο συμφέρουσα (cost-saving) και πιο ωφέλιμη σε κόστος (cost-effective) σε σύγκριση με συνδυασμούς μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας ή μετφορμίνης και γλιταζόνης σε επίτευξη στόχου HbA1c κάτω από 6.5%.

Η σιταγλιπτίνη χορηγείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή γλιτα-ζόνη (διπλή αγωγή) είτε ως μονοθεραπεία (επί αντένδειξης της μετ-φορμίνης ή επί μη ανοχής της λόγω παρενεργειών) είτε σε συνδυα-σμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη ή σε τριπλούς συνδυασμούς με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία και γλιταζόνη. Αν η σιταγλιπτίνη ληφθεί με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, η δόση της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης ενδεχομένως να πρέπει να μειωθεί, προκειμένου να περιο-ριστεί ο κίνδυνος εκδήλωσης υπογλυκαιμίας. Η σιταγλιπτίνη με όλους τους επιτρεπόμενους διπλούς συνδυασμούς εκτός μεγλιτινιδών μειώνει τη HbA1c κατά 0.7-1%, χωρίς να προκαλεί υπογλυκαιμίες και να αυ-ξάνει το σωματικό βάρος (ενδέχεται το σωματικό βάρος να μειωθεί). Όταν η σιταγλιπτίνη χορηγείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη, προκα-λεί μείωση της HbA1c κατά 0.8% (ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα της HbA1c) με ποσοστό επίτευξης του στόχου <7% στο 66% των ασθε-νών χωρίς υπογλυκαιμίες και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της σιταγλιπτίνης είναι κεφαλαλγία, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ρινοφαρυγγίτιδα (σπάνια, όπως απέδειξαν και πρόσφατες μεγά-λες μετα-αναλύσεις). Όσον αφορά τα αναφερόμενα για συσχέτιση οξείας παγκρεατίτιδας με σιταγλιπτίνη και εξενατίδη, δεδομένα με-γάλων μετα-αναλύσεων δεν επιβεβαιώνουν αυξημένο αριθμό περι-πτώσεων οξείας παγκρεατίτιδας με τη σιταγλιπτίνη ή την εξενατίδη. Σπάνια προκαλεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αντενδείκνυται σε άτομα με ΣΔτ1, σε άτομα με μέτρια ηπατική και νεφρική ανεπάρ-κεια, επί κυήσεως και γαλουχίας.

Από συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων άνω των 14.000 διαβη-τικών, που μετείχαν σε 25 μελέτες τυχαίας κατανομής ασθενών δι-άρκειας μέχρι 2 έτη, η σιταγλιπτίνη έγινε γενικώς καλά ανεκτή. Η


θνησιμότητα, η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών και η διακοπή της αγωγής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών δε διέφεραν μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων. Επίσης στην ίδια συγκεντρωτική ανάλυση δε διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος πρόκλησης παγκρεατίτιδας (οξείας ή χρόνιας) ή παγκρεατικού καρκίνου.

Βιλνταγλιπτίνη

Η βιλνταγλιπτίνη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας DPP-4, ενι-σχύει τα μεταγευματικά επίπεδα του GLP-1 με αποτέλεσμα τη γλυ-κοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης και την καταστολή της έκκρι-σης γλυκαγόνης. Μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και τέλος μειώνει την υπεργλυκαιμία στα διαβητικά άτομα. Η βιλνταγλιπτίνη απορροφάται ταχέως, χωρίς να επηρεάζεται από τις τροφές. Με-ταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται κατά 85% στα νεφρά και κατά 22% στα κόπρανα. Προκαλεί μείωση της HbA1c κατά 0.8-1% με ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος και χωρίς υπογλυκαιμί-ες. Επίσης η βιλνταγλιπτίνη μειώνει τα μεταγευματικά επίπεδα των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών.

Η βιλνταγλιπτίνη έχει λάβει έγκριση για χορήγηση σε μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια στη δοσολογία των 50 mg, καθώς και για χορήγηση ως μονοθεραπεία σε περίπτωση αντένδειξης ή μη ανοχής της μετφορμίνης σε νεοδιαγνωσμένο διαβήτη. Σε άτομα με GFR 30-50 ml/min η βιλνταγλιπτίνη μπορεί να δοθεί στη δοσολο-γία των 50 mg (καθώς και σε συνδυασμό με μετφορμίνη 50/850 και 50/1000 mg). Σε επίπεδα GFR <30 ml/min η βιλνταγλιπτίνη μπορεί να δοθεί στη δοσολογία των 50 mg μία φορά την ημέρα. Επίσης με απόφαση του EMA (European Medicines Agency) (30-01-2012) δεν υπάρχει περιορισμός χορήγησης της βιλνταγλιπτίνης σε καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου Ι και ΙΙ κατά ΝΥΗΑ. Η βιλνταγλιπτίνη χορη-γείται σε ηλικιωμένα άτομα άνω των 75 ετών.

Όταν συγκρίθηκε ο συνδυασμός βιλνταγλιπτίνης - μετφορμίνης έναντι του συνδυασμού γλικλαζίδης - μετφορμίνης, σε μελέτη διάρ-κειας 52 εβδομάδων, βρέθηκε το ίδιο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα (μη κατώτερη) αλλά στην ομάδα της γλικλαζίδης - μετφορμίνης πα-ρατηρήθηκε δεκαπλάσιο ποσοστό υπογλυκαιμιών και αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1.79 Κg.


Σε μελέτη σύγκρισης της χορήγησης βιλνταγλιπτίνης και μετ-φορμίνης έναντι γλιμεπιρίδης και μετφορμίνης διαπιστώθηκε ίδια μείωση της HbA1c (–0.4% έναντι –0.5%), διαφορά στην αύξηση του σωματικού βάρους (–1.8 Κg για τη βιλνταγλιπτίνη) και σημαντική αύξηση των υπογλυκαιμιών, ειδικά των σοβαρών (0% έναντι 5%). Σε μελέτη σύγκρισης της μονοθεραπείας με βιλνταγλιπτίνη έναντι της μετφορμίνης δε βρέθηκε κατωτερότητα της βιλνταγλιπτίνης. Σε μελέτη σύγκρισης με γλιταζόνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη βρέ-θηκε το ίδιο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα με αύξηση του σωματι-κού βάρους για τη γλιταζόνη. Μελέτες σε άτομα άνω των 75 ετών έδειξαν μείωση της HbA1c (περίπου 1%), μείωση του σωματικού βάρους (0.8 Κg), χωρίς παρενέργειες και χωρίς αύξηση του κινδύ-νου υπογλυκαιμιών. Σε μελέτη με διαβητικά άτομα με χρόνια νε-φρική νόσο (μέτρια, σοβαρή μέχρι αιμοκάθαρση) η βιλνταγλιπτίνη μείωσε σημαντικά τη HbA1c (–0.6%) χωρίς αύξηση του κινδύνου υπογλυκαιμιών.

Στις κλινικές δοκιμές με τη βιλνταγλιπτίνη η συνολική εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών υπήρξε παρόμοια με του εικονικού φαρ-μάκου, ενώ πιο συχνές ήταν η ρινική συμφόρηση, κεφαλαλγία, ζάλη και λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος. Σπάνια α-ναφέρονται αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αγγειo-οίδημα. Η χορήγησή της δε συνιστάται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (αύξηση των τρανσαμινασών άνω του τριπλάσιου από την ανώτερη φυσιολογική τιμή), ενώ θα πρέπει να υπάρχει παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας, κάθε τρεις μήνες για το πρώτο έτος και στη συνέχεια κατά διαστήματα. Επίσης δε συνι-στάται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ ή ΙΥ κατά NYHA. Η βιλνταγλιπτίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ΣΔτ1 και κύηση. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε κλινικές δοκιμές στις οποίες χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία βιλνταγλιπτίνη η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμιών ήταν η ίδια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. Όμοια, όταν η βιλνταγλιπτίνη χο-ρηγήθηκε σε συνδυασμό με ινσουλίνη, δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των υπογλυκαιμιών. Προσοχή απαιτείται, όταν συγ-χορηγείται με σουλφονυλουρίες, όπου ενδέχεται να παρατηρηθεί μικρή αύξηση της συχνότητας των υπογλυκαιμιών.


Σαξαγλιπτίνη

Η σαξαγλιπτίνη αποτελεί έναν εκλεκτικό και ισχυρό αναστολέα DPP-4, με καλό προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Η σα-ξαγλιπτίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ (ενεργός μεταβολίτης) και απεκ-κρίνεται από τα νεφρά σε ποσοστό 12-29%. Η σαξαγλιπτίνη έχει πάρει άδεια συγχορήγησης με μετφορμίνη ή γλιταζόνη, σουλφονυλουρία και ινσουλίνη. Η συνιστώμενη δόση της σαξαγλιπτίνης είναι 5 mg μία φορά την ημέρα, οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας ανεξαρτήτως γεύματος.

Η σαξαγλιπτίνη είναι αποτελεσματικότερη από το εικονικό φάρ-μακο στον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα, όταν χορηγήθηκε ως «πρό-σθετη θεραπεία» σε ασθενείς των οποίων η προηγούμενη θεραπεία είχε αποτύχει με μετφορμίνη. Στους ασθενείς που έλαβαν σαξαγλι-πτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη, τα επίπεδα της HbA1c παρουσία-σαν πτώση κατά περίπου 0.7% ύστερα από 24 εβδομάδες, καθώς και της γλυκόζης νηστείας (22 mg/dl) και της μεταγευματικής γλυκόζης (58 mg/dl) χωρίς υπογλυκαιμίες και αύξηση του σωματικού βάρους με ποσοστό επίτευξης του στόχου για την HbA1c<7% 60%. Επιπλέον διαπιστώθηκε βελτίωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων, όπως αυτή εκτιμήθηκε με το δείκτη ΗΟΜΑ. Στους ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη με σουλφονυλουρία και με θειαζολιδινεδιόνη, τα επί-πεδα της HbA1c παρουσίασαν πτώση κατά περίπου 0.6% και 0.9%, αντίστοιχα. Αντίθετα με τις σουλφονυλουρίες, που δεν διατηρούν μα-κροχρόνια τη γλυκαιμική ρύθμιση, η σαξαγλιπτίνη διατηρεί την επι-τευχθείσα μείωση της HbA1c για 3 έτη, όπως έδειξαν κλινικές μελέτες.

Σε μελέτη σύγκρισης του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης - μετφορμί-νης έναντι γλιπιζίδης - μετφορμίνης διαπιστώθηκε μείωση της HbA1c (0.74% έναντι 0.8%) αλλά στην ομάδα που έλαβε συνδυασμό με γλιπιζίδη παρατηρήθηκαν αυξημένα επεισόδια υπογλυκαιμίας (3% έναντι 36.3%) και αύξηση του σωματικού βάρους (1.1 Κg) έναντι μείωσης του σωματικού βάρους που παρατηρήθηκε στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (1.1 Κg) διαφορά της τάξης των –2.2 Κg.

Σε μελέτες σε διαβητικά άτομα με τελικού σταδίου νεφρική ανε-πάρκεια η σαξαγλιπτίνη στη δόση των 2.5 mg υπήρξε ασφαλής και αποτελεσματική (μείωση της HbA1c κατά 0.8%) χωρίς αύξηση του κιν-δύνου υπογλυκαιμιών. Η δόση της σαξαγλιπτίνης πρέπει να μειώνε-ται στα 2.5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς που αντιμετωπίζουν


ήπια ή σοβαρά νεφρικά προβλήματα με GFR <30 ml/min. Πρόσφατα η δοσολογία των 2.5 mg βρέθηκε να είναι ασφαλής και αποτελεσμα-τική σε μελέτες σε ασθενείς με τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας. Στις 20-10-2011 η σαξαγλιπτίνη έλαβε θετική εισήγηση από τον EMA για διπλό συνδυασμό με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη.

Μελέτη σε 455 άτομα με ΣΔτ2, διάρκειας 52 εβδομάδων, στην οποία χορηγήθηκε ο συνδυασμός σαξαγλιπτίνης με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη, έδειξε μείωση της HbA1c κατά 0.6-0.8% με μικρό ποσοστό υπογλυκαιμιών.

Η σαξαγλιπτίνη δεν επηρεάζει το σωματικό βάρος (μπορεί και να το μειώνει), δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες και έχει σπάνιες παρενέρ-γειες. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της σαξαγλιπτίνης είναι λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού και της ουροφόρου οδού, γαστρεντερίτιδα, ιγμορίτιδα, πονοκέφαλος, έμετος και ήπιας έως μέ-τριας μορφής περιφερικό οίδημα, ιδιαίτερα των αστραγάλων και των κάτω άκρων σε ασθενείς που λαμβάνουν σαξαγλιπτίνη με θειαζολιδι-νεδιόνη. Η σαξαγλιπτίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Χορηγείται ωστόσο σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δε συνιστάται μείωση της δόσης της σαξαγλιπτίνης για άτομα ηλικί-ας άνω των 65 ετών, αλλά απαιτείται προσοχή στη χορήγησή της σε άτομα άνω των 75 ετών λόγω έλλειψης κλινικών μελετών.

Λιναγλιπτίνη

Η λιναγλιπτίνη αποτελεί το νεότερο εκλεκτικό αναστολέα DPP-4 και παρέχει ικανοποιητικό μακροχρόνιο γλυκαιμικό έλεγχο με ε-λάχιστες παρενέργειες. Σε αντίθεση με τις υπόλοιπες γλιπτίνες, η λιναγλιπτίνη δεν παρουσιάζει νεφρική απέκκριση (μόνο 5%), αλλά αποβάλλεται αμετάβλητη (90%) μέσω του εντεροηπατικού άξονα. Δεν αποτελεί υπόστρωμα για το κυτόχρωμα Ρ450 και συνεπώς παρουσι-άζει μικρό κίνδυνο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Ως συνέπεια των παραπάνω δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σε νεφρι-κή ή ηπατική ανεπάρκεια. Δεν έχει περιορισμούς στη χορήγησή της σε υπερήλικες, ασθενείς με μεγάλη διάρκεια ΣΔ ή στεφανιαία νόσο.

Κλινικές μελέτες, σε σύνολο 5.000 ασθενών (ανάμεσα στους ο-ποίους και ασθενείς με ποικίλου βαθμού έκπτωση της νεφρικής λει-τουργίας, ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με διάρκεια διαβήτη


άνω των 5 ετών) έδειξαν ότι η χορήγηση 5 mg λιναγλιπτίνης προκά-λεσε μείωση της HbA1c κατά 0.8% (μεγαλύτερη μείωση παρατηρή-θηκε στα άτομα με υψηλά επίπεδα HbA1c στην αρχή της μελέτης, για τιμές >9% η παρατηρούμενη μείωση ήταν 1.2%).

Ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα HbA1c σε μελέτες μονοθεραπείας, συνδυασμού με μετφορμίνη (διπλού), ή μετφορμίνη-σουλφονυλουρία (τριπλού), επιτεύχθηκε μείωση της HbA1c από 0.8 έως 1.2%. Σε μελέ-τες συνδυασμού, διάρκειας 102 εβδομάδων, η λιναγλιπτίνη διατήρη-σε σταθερά την επιτευχθείσα μείωση της HbA1c (–0.8%). Σε μελέτες σύγκρισης της χορήγησης λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης έναντι γλι-μεπιρίδης και μετφορμίνης επιτεύχθηκε παρόμοια μείωση της HbA1c και το ίδιο ποσοστό μείωσης της HbA1c <7%, με αύξηση του σωμα-τικού βάρους κατά 1.4 Κg για τη γλιμεπιρίδη έναντι απώλειας 1.5 Κg για τη λιναγλιπτίνη. Όσον αφορά το ποσοστό εμφάνισης υπογλυκαι-μιών, αυτό ήταν 35% για τη γλιμεπιρίδη και 5% για τη λιναγλιπτίνη.

Στις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου καταγράφηκαν, σε μικρό ποσοστό, ρινοφαρυγγίτιδα, ουρολοιμώξεις, λοιμώξεις ανώτε-ρου αναπνευστικού συστήματος και κεφαλαλγία. Στις μελέτες η συ-χνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια, η οποία παρατηρήθηκε σε περίπου 5% των ασθενών που έλαβαν λιναγλιπτίνη, ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα (4.3 έναντι 1.2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Τα περισ-σότερα περιστατικά ήταν ήπια, ενώ κανένα δεν ήταν σοβαρό. Υπο-γλυκαιμία παρατηρήθηκε σε μικρό ποσοστό ασθενών που έλαβαν τον τριπλό συνδυασμό της λιναγλιπτίνης, δηλαδή με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία. Παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε σπάνια (2 περιστατι-κά σε 2.566 ασθενείς). Δε συσχετίσθηκε με αύξηση του καρδιοαγ-γειακού κινδύνου.

Η λιναγλιπτίνη διαθέτει όλα τα πλεονεκτήματα των αναστολέ-ων DPP-4 και το μοναδικό πλεονέκτημα να μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την παρουσία έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό, αν αναλογιστεί κανείς ότι το ποσοστό των διαβητικών ατόμων με επηρεασμένη νεφρική λειτουρ-γία αναμένεται να φτάσει το 40%.

Αλογλιπτίνη

Αυτό που κάνει την αλογλιπτίνη να ξεχωρίζει από άλλους ανα-


στολείς του ενζύμου DPP-4 είναι η φαρμακοκινητική της και ο εκτε-νής κλινικός έλεγχος που προηγήθηκε της κυκλοφορίας της.

H αλογλιπτίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με απόλυτη ασφάλεια σε όλα τα στάδια νεφρικής ανεπάρκειας, με την κατάλληλη ανα-προσαρμογή της δόσης της. Πιο συγκεκριμένα, για άτομα με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης > 50 έως < 80 ml/min) δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της ενδεδειγμένης (25 mg) ημερή-σιας δόσης. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης > 30 έως < 50 ml/min) απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης στο ήμισυ της ημερήσιας δόσης (12.5 mg). Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) ή σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, στα οποία απαι-τείται αιμοκάθαρση, μπορεί με απόλυτη ασφάλεια να χορηγηθεί το ένα τέταρτο της ενδεδειγμένης ημερήσιας δόσης της αλογλιπτίνης (6.25 mg), ανεξάρτητα από το χρόνο διενέργειας της αιμοκάθαρσης.

Η αλογλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5-9), ενώ δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφάλεια της χορήγησής της σε ά-τομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score > 9), όπου και θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγησή της.

Σε ανάλυση στοιχείων από 12 κλινικές δοκιμές διαπιστώθηκε η ασφάλεια της αλογλιπτίνης ως προς την εμφάνιση υπογλυκαιμίας. Πιο συγκεκριμένα, η αλογλιπτίνη ως μονοθεραπεία έδειξε συγκρί-σιμη συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας με το εικονικό φάρμακο, ενώ σε άλλες μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με σουλ-φονυλουρία, τα ποσοστά υπογλυκαιμίας ήταν μικρότερα από την ο-μάδα του placebo. Επιπλέον από τις κλινικές δοκιμές διαπιστώθηκε ότι τα άτομα τα οποία λάμβαναν 25 mg αλογλιπτίνης παρουσίαζαν λιγότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας από αυτά που έλαβαν 12.5 mg ή από τα άτομα τα οποία έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η αλογλιπτίνη παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c σε μεγάλο εύρος ασθενών με επιπρόσθετα οφέλη έναντι άλλων κατηγοριών.

Αναστολείς SGLT-2 (Sodium glucose co-transporters, αναστολείς των συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης)

Είναι γνωστό ότι οι νεφροί κατέχουν σημαντικό ρόλο στον έλεγ-


χο των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Οι νεφροί συμμετέχουν στην ενδογενή παραγωγή γλυκόζης μέσω του μηχανισμού της νεογλυκο-γένεσης και διηθούν και επαναρροφούν τη γλυκόζη ελέγχοντας έτσι την απέκκρισή της. Στους υγιείς ενήλικες από το νεφρικό σπείραμα διηθούνται περίπου 180 g γλυκόζης την ημέρα από τα οποία ποσο-στό της τάξης του 99% επαναρροφάται από τα νεφρικά σωληνάρια. Όταν κορεστεί η ικανότητα του νεφρού να επαναρροφά τη γλυκό-ζη, η πλεονάζουσα ποσότητα γλυκόζης απεκκρίνεται στα ούρα, μία κατάσταση που είναι γνωστή ως γλυκοζουρία.

Η επαναρρόφηση της γλυκόζης από το νεφρό γίνεται ταυτόχρονα με την επαναρρόφηση του νατρίου. Η αντλία Na+-K+/ATP μεταφέ-ρει νάτριο διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης στον ενδοκυττάριο χώρο διατηρώντας φυσιολογικά ενδοκυττάρια επίπεδα νατρίου. Η ηλεκτροχημική κλίση συγκέντρωσης του νατρίου παρέχει την ενέρ-γεια που είναι απαραίτητη για τη μεταφορά γλυκόζης και οδηγεί σε ταυτόχρονη επαναρρόφησή της. Όταν ο ρυθμός εισόδου της γλυκό-ζης στους νεφρώνες υπερβεί τα 260-350 mg/min/1.73 m2, όπως συμ-βαίνει στα διαβητικά άτομα, η πλεονάζουσα γλυκόζη δεν επαναρρο-φάται πλέον και αποβάλλεται στα ούρα. Στα υγιή άτομα αυτό ισο-δυναμεί με συγκέντρωση γλυκόζης στο πλάσμα περίπου 200 mg/dl.

Οι SGLTs είναι πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη μεταφορά γλυ-κόζης, αμινοξέων, βιταμινών, ηλεκτρολυτών και ιόντων. Μεταξύ των διαφορετικών SGLTs ο SGLT2 είναι αυτός που εντοπίζεται κυρίως στους νεφρούς και είναι υπεύθυνος για το μεγαλύτερο μέρος της επαναρρόφησης γλυκόζης. Έχει βρεθεί ότι ο SGLT2 έχει χαμηλή συγγένεια αλλά μεγάλη δυνατότητα μεταφοράς γλυκόζης. Αντίθετα ο SGLT1 έχει υψηλή συγγένεια αλλά μικρή δυνατότητα μεταφοράς γλυκόζης. Η πρώτη παρατήρηση για τη συμμετοχή του SGLT2 στη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης προήρθε από τα άτομα τα ο-ποία φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια του SGLT2 (SLC5A2). Η σπά-νια αυτή νόσος κληρονομείται με το συνήθη τρόπο και παρουσιάζει ατελή διεισδυτικότητα. Τα άτομα που φέρουν μεταλλάξεις στο γο-νίδιο του SGLT2 εμφανίζουν διάφορου βαθμού γλυκοζουρία, που κυμαίνεται από 20 έως 200 g/ημέρα. Ωστόσο, παρά τη γλυκοζουρία, τα άτομα αυτά είναι ασυμπτωματικά, δεν παρουσιάζουν διαταραχή στη νεφρική λειτουργία, αυξημένη συχνότητα διαβήτη ή ουρολοι-μώξεων και έχουν φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης.


Μελέτες σε ποντίκια με έλλειψη του SGLT2 έδειξαν ανεπαρ-κή επαναρρόφηση της γλυκόζης στο εγγύς εσπειραμένο σωληνά-ριο. Όμοια μελέτες σε διαβητικά άτομα έδειξαν ότι η αναστολή του SGLT2 ελαττώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα μέσω αύξησης της απέκκρισης γλυκόζης. Επιπλέον έχει φανεί ότι η αναστολή του SGLT2 προκαλεί μείωση της ηπατικής γλυκονεογένεσης. Ορισμένοι, αλλά όχι όλοι οι αναστολείς του SGLT2, αυξάνουν την απέκκριση νατρίου στα ούρα, που εν μέρει μπορεί να εξηγήσει τη μείωση της αρτηριακής πίεσης που έχει παρατηρηθεί στις μελέτες με τους α-ναστολείς του SGLT2.

Οι υπάρχουσες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι οι αναστολείς των SGLT2 δεν προκαλούν υπογλυκαιμία. Αυτό εξηγείται από το γεγο-νός ότι οι αναστολείς των SGLT2 δρουν ανεξάρτητα από τη γλυκο-ζο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέ-ατος σε συνδυασμό με την παρουσία του νεφρικού ουδού γλυκαι-μίας κάτω από τον οποίο δεν προκαλούν περαιτέρω απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα.

Στις μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν οι αναστολείς SGLT2 παρατηρήθηκε ευνοϊκή δράση στο σωματικό βάρους. Είναι γνωστό ότι η απώλεια 60 έως 80 g γλυκόζης την ημέρα με τα ούρα ισοδυ-ναμεί με απώλεια 240-320 cal/ημέρα και συνεπώς με σημαντική α-πώλεια σωματικού βάρους.

Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του SGLT2 και μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ ημερησίως προκαλώντας δοσοε-ξαρτώμενη γλυκοζουρία. Η δαπαγλιφλοζίνη (δισκία των 5 mg και 10 mg) έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία ασθενών με ΣΔτ2 ως μονοθεραπεία, όταν η δίαιτα και η άσκηση από μόνες τους δεν πα-ρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο και σε ασθενείς στους ο-ποίους δε συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης λόγω δυσανεξίας. Παράλληλα ενδείκνυται η χορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης σε συν-δυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες και πιογλιταζόνη, περι-λαμβανομένης και της ινσουλίνης.

Η δαπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ΣΔτ1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοοξέωσης. Καθώς η


αποτελεσματικότητά της εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία, δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουρ-γία (CrCl < 60 ml/min ή eGFR < 60 ml/min/1.73 m2). Επίσης λόγω του μηχανισμού δράσης της (αύξηση της διούρησης) η χορήγησή της συνοδεύεται από μια μέτρια μείωση στην αρτηριακή πίεση, η οποία ενδέχεται να είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με αρρύθμιστο διαβήτη. Για το λόγο αυτό η δαπαγλιφλοζίνη δε συνιστάται για χρήση σε α-σθενείς που λαμβάνουν διουρητικά της αγκύλης ή παρουσιάζουν υ-πογλυκαιμία λόγω οξείας νόσου (π.χ. γαστρεντερική νόσος). Στους ασθενείς αυτούς απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της κατά-στασης ενυδάτωσης και των ηλεκτρολυτών (κλινική εξέταση, μετρή-σεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις). Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με τη δαπαγλιφλοζίνη συνιστάται σε υπογλυ-καιμικούς ασθενείς μέχρι την αποκατάσταση του όγκου του αίματος. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω η θεραπευτική εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη είναι περιορισμένη. Όμοια η θεραπευτική εμπειρία σε καρδιακή ανεπάρκεια τάξης Ι-ΙΙ κατά NYHA είναι περιορισμέ-νη, ενώ απουσιάζει πλήρως για καρδιακή ανεπάρκεια τάξης III-IV.

Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει καμία επίδραση στα επίπεδα των η-λεκτρολυτών των ούρων και του πλάσματος, στην αλβουμίνη πλάσμα-τος, καθώς και στην ωσμωτικότητα των ούρων. Λοιμώξεις του ουρο-ποιητικού συστήματος έχουν αναφερθεί με τη χορήγηση της δαπα-γλιφλοζίνης στη δόση των 10 mg. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται η προσωρινή διακοπή του φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες έχουν αναφερθεί με τη χρήση των αναστολέων SGLT2, περι-λαμβάνουν τη δυσκοιλιότητα, τη διάρροια, τη ναυτία, τις λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και τις αιδοιοκολπίτιδες. Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε δαπαγλιφλοζίvη παρατηρήθηκε μικρή αύξηση της συχνότητας των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήμα-τος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, χωρίς ωστόσο να οδηγήσει σε διακοπή του φαρμάκου. Είναι γνωστό ότι οι γυναίκες με ΣΔτ2 παρουσιάζουν αυξημένη προδιάθεση λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος σε σύγκριση με τις μη διαβητικές γυναίκες.

Όσον αφορά τη νεφρική λειτουργία, οι υπάρχουσες μελέτες δεί-χνουν ότι οι αναστολείς SGLT2 δεν παρουσιάζουν δυσμενή δράση στη νεφρική λειτουργία σε άτομα με ΣΔτ2, που έχουν φυσιολογικά επίπεδα GFR. Εξαιτίας του μηχανισμού δράσης των αναστολέων


SGLT2 η μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο πλάσμα εξαρτάται κυ-ρίως από τη νεφρική λειτουργία. Βρέθηκε ότι σε άτομα με ρυθμό GFR μεταξύ 60-90 ml/min η προκαλούμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη γλυκοζουρία μειώθηκε κατά 40% και συνοδεύτηκε από μικρή μεί-ωση της HbA1c. Σε άτομα με επίπεδα GFR μεταξύ 30-59 ml/min η γλυκοζουρία που προκλήθηκε από την ιπραγλιφλοζίνη και τη δαπα-γλιφλοζίνη μειώθηκε και επίσης η μείωση των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και της HbA1c ήταν κλινικά μη σημαντική.

Οι υπάρχουσες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι οι αναστολείς των SGLT2 δεν προκαλούν υπογλυκαιμία. Αυτό εξηγείται από το γεγονός ότι οι αναστολείς των SGLT2 δρουν ανεξάρτητα από τη γλυκοζο-ε-ξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος σε συνδυασμό με την παρουσία του νεφρικού ουδού γλυκαιμίας, κάτω από τον οποίο δεν προκαλούν περαιτέρω απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Στις μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν οι αναστολείς SGLT2 παρατηρήθηκε ευνοϊκή δράση στο σωματικό βάρους. Είναι γνωστό ότι η απώλεια 60 έως 80 g γλυκόζης την ημέρα με τα ούρα ισοδυναμεί με απώλεια 240-320 Kcal/ημέρα και συνεπώς με σημα-ντική απώλεια σωματικού βάρους. Άλλο εύρημα στις μελέτες με τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν η μέτρια μείωση της συστολικής και της δια-στολικής αρτηριακής πίεσης του αίματος, η οποία αποδόθηκε στην απώλεια υγρών και νατρίου και συμβαίνει κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη.

Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ με τη δαπαγλιφλοζίνη παρατηρήθηκε αυ-ξημένη επίπτωση καρκίνου της ουροδόχου κύστης και του μαστού. Παρόλα αυτά μελέτες σε πειραματόζωα δεν επιβεβαίωσαν την πα-ρατήρηση αυτή. Ωστόσο είναι σημαντικό να επισημάνουμε ότι η αι-τιολογία της αυξημένης επίπτωσης των όγκων αυτών, που παρατη-ρήθηκαν σε μελέτες με τη δαπαγλιφλοζίνη, παραμένει αδιευκρίνιστη.

Μελέτες φάσης ΙΙΙ στις οποίες η δαπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου έδειξαν σημαντική μείωση στα επίπεδα της HbA1c (της τάξης του 0.7-0.8%), μείωση της γλυκόζης πλάσματος νηστείας, καθώς και του σωματικού βάρους. Ανάλογη μείωση στα επίπεδα της HbA1c και της γλυκόζης πλάσμα-τος νηστείας παρατηρήθηκε σε μελέτες στις οποίες η δαπαγλιφλοζί-νη προστέθηκε σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη και ινσουλίνη. Σε όλες αυτές τις μελέτες οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες


ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων του ουροποιογεν-νητικού συστήματος, στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης χαρακτηρίστη-καν ως ήπιες/μέτριες και δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρμάκου.

Εμπαγλιφλοζίνη

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας αναστρέψιμος, πολύ ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας SGLT2. Η εμπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας, όσο και τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. Ο μηχανισμός δράσης της εμπαγλι-φλοζίνης είναι ανεξάρτητος από τη λειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος και την οδό ινσουλίνης και αυτό συμβάλλει στο μειω-μένο κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Με τη χορήγηση εμπαγλι-φλοζίνης παρατηρήθηκε βελτίωση των επιμέρους δεικτών της λει-τουργίας των β-κυττάρων του παγκρέατος, συμπεριλαμβανομένου του μοντέλου ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των β-κυττάρων του παγκρέατος (HOMA-β).

Επιπρόσθετα η αποβολή γλυκόζης στα ούρα με του SGLT2 α-ναστολείς επάγει απώλεια θερμίδων, που σχετίζεται με απώλεια σωματικού λίπους και μείωση σωματικού βάρους. Επίσης η γλυκο-ζουρία που παρατηρείται με την εμπαγλιφλοζίνη συνοδεύεται από ήπια διούρηση, που ενδέχεται να συμβάλλει σε σταθερή και μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι διαθέσιμη στις δόσεις των 10 mg και 25 mg. Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg εμπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα για μονοθεραπεία και επιπρόσθετη θεραπεία συνδυ-ασμού με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες που μειώνουν τη γλυ-κόζη συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης. Σε ασθενείς που ανέχο-νται την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg μία φορά την ημέρα, οι οποίοι έχουν eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2 και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 25 mg μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 25 mg.

Λόγω του μηχανισμού δράσης η αποτελεσματικότητα της εμπα-γλιφλοζίνης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2 ή CrCl ≥ 60 ml/min. Η εμπαγλιφλοζίνη δε θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 ή CrCl < 60 ml/min. Σε α-


σθενείς που ανέχονται την εμπαγλιφλοζίνη και στους οποίους το eGFR είναι σταθερά < 60 ml/min/1.73 m2 ή CrCl < 60 ml/min η δόση εμπαγλιφλοζίνης θα πρέπει να προσαρμοστεί ή να διατηρηθεί σε 10 mg μία φορά την ημέρα. Η εμπαγλιφλοζίνη θα πρέπει να δι-ακοπεί σε ασθενείς των οποίων το eGFR είναι σταθερά < 45 ml/min/1.73 m2 ή η CrCl είναι σταθερά < 45 ml/min.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη αυξάνεται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθε-νείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη και επο-μένως δε συνιστάται η χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό.

Επίσης δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλι-κία. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ένας αυξημένος κίνδυνος μείωσης όγκου. Σε ασθενείς ηλικί-ας 85 ετών και άνω δε συνιστάται η έναρξη θεραπείας με εμπαγλι-φλοζίνη λόγω της περιορισμένης θεραπευτικής εμπειρίας.

Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία και σε συν-δυασμό με μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, σουλφονυλουρία, αναστο-λείς DPP-4 και ινσουλίνη οδηγεί σε κλινικά σχετικές βελτιώσεις της HbA1c, της γλυκόζης πλάσματος νηστείας, του σωματικού βάρους και της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Η χορήγη-ση εμπαγλιφλοζίνης 25 mg είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο ποσο-στό ασθενών που επιτυγχάνουν το στόχο HbA1c < 7% και λιγότε-ρους ασθενείς που χρειάζονται γλυκαιμική διάσωση σε σύγκριση με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο. Υψηλότερη αρχική τιμή HbA1c σχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση HbA1c.

Σε μια μελέτη σύγκρισης της ασφάλειας και αποτελεσματικό-τητας της εμπαγλιφλοζίνης 25 mg έναντι γλιμεπιρίδης (έως και 4 mg την ημέρα) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε μετ-φορμίνη μόνο η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη καθημερινά οδήγησε σε ανώτερη μείωση HbA1c και μία κλινικά σημαντική μείωση FPG σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη. Η εμπαγλιφλοζίνη καθημερινά οδή-γησε σε μια στατιστικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους, της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης και σε ένα στα-τιστικά σημαντικό μικρότερο ποσοστό ασθενών με υπογλυκαιμικά συμβάντα σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (2.5% για εμπαγλιφλοζί-νη, 24.2% για γλιμεπιρίδη).


Η συνολική συχνότητα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος, που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν, ήταν παρόμοια σε ασθε-νείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και με εικονικό φάρμακο και υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg. Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (π.χ. πυελονεφρίτιδα ή ουροσήψη) εκ-δηλώθηκαν σε παρόμοια συχνότητα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.

Σε 5 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, διάρκειας 18 έως 24 εβδομάδων, συμπεριλήφθηκαν 2.971 ασθενείς, 995 από τους οποίους υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 1.976 με εμπαγλιφλοζίνη. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμη-των συμβάντων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της εμπαγλιφλοζίνης ήταν η υπογλυκαιμία, όταν χορηγήθηκε μαζί με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη,

Η εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία ή πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετ-φορμίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επι-πρόσθετα οδήγησε σε μια κλινικά σχετική μείωση της FPG και της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρ-μακο επέκταση αυτών των μελετών, οι μειώσεις HbA1c, σωματικού βάρους και αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκαν έως την 52η εβδομάδα.

Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση 4 ελεγχόμε-νων με εικονικό φάρμακο μελετών η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους (–0.24 Kg για εικονικό φάρμακο, –2.04 Kg για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και –2.26 Kg για ε-μπαγλιφλοζίνη 25 mg) την 24η εβδομάδα, που διατηρήθηκε έως και την 52η εβδομάδα (–0.16 Kg για εικονικό φάρμακο, –1.96 Kg για ε-μπαγλιφλοζίνη 10 mg και –2.25 Kg για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης ε-κτιμήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο


μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς με ΣΔτ2 και υψηλή αρτηριακή πίεση, υπό διαφορετικές αντιδιαβητικές και έως και δύο αντιυπερτασικές θεραπείες. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη μία φορά την ημέρα οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση της HbA1c και της 24ωρης μέσης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίε-σης, όπως προσδιορίστηκε με περιπατητική παρακολούθηση αρτη-ριακής πίεσης. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μειώσεις της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε καθιστή θέση.

Καναγλιφλοζίνη

Η καναγλιφλοζίνη ενδείκνυται σε ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω με ΣΔτ2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου και χορηγείται ως:

α) Μονοθεραπεία, όταν δεν επιτυγχάνεται επαρκής γλυκαιμικός έ-λεγχος μόνο με δίαιτα και άσκηση, σε ασθενείς στους οποίους η χρήση μετφορμίνης δε θεωρείται κατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείξεων.

β) Επιπρόσθετη θεραπεία με άλλους αντιδιαβητικούς παράγο-ντες, που μειώνουν τη γλυκόζη, συμπεριλαμβανομένης και της ιν-σουλίνης, όταν αυτοί σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση δεν πα-ρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της καναγλιφλοζίνης είναι 100 mg μία φορά την ημέρα από στόματος. Σε ασθενείς που ανέχονται την καναγλιφλοζίνη 100 mg μία φορά την ημέρα και έχουν eGFR ≥ 60 mL/min/1.7 m2 ή CrCl ≥ 60 mL/min και χρειάζονται αυστηρό-τερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση της καναγλιφλοζίνης μπορεί να αυξη-θεί στα 300 mg μία φορά την ημέρα από στόματος. Όταν αυξάνεται η δόση, πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, σε ασθενείς με γνωστή καρδιοαγγειακή νόσο ή σε άλλους ασθενείς για τους οποίους η αρχική διούρηση, που επάγεται από την κανα-γλιφλοζίνη, προκαλεί κίνδυνο. Σε ασθενείς με ενδείξεις μείωσης του όγκου αίματος (π.χ. σε αφυδάτωση) συνιστάται διόρθωση αυτής της κατάστασης πριν από την έναρξη χορήγησης της καναγλιφλοζίνης.

Όταν η καναγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται ως επιπρόσθετη θερα-πεία με ινσουλίνη ή με κάποιο εκκριταγωγό αντιδιαβητικό δισκίο (π.χ. σουλφονυλουρία) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγη-σης χαμηλότερης δόσης ινσουλίνης ή εκκριταγωγού αντιδιαβητικού δισκίου για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας.


Στους ασθενείς με eGFR 60 mL/min/1.73 m2 έως < 90 mL/min/1.73 m2 ή CrCl 60 mL/min έως < 90 mL/min δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 ή CrCl < 60 mL/min. Σε ασθενείς που ανέχονται την καναγλιφλοζίνη και των οποίων ο eGFR μειώνεται κάτω από 60 mL/min/1.73 m2 ή η CrCl κάτω από 60 mL/min, η δόση της καναγλιφλοζίνης πρέπει να προσαρμόζεται ή να διατηρείται στα 100 mg μία φορά την ημέρα. Η θεραπεία με την καναγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται, όταν ο eGFR παραμένει σταθερά κάτω από 45 mL/min/1.73 m2 ή η CrCl σταθερά κάτω από 45 mL/min. Η καναγλιφλοζίνη επίσης δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση, καθώς δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματική σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η καναγλιφλοζί-νη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και δε συνιστάται η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς. Η εμπειρία σε ασθενείς με σταδίου III καρδιακή ανεπάρκεια σύμφωνα με τα κριτήρια της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης (NYHA) είναι περιορισμένη. Επίσης δεν υπάρχει εμπειρία σε κλινικές μελέ-τες με καναγλιφλοζίνη σε ασθενείς σταδίου IV κατά NYHA.

Η καναγλιφλοζίνη συγκρίθηκε με τη σιταγλιπτίνη ως τριπλή θε-ραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία. Σε μια μελέτη σύ-γκρισης της καναγλιφλοζίνης (300 mg) με τη σιταγλιπτίνη (100 mg) σε τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, η κανα-γλιφλοζίνη επέδειξε μη κατώτερη και ανώτερη μείωση της HbA1c σε σχέση με τη σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων/συμ-βάντων υπογλυκαιμίας με την καναγλιφλοζίνη (300 mg) και τη σιτα-γλιπτίνη (100 mg) ήταν 40.7% και 43.2%, αντίστοιχα. Επίσης παρατη-ρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις του σωματικού βάρους και μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη.

Η καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg ως μονοθεραπεία και ως επιπρόσθετη θεραπεία σε διπλή ή τριπλή θεραπεία οδήγησε σε στα-τιστικά σημαντικές μειώσεις στο ποσοστό του σωματικού βάρους στις 26 εβδομάδες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Σε δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες σύγκρισης


της καναγλιφλοζίνης με τη γλιμεπιρίδη και τη σιταγλιπτίνη, διάρκει-ας 52 εβδομάδων, οι διατηρούμενες και στατιστικά σημαντικές μέ-σες μειώσεις στο ποσοστό του σωματικού βάρους για την καναγλι-φλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη ήταν –4.2% και –4.7% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το συνδυασμό γλιμεπιρίδης και μετφορμίνης (1.0%) και –2.5% για την καναγλιφλοζίνη 300 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη σε συνδυ-ασμό με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία (0.3%).

Μια υποομάδα ασθενών (n = 208) από την ελεγχόμενη με δρα-στικό παράγοντα μελέτη διπλής θεραπείας με μετφορμίνη, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε απορροφησιομετρία ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DXA) και αξονική τομογραφία κοιλίας (CT) για την αξιολόγηση της σύστασης σώματος, έδειξε ότι περίπου τα δύο τρίτα της απώλειας σωματικού βάρους με την καναγλιφλοζίνη οφείλονταν σε απώλεια λιπώδους ιστού, με παρόμοια απώλεια στις ποσότητες σπλαχνικού και κοιλιακού υποδόριου λίπους. Διακόσιοι έντεκα (211) ασθενείς από μια κλινική μελέτη με ηλικιωμένους ασθενείς συμμετείχαν σε μία υπομελέτη σύστασης σώματος με DXA. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι περίπου τα δύο τρίτα της απώλειας βάρους, που σχετίζονταν με την καναγλιφλοζίνη, οφείλονταν σε απώλεια λιπώδους ιστού σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές της οστικής πυκνότητας στις σπογγώδεις και φλοιώδεις περιοχές.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μέχρι τώρα μελετών αλλά και σύμφωνα με τα αποτελέσματα ενδιάμεσων αναλύσεων σημαντικών μελετών καρδιοαγγειακής ασφάλειας, όπως η μελέτη CANVAS, δι-αφαίνεται ότι η καναγλιφλοζίνη αποτελεί μια ασφαλή και χρήσιμη θεραπευτική επιλογή για τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη.

Αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιοαγγειακός κίνδυνος

Η σαξαγλιπτίνη απέδειξε στη μελέτη SAVOR (διάρκεια 2.2 ετών) ότι έχει ουδέτερη δράση στην καρδιά, δεν αυξάνει τον κίνδυνο ο-ξείας παγκρεατίτιδας ή δερματικών διαταραχών ή λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού. Διαπιστώθηκε βέβαια μία μικρή αύξηση συχνότητας νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (κατά 27%) σε αυ-τούς που λάμβαναν σαξαγλιπτίνη (χωρίς όμως αύξηση της καρδιο-


αγγειακής θνητότητας), που αποδόθηκε (μετά από post hoc αναλύ-σεις) ότι συνέβαινε σε αυτούς που ήδη στην έναρξη της μελέτης εί-χαν αυξημένο σημαντικά το NT - proBNP (και άρα ισχυρή υποψία υποκείμενης καρδιακής ανεπάρκειας).

Όσον αφορά την αλογλιπτίνη, σύμφωνα με τα στοιχεία 13 μελε-τών, τα επεισόδια καρδιοαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμ-φράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφα-λικού επεισοδίου ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ατόμων που λάμβα-ναν 25 mg αλογλιπτίνης και αυτών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επιπλέον σε μια προοπτική μελέτη καρδιοαγγειακής ασφάλειας με 5.380 ασθενείς υψηλού καρδιοαγγειακού κινδύνου (ΕΧΑΜΙΝΕ), όπου μελετήθηκε η επίδραση της αλογλιπτίνης τόσο στην εμφάνιση μειζόνων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων, όσο και στο χρόνο εμφά-νισής τους, δε διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων. Πιο συγκεκριμένα, η ομάδα που έλαβε αλογλιπτί-νη παρουσίασε 11.3% μείζονα καρδιοαγγειακά συμβάματα έναντι 11.8% που παρουσίασε η ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η μελέτη TECOS, 14.671 ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκαταστημέ-νη καρδιοαγγειακή νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σιταγλιπτίνη 100 mg άπαξ ημερησίως (ή 50 mg άπαξ ημερησίως, αν ο υπολογιζό-μενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν 30-50 ml/min/1.73 m2) ή εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια της μελέτης επιτρεπόταν η προσθήκη ή η αύξηση της δόσης άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων με στόχο τον άριστο γλυκαιμικό έλεγχο. Μετά από διάμεση διάρ-κεια παρακολούθησης 3 ετών η HbA1c ήταν 0.3% χαμηλότερη στην ομάδα της σιταγλιπτίνης. Η επίπτωση του πρωτεύοντος τελικού ση-μείου (θάνατος από καρδιοαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγ-μα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη) ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (11.4 και 11.6% αντίστοιχα). Ο κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή α-νεπάρκεια ήταν ίδιος στις δύο ομάδες (3.1%). Ο κίνδυνος εμφάνι-σης υπογλυκαιμίας, παγκρεατίτιδας και καρκίνου του παγκρέατος ήταν επίσης παρόμοιος στις δύο ομάδες.

Η μελέτη ELIXA ήταν μελέτη κατά την οποία διερευνήθηκε η επίδραση ενός GLP-1 αγωνιστή, της λιξισενατίδης, στην καρδιοαγ-γειακή έκβαση ασθενών με ΣΔτ2 οι οποίοι είχαν πρόσφατο (τους τελευταίους έξι μήνες πριν την ένταξή τους στη μελέτη) οξύ στεφα-


νιαίο σύνδρομο. Το πρωτεύον τελικό σημείο παρουσιάστηκε σε 406 ασθενείς (13.4%) στην ομάδα της λιξισενατίδης και σε 399 ασθενείς (13.2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. H αναλογία πιθανο-τήτων κινδύνου ήταν 1.02 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.89-1.17), γεγονός το οποίο καταδεικνύει τη μη κατωτερότητα της λιξισενατί-δης έναντι του εικονικού φαρμάκου, όχι όμως και ανωτερότητα. Δεν παρουσιάστηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομά-δων ως προς τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (HR=0.96 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.75-1.23). Ανάλογα δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς τους θανάτους που πα-ρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (HR=0.94 για την ομάδα της λιξισενατίδης με 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.78-1.13). Η λιξισενατίδη δεν παρουσίασε μεγαλύτερη συσχέτιση με την εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ή σοβαρών υπογλυκαι-μιών, παγκρεατίτιδας, νεοπλασμάτων του παγκρέατος ή αλλεργικών εκδηλώσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Τέλος στη μελέτη EMPA-REG, 7.020 ασθενείς με ΣΔτ2 και ε-γκαταστημένη καρδιοαγγειακή νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εμπαγλιφλοζίνη 10 ή 25 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια της μελέτης επιτρεπόταν η προσθήκη ή η αύξηση της δόσης άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων με στόχο τον άριστο γλυκαιμικό έλεγχο. Μετά από διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3.1 ετών η HbA1c ήταν 0.24% και 0.36% χαμηλότερη στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης 10 και 25 mg αντίστοιχα σε σύγκριση με την ομά-δα του εικονικού φαρμάκου. Η επίπτωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου (θάνατος από καρδιοαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμ-φραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισό-διο) ήταν 14% μικρότερη στους ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζί-νη (10.5 και 12.1% αντίστοιχα, p = 0.04) χωρίς διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων της εμπαγλιφλοζίνης. Η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης ε-λάττωσε τους θανάτους από καρδιοαγγειακά αίτια κατά 38%, τους θανάτους από κάθε αιτία κατά 32% και τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35%, χωρίς να επηρεάσει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκε-φαλικού επεισοδίου. Η συχνότητα λοιμώξεων του γεννητικού συστή-ματος ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (5.0


έναντι 1.5% στους άνδρες και 10.0 έναντι 2.6% στις γυναίκες) χωρίς διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων της εμπαγλιφλοζίνης. Ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας, λοιμώξεων του ουροποιητικού, διαβητικής κετοοξέωσης και καταγμάτων δε διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων.


α) Επίτευξη - διατήρηση μακροχρόνιας ευγλυκαιμίας, με HbA1c οπωσδήποτε <7% ή <6.5% χωρίς κίνδυνο υπογλυκαιμίας, εξατο-μικευμένα.

β) Αλλαγή τρόπου ζωής και μετφορμίνη ως πρώτο θεραπευτικό βήμα, άμεσα και πρώιμα.

Απαιτείται συνδυασμένη θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντή-ριες οδηγίες των επιστημονικών εταιρειών (ADA, ΕΔΕ), με προ-σεκτική αξιολόγηση και επιλογή του πλέον κατάλληλου αντιδιαβη-τικού δισκίου που θα προστεθεί στη μετφορμίνη ανάλογα με την αποτελεσματικότητα, τη διατήρηση της επιτευχθείσας ευγλυκαιμί-ας, χωρίς τις παρενέργειες της υπογλυκαιμίας και της αύξησης του σωματικού βάρους, και πάντα πριν την ανάπτυξη των επιπλοκών. Eπιπρόσθετα οι αναστολείς DPP-4 έχουν δείξει σε πρόσφατες με-λέτες (σιταγλιπτίνη - βιλνταγλιπτίνη) θετική επίδραση στην ποιότη-τα ζωής των διαβητικών ασθενών, με αποδεκτά αποτελέσματα στο ζήτημα «οφέλους-κόστους».

Οι νεότεροι αντιδιαβητικοί παράγοντες, τα ινκρετινοπαράγω-γα και κυρίως οι αναστολείς DPP-4, μπορεί να αποτελέσουν την κατάλληλη επιλογή στο συνδυασμό με μετφορμίνη για την επίτευ-ξη των γλυκαιμικών στόχων χωρίς υπογλυκαιμίες και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους και καλή ποιότητα ζωής για τους διαβητι-κούς τύπου 2 ασθενείς.


1. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2007, 298: 194-206

2. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor with a unique place in therapy. Adv Ther 2011, 28: 447-459

3. Bode B, Stenlöf K, Harris S, Sullivan D, Fung A, Usiskin K, et al. Long-term efficacy and safety of canagliflozin over 104 weeks in patients aged


55-80 years with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015, 17: 294-3034. Cai L, Cai Y, Lu ZJ, Zhang Y, Liu P. The efficacy and safety of vilda-

gliptin in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Pharm Ther 2012, 37: 386-398

5. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373: 232-242

6. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, Emser A, Woerle HJ, von Eynat-ten M. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care 2013, 36: 3460-3468

7. Inagaki N, Ueki K, Tanizawa Y, Watada H, Nakamura J, Yamada Y, et al. Protocol for a large-scale prospective observational study with alo-gliptin in patients with type 2 diabetes: J-BRAND Registry. BMJ Open 2014, 4: e004760

8. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Asso-ciation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35: 1364-1379

9. Καραμάνος Β. Σακχαρώδης διαβήτης και ινκρετίνες. Από: Μυγδάλης ΗΝ (επιστ. έκδ.): Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2010. Εκδ ΖΗΤΑ, Αθήνα 2010: 181-197

10. Kutoh E, Kaneoka N, Hirate M. Alogliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with potential anti-atherogenic properties. Endocr Res 2015, 40: 88-96

11. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials. Curr Med Res Opin 2011, 27(Suppl 3): 57-64

12. Papazafiropoulou AK, Kardara MS, Pappas SI. Challenges for the treat-ment of diabetes mellitus. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2011, 5: 203-209

13. Παπαζαφειροπούλου Α, Παπάνας Ν, Παππάς Σ. Ινκρετινικά φάρμακα και ποιότητα ζωής στο ΣΔτ2 (Άρθρο Σύνταξης - Editorial). Archives of Hellenic Medicine 2013, 31: 135-136

14. Ridderstråle M, Andersen KR, Zeller C, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG H2H-SU trial investigators. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2: 691-700

15. Scheen AJ. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treating type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf 2015, 14: 505-524


16. Schmidt LJ, Habacher W, Augustin T, Krahulec E, Semlitsch T. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of lixisenatide in the treatment of patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2014, 16: 769-779

17. Sotiropoulos A, Skliros E, Tountas C, Apostolou O, Peppas T, Pappas S. Risk factors for severe hypoglycaemia in type 2 diabetic patients admitted to hospital in Piraeus, Greece. East Mediterr Health J 2005, 11: 485-489

18. Tella SH, Rendell MS. DPP-4 inhibitors: focus on safety. Expert Opin Drug Saf 2015, 14: 127-140

19. Wilding JP, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, et al; Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012, 156: 405-415

20. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373: 2117-2128

Ινσουλινοθεραπεία

Αναστασία Ν. Μαυρογιαννάκη

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ινσουλίνη είναι η πρώτη πρωτεϊνικής φύσης ορμόνη που παρά-χθηκε στο εργαστήριο. Η ανακάλυψη της ινσουλίνης από τους Ban-ting και Best το 1922 άλλαξε τη ζωή του διαβητικού και συγχρόνως άνοιξε νέους ορίζοντες στη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχα-ρώδους διαβήτη.

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔτ1) οφείλεται σε καταστρο-φή των β-κυττάρων, που συνήθως οδηγεί σε πλήρη έλλειψη ινσουλί-νης. Η ινσουλινοθεραπεία στο ΣΔτ1 αποσκοπεί στην εφ’ όρου ζωής αναπλήρωση της πρακτικά πα ντελώς ελλείπουσας ενδογενούς ιν-σουλίνης. Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) περιλαμβάνει μια σχετικώς ανομοιογενή ομάδα ασθενών, οι οποίοι εμφανίζουν μει-ονεκτική δραστικότητα της ινσουλίνης στην περιφέρεια (αντίσταση στην ινσουλίνη), αυξημένη παραγωγή και απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ και μειονεκτική έκκριση ινσουλίνης. Για να εκδηλω-θεί κλινικά, είναι απαραίτητος ο συνδυασμός τόσο της μειονεκτι-κής δράσης της ινσουλίνης στην περιφέρεια, όσο και της μειωμένης έκκρισης, για τις οποίες η ισορροπία ποικίλλει κατά τη φυσική πο-ρεία της νόσου. Επειδή η ανεπάρκεια του β-κυττάρου είναι προο-δευτική, οι περισσότεροι ασθενείς με ΣΔτ2 θα χρειαστούν ινσουλί-νη στην πορεία της νόσου, για να πετύχουν τους γλυκαιμικούς τους στόχους και έτσι η ινσουλίνη θεωρείται δόκιμο και αναπόσπαστο μέρος της αντιμετώπισης της υπεργλυκαιμίας. Η ινσουλινοθεραπεία επομένως είναι κλειδί στη διαχείριση του ΣΔτ2, με την πλειοψηφία των ασθενών να χρειάζονται εξωγενώς ινσουλίνη μακροπρόθεσμα, για να επιτύχουν άριστη γλυκαιμική ρύθμιση λόγω της προοδευτι-κής απώλειας της λειτουργικότητας των β-κυττάρων και της περιο-ρισμένης ικανότητας των άλλων φαρμάκων να μειώσουν την HbA1c.

180 Αναστασία Ν. Μαυρογιαννάκη

Η πλήρης κατανόηση της φυσιολογίας της ενδογενούς ινσουλίνης και η γνώση της φαρμακοκινητικής της εξωγενώς χορηγούμενης είναι ουσιώδεις για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η ενδογενής ινσουλίνη εισέρχεται στην κυκλοφορία μέσω της πυλαίας, ενώ η ε-ξωγενώς χορηγούμενη μέσω του περιφερικού φλεβικού συστήματος. Η φαρμακοκινητική της εξωγενώς χορηγούμενης εξαρτάται από την απορρόφηση, την κατανομή, τη σύνδεσή της με τους κυτταρικούς υ-ποδοχείς, τον καταβολισμό και την απέκκρισή της. Η αιχμή δράσης της διαφέρει ανάλογα με την οδό χορήγησης. Επιπλέον υπάρχει δι-αφορά στην απορρόφησή της ανάλογα με τη θέση που γίνεται κάθε φορά η υποδόρια ένεση (ταχύτερη στην κοιλιακή χώρα, ενδιάμεση στο βραχίονα, βραδύτερη στους μηρούς). Είναι λοιπόν σαφές ότι με την εξωγενώς χορηγούμενη ινσουλίνη δεν είναι δυνατό να μιμηθούμε τέλεια την ενδογενώς εκκρινόμενη και να επιτευχθεί ο συγχρονισμός της υπεργλυκαιμίας και ινσουλιναιμίας που συμβαίνει επί υγιούς πα-γκρέατος. Η συνολική εκπαίδευση των διαβητικών, όσον αφορά στον αυτοέλεγχο γλυκόζης τριχοειδικού αίματος, στη δίαιτα, την άσκηση και την πρόληψη-αντιμετώπιση υπογλυκαιμιών είναι κριτικής σημα-σίας σε κάθε ασθενή που αντιμετωπίζεται με ινσουλίνη.

ΕΙΔΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΩΝ

Κάθε γιατρός που χορηγεί ινσουλίνη πρέπει να γνωρίζει τη φαρ-μακοκινητική του σκευάσματος που χρησιμοποιεί, δηλαδή το χρόνο έναρξης δράσης, το χρόνο αιχμής και τη διάρκεια δράσης. Η ποικι-λία των διαθέσιμων σκευασμάτων, όσον αφορά στο χρόνο δράσης τους και στην ανάμιξη ινσουλινών σε διάφορες αναλογίες, επιτρέπει στο γιατρό να επιλέξει το καταλληλότερο σκεύασμα εξατομικευμένα για τον κάθε διαβητικό.

Εδώ και αρκετά χρόνια στα παλαιότερα σκευάσματα ινσουλινών ανθρώπινου τύπου έχουν προστεθεί τα ανάλογα ινσουλινών, που μι-μούνται πιο πιστά τη φυσιολογική ενδογενή έκκριση ινσουλίνης. Τα ανάλογα ινσουλίνης είναι πεπτίδια, που προκύπτουν από τη μετα-τροπή της ινσουλίνης ανθρώπινου τύπου μέσω προσθήκης ή ανταλ-λαγής ορισμένων αμινοξέων και παρουσιάζουν κάποιες επιθυμητές ιδιότητες, που σχετίζονται με την ταχύτητα αλλά και τη σταθερότη-τα απορρόφησής της. Έχουν πιο προβλέψιμη έναρξη και διάρκεια

Ινσουλινοθεραπεία 181

δράσης απ’ ό,τι οι ανθρώπινες ινσουλίνες. Η χρήση των αναλόγων ιν-σουλινών έχει αυξήσει την ευελιξία της χορηγούμενης δόσης και των γευμάτων. Τα υπερταχείας δράσης ανάλογα μπορούν να χορηγηθούν ακριβώς πριν τα γεύματα, για να αντιμετωπίσουν τις μεταγευματικές διακυμάνσεις της γλυκόζης, ενώ τα βραδείας δράσης ανάλογα πρέπει να χορηγούνται σε σταθερή ώρα, μία ή δύο φορές την ημέρα, για να καλύπτουν τη βασική έκκριση ινσουλίνης. Τα έτοιμα μίγματα αναλό-γων ινσουλινών καλύπτουν τόσο τη βασική έκκριση ινσουλίνης, όσο και τις μεταγευματικές αιχμές ινσουλιναιμίας.

Τα τελευταία χρόνια στα σκευάσματα αναλόγων ινσουλινών προστέθηκαν νέα ανάλογα μακράς δράσης, με ελαφρώς πιο επίπε-δη και μακρύτερη φαρμακοκινητική, τα οποία παρέχουν γλυκαιμι-κή ρύθμιση παρόμοια με τα έως τώρα υπάρχοντα, αλλά συνδέονται με ακόμα μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας κυρίως της νυχτερινής, ανεξάρτητα από την ώρα της ένεσης και με μικρότερη αύξηση βά-ρους. Επιπλέον, επειδή η προστασία των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας για αρκετά ανάλογα ινσουλίνης έχει λήξει ή πρόκειται να λήξει σύ-ντομα, έχει ήδη ανοίξει ο δρόμος για την παραγωγή βιο-ομοειδών ινσουλινών, που εισέρχονται στην αγορά με σκοπό να βελτιώσουν τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Η βιο-ομοειδής ινσουλίνη έχει το ίδιο μόριο με την πρωτότυπη ινσουλίνη. Πολλές βιο-ομοειδείς ινσουλίνες κυκλοφορούν σε όλο τον κόσμο. Στην Ελ-λάδα, σύντομα θα κυκλοφορήσει η γλαργινική ινσουλίνη Abasaglar, που έχει παρόμοια φαρμακοκινητική και είναι εξίσου αποτελεσμα-τική και ασφαλής με τη γλαργινική ινσουλίνη αναφοράς. Τέλος νέα εισπνεόμενη ινσουλίνη με πολύ γρήγορη έναρξη δράσης έχει μελε-τηθεί τόσο σε διαβητικούς τύπου 1, όσο και σε τύπου 2 ως προς την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Επιπλέον αρκετές νέες ενέσιμες ινσουλίνες σύντομα θα είναι διαθέσιμες.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΣΔτ1

Με την ινσουλινοθεραπεία επιδιώκεται οι διακυμάνσεις των επιπέ δων της ινσουλίνης στο αίμα να προσομοιάζουν κατά το δυ-νατό με εκείνες της ενδογενούς ινσουλιναιμίας των μη διαβητικών ατόμων. Επιδιώκεται, καθ’ όλο το 24ωρο, χαμηλό και κατά το δυ-νατό σταθερό επίπεδο ινσουλιναιμίας (βασική ινσουλιναιμία) για


τη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων γλυκόζης κατά τη φάση της νηστείας και ιδιαίτερα τη νύκτα. Μετά τα γεύματα επιδιώκονται αιχμές ινσουλιναιμίας, επαρκούς ύψους και διάρκειας, ώστε να κα-λύπτονται οι αυξημένες ανάγκες για την απορρό φηση των τροφών και μάλιστα των υδατανθράκων.

Για την όσο το δυνατό καλύτερη επίτευξη της ενδογενούς ινσου-λιναιμίας, η εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία με σχήματα πολ-λαπλών ενέσεων ή με αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης είναι η πλέον κατάλληλη. Αν και οι περισσότερες μελέτες που συγκρίνουν σχήματα πολλαπλών ενέσεων ινσουλίνης με συνεχή έγχυση ινσουλίνης μέσω αντλιών είναι μικρές και βραχείας διάρκειας, μια ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στην HbA1c ή στα ποσοστά υπογλυκαιμιών σε παιδιά και ενήλικες μεταξύ αυτών των δύο μορφών εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας. Μεγάλη τυχαι-οποιημένη μελέτη σε ασθενείς με ΣΔτ1 με νυχτερινές υπογλυκαιμίες ανέφερε ότι η εφοδιασμένη με μηχανισμό διακοπής της χορήγησης ινσουλίνης σε περίπτωση υπογλυκαιμίας αντλία ινσουλίνης μείωσε τις νυχτερινές υπογλυκαιμίες, χωρίς να αυξήσει τα επίπεδα της HbA1c. Συνολικά, η εντατικοποιημένη διαχείριση μέσω αντλίας συνεχούς έγ-χυσης ινσουλίνης/συνεχούς καταγραφής γλυκόζης και η ενεργή συμ-μετοχή του διαβητικού/οικογένειας πρέπει να ενθαρρύνεται ισχυρά. Θεραπευτικά σχήματα με μείγματα ινσουλινών δεν έχουν θέση στην αντι μετώπιση του ΣΔτ1, παρά μόνο σε ειδικές περιπτώσεις, όπως π.χ. έλλειψη ή αδυναμία συνεργασιμότητας του ασθενούς, όταν για ειδι-κούς λόγους δε θεωρείται απαραίτητη η άριστη ρύθμιση κτλ.

Η μελέτη DCCT έχει δείξει ότι η εντατικοποιημένη ινσουλι-νοθεραπεία (≥ 3 ενέσεις ινσουλίνης/ημέρα) ή η συνεχής υποδόρια έγχυση ινσουλίνης (με αντλία ινσουλίνης) είναι κλειδί για τη γλυ-καιμική ρύθμιση και τα καλύτερα συμβάματα. Η μελέτη πραγματο-ποιήθηκε με βραχείας ή ενδιάμεσης δράσης ανθρώπινες ινσουλίνες. Παρά τα καλύτερα μικροαγγειακά συμβάματα, η εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία συσχετίστηκε με υψηλά ποσοστά σοβαρής υπο-γλυκαιμίας (62 επεισόδια ανά 100 ασθενείς-έτη θεραπείας). Μετά την DCCT έχουν δημιουργηθεί τα βραδείας και μακράς δράσης α-νάλογα ινσουλίνης που έχουν συνδεθεί με λιγότερες υπογλυκαιμίες στους διαβητικούς τύπου 1, παρά την παρόμοια μείωση της HbA1c με τις ανθρώπινες ινσουλίνες.


Η άριστη γλυκαιμική ρύθμιση απαιτεί συστηματικό και συχνό αυτοέλεγχο γλυκόζης τριχοειδικού αίματος (τουλάχιστον 6 μετρήσεις την ημέρα) και αυτοαναπροσαρμογή των δόσεων ινσουλίνης. Σε ε-πιλεγμένους ασθενείς που έχουν εξοικειωθεί με τον υπολογισμό υ-δατανθράκων, η εκπαίδευση στην επίδραση των πρωτεϊνών και του λίπους στις γλυκαιμικές διακυμάνσεις μπορεί να ενσωματωθεί στη διαχείριση του διαβήτη.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΣΔτ2

Ενιαία αποδεκτά κριτήρια για την έναρξη ινσουλινοθεραπείας στο ΣΔτ2 δεν υπάρχουν. Στις κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας τονίζεται η ανάγκη συμπλήρωσης της α-γωγής με φάρμακο άλλης ομάδας, εάν υπάρχει μερική ανταπόκριση, ή αλλαγής του φαρμάκου, εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση, με κριτή-ριο τον αυτοέλεγχο της γλυκόζης αίματος άμεσα και την HbA1c μετά 2-3 μήνες, σε κάθε θεραπευτικό βήμα, αν δεν επιτευχθεί ο γλυκαι-μικός στόχος. Βεβαίως πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος που απαιτείται για την πλήρη έκφραση της αποτελεσματικότητας του χρησιμοποιούμενου φαρμάκου. Καθώς στο τρίτο θεραπευτικό βήμα η διάρκεια της νόσου είναι συνήθως μεγαλύτερη (και η επιδείνωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων), φάρμακα που αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ή/και η εξωγενώς χορηγούμενη ινσουλίνη είναι πιο χρήσιμα. Η χορήγηση ινσουλίνης είναι πιθανότερο να οδηγήσει στην επίτευξη των στόχων, ιδίως όταν υπάρχει εκσεσημασμένη υπερ-γλυκαιμία (π.χ. HbA1c ≥ 8.5%). Σε περιπτώσεις με εκσεσημασμένη υπεργλυκαιμία (π.χ. HbA1c > 9%), όπου ο ασθενής είναι εξαιρετικά καταβολικός και ιδιαίτερα εάν εμφανίζει στοιχεία οξέωσης, η έναρ-ξη ινσουλινοθεραπείας αποτελεί ενδεδειγμένη θεραπευτική επιλογή από το πρώτο θεραπευτικό βήμα. Μετά τη ρύθμιση μπορεί να δοκι-μαστεί διακοπή της ινσουλίνης και χορήγηση δισκίων.

Πολλοί παράγοντες παίζουν ρόλο στην απόφαση για το χρόνο έναρξης ινσουλινοθεραπείας στον ασθενή με ΣΔτ2 και ποιος τύ-πος ινσουλίνης θα χρησιμοποιηθεί. Η απόφαση έναρξης ινσουλινο-θεραπείας μπορεί να είναι εύκολη για κάποιον που παρουσιάζει σημαντική υπεργλυκαιμία, λαμβάνει τη μέγιστη δόση συνδυασμού δισκίων και είναι συμπτωματικός, με πολυουρία και απώλεια βά-


ρους. Στις περισσότερες περιπτώσεις όμως είναι λιγότερο ευδιάκρι-τη και συνυφασμένη με τους στόχους θεραπείας. Σχετικές ενδείξεις ινσουλινοθεραπείας αποτελούν οι περίοδοι οξείας καταπόνησης (χειρουργικές επεμβάσεις, σοβαρές λοιμώξεις που οδηγούν σε ο-ξεία απορύθμιση της γλυκαιμικής ρύθμισης), ενώ με την ίαση, εάν ρυθμιζόταν ικανοποιητικά με δισκία, επιστρέφει στην προηγούμενη θεραπεία. Η απόφαση για την έναρξη ινσουλινοθεραπείας λαμβά-νεται εξατομικευμένα για τον κάθε διαβητικό, λαμβάνοντας υπόψη τον επιθυμητό μεταβολικό έλεγχο, την ύπαρξη συμπτωμάτων, άλ-λες συνυπάρχουσες νόσους, την ηλικία του ασθενούς και βέβαια το προσδόκιμο επιβίωσής του.

Το σχήμα της ινσουλινοθεραπείας που θα ακολουθήσει κάθε α-σθενής με ΣΔτ2 πρέπει απαραιτήτως να εξατομικεύεται και εξαρ-τάται από διάφορους παράγοντες, όπως από τον τρόπο ζωής του, από το πόσο έχει αποδεχθεί την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας και την αναγκαιότητα αυτοελέγχου των σακχάρων αίματος. Μελέ-τες που συγκρίνουν διαφορετικά σχήματα ινσουλινοθεραπείας είναι λίγες και περιλαμβάνουν μικρό αριθμό ασθενών που θεραπεύονται το πολύ για ένα χρόνο. Ο ρόλος της συνδυασμένης με δισκία ινσου-λινοθεραπείας φαίνεται τεκμηριωμένος. Δεν υπάρχουν μελέτες που να αναφέρουν χειρότερη γλυκαιμική ρύθμιση με τη συνδυασμένη με δισκία ινσουλινοθεραπεία απ’ ό,τι με την ινσουλίνη μόνο. Όταν τα δισκία συνεχίζονται κατά τη διάρκεια της ινσουλινοθεραπείας, επαυξάνουν είτε τη διαθεσιμότητα είτε την αποτελεσματικότητα της ενδογενούς ινσουλίνης και η γλυκαιμική σταθερότητα βελτιώνεται, οδηγώντας σε καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση με παρόμοιο κίνδυνο υπογλυκαιμιών ή σε παρόμοια γλυκαιμική ρύθμιση με λιγότερες υ-πογλυκαιμίες. Τα σχήματα συνδυασμού επιτρέπουν επίσης τη χρήση λιγότερων ενέσεων ινσουλίνης, γεγονός που διευκολύνει την τιτλο-ποίηση της δόσης ινσουλίνης και τη συμμόρφωση των διαβητικών. Η προσθήκη βασικής ινσουλίνης στη θεραπεία με ινσουλινοεκκρι-τικό φάρμακο, όταν η μέγιστη δόση του δεν αρκεί, για να διατη-ρήσει αποδεκτά επίπεδα γλυκόζης νηστείας στο αίμα, φαίνεται ότι είναι πιο αποτελεσματική από την ινσουλινοθεραπεία μόνο. Η αύ-ξηση βάρους μοιάζει ανάλογη με τον αριθμό των ενέσεων ινσου-λίνης που γίνονται και μπορεί να αντισταθμιστεί με την προσθήκη μετφορμίνης στο θεραπευτικό σχήμα. Ο συνδυασμός με μετφορμί-


νη, όπως και η χρήση αναλόγου ινσουλίνης βραδείας δράσης συ-γκρινόμενο με ινσουλίνη NPH, φαίνεται ότι μειώνει την εμφάνιση υπογλυκαιμίας και περιορίζει τον κίνδυνο αύξησης σωματικού βά-ρους. Η ένδειξη ότι η θεραπεία με ινσουλίνη - μετφορμίνη μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση με μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμιών και μικρότερη αύξηση βάρους συγκρινόμενη μόνο με ινσουλίνη, υποστηρίζει αυτό το συνδυασμό ως καθιερωμένη μέ-θοδο θεραπείας στο ΣΔτ2.

Η έναρξη ινσουλινοθεραπείας σε επίπεδο εξωτερικού ιατρείου στο ΣΔτ2 έχει δειχθεί ότι είναι εξίσου ασφαλής και αποτελεσματι-κή, όσο στο νοσοκομείο. Ανεξάρτητα από το σχήμα ινσουλινοθερα-πείας που επιλέγεται, η αρχική δόση ινσουλίνης θα πρέπει να είναι χαμηλή (0.2-0.4 IU/kg) και προοδευτικά να αυξάνεται, έως ότου ε-πιτευχθούν οι γλυκαιμικοί στόχοι που έχουν τεθεί για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Γνωρίζοντας ότι υπάρχει μεγάλο εύρος αναγκών ινσου-λίνης, που ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή, είναι δύσκολο να κα-θοριστεί η επαρκής δόση ινσουλίνης από την αρχή.

ΣΧΗΜΑΤΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Έναρξη ινσουλίνης με βασική ινσουλίνη στο ΣΔτ2

Πολλές μελέτες έχουν δείξει τα πλεονεκτήματα της χορήγησης βασικής ινσουλίνης, που μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της πρωινής γλυκόζης νηστείας, επιτρέποντας στα δισκία να δρουν πιο αποτελε-σματικά στη διάρκεια της ημέρας. Η βασική ινσουλίνη μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και συμβάλλει στη μείωση των επιπέ-δων της μεταγευματικής γλυκόζης μειώνοντας τη γλυκοτοξικότητα και βελτιώνοντας τη λειτουργικότητα του β-κυττάρου. Για διαβητι-κούς τύπου 2 με αυξημένες τιμές γλυκόζης νηστείας αυτή είναι μια ενδεδειγμένη αρχική λύση.

Όταν αρχίζει ινσουλινοθεραπεία με μια βασική ινσουλίνη, τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα (μετφορμίνη και ινσουλινοεκκριτα-γωγά) συνήθως συνεχίζονται. Αυτό το σχήμα ινσουλινοθεραπείας είναι απλό στην εφαρμογή του, καλά ανεκτό και αποτελεσματικό. Ως βασική ινσουλίνη χρησιμοποιούνται είτε ανάλογα ινσουλίνης μα-κράς δράσης είτε ανθρώπινου τύπου ινσουλίνες μέσης δράσης. Συ-


νήθως επαρκεί η χορήγηση άπαξ ημερησίως, κατά προτίμηση προ της κατακλίσεως. Η ρύθμιση της γλυκόζης είναι εξίσου καλή με τα ανάλογα ινσουλίνης μα κράς δράσης (υψηλότερο κόστος, λιγότερες νυκτερινές υπογλυκαιμίες) και τις ανθρώπινου τύπου ινσουλίνες μέ-σης δράσης (χαμηλότερο κόστος, πε ρισσότερες νυκτερινές υπογλυ-καιμίες). Συστήνεται έναρξη με 10 IU ή 0.1 έως 0.2 U/kg βάρους, ανάλογα με το βαθμό υπεργλυκαιμίας. Ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δοθεί στην αύξηση της δόσης, έως ότου η συγκέντρωση της γλυκό-ζης νηστείας φθάσει σε επιθυμητά επίπεδα.

Εάν τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης παραμένουν αυξημένα παρά τα αποδεκτά επίπεδα γλυκόζης νηστείας, χρειάζεται συνδυα-σμένη ενέσιμη θεραπεία. Οι επιλογές είναι η προσθήκη γευματικής ινσουλίνης (1-3 ενέσεις γευματικής ινσουλίνης πριν τα γεύματα) ή μι-μητικού αγωνιστή υποδοχέων GLP-1. Αν και η γευματική ινσουλίνη αντιμετωπίζει τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία, συνδέεται με προ-σθήκη βάρους, αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, συχνότερο αυτοέ-λεγχο τριχοειδικού αίματος και πτωχή αποδοχή από τους ασθενείς. Πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι η προσθήκη μιμητικών GLP-1 με στόχο τη μεταγευματική υπεργλυκαιμική αιχμή είναι μία βιώσιμη λύση. Μια λιγότερο μελετημένη εναλλακτική είναι η μετάβαση από τη βασική ινσουλίνη σε μίγμα ινσουλίνης.

Έναρξη ινσουλίνης με μείγματα ινσουλινών στο ΣΔτ2

Η έναρξη ινσουλινοθεραπείας με μείγματα ινσουλινών μπορεί να γίνει με χορήγηση δύο δόσεων ημερησίως. Είναι συχνά χρησιμο-ποιούμενο σχήμα σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς με ΣΔτ2.

Τα παλαιότερα μείγματα ανθρώπινων ινσουλινών περιέχουν τα-χείας δράσης ανθρώπινου τύπου και NPH, ενώ τα μείγματα αναλό-γων περιέχουν υπερταχείας δράσης ανάλογο και ανάλογο βασικής ινσουλίνης. Τα έτοιμα μείγματα αναλόγων ινσουλινών έχουν πιο φυ-σιολογική κατανομή δράσης από τα μείγματα ινσουλινών ανθρώπι-νου τύπου, προσφέρουν ευελιξία στο συγχρονισμό χορήγησής τους με το γεύμα, βελτιωμένο μεταγευματικό έλεγχο και λιγότερα υπο-γλυκαιμικά επεισόδια. Παρ’ όλα αυτά, στις περισσότερες μικρής δι-άρκειας μελέτες δεν υπάρχει διαφορά στην HbA1c συγκρινόμενα με τα μείγματα ινσουλίνης ανθρώπινου τύπου. Σήμερα προτιμούνται τα


μείγματα αναλόγων, διότι χορηγούνται τόσο αμέσως πριν τα γεύμα-τα, όσο και αμέσως μετά, αλλά μπορεί να χορηγηθούν και 30 min πριν το γεύμα, αν η προγευματική γλυκόζη υπερβαίνει τα 200 mg/dL.

Η έναρξη ινσουλινοθεραπείας με μείγματα αναλόγων μπορεί να γίνει με μία ή δύο ενέσεις ημερησίως. Όταν η υπεργλυκαιμία δεν είναι μεγάλη, μπορεί να γίνει έναρξη με μία χορήγηση ημερησίως, ενώ, όταν το επίπεδο της HbA1c είναι > 8.5%, με δύο ενέσεις ημε-ρησίως. Όταν χορηγείται μία ένεση ημερησίως, τα υπογλυκαιμικά δισκία διατηρούνται, ενώ, όταν αρχίζει η χορήγηση δύο φορές η-μερησίως, οι σουλφονυλουρίες διακόπτονται.

Για την έναρξη μείγματος αναλόγου μία φορά την ημέρα ο α-σθενής αρχίζει με 12 U πριν το δείπνο και τιτλοποιεί τη δόση, μέ-χρις ότου επιτευχθεί γλυκόζη νηστείας <110 mg/dL. Για την έναρξη χορήγησης μείγματος δύο φορές την ημέρα, χορηγούνται συνήθως 20-30 U/ημέρα, δόση που πλησιάζει το ποσό της φυσιολογικά εκ-κρινόμενης ινσουλίνης από το πάγκρεας. Συνήθως χορηγούνται τα 2/3 της δόσης το πρωί και το υπόλοιπο 1/3 το βράδυ, δηλαδή περί-που 15 Uτο πρωί και 6-8 U το βράδυ. Επειδή η υπογλυκαιμία απο-τελεί τραυματική εμπειρία για το διαβητικό που τη βιώνει και εάν δεν υπάρχει κανένας λόγος να ρυθμιστεί ο διαβητικός σε ελάχιστο χρόνο, χορηγούνται μικρές δόσεις αρχικά, με τη σύσταση της τιτ-λοποίησης των δόσεων.

Εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας προσθέτοντας ενέσεις στο ΣΔτ2

Η συνεχιζόμενη μείωση της λειτουργικότητας του β-κυττάρου είναι χαρακτηριστικό της εξελισσόμενης φύσης του ΣΔτ2. Έτσι το αρχικό σχήμα ινσουλινοθεραπείας που χρησιμοποιείται, συχνά χρειάζεται τρο-ποποίηση. Η θεραπευτική επιλογή για την εντατικοποίηση της ινσουλί-νης εξατομικεύεται σε κάθε περίπτωση, ώστε να είναι προσαρμοσμέ-νη στον τρόπο ζωής του διαβητικού και να είναι αποδεκτή από αυτόν.

Αν οι γλυκαιμικοί στόχοι δεν μπορούν να επιτευχθούν χρησιμο-ποιώντας μία δόση βασικής ινσουλίνης, το πιθανό πρόβλημα είναι η αύξηση των μεταγευματικών αιχμών γλυκόζης. Δεν υπάρχουν κλινι-κές μελέτες, για να διευκρινιστεί η καλύτερη λύση σ’ αυτό στάδιο. Μια λογική εντατικοποίηση θα ήταν η αντικατάσταση των ινσουλι-


νοεκκριτικών φαρμάκων από ινσουλίνη ταχείας ή υπερταχείας δρά-σης πριν από τα τρία κύρια γεύματα, διατηρώντας τη μετφορμίνη. Αυτό το σχήμα είναι το ιδανικό, όταν ο διαβητικός γευματίζει ακα-τάστατες ώρες, διότι παρέχει μεγαλύτερη ευχέρεια προσαρμογής της ινσουλίνης στις αλλαγές στην ώρα και στην ποιότητα της δίαιτας. Πάντως πολλοί ασθενείς αποφεύγουν αυτό το βήμα λόγω της πο-λυπλοκότητας της θεραπείας και της αλλαγής στην ποιότητα ζωής. Πιο συχνά ακολουθούνται λύσεις που περιλαμβάνουν δύο δόσεις μείγματος ινσουλινών ή προσθήκη μιας δόσης γευματικής ινσουλί-νης πριν από το μεγαλύτερο γεύμα.

Αν πρόκειται να γίνει μετατροπή από μια βασική ινσουλίνη σε μείγμα δύο φορές την ημέρα, πρέπει η συνολική δόση της βασικής να μοιραστεί ισόποσα σε 2 ενέσεις, σε μία πρωινή και μία πριν από το δείπνο. Όταν οι ασθενείς μετατάσσονται από τη βασική ινσου-λίνη σε σχήμα μείγματος, η συνολική δόση δεν πρέπει να αυξηθεί αμέσως, ακόμα και αν η γλυκαιμική ρύθμιση είναι κακή. Πάντως η ινσουλίνη ακολούθως χρειάζεται τιτλοποίηση.

Άλλη προοπτική για την εντατικοποίηση της βασικής ινσουλίνης είναι να προστεθεί μία δόση υπερταχείας δράσης ινσουλίνης με το μεγαλύτερο γεύμα, π.χ. 0.1 U/kg (~6 U). Η δόση της βασικής ινσου-λίνης ίσως χρειαστεί να μειωθεί. Οι ασθενείς πρέπει να τιτλοποιή-σουν τη γευματική δόση, προσπαθώντας να επιτύχουν επίπεδα με-ταγευματικής γλυκόζης μεταξύ 140 και 180 mg/dL. Τέλος, επιπλέον γευματικές ενέσεις μπορεί να προστεθούν, για να αντιμετωπιστούν οι μεταγευματικές αιχμές όλων των γευμάτων, ακολουθώντας εντα-τικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας.

Στην κλινική πράξη, υπάρχουν ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τους γλυκαιμικούς στόχους με τις δύο ενέσεις και σ’ αυτές τις περι-πτώσεις μπορεί να προστεθεί μία χορήγηση προ του μεσημεριανού γεύματος σε μικρή δόση και ακολούθως να τιτλοποιείται.

Σχήμα πολλαπλών ενέσεων ινσουλίνης ή εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία

Το εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας με σχήμα πολ-λαπλών ενέσεων περιλαμβάνει μία ένεση βασικής ινσουλίνης προ του ύπνου και τρεις ενέσεις γευματικής ινσουλίνης πριν τα τρία κύ-


ρια γεύματα. Το σχήμα αυτό μιμείται καλύτερα από τα υπόλοιπα τη φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης, δηλαδή χαμηλά επίπεδα βασικής ινσουλίνης ανάμεσα στα γεύματα και αιχμές ινσουλιναιμίας κατά τη διάρκεια των κύριων γευμάτων, για να αντιμετωπίζονται οι μετα-γευματικές αιχμές της γλυκόζης. Η έναρξη γίνεται με χαμηλή συνο-λική δόση ινσουλίνης, από την οποία το 40% περίπου χορηγείται ως μέσης ή βραδείας δράσης προ του ύπνου και το υπόλοιπο ως ταχεί-ας ή υπερταχείας δράσης μοιρασμένη πριν τα τρία κύρια γεύματα.

Για την επίτευξη της βασικής ινσουλιναιμίας στα σχήματα πολλα-πλών ενέσεων κατάλληλα είναι τα σκευάσματα ινσουλίνης μέσης και μακράς δράσης (ανθρώπινου τύπου ή ανάλογα), τα οποία χορηγούνται, τα μεν μακράς δράσης οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, αλλά συνήθως το βράδυ, τα δε μέσης δράσης το βράδυ. Σε μερικές περιπτώσεις εν-δέχεται να απαιτείται και δεύτερη δόση βασικής ινσουλίνης, ιδιαίτερα όταν χρησι μοποιούνται σκευάσματα μέσης διάρκειας δράσης. Η δόση της βασικής ινσουλίνης αναπροσαρμόζεται ανά 3 ημέρες, ανάλογα με το πρωινό σάκχαρο νηστείας με στόχο να είναι σε επίπεδα 80-130 mg/dl. Όταν απαιτείται και πρωινή δόση βασικής ινσουλίνης, η ανα-προσαρμογή της γίνεται με γνώ μονα το σάκχαρο πριν από το βραδινό γεύμα. Για τους περισσότερους ασθενείς (ειδικά αυτούς με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας) χρησιμοποιούνται ανάλογα βασικής ινσουλίνης.

Τα τρία κύρια γεύματα καλύπτονται με τη χορήγηση δόσεων ε-φόδου σκευασμάτων ινσουλίνης ταχείας δράσης (ανθρώπινου τύπου ή ανάλογα). Η δόση της εκάστοτε γευματικής ινσουλίνης εξαρτάται από το επίπεδο γλυκόζης προ του γεύματος που θα ακολουθήσει, από την προβλεπόμενη πρόσληψη υδατανθράκων στο συγκεκριμένο γεύμα που θα ακολουθήσει, από τη σωματική άσκηση που προηγή-θηκε ή θα ακολουθήσει και από την αντίστοιχη μεταγευματική τιμή γλυκόζης των προηγούμενων ημερών. Στόχος τιμής γλυκόζης προ-γευματικά 80-130 mg/dl και μεταγευματικά 140 -160 mg/dl.

Δόσεις εφόδου μπορεί να χορηγηθούν επίσης εκτάκτως για την αντιμετώ πιση αυξημένων τιμών γλυκόζης ανεξάρτητα από γεύμα-τα (διορθωτικά).

Τα τελευταία χρόνια στο ΣΔτ1 χρησιμοποιούνται κυρίως ανά-λογα ινσουλίνης, διότι μιμούνται περισσότερο από τα σκευάσματα ανθρώπινου τύπου την ενδογενή ινσουλιναιμία και συνδέονται με λιγότερες υπογλυκαιμίες.


Συνεχής υποδόρια έγχυση ινσουλίνης με φορητή αντλία

Με τη φορητή αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης χορηγείται ανά-λογο ινσουλίνης ταχείας δράσης, μέσω ενός καθετήρα τοποθετημένου υποδορίως, σε συνεχή ρυθμό προγραμματιζόμενο σε 24ωρη βάση. Στο βασικό ρυθμό προστίθενται επιπλέον δόσεις ινσουλίνης γευματικές ή δόσεις εφόδου, για να διορθωθούν υψηλές αιχμές γλυκόζης. Τόσο η βασική έγχυση, όσο και οι επιπλέον δόσεις αναπροσαρμόζονται από το διαβητικό που έχει εκπαιδευτεί κατάλληλα, ανάλογα με τις ανάγκες.

Η συνεχής υποδόρια έγχυση ταχείας δράσης ινσουλίνης με αντλία προσφέρει περισσότερη ευελιξία, καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση, μι-κρότερη διακύμανση γλυκόζης και μειωμένη εμφάνιση υπογλυκαιμιών συγκρινόμενη με τις πολλαπλές ενέσεις ενός εντατικοποιημένου σχή-ματος. Συστήνεται σε διαβητικούς τύπου 1 που δε ρυθμίζονται με το εντατικοποιημένο σχήμα πολλαπλών ενέσεων παρά το συστηματικό αυτοέλεγχο και την αυτοτιτλοποίηση των δόσεων ινσουλίνης, σε δια-βητικούς με συχνές ιδίως νυχτερινές ή ανεπίγνωστες υπογλυκαιμίες, με ακανόνιστο τρόπο ζωής (κυκλικό ωράριο εργασίας). Σε ασθενείς με συχνές νυχτερινές υπογλυκαιμίες ή/και ανεπίγνωστες υπογλυκαιμί-ες μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντλία έγχυσης ινσουλίνης εφοδιασμένη με σύστημα συνεχούς καταγραφής γλυκόζης και μηχανισμό διακοπής της χορήγησης ινσουλίνης σε περίπτωση υπογλυκαιμίας.


1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabe-tes-2015. Diabetes Care 2015, 38: S41-S48

2. Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, Malone JK, Cleall S, Reaney M, et al; 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2014, 37: 2763-2773

3. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the manage-ment of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014, 384: 2228-2234

4. Frandsen CS, Dejgaard TF, Holst JJ, Andersen HU, Thorsteinsson B, Madsbad S. Twelve-week treatment with liraglutide as add-on to insulin in normal-weight patients with poorly controlled type 1 diabetes: a ran-


domized, placebo-controlled, double-blind parallel study. Diabetes Care 2015, 38: 2250-2257

5. Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, Zimmermann AG, Pechtner V. Ef-ficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care 2015, 38: 2241-2249

6. Gough SC, Bode B, Woo V, Rodbard HW, Linjawi S, Poulsen P, et al; NN9068-3697 (DUAL-I) trial investigators. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2: 885-893

7. Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB, Ziemen M, Rojeski M, Espinasse M, et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4). Diabetes Care 2015, 38: 2217-2225

8. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Αθήνα 2013, σ. 33-34

9. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Αθήνα 2013, σ. 35-45

10. Λαμπαδιάρη ΒΑ, Δημητριάδης ΓΔ. Εντατικοποιημένα σχήματα ινσουλι-νοθεραπείας στο σακχαρώδη τύπου 1. Ιατρική 2008, 94: 291-298

11. Linnebjerg H, Lam EC, Seger ME, Coutant D, Chua L, Chong CL, et al. Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY2963016 insulin glargine and EU- and US-approved versions of Lantus insulin glargine in healthy subjects: three randomized euglycemic clamp studies. Diabetes Care 2015, 38: 2226-2233

12. Μαυρογιαννάκη Α. Η αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 με ινσουλίνη. Ιατρική 2008, 94: 299-319

13. Mavrogiannaki AN, Migdalis IN. Long-acting basal insulin analogs: lat-est developments and clinical usefulness. Ther Adv Chronic Dis 2012, 3: 249-257

14. Phillip M, Battelino T, Atlas E, Kordonouri O, Bratina N, Miller S, et al. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp. N Engl J Med 2013, 368: 824-833

15. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salz-man A. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005, 28: 950-955

16. Wolpert HA, Atakov-Castillo A, Smith SA, Steil GM. Dietary fat acutely increases glucose concentrations and insulin requirements in patients with type 1 diabetes: implications for carbohydrate-based bolus dose calcula-


tion and intensive diabetes management. Diabetes Care 2013, 36: 810-81617. Wood JR, Miller KM, Maahs DM, Beck RW, DiMeglio LA, Libman IM,

et al; T1D Exchange Clinic Network. Most youth with type 1 diabetes in the T1D Exchange Clinic Registry do not meet American Diabetes As-sociation or International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes clinical guidelines. Diabetes Care 2013, 36: 2035-2037

18. Yeh HC, Brown TT, Maruthur N, Ranasinghe P, Berger Z, Suh YD, et al. Comparative effectiveness and safety of methods of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012, 157: 336-347

Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με βάση την παθοφυσιολογία

Θ.Κ. Αλεξανδρίδης

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Οι δύο κύριες διαταραχές στην παθογένεια του σακχαρώδους δια-βήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι η μειονεκτική έκκριση ινσουλίνης και η χα-μηλή ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η διαταραχή της έκκρισης υπάρχει σε όλα τα άτομα με ΣΔτ2, οφείλεται δε σε γενετικούς παράγοντες και επιδεινώνεται προοδευτικά από την παρουσία της αντίστασης στην ινσουλίνη, η οποία οδηγεί σε πολύ αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη χρονίως. Αυτό συνεπάγεται χρόνια υπερλειτουργία των β-κυττάρων με αποτέλεσμα την ταχύτερη απόπτωσή τους λόγω αυξημένου οξει-δωτικού stress. Η έκκριση της ινσουλίνης γίνεται με μεγάλη καθυστέ-ρηση στα άτομα με ΣΔτ2 και είναι ανεπαρκής για τις ανάγκες τους.

Επιπλέον η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί αυξημένες συγκε-ντρώσεις ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία λόγω αυξημέ-νης λιπόλυσης, καθώς και φλεγμονωδών κυτταροκινών, που επίσης συμβάλλουν στην ταχύτερη απόπτωση των β-κυττάρων. Τέλος η ίδια η υπεργλυκαιμία από την ώρα που θα εμφανιστεί δρα τοξικά στα β-κύτταρα και επιταχύνει την απόπτωση. Η αντίσταση στην ινσουλίνη κληρονομείται και είναι παρούσα από νεαρή ηλικία. Επιδεινώνεται με την πρόοδο της ηλικίας, με την παχυσαρκία, την καθιστική ζωή, στην εφηβεία και την κύηση, σε φλεγμονώδη νοσήματα και από φάρμακα.

Στο ΣΔτ2 λόγω της ανεπαρκούς έκκρισης ινσουλίνης, της συνυ-πάρχουσας αντίστασης στην ινσουλίνη και των αυξημένων επιπέδων γλυκαγόνης αυξάνει και η ηπατική παραγωγή γλυκόζης, η οποία συ-

194 Θ.Κ. Αλεξανδρίδης

σχετίζεται πολύ καλά με τη γλυκόζη νηστείας. Τα αυξημένα επίπεδα γλυκαγόνης και η απουσία καταστολής της έκκρισής της μεταγευμα-τικά είναι μία ακόμη διαταραχή που συμβάλλει στην επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας. Ήδη πριν από το στάδιο της παθολογικής ανοχής της γλυκόζης τα α-κύτταρα του παγκρέατος εμφανίζουν μειωμένη καταστο-λή της έκκρισης της γλυκαγόνης στη δοκιμασία φόρτισης με γλυκόζη.

Η έκκριση της ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα με ερέθισμα τη γλυκόζη είναι πολλαπλάσια μετά από χορήγηση γλυκόζης από το στό-μα σε σύγκριση με την ισογλυκαιμική αύξηση της γλυκόζης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης. Αυτό οφείλεται στην έκκριση του GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), που παράγεται από τα L-κύτταρα του εντέρου, και του GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide), που παράγεται από τα Κ-κύτταρα του εντέρου. Τα πεπτίδια αυτά εκ-κρίνονται με την πρόσληψη της τροφής και ενισχύουν την έκκριση της ινσουλίνης μεταγευματικά με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο, ανάλογα με την ποιότητα και το μέγεθος του γεύματος. Το φαινόμενο αυτό ονομά-ζεται ινκρετινικό φαινόμενο και είναι πολύ μειωμένο στο ΣΔτ2, διότι το GIP, παρότι μπορεί να είναι αυξημένα τα επίπεδά του, δεν είναι δραστικό, όταν υπάρχει υπεργλυκαιμία, ενώ το GLP-1, που διατηρεί τη βιολογική του δράση, εμφανίζει μείωση της έκκρισης στο ΣΔτ2.

Η υπεργλυκαιμία είναι ο κύριος παράγοντας για τις μικροαγγει-ακές επιπλοκές και για κάθε 1% μείωση της HbA1c παρατηρείται μείωση του κινδύνου εμφάνισης μικροαγγειακών επιπλοκών κατά ~35%. Διατήρηση της HbA1c σε επίπεδα <6% εμποδίζει την εμφά-νιση αμφιβληστροειδοπάθειας, γεγονός που αναδεικνύει τη σημασία της γλυκαιμικής ρύθμισης για την πρόληψη των μικροαγγειακών ε-πιπλοκών στο ΣΔ. Μείζονα εμπόδια στην επίτευξη αυτού του στό-χου είναι η προοδευτική έκπτωση της λειτουργίας του β-κυττάρου και η υπογλυκαιμία. Επιπλέον πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι οι υπογλυκαιμίες αυξάνουν τη θνησιμότητα. Αυτό αποτελεί ένα δί-λημμα μεταξύ του να μειώσουμε την HbA1c, για να προλάβουμε τις μικροαγγειακές επιπλοκές και την ελαχιστοποίηση του κινδύνου πρόκλησης υπογλυκαιμίας. Η American Diabetes Association (ADA) και η European Association for the Study of Diabetes (EASD) συνι-στούν επίπεδα HbA1c <7% στην πλειοψηφία των ασθενών και πιο αυστηρούς στόχους (6.0-6.5%) σε επιλεγμένους ασθενείς, εάν μπο-ρούν να επιτευχθούν χωρίς υπογλυκαιμία.

Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας με βάση την παθοφυσιολογία 195

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Η μετφορμίνη συνιστάται ως πρώτη επιλογή στη θεραπεία του ΣΔτ2. Μειώνει την HbA1c αναστέλλοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Επίσης μειώνει ελαφρώς την απορρόφηση των υδατανθρά-κων από το έντερο και σε πρόσφατες μελέτες βρέθηκε ότι αυξάνει την έκκριση του GLP-1, αλλά δεν προλαμβάνει την ανεπάρκεια των β-κυττάρων και μετά από μια αρχική μείωση της HbA1c τα επίπεδα στη συνέχεια αυξάνουν προοδευτικά. Προκαλεί μικρή απώλεια βά-ρους, περίπου 0-4 kg. Σπανιότατα μπορεί να προκαλέσει γαλακτική οξέωση, όταν υπάρχει ιστική υποξία. Δεν πρέπει να χορηγείται σε υπερήλικες, σε άτομα με νεφρική, καρδιακή, αναπνευστική ή ηπα-τική ανεπάρκεια. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Παρομοίως οι σουλφονυλουρίες, η πιο συχνή επιλογή στο δεύ-τερο βήμα, δεν προστατεύουν τα β-κύτταρα. Αντίθετα οι ενδείξεις είναι ότι μπορεί και να επιταχύνουν την απόπτωση. Οι σουλφονυ-λουρίες προάγουν την έκκριση ινσουλίνης μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέων τους στα β-κύτταρα και είναι αποτελεσματικά φάρμακα, αλλά προκαλούν σοβαρές υπογλυκαιμίες και αύξηση του σωματικού βάρους. Χρειάζεται προσοχή στη χορήγησή τους σε άτομα με νεφρι-κή ή ηπατική ανεπάρκεια λόγω πιθανών σοβαρών υπογλυκαιμιών, οι οποίες είναι επίμονες και υποτροπιάζουν. Υπάρχουν ενδείξεις ότι επιταχύνουν την απόπτωση των β-κυττάρων και ότι μειώνουν την ικανότητα αντίληψης της υπογλυκαιμίας. Για τις παλαιότερες υπάρ-χουν ενδείξεις, λόγω έκφρασης των υποδοχέων τους και στα κύττα-ρα του μυοκαρδίου, ότι εμποδίζουν την προσαρμογή του μυοκαρδί-ου στην ισχαιμία (ισχαιμική προπόνηση, ischemic preconditioning).

Οι γλιταζόνες είναι ισχυροί ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης και βελτιώνουν τη λειτουργία των β-κυττάρων, αυξάνοντας έτσι περισσό-τερο από κάθε αντιδιαβητικό παράγοντα το λόγο έκκρισης ινσουλί-νης προς την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η πιογλιταζόνη, η μοναδική διαθέσιμη σήμερα γλιταζόνη, μειώνει κυρίως την αντίσταση στην ιν-σουλίνη στους περιφερικούς ιστούς (λιπώδη και μυϊκό) αλλά και την ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη. Έχει ευνοϊκές επιδράσεις στους παράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου, δηλαδή μειώνει την αρτηρι-ακή πίεση και τα τριγλυκερίδια, αυξάνει την HDL-χοληστερόλη και μετατρέπει τα μικρά και πυκνά LDL σωματίδια σε μεγαλύτερα και


λιγότερο πυκνά και αθηρωματογόνα. Μειώνει την παραγωγή TNFα και ιντερλευκίνης-6 και άλλων φλεγμονωδών κυτταροκινών, που συμ-βάλλουν στην αθηρογένεση και την απόπτωση των β-κυττάρων. Είναι μάλλον το πιο αποτελεσματικό από του στόματος αντιδιαβητικό και αυτό που διατηρεί για μακρότερο χρονικό διάστημα το θεραπευτικό αποτέλεσμα, διότι ελαττώνει το απαιτούμενο έργο των β-κυττάρων και επίσης τα προστατεύει από την τοξική δράση της υπεργλυκαιμί-ας, των φλεγμονωδών κυτταροκινών και του οξειδωτικού stress. Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι επιτυγχάνουν σταθερή μείωση της HbA1c, την οποία διατηρούν μακροχρόνια σε αντίθεση με τη μετφορ-μίνη και τις σουλφονυλουρίες. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία. Αυξάνει το βάρος σώματος κατά ~4%. Προκαλεί οίδημα και αντενδείκνυται στην καρδιακή ανεπάρκεια. Στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες χρειά-ζεται προσοχή, διότι αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο καταγμάτων.

Νεότερα ινσουλινοεκκριτικά φάρμακα είναι οι εκλεκτικοί ανα-στολείς της διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης (DPP-4). Η DPP-4 διασπά το GLP-1 και το GIP με αποτέλεσμα η αναστολή της να παρατείνει το χρόνο ημιζωής τους και να αυξάνει τα επίπεδά τους. Το GLP-1 ε-νισχύει την έκκριση της ινσουλίνης και αναστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης, ενώ το GIP δε δρα στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Το GLP-1 προκαλεί έκκριση ινσουλίνης μόνο, όταν τα επίπεδα της γλυκόζης και άρα και της ΑΤΡ του β-κυττάρου είναι αυξημένα, ενώ δεν προκαλεί έκκριση ινσουλίνης, όταν τα επίπεδα της γλυκόζης εί-ναι φυσιολογικά και επομένως δεν προκαλεί αφενός υπογλυκαιμία και αφετέρου οξειδωτικό stress στο β-κύτταρο. Είναι πολύ καλά ανεκτά φάρμακα, δεν αυξάνουν το σωματικό βάρος και μειώνουν σημαντικά τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης.

Οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1 ή μιμητικά GLP-1 βελ-τιώνουν τη λειτουργία των β-κυττάρων, ένα αποτέλεσμα που διατη-ρείται για 3 έτη. Μια ένεση λιραγλουτίδης επαναφέρει οξέως στο φυσιολογικό την ευαισθησία του β-κυττάρου στη γλυκόζη σε ασθε-νείς με ΣΔτ2. Λόγω της καθοριστικής σημασίας της ανεπαρκούς έκ-κρισης της ινσουλίνης, για τις ανάγκες του ασθενούς με ΣΔτ2, στη συνεχή επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας, αναμένεται να έχουν οι α-γωνιστές του GLP-1 ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της μείωσης της HbA1c μακροχρό νια. Σε συμφωνία με τα παραπάνω, πρόσφατη με-λέτη έδειξε ότι η εξενατίδη ήταν ανώτερη της γλιμεπιρίδης στην ε-


πίτευξη σταθερής μείωσης της HbA1c σε ασθενείς με ΣΔτ2 για διά-στημα 4 ετών. Επίσης μετά ένα έτος θεραπεία η εξενατίδη βελτίωσε 2.5 φορές περισσότερο τη λειτουργία των β-κυττάρων σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine.

Σημαντικό είναι ότι οι γλιταζόνες και οι αγωνιστές των υποδοχέ-ων του GLP-1, καθώς και η μετφορμίνη, μειώνουν την HbA1c, χωρίς να προκαλούν υπογλυκαιμίες. Η ανεπάρκεια των β-κυττάρων είναι εμφανής πολύ χρόνο πριν από την εκδήλωση του ΣΔτ2. Έχει δειχθεί ότι άτομα που βρίσκονται στο ανώτερο τριτημόριο της φυσιολογικής ανοχής στη γλυκόζη (γλυκόζη 2ώρου 120-139 mg/dl) έχουν χάσει πε-ρισσότερο από το μισό της λειτουργικότητας των β-κυττάρων σε σύ-γκριση με αυτούς που είχαν γλυκόζη 2ώρου <100 mg/dl. Κατά τη δι-άγνωση του ΣΔτ2 λειτουργικότητα >80% των β-κυττάρων έχει χαθεί. Αν και η αρχική μείωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων είναι κυρίως λειτουργική, η μείωση του αριθμού τους στη συνέχεια είναι προοδευτικά επιταχυνόμενη κατά τη διάρκεια της νόσου. Αυτό ση-μαίνει ότι η θεραπευτική παρέμβαση με παράγοντες που διατηρούν τη λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί να έχει πολύ θετικό αποτέλε-σμα στη γλυκαιμική ρύθμιση σε ασθενείς με νέο-διαγνωσμένο ΣΔτ2, οι οποίοι διατηρούν ακόμα σημαντική λειτουργία των β-κυττάρων.

Η πιο νέα κατηγορία αντιδιαβητικών είναι οι αναστολείς των συμ-μεταφορέων νατρίου - γλυκόζης (SGLT-2), οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την επαναρρόφηση του 90% της γλυκόζης που διηθείται στο πρό-ουρο και επαναρροφάται στα εγγύς εσπειραμένα νεφρικά σωληνάρια. Οι αναστολείς των SGLT-2 αυξάνουν την αποβολή της γλυκόζης στα ούρα και μειώνουν έτσι τη γλυκόζη στο αίμα. Μειώνουν επίσης το σω-ματικό βάρος 2-4 kg λόγω της σακχαρουρίας και την αρτηριακή πίεση κατά περίπου 4-5 mmHg λόγω της ταυτόχρονης αποβολής νατρίου στα ούρα. Σε ασθενείς με eGFR<60 ml/min η αποτελεσματικότητά τους μειώνεται σημαντικά και δε συνιστάται η χρήση τους. Λόγω της σακ-χαρουρίας έχουμε συχνότερη εμφάνιση λοιμώξεων από το γεννητικό σύστημα, κυρίως μυκητιάσεων. Λιγότερο συχνές είναι οι λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού. Έχουν συσχετιστεί, ιδιαίτερα στο σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) με την εκδήλωση μεταβολικής οξέωσης χωρίς σημαντική υπεργλυκαιμία. Πρόσφατη μεγάλη προοπτική ελεγ-χόμενη μελέτη (EMPA-REG) με την εμπαγλιφλοζίνη έδειξε σημαντική μείωση τόσο της ολικής, όσο και της καρδιοαγγειακής θνησιμότητας.


ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Η αποτελεσματική θεραπεία του ΣΔτ2 χρειάζεται συνδυασμό φαρμάκων, ώστε να διορθώνει τις περισσότερες κατά το δυνατό πα-θοφυσιολογικές διαταραχές. Η θεραπεία πρέπει να βασίζεται στη διόρθωση των διαταραχών και να μη στοχεύει απλώς στη μείωση της HbA1c και να αρχίζει νωρίς στην πορεία της νόσου, ώστε να προλάβει την απώλεια των β-κυττάρων.

Σύμφωνα με τις συστάσεις και της ADA και της EASD με τη διά-γνωση του ΣΔτ2 μαζί με την υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση αρχίζουμε θεραπεία με μετφορμίνη και, εφόσον δεν επιτευχθεί ο θεραπευτικός στόχος, προσθέτουμε δεύτερο θεραπευτικό παράγοντα, ο οποίος μέ-χρι σήμερα ως συχνότερη επιλογή είναι οι σουλφονυλουρίες. Είναι βέβαια γνωστό από τη μελέτη UKPDS ότι αυτή η θεραπευτική προ-σέγγιση είχε πολύ προσωρινά αποτελέσματα ως προς την επίτευξη του στόχου για την HbA1c και στη συνέχεια υπήρχε αδυναμία διατή-ρησης του αποτελέσματος ακόμα και μετά την προσθήκη ινσουλίνης.

Όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, οι γλιταζόνες είναι ένα από τα φάρμακα που διατηρούν το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα για με-γαλύτερο χρονικό διάστημα, ενώ ασκούν προστατευτική δράση στα β-κύτταρα. Η μελέτη ADOPT έδειξε σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς με ΣΔτ2 ότι η μονοθεραπεία με ροσιγλιταζό νη διατήρησε την HbA1c < 7% για μεγαλύτερο διάστημα σε σύγκριση με τη μετφορμίνη και τη γλιβενκλαμίδη. Ο ρυθμός έκπτωσης της λειτουργίας των β-κυττάρων ήταν 3.5 φορές ταχύτερος στους ασθενείς που λάμβαναν γλιβενκλα-μίδη σε σύγκριση με αυτούς που λάμβαναν ροσιγλιταζόνη.

Θα ήταν επομένως λογικό να χορηγηθεί με τη διάγνωση του ΣΔτ2 και ταυτόχρονα με την υγιεινοδιαιτητική αγωγή συνδυασμένη αγωγή με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη στοχεύ οντας ταυτόχρονα στην αντι-μετώπιση τουλάχιστον τριών διαταραχών στην παθοφυσιολογία του ΣΔτ2, δηλαδή την αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, την αυξημένη λιπόλυση και την αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Πέραν της αναστολής της λιπόλυσης οι γλιταζόνες κινητοποιούν την απομάκρυν-ση του λίπους από τους μυς, το ήπαρ και το πάγκρεας προστατεύοντας έτσι από τη λιποτοξικότητα. Εφόσον οι γλιταζόνες δρουν ως ευαισθη-τοποιητές της ινσουλίνης μέσω της κλασικής οδού σηματοδότησης της ινσουλίνης και η μετφορμίνη μέσω της οδού της ΑΜΡ-κινάσης, το θε-


ραπευτικό αποτέλεσμα είναι αθροιστικό. Επιπλέον οι γλιταζόνες είναι τα φάρμακα τα οποία βελτιώνουν περισσότερο από τα άλλα αντιδι-αβητικά δισκία το λόγο της έκκρισης ινσουλίνης προς την αντίσταση στην ινσουλίνη. Άρα με το συνδυασμό αυτό διορθώνουμε πολλές δια-ταραχές ταυτόχρονα χωρίς υπογλυκαιμία και διατηρούμε μακροχρόνια τη γλυκαιμική ρύθμιση και αυτό με πολύ μικρή αύξηση του βάρους.

Σε παχύσαρκους ασθενείς μια καλή επιλογή είναι η προσθήκη GLP-1 αγωνιστή νωρίς στοχεύοντας στη βελτίωση της έκκρισης της ινσουλίνης, τη μείωση της έκκρισης της γλυκαγόνης και τη μείωση του βάρους και άρα της ινσουλινοαντοχής. Επίσης υπάρχουν ενδείξεις ότι οι GLP-1 αγωνιστές ασκούν προστατευτική δράση στα β-κύτταρα. Ο τριπλός συνδυασμός μετφορμίνης, πιογλιταζόνης και εξενατίδης από την αρχή της θεραπείας σε σύγκριση με την έναρξη αγωγής με μετ-φορμίνη και τη διαδοχική προσθήκη στη συνέχεια σουλφονυλουρίας και ακολούθως ινσουλίνης πέτυχε σημαντικά χαμηλότερη HbA1c και αρτηριακή πίεση, υψηλότερη HDL-χοληστερόλη και 5.3 kg χαμηλό-τερο βάρος σε σύγκριση με τη δεύτερη ομάδα, ενώ πολύ περισσότε-ροι ασθενείς διατήρησαν το στόχο της HbA1c <6.5% στους 24 μήνες θεραπείας.

Εναλλακτικά θα μπορούσε να χρησιμοποιη θεί αναστολέας της DPP-4 με στόχο τη βελτίωση του ινκρετινικού φαινομένου και της ινσουλινοέκκρισης με ταυτόχρονη αναστολή της έκκρισης της γλυ-καγόνης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μετφορμίνη δρα συνεργικά με τους αναστολείς της DPP-4 στην ενίσχυση της έκκρισης του GLP-1. Ο συνδυασμός αυτός, όπως και οι προηγούμενοι, δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες και βελτιώνει τη μεταγευματική γλυκαιμία, ενώ δια-τηρεί την έκκριση ινσουλίνης, αλλά δεν έχουμε μακροχρόνια δεδο-μένα ως προς την προστασία των β-κυττάρων.

Σε παχύσαρκους ασθενείς επίσης καλή επιλογή μαζί με τη μετ-φορμίνη ή/και GLP-1 αγωνιστή είναι η προσθήκη αναστολέα των SGLT-2, ο οποίος θα συνέβαλε σε επιπλέον μείωση του βάρους και της αρτηριακής πίεσης. Η χρησιμοποίησή τους αυξάνει την ευαι-σθησία στην ινσουλίνη αλλά και την έκκριση γλυκαγόνης και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η χορήγησή τους επομένως μαζί με μετφορμίνη και GLP-1 αγωνιστή, που εξουδετερώνουν τις επιδρά-σεις στη γλυκαγόνη και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, έχει νόη-μα από πλευράς παθοφυσιολογίας.


ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙ-ΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Στην επιλογή των φαρμάκων και των θεραπευτικών στόχων εί-ναι ζωτικής σημασίας να ληφθούν υπόψη η ηλικία του ασθενούς, η νεφρική, η ηπατική και η καρδιακή λειτουργία, καθώς και τα άλλα προβλήματα υγείας που μπορεί να υπάρχουν. Έτσι τίθενται περιορι-σμοί στη δυνατότητα επιλογής που έχουμε για κάθε ασθενή. Ηλικι-ωμένοι ασθενείς συνήθως έχουν συνοδά νοσήματα, όπως μειωμένη νεφρική λειτουργία, καρδιακή ανεπάρκεια, νευρολογικές διαταρα-χές, παίρνουν πολλά φάρμακα και είναι ευάλωτοι στην υπογλυκαι-μία. Υπογλυκαιμία προκαλούν οι σουλφονυλουρίες, οι γλινίδες και η ινσουλίνη και χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή τόσο στους ηλικιω-μένους, όσο και στα άτομα με χρόνια νεφρική νόσο λόγω του αυ-ξημένου κινδύνου για υπογλυκαιμίες. Επίσης στους στεφανιαίους ασθενείς θα πρέπει να αποφευχθούν οι υπογλυκαιμίες, ενώ υπάρ-χουν στοιχεία ότι οι παλαιότερες σουλφονυλουρίες εμποδίζουν την ισχαιμική προπόνηση. Αντίθετα η πιογλιταζόνη στη μελέτη PROAC-TIVE μείωσε σημαντικά την επανεμφάνιση οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια δε χρησιμοποιείται η πιο-γλιταζόνη, ενώ η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί, εάν είναι σταθερή η κατάσταση. Αντίθετα οι αναστολείς των SGLT-2 έχουν ευνοϊκή επίδραση. Η σαξαγλιπτίνη στη μελέτη SAVOR-TIMI προ-κάλεσε περισσότερες νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια, αντίθετα η σιταγλιπτίνη στη μελέτη TECOS ήταν απολύτως ασφαλής.

Στη χρόνια νεφρική νόσο η πιογλιταζόνη μπορεί να χρησιμο-ποιηθεί πρακτικά μέχρι το τελικό στάδιο και μειώνει τη λευκωμα-τινουρία και τα καρδιοαγγειακά σε αυτή την υψηλού καρδιοαγγει-ακού κινδύνου κατηγορία ασθενών. Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται σε μειωμένη δόση επί eGFR <60 ml/min και διακόπτεται επί eGFR <30 ml/min. Οι αναστολείς της DPP-4 χρησιμοποιούνται στη μισή δόση σε eGFR <45 ml/min και στο τέταρτο της δόσης επί eGFR <15 ml/min, με εξαίρεση τη λιναγλιπτίνη που χρησιμοποιείται και σε τελικού σταδίου νόσο. Στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες η πιογλι-ταζόνη χρειάζεται προσοχή, γιατί αυξάνει τον κίνδυνο καταγμάτων, οπότε πρέπει να προηγείται έλεγχος για οστεοπόρωση.


ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η έναρξη θεραπευτικής αγωγής από τη διάγνωση του ΣΔτ2 με συνδυασμό αντιδιαβητικών φαρμάκων που έχουν διαφορετικό τρόπο δράσης στοχεύοντας στην ταυτόχρονη διόρθωση πολλών παθοφυσιο-λογικών διαταραχών αποτελεί την πιο αιτιολογημένη αντιμετώπιση της νόσου. Ο συνδυασμός μετφορμίνης, πιογλιταζόνης και GLP-1 αγωνιστή ή αναστολέα της DPP-4 προσφέρει τα περισσότερα πλεονεκτήματα και την πιο μακροχρόνια διατήρηση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων χωρίς υπογλυκαιμίες και με άριστη ποιότητα ζωής. Στους παχύσαρκους ασθενείς η προσθήκη GLP-1 αγωνιστών ή αναστολέων των SGLT-2 εί-ναι μια καλή επιλογή. Σκόπιμη είναι η στόχευση σε HbA1c <6%, αφού οι αντι-υπεργλυκαιμικοί αυτοί παράγοντες δεν προκαλούν υπογλυκαι-μία αποτρέποντας έτσι και την εμφάνιση μικροαγγειακών επιπλοκών. Τέλος επιβάλλεται η έγκαιρη, χωρίς καθυστέρηση, προσθήκη ινσουλί-νης, εφόσον δεν επιτυγχάνεται ο επιδιωκόμενος γλυκαιμικός στόχος, χωρίς διακοπή των αντιδιαβητικών, ιδιαίτερα των ευαισθητοποιητών της ινσουλίνης, διότι έτσι είναι ευκολότερη η επίτευξη του θεραπευτι-κού αποτελέσματος και με λιγότερες υπογλυκαιμίες.


1. Abdul-Ghani MA, Jenkinson CP, Richardson DK, Tripathy D, DeFronzo RA. Insulin secretion and action in subjects with impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: results from the Veterans Administration Genetic Epidemiology Study. Diabetes 2006, 55: 1430-1435

2. Abdul-Ghani MA, Puckett C, Triplitt C, Maggs D, Adams J, Cersosimo E, et al. Initial combination therapy with metformin, pioglitazone and exenatide is more effective than sequential add-on therapy in subjects with new-onset diabetes. Results from the Efficacy and Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT): a randomized trial. Diabetes Obes Metab 2015, 17: 268-275

3. Bunck MC, Cornér A, Eliasson B, Heine RJ, Shaginian RM, Taskinen MR, et al. Effects of exenatide on measures of β-cell function after 3 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011, 34: 2041-2047

4. Chang AM, Jakobsen G, Sturis J, Smith MJ, Bloem CJ, An B, et al. The GLP-1 derivative NN2211 restores beta-cell sensitivity to glucose in type 2 diabetic patients after a single dose. Diabetes 2003, 52: 1786-1791


5. DeFronzo RA, Goodman AM, The Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995, 333: 541-549

6. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009, 58: 773-795

7. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji M, Bray GA, Bu-chanan TA, et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2011, 364: 1104-1115

8. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000, 22: 1395-1409

9. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, Baldi S, Mari A, Heise T, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014, 124: 499-508

10. Gallwitz B, Guzman J, Dotta F, Guerci B, Simó R, Basson BR, et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterio-ration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012, 379: 2270-2278

11. Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A, DeFronzo RA. Thiazolidinediones improve beta-cell function in type 2 diabetic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007, 292: E871-883

12. Hanefeld M, Pfützner A, Forst T, Lübben G. Glycemic control and treat-ment failure with pioglitazone versus glibenclamide in type 2 diabetes mellitus: a 42-month, open-label, observational, primary care study. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1211-1215

13. Home PD, Bailey CJ, Donaldson J, Chen H, Stewart MW. A double-blind randomized study comparing the effects of continuing or not continuing rosiglitazone + metformin therapy when starting insulin therapy in people with Type 2 diabetes. Diabet Med 2007, 24: 618-625. Epub 2007

14. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35: 1364-1379

15. Nakagami T, Kawahara R, Hori S, Omori Y. Glycemic control and pre-vention of retinopathy in Japanese NIDDM patients. A 10-year follow-up study. Diabetes Care 1997, 20: 621-622

16. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, Cryer P, Dagogo-Jack S, Fish L, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabe-tes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care 2013, 36: 1384-1395


17. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progres-sion of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993, 329: 977-986

18. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treat-ment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352: 837-853

19. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative ef-ficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ 1995, 310: 83-88

Μεταγευματικός δυσμεταβολισμός

Χ.Δ. Παππάς, Σοφία I. Τσιρώνα, Ευανθία Δ. Διαμάντη-Κανδαράκη

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο μεταγευματικός δυσμεταβολισμός αποτελεί καινούρια παρά-μετρο αξιολόγησης της δυναμικής ισορροπίας της ομοιόστασης υ-δατανθράκων και λιπιδίων. Είναι γνωστό ότι οι παραδοσιακοί πα-ράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου προσδιορίζονται και μετριού-νται σε κατάσταση νηστείας. Με τον όρο «μεταγευματικός δυσμε-ταβολισμός» αναφερόμαστε στη μεταγευματική κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από παθολογικά αυξημένα επίπεδα γλυκόζης και λιπιδίων και καταδεικνύεται από επιδημιολογικά δεδομένα ως α-νεξάρτητος παράγοντας μελλοντικής εμφάνισης καρδιοαγγειακών συμβαμάτων ακόμη και σε μη διαβητικούς ασθενείς. Η ανασκόπη-ση αυτή έχει στόχο να εστιάσει καταρχάς στη φυσιολογία του μετα-γευματικού μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπιδίων και στους μηχανισμούς που συμβάλλουν στην απορύθμισή του και κατά δεύ-τερο λόγο στις επιπτώσεις του δυσμεταβολισμού τους και στην α-ντιμετώπιση αυτού.

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΠΟΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

Γλυκόζη

Η ινσουλίνη παράγεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος με τη μορφή της προϊνσουλίνης και πριν εκκριθεί διασπάται σε ινσουλίνη και C πεπτίδιο. Κατά τη διάρκεια ενός γεύματος η ινσουλίνη απελευ-

206 Χ.Δ. Παππάς, Σοφία I. Τσιρώνα, Ευανθία Δ. Διαμάντη-Κανδαράκη

θερώνεται σε δύο φάσεις. Η πρώτη φάση χαρακτηρίζεται από την α-πελευθέρωση μιας μικρής ποσότητας ινσουλίνης σε χρονική περίοδο διάρκειας περίπου δέκα λεπτών, η οποία προλαμβάνει και αμβλύνει τη μεταγευματική αύξηση της γλυκόζης. Καθώς στη συνέχεια αυξά-νονται στο πλάσμα τα επίπεδα της γλυκόζης, επέρχεται μια δεύτερη πιο παρατεταμένη περίοδος η οποία είναι ανάλογη του γλυκαιμικού φορτίου του προσλαμβανόμενου γεύματος. Μια από τις πρωιμότερες εκδηλώσεις εμφάνισης του σακχαρώδους διαβήτη αποτελεί η απώ-λεια της πρώτης φάσης έκκρισης ινσουλίνης, με αποτέλεσμα να αυ-ξάνονται απότομα τα επίπεδα της μεταγευματικής γλυκόζης. Η δράση της ινσουλίνης στο μεταβολισμό της γλυκόζης στοχεύει στην ελάττω-ση των μεταγευματικών επιπέδων της γλυκόζης και επιτυγχάνεται με τους εξής μηχανισμούς: α) αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς και κυρίως από τους σκελετικούς μυς, β) αυξά-νει τη σύνθεση γλυκογόνου στο ήπαρ και γ) αναστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα α κύτταρα του παγκρέατος, με αποτέλεσμα τη διακοπή της ενδογενούς ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, δηλαδή τη διακοπή της γλυκογονόλυσης και της νεογλυκογένεσης.

Την ομοιοστασία της μεταγευματικής γλυκαιμίας ρυθμίζουν και άλλες ορμόνες, όπως η αμυλίνη, η γλυκαγόνη και το GLP-1. Η αμυ-λίνη είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από τα β-κύτταρα του πα-γκρέατος μαζί με την ινσουλίνη ως απόκριση στα ίδια ερεθίσματα. Στοχεύει επίσης στην ελάττωση των μεταγευματικών επιπέδων γλυ-κόζης μέσω καταστολής της έκκρισης γλυκαγόνης, επιβράδυνσης της κένωσης του στομάχου, ενώ σε πειραματικά μοντέλα με ζώα έχει βρεθεί ότι ελαττώνει την πρόσληψη τροφής και σωματικού βάρους. H γλυκαγόνη διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη μεταγευματική υπεργλυκαιμία, όπου παρατηρείται μικρότερη μείωση των επιπέδων της μετά το γεύμα. Αυτή η δυσκαμψία των τιμών της γλυκαγόνης με-ταγευματικά συμβάλλει με τη σειρά της σε απρόσφορη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και τους νεφρούς, καθώς και σε ελαττωμένη πρόσληψη της γλυκόζης από τους ιστούς.

Επιπρόσθετα ένας άλλος καθοριστικός παράγοντας που συμβάλ-λει στη ρύθμιση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης είναι και η ταχύτητα κένωσης του στομάχου. Η ταχεία κένωση του στομάχου έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση της γλυκόζης στο αίμα ασύγχρονα με την έκκριση της ινσουλίνης. Η επιπλέον απούσα ή καθυστερημένη έκκριση

Μεταγευματικός δυσμεταβολισμός 207

της ινσουλίνης που παρατηρείται στους διαβητικούς ασθενείς έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω επιδείνωση των επιπέδων της μεταγευματικής γλυκόζης σε περίπτωση που υπάρχει υποκείμενη διαταραχή της κένω-σης του στομάχου. Φυσιολογικά η ταχύτητα κένωσης του στομάχου ε-πιβραδύνεται από την αμυλίνη και το GLP-1. Σε υγιείς εθελοντές ένα σημαντικό μέρος της μεταγευματικής ινσουλινοαπέκκρισης οφείλεται στη δράση των εντερικών ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP, οι οποί-ες παράγονται από τα L και K εντερικά κύτταρα αντίστοιχα κατά την απορρόφηση των γευμάτων. Έχει υπολογιστεί ότι τα GLP-1 και GIP ευθύνονται σε σημαντικό ποσοστό για τη μεταγευματική έκκριση ινσου-λίνης από τα β-παγκρεατικά κύτταρα. Επιπλέον η έκκριση του GLP-1 οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης από τα α κύτταρα του παγκρέατος, προκαλεί καθυστέρηση της κένωσης του στομάχου, ενώ σε πειραματικά μοντέλα με ζώα η χρήση ανθρώπινων παγκρεατικών νησιδίων έχει φανεί ότι ευοδώνει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφορο-ποίηση των β-κυττάρων και αναστέλλει την απόπτωσή τους. Υπάρχουν δεδομένα που καταδεικνύουν πως σε άτομα με επηρεασμένη ανοχή στη γλυκόζη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) η επίδραση της ινκρετίνης εμφανίζεται ελαττωμένη ή και απούσα, φαινόμενο το οποίο συνηθέστερα αποδίδεται σε ενδογενώς μειωμένα επίπεδα του GLP-1.

Λιπίδια

Είναι σημαντικός ο ρόλος των λιπιδίων στο μεταγευματικό δυ-σμεταβολισμό. Μετά την πρόσληψη ενός λιπαρού γεύματος τα τρι-γλυκερίδια υδρολύονται στο έντερο από την παγκρεατική λιπάση σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και μονογλυκερίδια, τα οποία στη συνέχεια απορροφώνται από τα κύτταρα του εντέρου και μεταφέρονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο όπου επανασυντίθενται, για να σχηματίσουν εκ νέου τριγλυκερίδια. Η αντίδραση αυτή καταλύεται από το ένζυμο Ακετυλ-Coa A- διαγλυκερόλη- ακετυλοτρανσφεράση (DGAT). Ακο-λούθως τα τριγλυκερίδια αυτά συσκευάζονται με την απολιποπρωτεΐ-νη Β-48 (apo B-48) σε μεγάλα σωματίδια χυλομικρών που εκκρίνονται στη λεμφική κυκλοφορία (εξωγενές μονοπάτι του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών). Στη συνέχεια τα χυλομικρά διασπώνται με λιπόλυση σε υπολείμματα χυλομικρών από τη λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL), η οποία είναι δεσμευμένη στο τριχοειδικό ενδοθήλιο πολλών οργάνων.


Τα υπολείμματα των χυλομικρών είναι μικρότερα σε μέγεθος, περιέ-χουν λιγότερη ποσότητα τριγλυκεριδίων και καθαίρονται από το ήπαρ μέσω υποδοχέων επιφανείας. Η συσσώρευση αυτών των υπολειμμάτων χυλομικρών μετά το γεύμα θεωρείται πως αποτελεί μια από τις περισ-σότερο επιζήμιες συνέπειες της μεταγευματικής φάσης, αφού λόγω του μειωμένου μεγέθους τους έχουν την ικανότητα να διεισδύουν στο αρτηριακό τοίχωμα και να μεταβάλλουν τη λειτουργία των αγγείων.

Εκτός από τα κυκλοφορούντα χυλομικρά, σημαντικό ρόλο στη με-ταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία κατέχουν επίσης και οι ηπατικής προέλευσης λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Στον άνθρωπο η παρουσία της απολιποπρωτεΐνης διακρίνει τα χυλομικρά από τα μικρότερα σωματίδια των VLDL. Οι VLDL μεταφέρουν τρι-γλυκερίδια ηπατικής προέλευσης και περιέχουν απολιποπρωτεΐνη Β-100 (αροΒ-100), σε αντίθεση με τα εντερικής προέλευσης χυλομικρά που περιέχουν ΑpoB48. Όπως τα χυλομικρά, έτσι και οι VLDL λι-ποπρωτεΐνες απομακρύνονται από την κυκλοφορία από διάφορες λι-πάσες παράγοντας λιπαρά οξέα και μικρότερα υπολείμματα σωματι-δίων λιποπρωτεΐνης (RLPs). Τα RLPs μετά τη λιπόλυση εμπλουτίζο-νται σε χοληστερόλη, εναποτίθενται και παραμένουν εκλεκτικά στο τοίχωμα των αγγείων, όπου και προσλαμβάνονται από μακροφάγα.

Δεδομένου ότι η ολική χοληστερόλη του πλάσματος αποτελεί έναν αναγνωρισμένο δείκτη μεταβολισμού των λιπιδίων σε κατάσταση νη-στείας, παρουσιάζει ενδιαφέρον και η αξιολόγηση του μεταγευματι-κού της μεταβολισμού. Η ολική χοληστερόλη είναι το άθροισμα δύο διαφορετικών μοριακών οντοτήτων στο πλάσμα, της ελεύθερης χολη-στερόλης και της εστεροποιημένης χοληστερόλης. Είναι εντυπωσιακή η παρατήρηση ότι μετά από ένα λιπαρό γεύμα η ελεύθερη χοληστε-ρόλη αυξάνει, ενώ η εστεροποιημένη μειώνεται. Ως αποτέλεσμα, η ολική χοληστερόλη δεν παρουσιάζει καμία αξιοσημείωτη αλλαγή ή και μειώνεται. Αυτό σημαίνει ότι η μέτρηση της ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα μετά το γεύμα δε θα προσέθετε νέες σημαντικές πλη-ροφορίες. Συγκρίνοντας τη μεταγευματική κινητική των λιπιδίων με τους υδατάνθρακες θα πρέπει να υπογραμμιστεί ότι σε αντίθεση με τους κυκλοφορούντες υδατάνθρακες, οι οποίοι παρουσιάζουν μόνο παροδικές αυξήσεις μετά από ένα γεύμα, τα κυκλοφορούντα τριγλυ-κερίδια αυξάνονται εντός μιας ώρας από την πρόσληψη του γεύμα-τος και παραμένουν αυξημένα έως 5-8 ώρες μετά. Δεδομένου ότι οι


περισσότεροι άνθρωποι καταναλώνουν γεύματα που περιέχουν λί-πος ανά τακτά χρονικά διαστήματα (ανά 4-5 ώρες) καθίσταται σαφές πως η συνηθέστερη μεταβολική κατάσταση των τριγλυκεριδίων είναι η μεταγευματική. Οι παράγοντες που φαίνεται να συμβάλλουν στην εμφάνιση μεταγευματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας είναι η ελαττωμέ-νη δραστηριότητα του ηπατικού υποδοχέα, η επηρεασμένη λιπόλυση από τη LPL και η συμμετοχή της apoC-III. Η Apoc-III κατέχει κρί-σιμο ρόλο στην παθογένεια της υπερτριγλυκεριδαιμίας δρώντας ως αναστολέας της LPL και της πρόσληψης των υπολειμμάτων των τρι-γλυκεριδίων από τους ηπατικούς υποδοχείς των λιποπρωτεϊνών. Επι-πλέον η υπερέκκριση των VLDL, οι οποίες ανταγωνίζονται με τα υ-πολείμματα των χυλομικρών ως προς την κάθαρση, μπορεί να συμμε-τέχει στην έξαρση που παρατηρείται κατά τη μεταγευματική περίοδο. Οι παραπάνω ανωμαλίες έχει δειχθεί ότι επάγονται από γενετικούς παράγοντες, την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Συ-γκεκριμένα η παχυσαρκία αυξάνει σημαντικά τη ροή των ελεύθερων λιπαρών οξέων προς το ήπαρ, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα αυξη-μένη σύνθεση τριγλυκεριδίων και γλυκονεογένεση. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει επίσης την προσφορά τριγλυκεριδίων και λιπαρών οξέων στο ήπαρ, διεγείρει την παραγωγή χυλομικρών από το έντερο και πιθανώς επηρεάζει την έκφραση και τη δραστηριότητα των ηπα-τικών υποδοχέων της LDL και κατά συνέπεια τον καταβολισμό τους.

Ένα άλλο ενδιαφέρον σημείο του μεταγευματικού μεταβολι-σμού των υδατανθράκων και των λιπιδίων αφορά στη μεταξύ τους αλληλεπίδραση. Φαίνεται ότι οι υδατάνθρακες και τα λιπίδια αλλη-λεπιδρούν αρνητικά και συγκεκριμένα τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης αυξάνονται, αν έχει προηγηθεί λιπαρό γεύμα το προηγού-μενο βράδυ και αντίστροφα.

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑ-ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΥ ΔΥΣΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ

Παρά το γεγονός ότι διαχρονικά η συσχέτιση μεταξύ μεταβολι-κών ανωμαλιών και καρδιοαγγειακής νόσου έχει μελετηθεί ευρέως σε συνθήκες νηστείας, θεωρείται πλέον σημαντική η συμβολή της μεταγευματικής κατάστασης στην εμφάνιση καρδιοαγγειακής νό-σου, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αντίσταση στην ινσουλίνη και ΣΔτ2.


Γλυκόζη

Υπάρχουν δεδομένα τα οποία υποστηρίζουν ότι η μεταγευματική υπεργλυκαιμία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδι-οαγγειακή νόσο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αμφιβληστροειδο-πάθεια και νευρολογικές επιπλοκές τόσο σε διαβητικά, όσο και σε μη διαβητικά άτομα. Ακόμα και στους ασθενείς με φυσιολογική καμπύλη γλυκόζης (τιμή γλυκόζης στις 2 ώρες κάτω από 140 mg/dl) το επίπεδο της μεταγευματικής γλυκόζης σχετίζεται με κίνδυνο για καρδιοαγγει-ακό θάνατο και οποιασδήποτε αιτίας θνησιμότητα. Ο κίνδυνος της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας αρχίζει να αυξάνεται σε επίπεδα γλυ-κόζης 80 md/dl - 140 mg/dl, δηλαδή πριν το σημείο που ένας ασθενής θεωρείται ότι έχει διαταραγμένη γλυκόζη ή προδιαβήτη. Ο καρδιοαγ-γειακός κίνδυνος σε μεταγευματικές τιμές γλυκόζης 140 mg/dl έχει ήδη αυξηθεί κατά 58%. Τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης εξάλλου είναι εκείνα που κυρίως συμβάλλουν στην εμφάνιση υπεργλυκαιμίας κατά τα πρώιμα στάδια διαβήτη με χαμηλές τιμές γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (ΗbA1c). Έχει φανεί ότι η μεταγευματική υπεργλυκαι-μία ευθύνεται για το 70% της ημερήσιας υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς με τιμές HbA1c <7.3% και για το 80% σε ασθενείς με HbA1c < 6.2%, σε αντίθεση με ασθενείς με υψηλά επίπεδα HbA1c, όπου φαίνεται να συμμετέχει σε μικρότερο ποσοστό. Επίσης η μεταγευματική υπεργλυ-καιμία φαίνεται να προκαλεί πάχυνση του μέσου καρωτιδικού χιτώνα ανεξάρτητα από τους υπόλοιπους παράγοντες κινδύνου.

Ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι μηχανισμοί μέσω των οποίων η μετα-γευματική υπεργλυκαιμία οδηγεί σε αγγειακή βλάβη και οι οποίοι αφο-ρούν σε μεταβολή του αγγειακού τόνου και ενδοθηλιακή βλάβη και σε ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης και φλεγμονής. Όσο αφορά στη μεταβολή του αγγειακού τόνου, in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι αυξημέ-νες συγκεντρώσεις γλυκόζης μπορούν να μειώσουν την επαγόμενη από την ακετυλοχολίνη αγγειοδιαστολή. Η ενδοθηλιακή βλάβη επάγεται από αιχμές υπεργλυκαιμίας πιθανώς μέσω ελαττωμένης παραγωγής ή βιοδι-αθεσιμότητας του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Επιπρόσθετα έχει φανεί σε ασθενείς με IGT (Impaired Glucose Tolerance - διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη) ότι η διαμεσολαβούμενη από τη ροή αγγειοδιαστολή (flow mediated vasodilation) είναι ελαττωμένη και συσχετίζεται με το βαθμό της γλυκαιμίας στις 2 ώρες μετά την OGTT (Οral Glucose Tolerance Test


- Από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη). Ο μηχανισμός της φλεγμονής με τη σειρά του κατέχει κρίσιμο ρόλο στην παθογένεια της αθηρωμάτωσης. Έχει αποδειχθεί ότι η οξεία υπεργλυκαιμία μπορεί να αυξήσει απότομα τα επίπεδα κυτταροκινών του πλάσματος, ενώ κλινι-κές ενδείξεις καταδεικνύουν ότι η C αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) σχετί-ζεται σημαντικά με τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος 2 ώρες μετά την OGTT σε ασθενείς με IGT. Επιπλέον έχει δειχθεί ότι η οξεία υπεργλυ-καιμία αυξάνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα του διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης (ΙCAM-1). To ΙCAM-1 ανήκει στα μόρια προσκόλλησης τα οποία ρυθμίζουν την αλληλεπίδραση μεταξύ του ενδοθηλίου και των λευκοκυττάρων και θεωρούνται ότι συμμετέχουν στη διαδικασία της α-θηρογένεσης, αφού η αυξημένη έκφρασή τους μπορεί να συνεπάγεται και αυξημένη προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο αγγειακό ενδοθήλιο.

Ξεχωριστή σημασία έχει η συσχέτιση της οξείας υπεργλυκαι-μίας με τη διεργασία του οξειδωτικού stress, το οποίο με τη σειρά του είναι γνωστό ότι συμμετέχει στην παθογένεια της αθηροσκλή-ρωσης και της καρδιοαγγειακής νόσου. Συγκεκριμένα, εξάρσεις της γλυκόζης μπορεί να οδηγήσουν σε ελάττωση των αντιοξειδωτικών αμυντικών μηχανισμών και σε σχηματισμό υπεροξειδίου, το οποίο στη συνέχεια προκαλεί οξειδωτικό stress. Έχει παρατηρηθεί πως η χορήγηση δύο διαφορετικών γευμάτων οδηγεί σε δύο διαφορετικά επίπεδα μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας, με τα μεγαλύτερα επίπε-δα αυτής να συνδέονται με μεγαλύτερη ελάττωση της αντιοξειδωτι-κής δραστηριότητας. Τέλος έχει φανεί πως η λήψη αντιοξειδωτικών μπορεί να εμποδίζει ορισμένες από τις επιπτώσεις της οξείας υπερ-γλυκαιμίας που αναφέρθηκαν παραπάνω, όπως την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, την ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης και την αύξηση των μορίων προσκόλλησης και των κυτοκινών.

Λιπίδια

Η μεταγευματική υπερλιπιδαιμία αποτελεί επιπρόσθετο και α-νεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιοαγγειακής νόσου. Η μεταγευματική υπερλιπιδαιμία εκδηλώνεται με αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντων τριγλυκεριδίων με μορφή χυλομικρών, VLDL και υπολειμμάτων λιποπρωτεϊνών και ενισχύει τις ανεπιθύ-μητες ενέργειες της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας.


Έχει φανεί από σειρές επιδημιολογικών μελετών ότι η μεταγευ-ματική υπερτριγλυκεριδαιμία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρ-διοαγγειακών συμβαμάτων (π.χ. αύξηση του αριθμού των εμφραγ-μάτων του μυοκαρδίου κατά 40% για κάθε 100 mg/dl, αύξηση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων). Σχετίζεται επίσης και με εξέλιξη της αθηρωμάτωσης στα στεφανιαία και καρωτιδικά αγγεία (επιδεί-νωση της πάχυνσης του μέσου καρωτιδικού χιτώνα, εξέλιξη της α-θηρωματικής βλάβης στα στεφανιαία αγγεία, θετική συσχέτιση της μεταγευματικής υπερλιπιδαιμίας με ασυμπτωματική αθηρωμάτωση των καρωτίδων σε άντρες και γυναίκες). Επιπλέον αρκετές μελέτες ασθενών - μαρτύρων έχουν δείξει ενισχυμένη συσσώρευση τριγλυ-κεριδίων στο πλάσμα πασχόντων από στεφανιαία νόσο μετά από δοκιμασία πρόκλησης με λίπος (fat challenge), σε αντίθεση με εκεί-νους που δεν έπασχαν από στεφανιαία νόσο.

Οι αθηρογόνες ιδιότητες των τριγλυκεριδίων σχετίζονται κυρίως με τα εναπομείναντα υπολείμματα που προκύπτουν μετά από τη λι-πόλυση των χυλομικρών και των VLDL. Τα μικρά αυτά υπολείμματα διαπερνούν εύκολα τον υποενδοθηλιακό χώρο και παγιδεύονται στη θεμέλια ουσία του συνδετικού ιστού. Στη συνέχεια εμπλουτίζονται με χοληστερόλη και ApoE και φαγοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα του αρτηριακού τοιχώματος, με αποτέλεσμα να μετατρέπονται στο «σήμα κατατεθέν» της αθηρωματικής βλάβης που είναι τα αφρώδη κύτταρα. Πέρα από τις άμεσες επιζήμιες δράσεις των υπολειμμάτων των λιποπρωτεϊνών στο αγγειακό τοίχωμα λόγω διείσδυσης, επιπρό-σθετοι μηχανισμοί που φαίνεται να σχετίζονται με τη δημιουργία αγ-γειακής βλάβης λόγω μεταγευματικής υπερλιπιδαιμίας αφορούν στο οξειδωτικό stress, την αλλαγή του αγγειακού τόνου, την υπερπηκτι-κότητα, την ενεργοποίηση των μονοκυττάρων και του μηχανισμού της φλεγμονής, καθώς και την υπεραντιδραστικότητα του συμπαθητικού. Επίσης τα χυλομικρά και οι VLDL φαίνεται πως διαθέτουν την ικα-νότητα να ελαττώνουν την περιεκτικότητα των HDL σε χοληστερόλη και να μειώνουν το μέγεθος των LDL, γεγονός που ενισχύει τη ροπή προς διείσδυση αυτών και οξείδωση στο αγγειακό ενδοθήλιο.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Η πλέον καθιερωμένη μέθοδος για τη διάγνωση της μεταγευματι-


κής υπεργλυκαιμίας είναι η από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη (Οral Glucose Tolerance Test - OGTT). Έχει αποδειχθεί ότι τα επίπεδα γλυκαιμίας που επιτυγχάνονται στις 2 ώρες κατά τη δοκι-μασία ανοχής στη γλυκόζη σχετίζονται στενά με τα επίπεδα γλυκαι-μίας μετά από τη χορήγηση ενός συνήθους γεύματος, καθιστώντας την έτσι χρήσιμο εργαλείο για την αξιολόγηση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Η δοκιμασία πρέπει να γίνεται πρωί, μετά από δε-κάωρη νηστεία, αφού προηγηθούν τρεις ημέρες ελεύθερης διατρο-φής, που πρέπει όμως να περιλαμβάνει τουλάχιστον 150 γραμμάρια υδατανθράκων την ημέρα. Η σωματική δραστηριότητα κατ’ αυτό το τριήμερο πρέπει να είναι η συνήθης του υπό εξέταση ατόμου Κατά τη δοκιμασία χορηγούνται στον ασθενή p.o. 75 g άνυδρης γλυκόζης διαλυμένα σε 250-300 ml νερού σε χρονικό διάστημα 3-5 λεπτών. Πριν από τη χορήγηση της γλυκόζης και ακριβώς δύο ώρες μετά λαμ-βάνεται φλεβικό αίμα για προσδιορισμό της γλυκόζης αίματος στο πλάσμα ή τον ορό. Κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας απαγορεύεται η μυϊκή άσκηση (π.χ. περπάτημα) και το κάπνισμα. Η δοκιμασία δε θα πρέπει να πραγματοποιείται, όταν υπάρχει ενεργός οξεία κατάσταση (π.χ. λοίμωξη, έμφραγμα, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση κ.λπ.). Η διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη (Impaired glucose tolerance - IGT) ορίζεται ως τιμή γλυκόζης στις 2 ώρες από τη χορήγηση του po δια-λύματος μεταξύ 140 και 200 mg/dl, ενώ τιμές πάνω από 200 mg/dl καταδεικνύουν ενεργό διαβήτη. Εντούτοις μελέτες αναφέρουν πως υπάρχει σημαντική διακύμανση από ημέρα σε ημέρα στα αποτελέ-σματα της δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη. Για το λόγο αυτό εναλ-λακτική χρήσιμη και πρακτική μέθοδος ανίχνευσης και παρακολού-θησης της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας αποτελεί η αυτομέτρηση της γλυκόζης 1 με 2 ώρες μετά τα γεύματα.

Σε αντίθεση με τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία, δεν υπάρχουν διαθέσιμα τυποποιημένα και επικυρωμένα πρωτόκολλα αξιολόγησης των τιμών των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων και λιπαρών οξέων και για το λόγο αυτό δεν έχουν οριστεί όρια φυσιολογικών τιμών. Δι-άφορες μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της μεταγευματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας είναι: α) η απόκριση των τρι-γλυκεριδίων, των εστέρων ρετινόλης, των υπολειμμάτων των λιποπρω-τεϊνών ή της ApoB48 πλάσματος μετά τη χορήγηση λιπαρού γεύματος μετά από ολονύκτια νηστεία. Κατά τη δοκιμασία αυτή συλλέγονται


δείγματα αίματος κάθε μία ή δύο ώρες μετά την κατάποση για χρονι-κό διάστημα 10-12 ωρών. Τα αποτελέσματα συνήθως αναλύονται και εκφράζονται ως η συνολική περιοχή κάτω από την καμπύλη (ΑUC) (εκφράζει την ολική απόκριση των λιπιδίων μετά από ένα λιπαρό γεύμα) και η προσαυξημένη περιοχή κάτω από την καμπύλη (εκφρά-ζει την αύξηση της απόκρισης των λιπιδίων μετά τη νηστεία). β) Η ημερήσια αυτομέτρηση των τριχοειδικών επιπέδων των τριγλυκερι-δίων θα αποτελoύσε μια χαμηλού κόστους εφαρμόσιμη εναλλακτική που θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί για την αξιολό-γηση της μεταγευματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας σε περιπατητικούς εξωνοσοκομειακούς ασθενείς. γ) Η ApoB48 νηστείας θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως δείκτης κινδύνου αθηροσκλήρωσης, δεδομένου ότι έχει συσχετιστεί με τη μεταγευματική λιπιδαιμία και την πάχυνση του μέσου καρωτιδικού χιτώνα. Επιπλέον ο λόγος ΑpoB48/τριγλυκε-ρίδια έχει προταθεί ως δείκτης πρώιμης ανίχνευσης αθηροσκλήρω-σης, ακόμα και όταν οι τιμές των τριγλυκεριδίων δεν είναι αυξημένες.

Εντούτοις στην κλινική πράξη ως μέθοδος ανίχνευσης της μεταγευ-ματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας έχει προταθεί μία μόνο μέτρηση των τριγλυκεριδίων πλάσματος 4 ώρες μετά τη χορήγηση λιπαρού γεύματος.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

Οι δυνατές θεραπευτικές παρεμβάσεις που μπορούν να εφαρμο-στούν για την αντιμετώπιση του μεταγευματικού δυσμεταβολισμού αφορούν στη διατροφή, την άσκηση και τη φαρμακευτική αγωγή.

Διατροφή

Τα τελευταία χρόνια έχει δοθεί έμφαση στη συμβολή μιας ορθά σχεδιασμένης και ισορροπημένης διατροφής στην αντιμετώπιση του μεταγευματικού δυσμεταβολισμού. Η παραδοσιακή μεσογειακή δι-ατροφή, η οποία είναι πλούσια σε φρούτα, λαχανικά και άλλα τρό-φιμα που διαθέτουν χαμηλή θερμιδική πυκνότητα αλλά υψηλή δια-τροφική αξία, έχει συσχετιστεί με βελτίωση του καρδιοαγγειακού και με μακροζωία. Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία και υπερλιπι-δαιμία βελτιώνεται σημαντικά από μια δίαιτα πλούσια σε νωπές, μη επεξεργασμένες φυτικές ίνες, που περιλαμβάνει μέτρια ποσότητα


άπαχης πρωτεΐνης και ωφέλιμων λιπαρών (όπως ω-3 και μονοακό-ρεστα έλαια) και μικρή ποσότητα επεξεργασμένων υδατανθράκων και κορεσμένων και trans λιπαρών οξέων.

Υδατάνθρακες

Ο τύπος και η ποσότητα των υδατανθράκων που καταναλώνο-νται με ένα γεύμα αποτελεί μείζονα καθοριστικό παράγοντα της μεταγευματικής αύξησης της γλυκόζης. Ο γλυκαιμικός δείκτης μιας τροφής ορίζεται ως η σταδιακή αύξηση της περιοχής κάτω από τη μεταγευματική καμπύλη γλυκόζης μετά από την κατάποση 50 g της τροφής, συγκρινόμενη με αυτή που παρατηρείται μετά την κατάπο-ση 50 g γλυκόζης. Τροφές, όπως το άσπρο ψωμί και η μαρμελάδα (γλυκαιμικός δείκτης 80), οδηγούν σε διπλάσια αύξηση της γλυκόζης συγκριτικά με τροφές, όπως το ψωμί ολικής άλεσης και το φιστικο-βούτυρο (γλυκαιμικός δείκτης 40). Στις τροφές με υψηλό γλυκαιμι-κό δείκτη ανήκουν επίσης το ρύζι, η ζάχαρη και οι πατάτες, ενώ σε εκείνες με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη τα όσπρια.

Εκτός από το είδος των υδατανθράκων, στο μεταγευματικό δυ-σμεταβολισμό συμβάλλει επίσης και η ποσότητα που καταναλώνεται. Έτσι η πρόσληψη μικρής ποσότητας τροφών με υψηλό γλυκαιμικό δείκτη θα έχει μικρότερη επίπτωση στις αιχμές της μεταγευματικής γλυκόζης από ό,τι η πρόσληψη μεγαλύτερης ποσότητας των ίδιων τρο-φών. Κάτι ανάλογο ισχύει και για τις τροφές με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη (π.χ. όσπρια), δηλαδή η κατανάλωση μεγάλης ποσότητας από αυτές οδηγεί σε σημαντικά αυξημένες αιχμές μεταγευματικής γλυκόζης.

Φυτικές ίνες

Οι φυτικές ίνες επίσης είναι αποτελεσματικές στη βελτίωση του μεταγευματικού δυσμεταβολισμού, αφού καθυστερούν τη γαστρική κένωση και επιβραδύνουν την πέψη. Επιπλέον ελαττώνουν το οξει-δωτικό stress και τη φλεγμονή, μειώνοντας τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Οι ελάχιστα επεξεργασμένες φυτικές ίνες, όπως τα φρούτα, τα λαχανικά, οι ξηροί καρποί και τα δημητριακά, αυξάνουν τα μετα-γευματικά επίπεδα της γλυκόζης και των τριγλυκεριδίων σε μικρότερο βαθμό από ό,τι οι επεξεργασμένες. Στις τροφές που περιλαμβάνουν


υδατάνθρακες και είναι ιδανικές, για να βελτιώσουν το μεταγευματικό δυσμεταβολισμό, ανήκουν τα πράσινα λαχανικά, όπως το μπρόκολο και το σπανάκι, και φρούτα, όπως το γκρέιπφρουτ και τα κεράσια.

Λίπη και πρωτεΐνες

Έχει φανεί από δοκιμασίες ότι η ικανότητα του λίπους της δι-ατροφής να προκαλεί αύξηση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων είναι δοσοεξαρτώμενη. Τα ιχθυέλαια (ω-3 λιπαρά οξέα) μειώνουν τα μεταγευματικά επίπεδα των τριγλυκεριδίων κατά 16-40% με τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Ο μηχανισμός αφορά εν μέρει στην ενίσχυση της δραστηριότητας της LPL και στην επιτάχυνση της κάθαρσης των χυλομικρών. Επομένως ορισμένες από τις ήδη τεκμηριωμένες καρ-διοπροστατευτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις των ω-3 λιπαρών οξέων μπορεί να οφείλονται εν μέρει στη σημαντική βελτίωση που επιφέρουν στα μεταγευματικά επίπεδα των λιπιδίων. Όσο αφορά στην κατανάλωση πρωτεϊνών, όταν καταναλώνονται με τα γεύματα πρωτεΐνες υψηλής βιολογικής ποιότητας (ασπράδια αυγών, ψάρια, πουλερικά, πρωτεΐνη γάλακτος) περιορίζεται η μεταγευματική φλεγ-μονή και ενδεχομένως να προλαμβάνεται η παχυσαρκία.

Ιδιαίτερη αναφορά θα πρέπει να γίνει στην κατανάλωση τροφών με αντιοξειδωτικές ιδιότητες, όπως τα μούρα, το κόκκινο κρασί, η μαύρη σοκολάτα, το τσάι και το ρόδι. Οι τροφές αυτές μπορούν να συμβάλλουν στην προστασία του αγγειακού ενδοθηλίου από το με-ταγευματικό οξειδωτικό stress και τη φλεγμονή ανεξάρτητα από τις επιδράσεις στα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης και τριγλυκεριδί-ων. Η κανέλα είναι ένα βότανο χωρίς θερμίδες, πλούσιο σε αντιο-ξειδωτικά που, όταν προστίθεται σε ένα γεύμα υψηλού γλυκαιμικού δείκτη, μειώνει σημαντικά την αύξηση της μεταγευματικής γλυκόζης.

Απώλεια βάρους και άσκηση

Στις υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις που αποσκοπούν στη διόρ-θωση του μεταγευματικού δυσμεταβολισμού περιλαμβάνονται επί-σης η απώλεια σωματικού βάρους και η σωματική άσκηση. Απώλεια βάρους της τάξης 5-10% ή και περισσότερο ελαττώνει τα μεταγευμα-τικά επίπεδα γλυκόζης και μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη,


ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται και με ελάττωση του κοιλιακού λίπους. Η καθιστική ζωή επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και συμ-βάλλει στην αύξηση της μεταγευματικής γλυκόζης και των τριγλυκε-ριδίων. Αντίθετα η άσκηση βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη (κυρίως στους σκελετικούς μυς) και ελαττώνει τα επίπεδα της γλυκό-ζης και των τριγλυκεριδίων με τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Έχει φανεί ότι 90 λεπτά μέτριας έντασης άσκησης (γρήγορο περπάτημα) 2 ώρες πριν ή μετά το γεύμα ελαττώνει τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης και τριγλυκεριδίων κατά 50%. Επιπλέον η τακτική αερόβια άσκηση ελαττώνει τη μεταγευματική λιπιδαιμία ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους ή μη. Οι πιθανοί μηχανισμοί της ευεργετικής δράσης της ά-σκησης στη μεταγευματική υπερλιπιδαιμία είναι: α) η ελάττωση των εντερικής προέλευσης χυλομικρών, β) η αυξημένη κάθαρση των LDL και χυλομικρών μέσω αυξημένης δραστηριότητας της LPL στους σκελετικούς μυς και το λιπώδη ιστό και γ) η ελάττωση της έκκρισης των VLDL από το ήπαρ. Όσο αφορά συγκεκριμένα στην αύξηση της δραστηριότητας της LPL, αυτή συμβαίνει εντός 4-8 ωρών μετά την άσκηση και διατηρείται για 24 ώρες.

Φαρμακευτική αγωγή

Αγωγή που στοχεύει στη διόρθωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας

Οι παραδοσιακοί φαρμακευτικοί παράγοντες που στοχεύουν κυ-ρίως στη μείωση της μεταγευματικής γλυκόζης περιλαμβάνουν την α-καρβόζη, τις μεγλιτινίδες, την ινσουλίνη ταχείας δράσης και τα νεότερα ινκρετινομιμητικά (μιμητικά του GLP-1 και αναστολείς του DDP-4).

H ακαρβόζη συμπεριφέρεται ως ψευδοϋδατάνθρακας και δρα στο έντερο μέσω αναστολής του ενζύμου α-γλυκοσιδάση (διασπά τους ολιγοσακχαρίτες σε μονοσακχαρίτες), η οποία βρίσκεται στον εντε-ρικό επιθήλιο, με αποτέλεσμα την καθυστερημένη απορρόφηση των υδατανθράκων. Έχει φανεί επίσης πρόσφατα ότι αυξάνει τα επίπεδα του GLP-1. Για μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας θα πρέπει να λαμβάνεται συγχρόνως με την πρόσληψη τροφής. Σε ασθενείς με διαβήτη μειώνει τα επίπεδα της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας κατά 30-50%. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι ο μετεωρισμός (άπεπτοι υδατάνθρακες συσσωρεύονται στο τελικό έντερο με αποτέλεσμα αυ-


ξημένη παραγωγή αερίων από τη βακτηριακή εντερική χλωρίδα). Λι-γότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι διάρροιες και η ήπια αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Κύριο μειονέκτημα της αγωγής με α-καρβόζη αποτελεί η ελαττωμένη συμμόρφωση των ασθενών εξαιτίας των γαστρεντερικών ενοχλημάτων.

Οι μεγλιτινίδες (ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη) είναι σύγχρονες σουλ-φονυλουρίες που στοχεύουν στην αποκατάσταση της πρώτης φάσης της απέκκρισης της ινσουλίνης. Η ρεπαγλινίδη μεταβολίζεται άμεσα στο ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, με αποτέλεσμα ο χρόνος ημί-σειας ζωής της να είναι μικρότερος της μιας ώρας, προκαλώντας έτσι μια σύντομη αιχμή στην έκκριση της ινσουλίνης. Η κυριότερη παρε-νέργειά της είναι η υπογλυκαιμία και η πρόσληψη βάρους. Σε μια τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη 175 ασθενείς με ΣΔτ2 χωρίστηκαν σε 2 ομάδες και έλαβαν ρεπαγλινίδη και γλιβουρίδη αντίστοιχα. Φάνη-κε ότι μετά από 12 μήνες οι ασθενείς που έλαβαν ρεπαγλινίδη είχαν μεγαλύτερη μείωση στις τιμές της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας σε σχέση με εκείνους που έλαβαν γλιβουρίδη, ενώ η μείωση στα επίπε-δα της HbA1c ήταν παρόμοια. Επιπλέον στην ομάδα που έλαβε ρε-παγλινίδη σημειώθηκε μεγαλύτερη μείωση στο πάχος του μέσου κα-ρωτιδικού χιτώνα, καθώς και στην CRP και την IL-6, αποτελέσματα που μπορούν να αποδοθούν στον καλύτερο έλεγχο της μεταγευματι-κής υπεργλυκαιμίας.

Η ταχείας δράσης ινσουλίνη διακρίνεται στην ανθρώπινου τύπου διαλυτή ή κρυσταλλική ινσουλίνη (μέγιστη δράση 1-3 ώρες και διάρ-κεια δράσης 5-8 ώρες) και στα υπερταχείας δράσης ανάλογα ινσου-λίνης (Lispro, aspart, glulisine) (μέγιστη δράση ½-3 ώρες και διάρκεια δράσης 3-5 ώρες). Η ταχείας δράσης ινσουλίνη χορηγείται προγευ-ματικά με σκοπό τη διόρθωση των μεταγευματικών τιμών γλυκόζης σε ασθενείς που λαμβάνουν διάφορα σχήματα ινσουλινοθεραπείας. Έχει φανεί ότι στη διόρθωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας τα υπερταχείας δράσης ανάλογα ινσουλίνης είναι αποτελεσματικότερα από την κρυσταλλική ινσουλίνη, της οποίας η έναρξη δράσης είναι αργή και δεν επαρκεί, για να καλύψει την πρώιμη μεταγευματική αιχμή της γλυκόζης.

Ξεχωριστό ερευνητικό ενδιαφέρον στην αντιμετώπιση της μετα-γευματικής υπεργλυκαιμίας κατέχουν τα τελευταία χρόνια οι νεότερες φαρμακευτικές ουσίες των ινκρετινομιμητικών φαρμάκων (αγωνιστές


των υποδοχέων του GLP-1 και αναστολείς της DDP-4). Όπως έχουμε ήδη αναφέρει, έχει διαπιστωθεί ότι σε άτομα με επηρεασμένη ανοχή στη γλυκόζη η επίδραση της ινκρετίνης εμφανίζεται ελαττωμένη ή και απούσα, φαινόμενο το οποίο συνηθέστερα αποδίδεται σε ενδογενώς μειωμένα επίπεδα του GLP-1. Το ανθρώπινο GLP-1 διασπάται ταχύ-τατα από τη διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4 και από άλλα ένζυμα και κα-θαίρεται ταχέως από τους νεφρούς με αποτέλεσμα ο χρόνος ημίσειας ζωής του να είναι εξαιρετικά μικρός. Οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1 (εξενατίδη, λιραγλουτίδη) είναι μεταβολικά ανάλογα ή πα-ράγωγα του GLP-1 που δεν υπόκεινται στην ίδια ενζυμική αποδόμηση ή νεφρική κάθαρση και επομένως έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Η εξενατίδη (το πρώτο από τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας που πήρε έγκριση) μοιράζεται πολλές κοινές δράσεις με το GLP-1, όπως η ενίσχυση της επαγόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσου-λίνης, η αναστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης, η ελάττωση της κέ-νωσης του στομάχου και της όρεξης, η απώλεια βάρους και η μείωση τόσο της γλυκόζης νηστείας, όσο και της μεταγευματικής. Η εξενατίδη χορηγείται παρεντερικά (υποδόρια) 2 φορές την ημέρα πριν τα γεύμα-τα, ενώ η εξενατίδη LAR (exenatide long acting release) μια φορά την εβδομάδα. Η λιραγλουτίδη χορηγείται υποδόρια μια φορά την ημέρα. Η εξενατίδη φαίνεται να στοχεύει κυρίως στη μεταγευματική γλυκό-ζη, ενώ η εξενατίδη LAR και η λιραγλουτίδη στη γλυκόζη νηστείας. Το πλεονέκτημα των GLP-1 αναλόγων συγκρινόμενων με την ινσουλί-νη αφορά στο μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας και στη μη πρόσληψη σωματικού βάρους. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι τα γαστρεντερικά ενοχλήματα. Έχουν αναφερθεί επίσης περι-στατικά οξείας παγκρεατίτιδας, ενώ έχει φανεί σε τρωκτικά ότι ενερ-γοποιούν όγκους των C κυττάρων και για το λόγο αυτό δε θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με ατομικό ή κληρονομικό ιστορικό μυε-λοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς ή συνδρόμου ΜΕΝ 2.

Οι αναστολείς της DDP-4 (σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, λινα-γλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη, αλογλιπτίνη) ελαττώνουν το μεταβολισμό των ανθρώπινων GLP-1 και GIP μέσω αναστολής της δράσης της DDP-4. Μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη συνέκρινε το GLP-1 ανάλογο εξενατίδη με τον αναστολέα της DDP-4 σιταγλιπτίνη. Η ανάλυση έδειξε ότι η εξενατίδη μείωσε περισσότερο τα μεταγευμα-τικά επίπεδα γλυκόζης συγκριτικά με τη σιταγλιπτίνη και επιπλέον


συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση της μεταγευματικής έκκρισης γλυκαγόνης και των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων, καθώς και με μεγαλύτερη καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης.

Αγωγή που στοχεύει στη διόρθωση της μεταγευματικής υπερλιπιδαιμίας

Είναι αξιοσημείωτο ότι δεν υπάρχουν θεραπευτικοί στόχοι ει-δικά για τη μεταγευματική υπερλιπιδαιμία. Έχει αναφερθεί πως οι στατίνες δύνανται να βελτιώσουν το μεταγευματικό μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Επιπλέον in vivo μελέτες κινητικής έχουν δείξει ότι η χρήση ατορβαστατίνης μειώνει τα επίπεδα της ApoB48 και των κυκλοφορούντων, πλούσιων σε τριγλυκερίδια, υπολειμμάτων των λιποπρωτεϊνών. Ομοίως έχει δειχθεί ότι η χορήγηση φαινοφιβρά-της έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση των ApoB48 και ΑpοΒ100.

Πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η εζετιμίμπη εκτός από τη βελτίωση της υπερχοληστερολαιμίας, την οποία ευοδώνει μέσω αναστολής της απορρόφησης της χοληστερόλης, μπορεί επίσης να βελτιώσει τη μεταγευματική δυσλιπιδαιμία, αφού έχει βρεθεί ότι μει-ώνει τα επίπεδα των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων, της ApoB48, των υπολειμμάτων των τριγλυκεριδίων και έχει βελτιώσει τα συμπτώ-ματα ασθενών με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος.

Τέλος παρουσιάζουν ενδιαφέρον πρόσφατες αναφορές που απο-καλύπτουν την ικανότητα των ινκρετινών να μεταβάλλουν το μεταβο-λισμό των λιπιδίων. Μελέτες που έκαναν χρήση βιλνταγλιπτίνης, σιτα-γλιπτίνης και εξενατίδης κατέδειξαν ότι οι παραπάνω ουσίες προκα-λούν μείωση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων και των χυλομικρών.


Συνοψίζοντας, με τον όρο «μεταγευματικός δυσμεταβολισμός» α-ναφερόμαστε στη μεταγευματική εκείνη κατάσταση που χαρακτηρί-ζεται από αυξημένα επίπεδα γλυκόζης και λιπιδίων (τριγλυκεριδίων με τη μορφή χυλομικρών/VLDL και υπολειμμάτων λιποπρωτεϊνών) στην κυκλοφορία. Ο μεταγευματικός δυσμεταβολισμός έχει συσχετι-στεί με αυξημένο κίνδυνο καρδιοαγγειακών επιπλοκών και οι μηχα-νισμοί που συμβάλλουν στην εμφάνισή τους θεωρούνται το οξειδω-τικό stress, η βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου και η ενεργοποίηση


των μηχανισμών φλεγμονής και πήξης. Ενώ η ανίχνευση της μετα-γευματικής υπεργλυκαιμίας μπορεί να γίνει με διενέργεια της δοκι-μασίας ανοχής στη γλυκόζη ή την αυτομέτρηση των μεταγευματικών τιμών γλυκόζης, για την ανίχνευση της μεταγευματικής υπερλιπιδαι-μίας δεν υπάρχουν τυποποιημένες και επικυρωμένες μέθοδοι. Όσο αφορά στις θεραπευτικές παρεμβάσεις, η ισορροπημένη δίαιτα και η άσκηση αποτελούν σημαντικά θεραπευτικά εργαλεία για την αντι-μετώπιση του μεταγευματικού δυσμεταβολισμού. Φαρμακευτικές ου-σίες μπορούν επίσης να βελτιώσουν στοχευμένα τις μεταγευματικές τιμές γλυκόζης και λιπιδίων. Τα νεότερα ινκρετινομιμητικά φάρμακα αποτελούν ενδιαφέρον αντικείμενο έρευνας για την αντιμετώπιση του μεταγευματικού δυσμεταβολισμού.


1. Ansar S, Koska J, Reaven PD. Postprandial hyperlipidemia, endothelial dysfunction and cardiovascular risk: focus on incretins. Cardiovasc Dia-betol 2011, 10: 61

2. Aronoff SL, Berkowitz K, Shreiner B, Want L. Glucose metabolism and regulation: beyond insulin and glucagon. Diabetes Spectrum 2004, 17: 183-190

3. Ceriello A. Impaired glucose tolerance and cardiovascular disease: the possible role of post-prandial hyperglycemia. Am Heart J 2004, 147: 803-807

4. Chan DC, Pang J, Romic G, Watts GF. Postprandial hypertriglyceridemia and cardiovascular disease: current and future therapies. Curr Atheroscler Rep 2013, 15: 309

5. DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, Guan X, Holcombe JH, Mac-Conell L. Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin 2008, 24: 2943-2952

6. DiNicolantonio JJ, Bhutani J, O'Keefe JH. Acarbose: safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes. Open Heart 2015, 2: e000327

7. Esposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella R; Companion Postpran-dial Hyperglycemia Study Group. Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004, 110: 214-219

8. Farr S, Adeli K. Incretin-based therapies for treatment of postprandial dyslipidemia in insulin-resistant states. Curr Opin Lipidol 2012, 23: 56-61


9. Gerich J. Pathogenesis and management of postprandial hyperglycemia: role of incretin-based therapies. Int J Gen Med 2013, 6: 877-895

10. Hogue JC, Lamarche B, Deshaies Y, Tremblay AJ, Bergeron J, Gagné C, et al. Differential effect of fenofibrate and atorvastatin on in vivo kinet-ics of apolipoproteins B-100 and B-48 in subjects with type 2 diabetes mellitus with marked hypertriglyceridemia. Metabolism 2008, 57: 246-254

11. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Eλληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Αθήνα 2013

12. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Salpea KD, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP. The effect of statins on postprandial lipemia. Curr Drug Targets 2007, 8: 551-560

13. Lairon D, Lopez-Miranda J, Williams C. Methodology for studying post-prandial lipid metabolism. Eur J Clin Nutr 2007, 61: 1145-1161

14. Lambert JE, Parks EJ. Postprandial metabolism of meal triglyceride in humans. Biochim Biophys Acta 2012, 1821: 721-726

15. Lopez-Miranda J, Williams C, Lairon D. Dietary, physiological, genetic and pathological influences on postprandial lipid metabolism. Br J Nutr 2007, 98: 458-473

16. O’Keefe JH, Bell DS. Postprandial hyperglycemia/hyperlipidemia (post-prandial dysmetabolism) is a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 2007, 100: 899-904

17. O’Keefe JH, Gheewala NM, O’Keefe JO. Dietary strategies for improving post-prandial glucose, lipids, inflammation, and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2008, 51: 249-255

18. Plaisance EP, Fisher G. Exercise and dietary-mediated reductions in postprandial lipemia. J Nutr Metab 2014, 2014: 902065

19. Tushuizen ME, Diamant M, Heine RJ. Postprandial dysmetabolism and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Postgrad Med J 2005, 81: 1-6

20. Xiao C, Dash S, Morgantini C, Lewis GF. New and emerging regulators of intestinal lipoprotein secretion. Atherosclerosis 2014, 233: 608-615

Ο διαβητικός στο χειρουργείο

Γ.Ι. Κούρτογλου

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) είναι μια πολύ συχνή νόσος που προσβάλλει περίπου το 8-10% του πληθυσμού στις δυτικές κοινωνίες με συχνότητα όλο και αυξανόμενη. Το ¼ περίπου αυτών των ασθε-νών δε γνωρίζουν ότι πάσχουν από τη νόσο και η διάγνωση γίνεται εξαιτίας των επιπλοκών της. Η συχνότητα του διαβήτη είναι ακόμη μεγαλύτερη στους νοσηλευόμενους ασθενείς. Η Αμερικάνικη Δια-βητολογική Εταιρεία υπολογίζει ότι 20-25% των ενηλίκων νοσηλευ-όμενων ασθενών πάσχουν από διαβήτη. Υπολογίζεται ότι περίπου το 25% των ασθενών με διαβήτη θα χρειαστούν χειρουργείο κάποτε στη ζωή τους. Με δεδομένο τη συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα του διαβήτη και των ασθενών που υποβάλλονται σε εγχείρηση, καθώς και του αυξημένου κινδύνου των επιπλοκών που σχετίζονται με το διαβήτη, κρίνονται επιτακτικές η κατάλληλη περιεγχειρητική εκτί-μηση και διαχείριση των ασθενών αυτών.

Όπως ήδη αναφέρθηκε, το 25% περίπου των ασθενών με διαβή-τη θα χρειαστεί να υποβληθούν κάποτε σε χειρουργείο. Η θνητότητα στους ασθενείς αυτούς είναι δυνατό να είναι αυξημένη μέχρι και πέ-ντε φορές σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς. Αυτό σχετίζεται με τις βλάβες των οργάνων-στόχων που προκαλούνται από τη νόσο. Η ύπαρξη επιπλοκών μικρο- (αμφιβληστροειδοπάθειας, νεφροπάθειας και νευροπάθειας) και μακροαγγειοπάθειας (αθηρωμάτωσης) αυξά-νει άμεσα την ανάγκη για χειρουργικές επεμβάσεις και προμηνύει την εμφάνιση χειρουργικών επιπλοκών, που σχετίζονται με λοιμώξεις και αγγειοπάθειες. Οι λοιμώξεις αποτελούν το 66% περίπου των μετεγ-χειρητικών επιπλοκών του διαβήτη και προκαλούν περίπου το 25% των θανάτων που σχετίζονται με το χειρουργείο σε ασθενείς με ΣΔ.

224 Γ.Ι. Κούρτογλου

Λοιμώξεις επίσης χειρουργικού τραύματος, αναπνευστικού, ουροποι-ητικού, οστεομυελίτιδα στέρνου και άλλων οστών, σημείων αυξημένης πίεσης ακόμη και φυματίωσης (TBC) σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι δυνατό να συμβούν σε αυξημένη συχνότητα. Η ελαττωμένη λειτουρ-γία των λευκών αιμοσφαιρίων, περιλαμβανομένων της ελαττωμένης χημειοταξίας και φαγοκυτταρικής ικανότητας, αποτελεί την κύρια αι-τία της αυξημένης συχνότητας λοιμώξεων. Ο αυστηρός έλεγχος γλυ-καιμίας είναι απαραίτητος για την πρόληψή τους.

Εκτός από τις λοιμώξεις παρατηρείται επίσης και αυξημένη συ-χνότητα μετεγχειρητικής ισχαιμίας μυοκαρδίου σε καρδιοχειρουρ-γικές και μη καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις. Το μετεγχειρητικό έμ-φραγμα μυοκαρδίου σε ασθενείς με ΣΔ είναι δυνατό να είναι ανώ-δυνο, αλλά παρουσιάζει γενικώς αυξημένη θνητότητα. Και στην πε-ρίπτωση αυτή ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος φαίνεται ότι μειώνει τη συχνότητα των συμβαμάτων αυτών σε διάφορους χειρουργικούς πληθυσμούς. Το 2001 η Van den Berghe και συνεργάτες απέδειξαν ότι σε χειρουργικούς πληθυσμούς σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος (γλυκόζη αίματος 80-110 mg/dl) μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας (ΕΦ) χορήγησης ινσουλίνης ελάτ-τωσε σημαντικά τη θνητότητα και άλλες μετεγχειρητικές επιπλοκές. Παρόμοια αποτελέσματα έδειξαν και άλλες μελέτες.

Η αυξημένη συχνότητα κακής έκβασης σε ασθενείς με πλημμελή έλεγχο γλυκαιμίας μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση είναι α-διαμφισβήτητη. Η προσπάθεια όμως αναπαραγωγής των ευρημάτων αυτών σε πραγματικές συνθήκες οδήγησε σε αντικρουόμενα αποτε-λέσματα (π.χ. μελέτη NICE-SUGAR) και στο ερώτημα ποιο επίπε-δο γλυκαιμίας είναι καταλληλότερο για τους στόχους αυτούς. Παρά το αναμφισβήτητο γεγονός της ωφέλειας του καλού γλυκαιμικού ε-λέγχου, το βέλτιστο επίπεδο γλυκαιμίας δεν έχει ακόμη βρεθεί και η προσπάθεια για αυστηρότερο έλεγχο μπορεί να οδηγήσει σε βαριές υπογλυκαιμίες. Έτσι οι σημερινές οδηγίες για βαρέως πάσχοντες α-σθενείς ΜΕΘ χειρουργικών και μη (ADA, AACE) συνιστούν επί-πεδα γλυκαιμίας 140-180 mg/dl με έναρξη χορήγησης ινσουλίνης σε γλυκόζη συνεχώς ΕΦ σε τιμές περί τα 180 mg/dl. Σε ειδικές περιπτώ-σεις είναι δυνατό να επιδιώκονται χαμηλότεροι στόχοι (110-140 mg/dl) αλλά όχι χαμηλότεροι των 110 mg/dl. Πρωτεύοντας στόχος παρα-μένει η αποφυγή υπογλυκαιμίας.

Ο διαβητικός στο χειρουργείο 225

Σε αντίθεση με τους ασθενείς των ΜΕΘ, σε ασθενείς νοσηλευό-μενους σε κοινά τμήματα νοσηλείας στόχοι γλυκαιμίας νηστείας είναι τα 140 mg/dl, ενώ τυχαίας τιμής γλυκαιμίας τα 180 mg/dl. Υπογλυκαι-μία για τους ασθενείς αυτούς ορίζεται η τιμή των 70 mg/dl, ενώ βα-ριά υπογλυκαιμία η τιμή των 40 mg/dl (ADA 2016). O τελικός στόχος είναι να επιτυγχάνονται παρόμοια ποσοστά καλής έκβασης σε νοσο-κομειακούς ασθενείς με ή χωρίς ΣΔ. Σημαντικό είναι το γεγονός ότι η υπεργλυκαιμία και όχι η προηγούμενη ή μη ύπαρξη διαβήτη είναι αυτή που οδηγεί σε αυξημένη συχνότητα επιπλοκών ιδίως καρδιο-αγγειακών και αυτή πρέπει να αντιμετωπίζεται σε κάθε περίπτωση.

Η αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΔ που υποβάλλονται σε χει-ρουργική επέμβαση απαιτεί την ύπαρξη ομάδας από πολλές ιατρικές και παραϊατρικές ειδικότητες, καθώς και άριστη κατανόηση του με-ταβολισμού της γλυκόζης και της δράσης των διάφορων ινσουλινών και γνώση των επιδράσεων της αναισθησίας και του χειρουργείου, έτσι ώστε να επιτευχθεί ή άριστη δυνατή έκβαση.

ΓΕΝΙΚΗ ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ

Ο θεμέλιος λίθος της σωστής προεγχειρητικής αξιολόγησης είναι το αναλυτικό ιστορικό και η πλήρης κατά συστήματα ιατρική εξέταση. Επειδή περίπου το 25% των ασθενών που πρόκειται να υποβληθούν σε εγχείρηση είναι δυνατό να πάσχουν από ΣΔ χωρίς να το γνωρί-ζουν, είναι καλό όλοι οι ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε μέσης ή αυξημένης βαρύτητας χειρουργείο να υποβληθούν σε έλεγχο της HbA1c. Σε αυτούς με γνωστό ΣΔ θα πρέπει να καταγράφονται ο τύπος του ΣΔ, η διάρκειά του και η τρέχουσα φαρμακευτική θε-ραπεία, ο παρών και ο προγενέστερος μεταβολικός έλεγχος, καθώς και ύπαρξη παραγόντων σχετιζόμενων με αυξημένη ή ελαττωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Είναι πολύ χρήσιμο να υπάρχει σε κάθε νοσοκομείο πολυεπιστημονική ομάδα ασχολούμενη με το διαβήτη, η οποία θα επιλαμβάνεται τουλάχιστον των ασθενών με άσχημη ρύθ-μιση (HbA1c > 8%), επιπλοκές μακρο- και μικροαγγειοπάθειας, α-νεπίγνωστη υπογλυκαιμία και αυτών που πρόκειται να υποβληθούν σε σοβαρές επεμβάσεις που θα παρακολουθεί τον κάθε ασθενή καθ’ όλη τη διάρκεια της νοσηλείας του και θα καθορίζει τη φαρμακευτι-κή, διαιτολογική και λοιπή υποστηρικτική αγωγή του, καθώς και το


πλάνο αγωγής μετά την έξοδο από το νοσοκομείο, το οποίο καλό εί-ναι να κοινοποιείται στο θεράποντα ιατρό του ασθενούς.

Ιστορικό

Το ιστορικό πρέπει να αξιολογεί την ύπαρξη ή όχι καρδιακής, νεφρικής, οφθαλμικής, νευρολογικής και περιφερικής αγγειακής νόσου. Πλήρες καρδιολογικό ιστορικό πρέπει να λαμβάνεται πριν από χειρουργεία μέσης ή αυξημένης βαρύτητας και συνιστάται, πριν από μεγάλες καρδιοαγγειακές επεμβάσεις, να αξιολογείται η μυοκαρδιακή λειτουργία και επάρκεια είτε αναίμακτα (stress echo μετά από χορήγηση ντομπουταμίνης) είτε μέσω καρδιακού καθε-τηριασμού και στεφανιογραφίας. Για να συνοψίσουμε, το ιστορικό πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα:1. Συμπτώματα (πολυουρία, πολυδιψία, θάμβος όρασης).2. Διαιτητικές συνήθειες, κατάσταση θρέψης, άσκηση, μεταβολές

σωματικού βάρους.3. Τρέχουσα φαρμακευτική και μη θεραπεία ΣΔ, καθώς και απο-

τελέσματα αυτοελέγχου.4. Συχνότητα, βαρύτητα και αιτιολόγηση οξέων επιπλοκών ΣΔ (υ-

πογλυκαιμία ιδίως ανεπίγνωστη, κετοοξέωση).5. Τρέχουσες ή παρελθούσες λοιμώξεις (δέρματος, ουρογεννητι-

κού, οδόντων, ποδός).6. Συμπτώματα και θεραπεία χρόνιων διαβητικών επιπλοκών από

τα μικρά και τα μεγάλα αγγεία (οφθαλμοί, καρδιά, νεφροί, νεύ-ρα περιφερικού και αυτονόμου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ), εγκέφαλος, κάτω άκρα, δέρμα).

7. Χορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν τη γλυκαιμία (π.χ. κορ-τικοειδή).

8. Χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (επηρε-ασμός νεφρικής λειτουργίας, οίδημα, ιδίως αν συγχορηγούνται με φάρμακα του άξονα ΡΑΑ).

9. Ύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου για αθηρωμάτωση (π.χ. υπέρταση, κάπνισμα, υπερλιπιδαιμία, παχυσαρκία, οικογενει-ακό ιστορικό).

10. Ύπαρξη και θεραπεία άλλων ενδοκρινοπαθειών και διαταρα-χών διατροφής.


11. Οικογενειακό ιστορικό διαβήτη και άλλων ενδοκρινοπαθειών.12. Τρόπος ζωής και ύπαρξη οικονομικών, κοινωνικών και άλλων

παραγόντων που μπορεί να επηρεάζουν τη θεραπεία και δια-χείριση του ΣΔ.

13. Χρήση καπνού, αλκοόλ ή άλλων ουσιών.

Φυσική εξέταση

Η φυσική εξέταση πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα:1. Αρτηριακή πίεση (έλεγχος και για ορθοστατική υπόταση).2. Βυθοσκόπηση.3. Εξέταση αεραγωγών (δυσκολία ή όχι διασωλήνωσης).4. Ψηλάφηση θυρεοειδούς (συχνή συνύπαρξη νόσων Graves και

Hashimoto).5. Εξέταση καρδίας (και για ανεύρεση παθολογικής μεταβλητότη-

τας καρδιακού ρυθμού).6. Εξέταση κοιλίας και για ανάδειξη οργανομεγαλίας.7. Ακρόαση και ψηλάφηση περιφερικών αγγείων.8. Νευρολογική εξέταση (αυξημένος κίνδυνος καρδιακής ανακο-

πής σε ασθενείς με νευροπάθεια του ΑΝΣ, αυξημένος κίνδυνος κατακλίσεων).

9. Εξέταση άκρων ποδών.10. Εξέταση δέρματος (δερματοπάθειες, έλκη από κατακλίσεις, ση-

μεία ενέσεων).11. Έλεγχος αναιμίας (πιθανή διαβητική νεφροπάθεια).

Ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 παρουσιάζουν συχνά το σύνδρομο δύ-σκαμπτης αρθρώσεως (stiff-joint syndrome), που μπορεί να εκθέσει το άτομο σε κίνδυνο δύσκολου χειρισμού των αεραγωγών κατά τη διενέργεια γενικής αναισθησίας. Οι κροταφογναθικές, οι αρθρώ-σεις της αυχενικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (ΑΜΣΣ) και η ατλαντοϊνιακή άρθρωση είναι δυνατό να έχουν προσβληθεί. Η αιτι-ολογία του συνδρόμου αυτού είναι η μη ενζυμική γλυκοζυλίωση του κολλαγόνου από τη χρόνια υπεργλυκαιμία και τα άτομα αυτά τεί-νουν να έχουν κοντό ανάστημα και κηρώδες δέρμα. Τα άτομα αυτά παρουσιάζουν επίσης θετικό το «σημείο του προσκυνητή, prayer’s sign», που οφείλεται στην αδυναμία των παλαμιαίων επιφανειών των φαλαγγοφαλαγγικών αρθρώσεων να πλησιάσουν μεταξύ τους,


ενώ οι άκρες χείρες πιέζουν η μία στην άλλη. Το σημείο αυτό δεί-χνει ακινησία της ΑΜΣΣ και προδιαθέτει σε δύσκολη διασωλήνωση.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Αυτός πρέπει να περιλαμβάνει:1. Τιμές γλυκόζης και HbA1c. Ο γλυκαιμικός έλεγχος πρέπει να βελ-

τιστοποιείται προ του χειρουργείου.2. Γενική αίματος (κυρίως για ανεύρεση αναιμίας).3. ΗΚΓ για εκτίμηση ισχαιμικής και άλλης αιτιολογίας καρδιοπάθεια.4. Νεφρική λειτουργία (ουρία, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες, υπολογι-

ζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης- eGFR).5. Εξέταση ούρων (κετόνες, πρωτεΐνη, καλλιέργεια).6. Α/α θώρακα (έλεγχος για κοινή λοίμωξη, TBC και άλλης φύσε-

ως βλάβες).

ΓΕΝΙΚΗ ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ

Λόγω του γεγονότος ότι οι ασθενείς με ΣΔ θεραπεύονται με ποι-κίλα θεραπευτικά σχήματα και χειρουργούνται σε διάφορες ώρες του 24ώρου δεν υπάρχει γενική ομοφωνία όσον αφορά τη βέλτιστη προεγχειρητική διαχείριση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται οι βα-σικές αρχές της θεραπευτικής με στόχο αποφυγή υπογλυκαιμίας και εκσεσημασμένης υπεργλυκαιμίας. Γενικώς κατά την ημέρα του χει-ρουργείου, εφόσον αυτό είναι βαρύ και προβλέπεται νηστεία μεγα-λύτερη των 12 ωρών, ασθενείς υπό θεραπεία με από του στόματος δισκία πρέπει να τα διακόπτουν. Ειδικά οι σουλφονυλουρίες είναι δυνατό να προκαλέσουν υπογλυκαιμίες και θεωρητικά να αυξήσουν τον κίνδυνο περιεγχειρητικής ισχαιμίας και εμφράγματος μυοκαρδί-ου λόγω επίδρασης στο ισχαιμικό μυοκαρδιακό preconditioning. Η μετφορμίνη καλό είναι να διακόπτεται προεγχειρητικά (48 ώρες πριν) και να επαναχορηγείται 48 ώρες μετά ή όταν επαναρχίσει η σίτιση και εφόσον η νεφρική λειτουργία είναι σταθερή για τον κίνδυνο γα-λακτικής οξέωσης, ιδίως αν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν ιωδιούχα σκιαστικά μέσα κατά τη διάρκεια της νοσηλείας και το χειρουργείο είναι αυξημένης βαρύτητας. Οπωσδήποτε το θέμα αυτό είναι ακόμη αμφιλεγόμενο και κάποιοι συνιστούν να διακόπτεται η μετφορμίνη


μόνο σε περίπτωση που η eGFR είναι κάτω από 30 ml/min/1.73 m2 και όταν αναμένεται ή υπάρχει αιφνίδια και ταχεία μείωση του eGFR κάτω από 45 ml/min/1.73 m2. Σε αντικατάσταση των φαρμάκων αυ-τών, εάν απαιτηθεί, είναι δυνατό να χρησιμοποιηθεί ινσουλίνη ταχείας δράσεως είτε υποδόρια (ΥΔ) είτε σε συνεχή ενδοφλέβια (ΕΦ) έγχυση ανάλογα με το είδος και τη διάρκεια της επέμβασης.

ΕΠΙΛΟΓΗ ΜΕΘΟΔΟΥ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑΣ - ΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ

Τα αναισθητικά φάρμακα επηρεάζουν το μεταβολισμό της γλυ-κόζης κυρίως μέσω τροποποιήσεως του συμπαθητικού τόνου. Επίσης έχει βρεθεί ότι τα εισπνεόμενα αναισθητικά μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης. Οι παράγοντες αυτοί οδηγούν σε σχετική έλλειψη ινσου-λίνης και υπεργλυκαιμία. Το φαινόμενο αυτό είναι πολύ εντονότερο σε ασθενείς με ΣΔ και είναι δυνατό να οδηγήσει σε κετοοξέωση. Η περιοχική αναισθησία και η χρήση περιφερικού αποκλεισμού νεύ-ρων αμβλύνει αυτές τις διαδικασίες, αλλά δεν αποδείχθηκε ότι οι τεχνικές αυτές βελτιώνουν τη μετεγχειρητική επιβίωση ασθενών με ΣΔ. Η λιγότερο διεισδυτική εγχειρητική τεχνική (minimally invasive) με τη μικρότερη δυνατή τομή οδηγεί επίσης στην ταχύτερη δυνατή αποκατάσταση. H μετεγχειρητική αναλγητική αγωγή καλό είναι να καθορίζεται και από τον αναισθησιολόγο λαμβάνοντας υπόψη την ιδιαιτερότητα του ασθενούς και του χειρουργείου και να στοχεύει στην ελάττωση του μετεγχειρητικού άλγους και στρες με ασφάλεια για τον ασθενή. Πρέπει να επιδιώκεται η ταχύτερη δυνατή κινητο-ποίηση του ασθενούς, η γρήγορη επανασίτισή του και η ταχεία ε-παναλειτουργία του εντέρου.

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΩΝ ΜΙΚΡΗΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ

Σε χειρουργεία μικρής ή μέσης βαρύτητας με παράλειψη μόνο ενός γεύματος (διάρκεια νηστείας μικρότερη από 12 ώρες) η μετφορ-μίνη δύναται να χορηγείται κανονικά, εφόσον δεν υπάρχουν αντεν-δείξεις στη χορήγησή της. Οι μεγλιτινίδες (ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη) δε χορηγούνται προ του χειρουργείου, ενώ η βραδινή δόση μπορεί


να δοθεί, εφόσον ο ασθενής σιτιστεί. Όσοι λαμβάνουν πιογλιταζόνη μπορούν να συνεχίσουν να την λαμβάνουν την ημέρα σε περιπτώσεις μικρής ή μέτριας βαρύτητας χειρουργείο, ενώ οι αναστολείς DPP-4 πρέπει να διακόπτονται την ημέρα αυτή, όπως και τα μιμητικά GLP-1 (εξενατίδη, λιραγλουτίδη ή λιξισενατίδη). Η επανέναρξη χορήγησης γίνεται την επόμενη, αφού έχει αρχίσει ή σίτιση από του στόματος. Σε όσους λαμβάνουν αναστολείς SGLT-2 καλό είναι να χορηγείται η μισή δόση την ημέρα του χειρουργείου λόγω του κινδύνου για κετοοξέωση.

Ασθενείς ινσουλινοθεραπευόμενοι με βασική ινσουλίνη καλό είναι την προηγούμενη του χειρουργείου να ελαττώνουν κατά 33% (1/3) τη δόση της νυχτερινής ινσουλίνης βραδείας δράσεως για αποφυγή υ-πογλυκαιμίας, ιδίως αν συνηθίζουν να λαμβάνουν συχνά γευματίδια (snacks) και έχουν αυξημένο σωματικό βάρος. Κάποτε όμως αυτή η πρακτική μπορεί να οδηγήσει σε εκσεσημασμένη υπεργλυκαιμία. Ως πρακτικός κανόνας μπορεί να τονιστεί ότι, εάν η γλυκόζη από τη νύ-χτα έως το πρωί ελαττώνεται περισσότερο από 35 mg/dl, τότε είναι απαραίτητη η μείωση δόσης, ενώ σε αντίθετη περίπτωση η δόση δια-τηρείται. Ίδια πρακτική ακολουθείται σε περίπτωση που η ινσουλίνη βραδείας δράσης γίνεται το πρωί. Ασθενείς που λαμβάνουν μείγματα ινσουλινών σε δύο ενέσεις είτε ανθρωπίνων είτε αναλόγων συνιστάται να λαμβάνουν τη μισή δόση το πρωί της επέμβασης, ενώ η βραδινή δόση χορηγείται κανονικά. Σε όσους λαμβάνουν σχήμα basal- bolus (3-5 ενέσεις ημερησίως) συνιστάται να παραλείπουν την πρωινή και μεσημεριανή δόση της ινσουλίνης ταχείας δράσης, ενώ η βραδινή γί-νεται κανονικά, και για τη βασική ινσουλίνη ισχύει ότι αναφέρθηκε παραπάνω. Η μεσημεριανή δόση σε θεραπεία με τρεις ενέσεις μείγμα-τος αναλόγων δε χορηγείται, ενώ η πρωινή μειώνεται κατά το ήμισυ.

Από τους σημαντικότερους στόχους για τους ασθενείς με διαβήτη που υποβάλλονται σε επέμβαση είναι η ελαχιστοποίηση του διαστή-ματος νηστείας και η επιδίωξη της ταχύτερης κατά το δυνατό επανέ-ναρξης της σίτισης και της προεγχειρητικής φαρμακευτικής αγωγής. Για τους λόγους αυτούς συνιστάται οι διαβητικοί που πρόκειται να υποβληθούν σε προγραμματισμένη επέμβαση το πρωί να είναι πρώ-τοι στη λίστα του χειρουργείου, για να έχουν το γεύμα τους στο σω-στό χρόνο το μεσημέρι ή το απόγευμα ανάλογα με την επέμβαση, και εάν το χειρουργείο είναι απογευματινό, πάλι να είναι πρώτοι στη λί-στα, για να μπορούν να πάρουν στη σωστή ώρα το βραδινό τους και


να εξέλθουν του νοσοκομείου. Τα τακτικά βραδινά χειρουργεία καλό είναι να αποφεύγονται, για να μην υποβάλλεται ο ασθενής σε παρα-τεταμένη νηστεία, να αποφεύγεται η χορήγηση συνεχούς ΕΦ χορή-γησης ινσουλίνης και να μη χρειάζεται να διανυκτερεύσει ο ασθενής στο νοσοκομείο.

Εάν ο ασθενής υποβληθεί σε μικρής ή μεσαίας βαρύτητας χει-ρουργείο, βρίσκεται σε καλό γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c <8.5%) και απολέσει μόνο ένα γεύμα λόγω του χειρουργείου, μπορεί να εισα-χθεί στο νοσοκομείο το πρωί της επέμβασης και η επέμβαση να γίνει χωρίς την ΕΦ χορήγηση γλυκόζης και ινσουλίνης. Κατά τη διάρκεια της επέμβασης είναι καλό να χορηγείται διάλυμα ηλεκτρολυτών και γαλακτικού Ringer’s Lactate (Hartmann's solution), το οποίο φαίνεται ότι μάλλον δεν οδηγεί σε σημαντική υπεργλυκαιμία, και όχι φυσιολο-γικός ορός (NaCl 0.9%) για αποφυγή υπερχλωραιμικής μεταβολικής οξέωσης. Διάλυμα γλυκόζης χορηγείται μόνον, εάν η γλυκόζη αίματος είναι χαμηλή. Στην περίπτωση αυτή της σύντομης παραμονής στο νο-σοκομείο καλό θα είναι ο ασθενής να είναι επαρκώς εκπαιδευμένος στον αυτοέλεγχο, την αναγνώριση και αντιμετώπιση της υπογλυκαι-μίας και να υπάρχει ικανοποιητικός έλεγχος των σοβαρών επιπλο-κών του διαβήτη, όπως η καρδιοπάθεια, η νεφροπάθεια και η νευρο-πάθεια. Η προεγχειρητική ρύθμιση της υπέρτασης, η σταθεροποίηση νεφρικής λειτουργίας και ό έλεγχος της καρδιακής ανεπάρκειας και της κολπικής μαρμαρυγής έχουν σχετιστεί με ευνοϊκή έκβαση. Επί-σης είναι απαραίτητο ο ασθενής να μπορεί να αναλάβει τον έλεγχο του διαβήτη του πριν την έξοδο από το νοσοκομείο. Στις περιπτώσεις αυτές και το Νοσηλευτικό Ίδρυμα πρέπει να διαθέτει εκπαιδευμένο προσωπικό, δυνατότητα για συχνές μετρήσεις γλυκόζης, χορήγηση διορθωτικής ινσουλίνης ταχείας δράσης ή ΕΦ χορήγησης ινσουλίνης σε περιπτώσεις απορύθμισης και δυνατότητα εισαγωγής σε περίπτω-ση επιπλοκής. Επιπροσθέτως η διάρκεια της αναισθησίας πρέπει να είναι σύντομη και να μην υπάρχει ναυτία και έμετος μετεγχειρητικά. Η χορήγηση αναισθητικών ταχείας δράσης βοηθάει το στόχο αυτόν.

Αν παρατηρηθεί υπεργλυκαιμία (>250 mg/dl) χωρίς σοβαρή κε-τοναιμία είτε προ είτε μετά την επέμβαση, αυτή μπορεί να διορθωθεί χορηγώντας υποδόρια (ΥΔ) ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης (Lis-pro ή Aspart ή Glulisine) σε δόση μέχρι 6 μονάδες τη φορά, λαμβά-νοντας υπόψη ότι 1 μονάδα ινσουλίνης μειώνει τη γλυκόζη περίπου


κατά 50 mg/dl και στο διαβήτη τύπου 1 και στο διαβήτη τύπου 2. Η γλυκόζη επανελέγχεται μετά από μία ώρα και ινσουλίνη μπορεί να ε-παναχορηγηθεί μετά δύο ώρες στην ίδια ή μεγαλύτερη δόση. Σε πε-ρίπτωση σοβαρής κέτωσης (κετόνες πλάσματος>3 mmol/l ή ούρων >+++) το χειρουργείο αναβάλλεται, εφόσον δεν είναι επείγον και το περιστατικό αντιμετωπίζεται ως κετοοξέωση. Υπενθυμίζουμε την παρόμοια κλινική εικόνα της κετοοξέωσης με την οξεία κοιλία, αλλά είναι δυνατό να συνυπάρχουν αμφότερα, οπότε το χειρουργείο γίνε-ται με συνεχή ΕΦ χορήγηση ινσουλίνης χωρίς τη χορήγηση γλυκόζης με αυξημένο βεβαίως κίνδυνο. Ομοίως, αν η γλυκόζη δε μειώνεται με τις ΥΔ χορηγήσεις ινσουλίνης, χορηγούμε την ινσουλίνη συνεχώς ΕΦ.

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΕ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΑ ΜΕΓΑΛΗΣ ΔΙΑΡ-ΚΕΙΑΣ

Σε περίπτωση που το χειρουργείο είναι σοβαρότερο και απαιτη-θεί νηστεία μεγαλύτερης διάρκειας, τότε είναι πιθανό να απαιτηθεί ο ασθενής να εισέρθει από την προηγούμενη. Διακόπτονται όλα τα αντιδιαβητικά φάρμακα και συχνά χρειάζεται η με μεταβαλλόμενο ρυθμό ΕΦ χορήγηση γλυκόζης και ινσουλίνης (Variable rate intrave-nous insulin infusion, VRIII). Το 1979 οι Alberti και Thomas πρό-τειναν την ταυτόχρονη χορήγηση γλυκόζης, ινσουλίνης και καλίου στο ίδιο διάλυμα κατά την εγχειρητική και μετεγχειρητική περίοδο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (Αlberti regimen) μέχρι την ε-πανέναρξη σίτισης. Πολύ καλά αποτελέσματα με το σύστημα αυτό είχαμε και εμείς σε ασθενείς των χειρουργικών και μαιευτικών-γυ-ναικολογικών κλινικών του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλο-νίκης τις αρχές της δεκαετίας του 1990, όπου σε κάποιες ειδικές πε-ριπτώσεις (π.χ. κύηση) η ινσουλίνη χορηγούνταν σε ξεχωριστό διά-λυμα. H χρήση του σχήματος αυτού γενικεύθηκε, αλλά για λόγους ευελιξίας προτάθηκε η ινσουλίνη να χορηγείται σε χωριστό διάλυμα από τη γλυκόζη (100 μονάδες ινσουλίνης ταχείας δράσης σε 100 ml N/S 9% σε σύριγγα μέσω ειδικής συριγγοαντλίας, syringe driver), για να μπορεί να μεταβάλλεται ο ρυθμός χορήγησής της.

Υπάρχουν διάφορα πρωτόκολλα χορήγησης ΕΦ ινσουλίνης σε διάφορα νοσοκομεία ανάλογα με το είδος της επέμβασης και την κα-τάσταση ινσουλινοευαισθησίας του ασθενούς, τα οποία μπορούν να


ευρεθούν στο διαδίκτυο. Ένα από αυτά παρουσιάζεται στον πίνακα 1. Επίσης χρησιμοποιούνται και πρωτόκολλα βασισμένα στη χρήση ηλεκτρονικού υπολογιστή που υπολογίζουν τη χορηγούμενη δόση ιν-σουλίνης βάσει της τρέχουσας τιμής γλυκόζης και του ρυθμού μεταβο-λής της (π.χ. Glucommander). Οι απαιτήσεις σε ινσουλίνη αυξάνονται σε περίπτωση παρατεταμένου χειρουργείου, σε παχυσαρκία, συνύ-παρξη λοίμωξης και χορήγηση κορτικοειδών. Στην περίπτωση αυτή είναι απαραίτητο να υπάρχουν γραπτές οδηγίες που θα αφορούν τους γλυκαιμικούς στόχους και τη συχνότητα μέτρησης της γλυκόζης, το ρυθμό έγχυσης ινσουλίνης, που ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή, και είναι πιθανό να χρειάζεται τροποποίηση στα φάρμακα που πρέπει να συνεχιστούν και αυτά που πρέπει να διακοπούν κατά τη διάρκεια της ΕΦ χορήγησης, καθώς και στο είδος και στο ρυθμό έγχυσης του διαλύματος που περιέχει τη γλυκόζη και στους ηλεκτρολύτες (θρεπτι-κό υπόστρωμα). Επίσης πρέπει να καθίσταται σαφές πότε θα αρχίσει και πότε θα διακοπεί το σύστημα ΕΦ χορήγησης.

Η συγχορήγηση γλυκόζης που μπορεί να φθάσει και τα 180 γρ. το 24ωρο είναι απαραίτητη, για να ελαχιστοποιηθεί η καταβολική διαδικασία που προκαλεί το στρες του χειρουργείου (πρόληψη πρω-τεόλυσης, λιπόλυσης και κετογένεσης). Δεν υπάρχει ομοφωνία για το είδος των χρησιμοποιούμενων διαλυμάτων, αλλά φαίνεται από πρόσφατες μελέτες ότι η χορήγηση NaCl 0.45% με γλυκόζη 5% και KCl 0.15-0.3% είναι η πλέον κατάλληλη. Σε περίπτωση υπονατριαι-μίας χωρίς υπερφόρτωση όγκου (Volume overload) χρησιμοποιεί-

Πίνακας 1. Ρυθμός έγχυσης ινσουλίνης σε χειρουργικούς ασθενείς υπό μεταβαλλόμενη συνεχή έγχυση ινσουλίνης

Γλυκόζη τριχοειδικού αίματος Αρχικός ρυθμός έγχυσης ΕΦ ινσουλίνης (mg/dl) (μονάδες ανά ώρα)

<72 0.5 73-126 1 127-162 2 161-200 3 201-250 4 251-300 5 301-360 6 >360 Αναζητήστε συμβολή ιατρού


ται διάλυμα NaCl 0.9% με παρόμοιες συγκεντρώσεις γλυκόζης και KCl. Τα διαλύματα αυτά βεβαίως κοστίζουν ακριβότερα και δεν υ-πάρχουν διαθέσιμα παντού, αλλά συνιστάται να καθιερωθούν και με τη χρήση θα μειωθεί και η τιμή τους. Η συχνή μέτρηση των η-λεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας είναι απαραίτητη με στόχο τη διατήρησή τους εντός φυσιολογικών ορίων. Η ισορροπία ύδατος και ηλεκτρολυτών είναι πολύ λεπτή και δύσκολο να επιτευ-χθεί σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και άλλες συννοσηρότητες, γιατί οι ανάγκες διαφέρουν από αυτές των μη διαβητικών και συ-νεχώς μεταβάλλονται, αλλά είναι ουσιώδες να επιτυγχάνεται, γιατί οι διαταραχές της, με πιο συχνή την υπονατριαιμία, σχετίζονται με κακή έκβαση. Όπως είναι γνωστό η υπονατριαιμία είναι δυνατό να οδηγήσει σε εγκεφαλικό οίδημα με συνέπεια λήθαργο, σπασμούς, κώμα, ακόμη και θάνατο. Απαιτούνται συνεχής κλινική παρακολού-θηση, έλεγχος ισοζυγίου και καταγραφή.

Πρέπει δε να τονιστεί ότι, εάν διακοπεί η ΕΦ ινσουλίνη χωρίς να υπάρχει επαρκής ινσουλίνη από ΥΔ χορήγηση (ασθενής με δια-βήτη τύπου 1 ή έκδηλα ινσουλινοπενικό τύπου 2), η χορηγηθείσα ΕΦ ινσουλίνη εξαφανίζεται σε 3-5 min και ο ασθενής εισέρχεται άμεσα σε καταβολική φάση και η υπεργλυκαιμία εγκαθίσταται. Για ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) ο κίνδυνος κετοο-ξέωσης είναι μεγάλος και η ινσουλίνη δε διακόπτεται ποτέ. Οι χει-ρουργοί, οι αναισθησιολόγοι και το νοσηλευτικό προσωπικό πρέπει να γνωρίζουν σαφώς εάν ο ασθενής πάσχει από ΣΔτ1 για την απο-φυγή καταστροφικών συμβάντων. Αυτό πρέπει να καταγράφεται με μεγάλα γράμματα σε όλα τα έντυπα που συνοδεύουν τον ασθενή. Αντιθέτως η συνέχιση χορήγησης ινσουλίνης, ενώ η χορήγηση των διαλυμάτων γλυκόζης έχει για οιοδήποτε λόγο διακοπεί, είναι δυ-νατό να οδηγήσει σε βαριά και ενίοτε θανατηφόρα υπογλυκαιμία.

Συνεχής ΕΦ χορήγηση ινσουλίνης θα απαιτηθεί σχεδόν πάντο-τε και σε επείγουσες χειρουργικές επεμβάσεις, όπου το στρες με τις ορμόνες του και η συνήθως συνυπάρχουσα λοίμωξη οδηγούν συνή-θως σε πολύ εκσεσημασμένη υπεργλυκαιμία. Οι γλυκαιμικοί στόχοι κατά τη διάρκεια της ΕΦ έγχυσης γλυκόζης-ινσουλίνης κυμαίνονται μεταξύ 110 και 180 mg/dl, αλλά και επίπεδα γλυκόζης μεταξύ 70 και 200 mg/dl θεωρούνται αποδεκτά. Καλό είναι να αποφεύγονται τα-χείες μεταβολές στα επίπεδα γλυκόζης, καθώς και η υπογλυκαιμία η


οποία μπορεί να διαλάθει, εάν ο ασθενής ευρίσκεται σε καταστολή ή αναισθησία ή να θεωρηθεί ότι ο ασθενής κοιμάται ή βρίσκεται σε καταστολή, ενώ βρίσκεται σε υπογλυκαιμία. Κατά τη διάρκεια της χορήγησης ΕΦ γλυκόζης με ινσουλίνη περιεγχειρητικώς καλό είναι να συνεχίζεται η χορήγηση της βασικής ινσουλίνης (Lantus ή Levemir ή Tresiba), γιατί με τη διακοπή της δε χάνεται χρόνος για επαναχο-ρήγηση της βασικής ινσουλίνης, βέβαια δεν υπάρχει ομοφωνία στο θέμα αυτό. Είναι όμως σημαντικό αυτό να γίνεται οπωσδήποτε σε α-σθενείς με ΣΔτ1 για την αποφυγή εκσεσημασμένης υπεργλυκαιμίας και κετοοξέωσης μετά τη διακοπή της EΦ ινσουλίνης λόγω πλήρους έλλειψης ενδογενούς ινσουλίνης.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΣΕ ΑΝΤΛΙΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

Υπάρχουν πολύ λίγα στοιχεία που αφορούν περιεγχειρητική δια-χείριση ασθενών που ευρίσκονται σε θεραπεία με αντλία συνεχούς υποδόριας έγχυσης ινσουλίνης (CSII). Εάν η περίοδος νηστείας είναι βραχεία, η χρήση της αντλίας μπορεί να συνεχιστεί και ο ασθενής να ευρίσκεται υπό το βασικό ρυθμό έγχυσης μέχρι επανέναρξη της σίτι-σης. Απαραίτητος όμως είναι ο συχνός έλεγχος γλυκόζης και καλίου, γιατί σε περίπτωση διακοπής αντλίας είναι δυνατό να προκύψει κε-τοοξέωση και υπερκαλιαιμία. Εάν πρόκειται να παραλειφθούν δύο ή περισσότερα γεύματα, η αντλία διακόπτεται και χορηγείται συνε-χής ΕΦ έγχυσης ινσουλίνης. Στην περίπτωση αυτή με την επανέναρ-ξη σίτισης η ΕΦ χορήγηση ινσουλίνης θα διακοπεί 30-60 min μετά την έναρξη λειτουργίας της αντλίας. Η λειτουργία της αντλίας ποτέ δεν ξεκινά κατά τη διάρκεια της νύκτας. Και στις δύο περιπτώσεις με την επανέναρξη της σίτισης χορηγούνται και οι γευματικές δόσεις (bolus). Είναι απαραίτητο να διατηρούνται καλή ενυδάτωση και αρ-τηριακή πίεση σε όλη την περιεγχειρητική περίοδο, γιατί η υπόταση και η αφυδάτωση ελαττώνουν την υποδόρια απορρόφηση της ινσου-λίνης. Επίσης το στρες του χειρουργείου και οι λοιμώξεις αυξάνουν τις ανάγκες σε ινσουλίνη και είναι δυνατό να παρατηρείται αστάθεια στη ρύθμιση στη μετεγχειρητική περίοδο και ανάγκη για τροποποίηση δόσεων. Ένας καλά εκπαιδευμένος ασθενής είναι δυνατό να προβεί στις κατάλληλες τροποποιήσεις των δόσεων ινσουλίνης, αλλά η συμβο-λή του ειδικού διαβητολόγου είναι στην περίπτωση αυτή απαραίτητη.


ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΕΠΕΙΓΟΥΣΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ

Εξ ορισμού στις οξείες καταστάσεις δεν υπάρχει ευκαιρία για προεγχειρητικούς σχεδιασμούς. Η γλυκόζη αίματος θα πρέπει να ε-λέγχεται συχνά και αν είναι μεγαλύτερη των 180 mg/dl, πρέπει άμε-σα να χορηγηθεί διάλυμα συνεχούς ΕΦ έγχυσης ινσουλίνης, το οποίο συνεχίζεται μέχρι ο ασθενής να δύναται να λάβει τροφή και υγρά από του στόματος. Είναι απαραίτητο επίσης να μετρηθεί η HbA1c, για να υπάρχει εκτίμηση για το βαθμό του προεγχειρητικού ελέγ-χου, γεγονός που θα καθορίσει και την επακόλουθη θεραπεία του διαβήτη. Αναγκαίο είναι, όπως είναι αυτονόητο, η άμεση εμπλοκή της διαβητολογικής ομάδας, καθώς και της ομάδας εντατικής θε-ραπείας, στην αντιμετώπιση των ασθενών σε κάθε περίπτωση χει-ρουργικού διαβητικού ασθενούς υψηλού κινδύνου. Στην περίπτωση των βαριών, επειγουσών χειρουργικών επεμβάσεων είναι πιθανό να απαιτηθεί χορήγηση ΥΔ ινσουλίνης κατά τη μετεγχειρητική περίοδο.

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Πρέπει να τονιστεί ότι η ινσουλίνη είναι φάρμακο που μπορεί να σώσει ή αντίθετα να βλάψει έναν ασθενή λόγω και του στενού θερα-πευτικού εύρους της και συμπεριλαμβάνεται στη λίστα με τα δέκα φάρμακα των οποίων η χορήγηση χρειάζεται συνεχή επαγρύπνηση. Αυτοί λοιπόν που την χειρίζονται σε όλες τις φάσεις της νοσοκομει-ακής παραμονής του ασθενούς πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τα διάφορα σκευάσματά της, που σε κάποιες χώρες φθάνουν τα εξήντα, και να δίνουν σαφείς, γραπτές οδηγίες όσον αφορά τον τρόπο χορή-γησης, την έναρξη και το τέλος χορήγησής της και τη δοσολογία της με στόχο να αποφευχθούν καταστροφικά συμβάντα. Έχει υπολογι-στεί ότι το ένα τρίτο των ιατρικών λαθών στη χορήγηση φαρμάκων, που οδηγούν στο θάνατο των νοσηλευόμενων ασθενών τις επόμενες 48 ώρες από τη χορήγηση του φαρμάκου, σχετίζονται με τη χορήγη-ση ινσουλίνης. Έχουν καταγραφεί από μελέτες του NHS στη Μεγάλη Βρετανία σε περίοδο έξι ετών 15.227 περιστατικά λανθασμένης χο-ρήγησης ινσουλίνης. Τα 972 απ’ αυτά οδήγησαν σε μέτρια βλάβη της υγείας του ασθενούς και άλλα 18 απέβησαν θανατηφόρα.

Τα πιο συχνά σφάλματα (>65% των περιπτώσεων) και σε προ-


γραμματισμένες και σε επείγουσες καταστάσεις αφορούν: 1) λανθα-σμένο σκεύασμα ινσουλίνης, 2) λανθασμένη δόση (είτε λανθασμένη συνταγή είτε λανθασμένη ανάγνωση συνταγής), 3) λανθασμένο χρό-νο χορήγησης και 4) παράλειψη δόσης. Έτσι πρωταρχικός στόχος παραμένει η αποφυγή των αποκαλούμενων “insulin never events”, που περιλαμβάνουν το θάνατο ή τη σοβαρή βλάβη από λανθασμένη χορήγηση ινσουλίνης από κάποιον επαγγελματία υγείας είτε ιατρό είτε νοσηλευτή. Όλο το προσωπικό του νοσοκομείου που συνταγο-γραφεί, παρασκευάζει ή χορηγεί ινσουλίνη πρέπει να είναι κατάλ-ληλα εκπαιδευμένο και επανεκπαιδευμένο στις νεότερες εξελίξεις όσον αφορά την ινσουλινοθεραπεία.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΕΓΧΕΙ-ΡΗΤΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟ - ΜΕΤΑΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΡΟ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡ-ΓΕΙΟΥ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Αν και δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες για όλες τις περιπτώσεις, φαίνεται ότι για την αποφυγή της υπέρ- και υπο-γλυκαιμίας είναι σκόπιμο κατά τη χορήγηση της αναισθησίας, τη δι-άρκεια της χειρουργικής επέμβασης και την άμεση μετεγχειρητική περίοδο μέχρι τη μεταφορά στο θάλαμο νοσηλείας ή μέτρηση της γλυκόζης να γίνεται τουλάχιστον ανά ώρα. Σε περιπτώσεις καισα-ρικής τομής η συχνότητα μέτρησης αυξάνεται σε διάστημα 30 min και το ίδιο πρέπει να γίνεται σε περιπτώσεις έντονων διακυμάνσε-ων της γλυκόζης. Σε περίπτωση αδυναμίας διατήρησης της γλυκόζης σε επίπεδα <180-200 mg/dl χορηγείται συνεχής ΕΦ έγχυση ινσου-λίνης σε μεταβαλλόμενο ρυθμό, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω. Μετά τη μεταφορά του ασθενούς στο θάλαμο νοσηλείας και εφό-σον η γλυκόζη αίματος είναι σταθεροποιημένη, η συχνότητα μετρή-σεων μπορεί να ελαττωθεί και να γίνεται ανά τρίωρο ή τετράωρο. Το διάστημα αυτό όμως είναι πάρα πολύ κρίσιμο, γιατί από την ε-ντατική παρακολούθηση της αναισθησιολογικής ομάδας και του έ-μπειρου προσωπικού της Μονάδας Αυξημένης Φροντίδας μπορεί ο ασθενής να μεταπέσει σε κοινό χειρουργικό τμήμα νοσηλείας με περιορισμένη εμπειρία, όπου η παρακολούθηση είναι δυνατό να μην είναι η ενδεδειγμένη και η γλυκαιμική ρύθμιση κατά την τόσο κρί-σιμη για την έκβαση άμεση μετεγχειρητική περίοδο να είναι κακή.


Η εμπλοκή της διαβητολογικής ομάδας στην περίπτωση αυτή είναι επιβεβλημένη και πρέπει να γίνει άμεσα με στόχο την επίτευξη και διατήρηση των γλυκαιμικών στόχων που έχουν τεθεί.

Πολλές φορές οι ασθενείς εξέρχονται από το τμήμα υπό συνεχή ΕΦ χορήγηση ινσουλίνης χωρίς σαφείς οδηγίες για το ρυθμό χορή-γησής της και για το πότε πρέπει να διακοπεί. Έτσι συμβαίνει να συνεχίζεται η ΕΦ χορήγηση ινσουλίνης, ενώ ο ασθενής έχει αρχί-σει να σιτίζεται, με αποτέλεσμα να παρατηρούνται προβλήματα στο γλυκαιμικό έλεγχο, ή να σημειώνεται η χωρίς συγκεκριμένο στόχο διακοπή και επανέναρξή της.

Στόχος είναι, όπως έχει τονιστεί, η κατά το δυνατό ταχύτερη επα-νέναρξη σίτισης και η μετάβαση στο προεγχειρητικό σχήμα θεραπείας του διαβήτη. Η φροντίδα για τον έλεγχο του μετεγχειρητικού άλγους, της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου, τη σωστή ρύθμιση υγρών και ηλεκτρολυτών, τη συχνή παρακολούθηση των ζωτικών σημείων, καθώς και για αποφυγή κατακλίσεων, είναι αυτονόητο ότι αποτελούν ύψιστη προτεραιότητα κατά την περίοδο αυτή. Απαραίτητη είναι λοι-πόν και η συνεχής εκπαίδευση του προσωπικού στα τμήματα αυτά.

Η φάση της μετάβασης από την ΕΦ ινσουλίνη στην προηγούμε-νη αντιδιαβητική αγωγή είναι πολύ σημαντική και κάποτε δύσκολη και απαιτεί συγκεκριμένους θεραπευτικούς χειρισμούς. Σημαντική είναι, όπως ήδη τονίστηκε, η χορήγηση ΥΔ ινσουλίνης τουλάχιστον 30 min προ της διακοπής της ΕΦ χορήγησης και υπό την κάλυψη της υπάρχουσας βασικής ινσουλίνης, εφόσον η χορήγησή της δεν είχε δι-ακοπεί. Σε περίπτωση που είχε σταματήσει η χορήγηση της βασικής ινσουλίνης προεγχειρητικώς, η διακοπή της ΕΦ ινσουλίνης θα γίνει μόνον, εάν υπάρχει κάποια ποσότητα βασικής ινσουλίνης. Αν η με-τάπτωση γίνει πρωινή ώρα και η βασική ινσουλίνη σχεδιάζεται να χορηγηθεί το βράδυ, συνιστάται η χορήγηση ισοφανικής ινσουλίνης (ΝΡΗ) το πρωί στη μισή δόση της χορηγούμενης βασικής. Συχνός έλεγχος γλυκόζης (π.χ. ανά δίωρο) είναι απαραίτητος στη φάση της μετατροπής. Εάν ο ασθενής είναι σε θεραπεία με μείγμα αναλόγων σε δύο ενέσεις ημερησίως, η μετάταξη από την ΕΦ χορήγηση ινσου-λίνης πρέπει να γίνεται πριν το πρωινό ή πριν το βραδινό γεύμα. Οι δόσεις των ινσουλινών την περίοδο αυτή είναι πιθανό να διαφέρουν σημαντικά από τις προεγχειρητικές λόγω στρες, ασταθούς σίτισης ή υπάρχουσας λοίμωξης.


Σε περίπτωση που ο ασθενής δεν λάμβανε ινσουλίνη προεγχει-ρητικώς και αποφασιστεί η ένταξή του σε σχήμα ινσουλινοθεραπεί-ας, εάν χορηγηθεί σχήμα basal-bolus, υπολογίζεται η ολική ημερή-σια δόση ινσουλίνης πολλαπλασιάζοντας τη μέση ωριαία δόση της ΕΦ ινσουλίνης του τελευταίου εξαώρου επί 20 (και όχι επί 24 για το φόβο της υπογλυκαιμίας) και χορηγώντας το 50% ως βασική ινσου-λίνη και το άλλο 50% ως γευματική, διαιρεμένο σε τρεις δόσεις που χορηγούνται πριν τα κύρια γεύματα. Αν αποφασιστεί χορήγηση στα-θερού μείγματος αναλόγων σε δύο δόσεις, τότε τα 2/3 της συνολικής ημερήσιας δόσης χορηγούνται προ του πρωινού και το 1/3 προ του βραδινού γεύματος.

Αν ο ασθενής βρισκόταν προεγχειρητικώς σε θεραπεία με αντι-διαβητικά δισκία, η επανέναρξη της χορήγησής τους γίνεται με την επανέναρξη της σίτισης. Προσοχή χρειάζεται με τις σουλφονυλουρί-ες για το φόβο υπογλυκαιμίας, εάν η πρόληψη τροφής δεν είναι ικα-νοποιητική την περίοδο αυτή, και με τη μετφορμίνη που χορηγείται μόνο, εάν η eGFR είναι > 50 ml/min/1.73 m2. Η εμπλοκή της διαβη-τολογικής ομάδας απαιτείται, όταν η γλυκόζη ξεφεύγει από τα προκα-θορισμένα όρια ή όταν απαιτηθεί αλλαγή της χορηγούμενης αγωγής.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΤΟΥ ΣΤΡΕΣ

Η υπεργλυκαιμία του στρες ορίζεται όπως αυτή εμφανίζεται σε ασθενείς που δεν έχουν γνωστό ιστορικό διαβήτη. Πρόσφατα στοι-χεία δείχνουν ότι οι ασθενείς αυτοί βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυ-νο μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας. Η υπεργλυκαιμία του στρες θα πρέπει να αντιμετωπίζεται το ίδιο επιθετικά, όπως και ο γνωστός διαβήτης κατά τη διάρκεια μιας επείγουσας κατάστασης, αλλά μετά τη θεραπεία της απαιτείται επανεκτίμηση του ασθενούς. Σε αυτούς που αποκαθίσταται η ευγλυκαιμία συνιστάται διενέργεια δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης έξι εβδομάδες μετά την έξοδο, για να ε-κτιμηθεί η γλυκαιμική τους κατάσταση, όπως γίνεται και σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Σε όσους η υπεργλυκαιμία επιμένει και μετά την πάροδο της επείγουσας κατάστασης η διάγνωση του διαβήτη μπορεί να γίνει άμεσα χωρίς τη διενέργεια διαγνωστικής δο-κιμασίας. Σε περίπτωση ύπαρξης και σαφώς αυξημένης HbA1c κατά την εισαγωγή η διάγνωση του προϋπάρχοντος διαβήτη δεν πρέπει να


αμφισβητείται με εξαίρεση την ύπαρξη κάποιας γνωστής αιμοσφαι-ρινοπάθειας, που είναι πιθανό να επηρεάζει τη μέθοδο μέτρησης. Η ίδια ύπαρξη αυξημένης HbA1c σχετίζεται συχνά με κακή έκβαση σε πληθώρα χειρουργικών επεμβάσεων, όπως καρδιοχειρουργικών, επεμ-βάσεων ισχίου, νευροχειρουργικών, αγγειακών, παχέος εντέρου κ.λπ.

ΕΞΟΔΟΣ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΑΠΟ ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

Το σχέδιο εξόδου του ασθενούς πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαδικασία της προεγχειρητικής εκτίμησης σε συνεργασία με τον ασθενή. Η διαβητολογική ομάδα μπορεί να παίξει σοβαρό ρόλο σ’ αυτή τη διαδικασία με στόχο την ασφαλή έξοδο του ασθενούς και τη μείωση της πιθανότητας επανεισόδου στο νοσοκομείο. Η έξοδος πρέπει να προκαθορίζεται με την εισαγωγή και να γίνεται όσο το δυνατό νωρίτερα και η ημέρα εξόδου πρέπει να περιλαμβάνει και τα Σαββατοκύριακα. Ο ασθενής θα πρέπει να ελέγχεται όσον αφο-ρά την προεγχειρητική γλυκαιμική του ρύθμιση και βάσει αυτής και της ενδονοσοκομειακής του πορείας να καθορίζεται η αντιδιαβη-τική αγωγή εξόδου. Αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει διατροφικές οδηγίες και φαρμακευτική αγωγή, η οποία δε θα πρέπει να αλληλο-επιδρά με την υπόλοιπη φαρμακευτική αγωγή του ασθενούς. Γενι-κώς η μετεγχειρητική αγωγή εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς, την κοινωνική και οικογενειακή υποστήριξη και την ικανότητά του για αυτοδιαχείριση του διαβήτη του.

Ασθενείς με πλημμελή έλεγχο προεγχειρητικώς και ευρισκόμε-νοι σε ινσουλινοθεραπεία κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους εί-ναι πιθανό να χρειαστεί να ενταχθούν σε σχήμα ινσουλινοθεραπεί-ας κατ’ οίκον. Αυτό προϋποθέτει εκπαίδευση των ιδίων ή και των ατόμων που τους φροντίζουν. Η εκπαίδευση, που πρέπει να αρχίζει ήδη κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, αφορά τη χορήγηση ινσουλίνης και τον αυτοέλεγχο (τρόπος και συχνότητα ανάλογα με το σχήμα θεραπείας). Τίθενται οι θεραπευτικοί στόχοι και χορηγείται σημει-ωματάριο καταγραφής αποτελεσμάτων, ενώ δίνονται και οδηγίες για τροποποίηση θεραπείας από τον ίδιο τον ασθενή βάσει αποτε-λεσμάτων αυτοελέγχου. Πολύ σημαντική είναι η εκπαίδευση στην αναγνώριση και αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας, καθώς και η δι-αχείριση των ημερών ασθένειας (sick day rules). Πρέπει να τονίζε-


ται ότι τις πρώτες ημέρες μετά την έξοδο μπορεί να παρατηρείται αστάθεια στη γλυκαιμική ρύθμιση, οπότε και η συχνότητα του γλυ-καιμικού ελέγχου πρέπει να είναι αυξημένη. Καλό είναι όλα αυτά να δίδονται και γραπτώς. Τέλος συνιστάται να καθορίζεται επόμενο ραντεβού και να δίδεται τηλέφωνο επικοινωνίας για επικοινωνία με μέλος της διαβητολογικής ομάδας, όταν προκύπτουν προβλήματα.


Οι βασικές αρχές και τα μέσα της σωστής διαχείρισης και κατά το δυνατό της καλύτερης έκβασης του ασθενούς με σακχαρώδη δια-βήτη που πρόκειται να υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση δύνα-νται να συνοψιστούν ως εξής:

Προετοιμασία του χειρουργείου

α) Επιβεβαίωση ότι ο ασθενής είναι στην καλύτερη δυνατή κα-τάσταση για το χειρουργείο. Αυτό μπορεί να γίνει από το θεράπο-ντα ιατρό του ασθενούς εκτός νοσοκομείου είτε κατά την προεγχει-ρητική εκτίμηση στο νοσοκομείο.

β) Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου στο καλύτερο δυνατό ε-πίπεδο και ταυτοποίηση των άλλων συννοσηροτήτων.

γ) Ενημέρωση του ασθενούς για το είδος και το σκοπό του χει-ρουργείου και τις απαιτήσεις που πρέπει να έχει από αυτό. Μετά από επαρκή χρόνο και συζήτηση ο ασθενής δίδει τη συναίνεσή του για την επέμβαση.

Φροντίδα κατά τη διάρκεια της επέμβασης

α) Είσοδος την ημέρα του χειρουργείου, αν είναι εφικτό.β) Χρησιμοποίηση της πλέον κατάλληλης τεχνικής αναισθησί-

ας, αναλγητικής αγωγής, ελάχιστα διεισδυτικής εγχειρητικής τεχνι-κής, ελάχιστων καθετήρων και σωλήνων παροχέτευσης, διατήρηση ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών, ρύθμιση γλυκαιμίας χωρίς υ-πογλυκαιμίες και γρήγορη αποκατάσταση λειτουργίας εντέρου για ταχεία έναρξη σίτισης και επάνοδο στο προεγχειρητικό σχήμα θε-ραπείας του διαβήτη.


Μετεγχειρητική αποκατάσταση

α) Υπηρεσίες αποκατάστασης 7 ημέρες την εβδομάδα, 365 ημέ-ρες το χρόνο με στόχο τη γρήγορη κινητοποίηση. Έξοδος από το νοσοκομείο και επάνοδος στις προηγούμενες δραστηριότητες με τη σύμφωνη γνώμη του ασθενούς.

β) Επανακαθορισμός της αντιδιαβητικής και λοιπής φαρμακευ-τικής και μη φαρμακευτικής αγωγής, εκπαίδευση ή επανεκπαίδευση του ασθενούς και των συνοδών στον αυτοέλεγχο διαβήτη, διατρο-φή και ινσουλινοθεραπεία με χορήγηση των απαιτούμενων μέσων, εφόσον θεωρείται αναγκαίο.


1. Alberti KG, Thomas DJ. The management of diabetes during surgery. Br J Anaesth 1979, 51: 693-710

2. American Diabetes Association. 13. Diabetes Care in the Hospital. Dia-betes Care 2016, 39(Suppl 1): S99-S104, doi: 10.2337/dc16-S016

3. Department of Health. The “never events” list 2011/12: Policy framework for use in the NHS. www.dh.gov.uk/prod_consum_dh/groups/dh_digitalas-sets/documents/digitalasset/dh_124580.pdf

4. Dhatariya K, Levy N, Kilvert A, Watson B, Cousins D, Flanagan D, et al, Joint British Diabetes Societies. NHS Diabetes guideline for the perioperative management of the adult patient with diabetes. Diabet Med 2012, 29: 420-433

5. Flanagan D, Ellis J, Baggott A, Grimsehl K, English P. Diabetes man-agement of elective hospital admissions. Diabet Med 2010, 27: 1289-1294

6. Frisch A, Chandra P, Smiley D, Peng L, Rizzo M, Gatcliffe C, et al. Prevalence and clinical outcome of hyperglycemia in the perioperative period in noncardiac surgery. Diabetes Care 2010, 33: 1783-1788

7. Gandhi GY, Nuttall GA, Abel MD, Mullany CJ, Schaff HV, O’Brien PC, et al. Intensive intraoperative insulin therapy versus conventional glucose management during cardiac surgery: a randomised trial. Ann Intern Med 2007, 146: 233-243

8. George JT, Warriner D, McGrane DJ, Rozario KS, Price HC, Wilmot EG, et al, TOPDOC Diabetes Study Team. Lack of confidence among trainee doctors in the management of diabetes: the Trainees Own Per-ception of Delivery of Care (TOPDOC) Diabetes Study. QJM 2011, 104: 761-766

9. Kwon S, Thompson R, Dellinger P, Yanez D, Farrohki E, Flum D.


Importance of perioperative glycemic control in general surgery: a report from the surgical care and outcomes assessment program. Ann Surg 2013, 257: 8-14

10. Membership of the Working Party, Barker P, Creasey PE, Dhatariya K, Levy N, Lipp A, Nathanson MH, et al. Peri-operative management of the surgical patient with diabetes 2015: Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland. Anaesthesia 2015, 70: 1427-1440

11. Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, Einhorn D, Hellman R, Hirsch IB, et al, American Association of Clinical Endocrinologists, American Diabetes Association. American Association of Clinical Endo-crinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control. Diabetes Care 2009, 32: 1119-1131

12. National Institute for Health and Care Excellence. Diabetes in pregnancy: Management of diabetes and its complications from pre-conception to the postnatal period. http://www.nice.org.uk/cg63

13. National Patient Safety Agency. Insulin safety. Reducing harm associ-ated with the unsafe use of insulin products. http://www.nrls.npsa.nhs.uk/resources/collections/10-for2010/insulin/?entryid45=74287

14. NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009, 360: 1283-1297

15. O’Sullivan CJ, Hynes N, Mahendran B, Andrews EJ, Avalos G, Tawfik S, et al. Haemoglobin A1c (HbA1c) in non-diabetic and diabetic vascular patients. Is HbA1c an independent risk factor and predictor of adverse outcome? Eur J Vasc Endovasc Surg 2006, 32: 188-197

16. Powell-Tuck J, Gosling P, Lobo DN, Allison SP, Carlson GL, Gore M, et al. British consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients (GIFTASUP). http://www.bapen.org.uk/pdfs/bapen_pubs/giftasup.pdf

17. Royal College of Radiologists. Metformin: updated guidance for use in diabetics with renal impairment. http://www.rcn.org.uk/_data/assets/pdf_file/0011/258743/BFCR097_Metformin.pdf. 2009.

18. Σάτσογλου Α, Μπακατσέλος Σ, Κούρτογλου Γ, Ταμπακούδης Π, Μπίλλη Ε, Καραμήτσος Δ. Διαβήτης και χειρουργικές επεμβάσεις: Διαβητολογική αντιμετώπιση. Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 1992, 5: 59-62

19. Simpson AK, Levy N, Hall GM. Peri-operative iv fluids in diabetic pa-tients: don’t forget the salt. Anaesthesia 2008, 63: 1043-1045

20. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001, 345: 1359-1367

Υπογλυκαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη

Ασημίνα Γ. Μητράκου

ΟΡΙΣΜΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Η υπογλυκαιμία είναι η πιο συχνή ιατρογενής επιπλοκή του σακ-χαρώδους διαβήτη και οφείλεται είτε σε περίσσεια χορηγούμενης ινσουλίνης ή σε φάρμακα που προκαλούν υπερινσουλιναιμία (σουλ-φονυλουρίες, μεγλιτινίδες).

Στο σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) ως υπογλυκαιμία ορίζεται η μείωση της γλυκόζης πλάσματος κάτω των 70 mg/dl με ή χωρίς συμπτώματα. Η μείωση της γλυκόζης είναι αποτέλεσμα περισσότερης ινσουλίνης στο αίμα από όσης χρειάζεται, για να διατηρηθεί η ευγλυκαιμία. Οι ασθενείς με ΣΔ πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τους τον κίνδυνο τιμών γλυκόζης <70 mg/dl. Το όριο αυτό επιλέχτηκε από το γεγο-νός ότι σε φυσιολογικά άτομα κάτω από το επίπεδο αυτό αρχίζει ο μηχανισμός αποκατάστασης της υπογλυκαιμίας με την έκκριση των ανταγωνιστικών της ινσουλίνης ορμονών και από το γεγονός ότι ε-πίπεδα προηγηθείσας υπογλυκαιμίας μέχρι τα 70 mg/dl μειώνουν την ανταπόκριση του συμπαθητικού συστήματος σε επόμενο επει-σόδιο υπογλυκαιμίας (ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία).

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Σοβαρή υπογλυκαιμία

Είναι επεισόδιο υπογλυκαιμίας (συνήθως < 40 mg/dl), που απαι-τεί τη βοήθεια άλλου προσώπου για την αποκατάστασή της είτε με τη χορήγηση γλυκόζης ή με τη χορήγηση γλυκαγόνης ή χρήζει νοσοκο-μειακής παρέμβασης με ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης. Έστω κι αν δεν υπάρχει διαθέσιμη τιμή γλυκόζης κατά την ώρα του επεισοδίου, η ανάκτηση αποδεικνύει ότι το επεισόδιο προκλήθηκε από υπογλυκαιμία.

246 Ασημίνα Γ. Μητράκου

Τεκμηριωμένη συμπτωματική υπογλυκαιμία

Είναι συμπτώματα υπογλυκαιμίας που συνοδεύονται από μέτρη-ση γλυκόζης ≤ 70 mg/dL.

Ασυμπτωματική υπογλυκαιμία

Μέτρηση γλυκόζης ≤ 70 mg/dL που δε συνοδεύεται από συμπτώ-ματα υπογλυκαιμίας αναφέρεται ως ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία. Στην ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία δεν εμφανίζονται συμπτώματα, παρό-τι οι τιμές γλυκόζης είναι κάτω, έως και πολύ κάτω, των 60 mg/dl, όπως μπορεί να διαπιστωθεί μόνο από τυχαίες μετρήσεις γλυκόζης ή τη σχεδόν απροειδοποίητη επέλευση κώματος.

Η αιτία της ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας δεν είναι καλώς γνωστή. Πιθανολογείται ότι ο υποθάλαμος δεν αναγνωρίζει τη σημαντική πτώ-ση της γλυκόζης και δεν ανταποκρίνεται σηματοδοτώντας την ανά-λογη έκκριση νοραδρεναλίνης, με αποτέλεσμα να μην εμφανίζονται τα ενδεικτικά της υπογλυκαιμίας, νευρογενή κυρίως, συμπτώματα. Η έλλειψη συμπτωμάτων δε δημιουργεί την ανάγκη λήψης γλυκόζης με αποτέλεσμα συνεχιζόμενη μείωση των επιπέδων της στο αίμα. Εάν παράλληλα, όπως συμβαίνει ενίοτε, υπάρχει έκπτωση της έκκρισης, εκτός της νοραδρεναλίνης και των άλλων αντιρροπιστικών ορμονών, ο ασθενής μπορεί να οδηγηθεί απροειδοποίητα στην απώλεια της συνεί-δησης και σε κώμα. Η αδυναμία αναγνώρισης της υπογλυκαιμίας από τον εγκέφαλο πιθανολογείται ότι οφείλεται σε προσαρμογή του στην ανοχή χαμηλών επιπέδων γλυκόζης, η οποία φαίνεται ότι συνδέεται με προηγηθείσες και κυρίως με άμεσα προηγηθείσα υπογλυκαιμία.

Πιθανή συμπτωματική υπογλυκαιμία

Είναι τα τυπικά συμπτώματα υπογλυκαιμίας που δε συνοδεύο-νται από μέτρηση της γλυκόζης, αλλά πιθανόν έχουν προκληθεί από τιμή σακχάρου ≤ 70 mg/dL.

Σχετική υπογλυκαιμία

Είναι τα τυπικά συμπτώματα υπογλυκαιμίας, τα οποία ο ασθενής

Υπογλυκαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη 247

αποδίδει σε υπογλυκαιμικό επεισόδιο, αλλά συνοδεύονται από μέτρη-ση σακχάρου >70 mg/dL. Το φαινόμενο της σχετικής υπογλυκαιμίας απαντάται σε ασθενείς με μακροχρόνια κακή γλυκαιμική ρύθμιση, όταν το σάκχαρό τους επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα >70 mg/dl.

Ήπια υπογλυκαιμία

Αναφέρεται όταν η γλυκόζη πλάσματος είναι κάτω των 60 mg/dl και συνήθως εμφανίζονται συμπτώματα. Τα αδρενεργικά συμπτώ-ματα φυσιολογικά προηγούνται των νευρογλυκοπενικών. Κάτω των 50 mg/dl γλυκόζης αρχίζουν να εμφανίζονται γνωστικές και διανο-ητικές διαταραχές. Οι ασθενείς συνήθως είναι ικανοί να αντιμετω-πίσουν μόνοι τους την υπογλυκαιμία.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Η υπογλυκαιμία είναι συνυφασμένη με τη ζωή των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1). Τα άτομα με ΣΔτ1 παρουσιά-ζουν πάρα πολλά επεισόδια ασυμπτωματικής υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της ζωής τους και κατά μέσο όρο τουλάχιστον 2 επει-σόδια συμπτωματικής υπογλυκαιμίας την εβδομάδα και ένα επεισό-διο σοβαρής υπογλυκαιμίας κατ’ έτος σύμφωνα με τα αποτελέσμα-τα της μελέτης DCCT το 1993. To 2007 στη μελέτη UK Hypoglyce-mia Study αναφέρεται συχνότητα σοβαρής υπογλυκαιμίας διπλάσια από την αναφερόμενη στη μελέτη DCCT, ήτοι 110 επεισόδια/100 ανθρωπο-έτη σε ασθενείς με τύπου 1 διαβήτη (ΣΔτ1) διάρκειας <5 ετών, και 320 επεισόδια/100 ανθρωπο-έτη σε ασθενείς με ΣΔτ1 δι-άρκειας >15 ετών.

Η υπογλυκαιμία είναι λιγότερο συχνή στο σακχαρώδη διαβήτη τύ-που 2 (ΣΔτ2), αλλά η συχνότητά της αυξάνει με την έναρξη και περισ-σότερο με τη διάρκεια της ινσουλινοθεραπείας. Στη μελέτη UK Hypo-glycemia Study σε ασθενείς με ΣΔτ2 υπό ινσουλινοθεραπεία διάρκειας <2 ετών η συχνότητα σοβαρής υπογλυκαιμίας είναι 7% σε αντίθεση με τους ασθενείς υπό ινσουλινοθεραπεία >5 ετών, όπου η συχνότητα ανέρχεται στα 25%, ήτοι 10 και 70 επεισόδια/100 ανθρωπο-έτη αντι-στοίχως. Η συχνότητα της ήπιας υπογλυκαιμίας ανέρχεται στα 410 και 1.020 επεισόδια υπογλυκαιμίας/100 ανθρωπο-έτη αντιστοίχως. Σε προ-


οπτικές μελέτες η συχνότητα της υπογλυκαιμίας στους ινσουλινοθερα-πευόμενους ασθενείς με ΣΔτ2 ανέρχεται στο 1/3 των επεισοδίων που εμφανίζονται σε ασθενείς με ΣΔτ1. Στα τμήματα επειγόντων περιστα-τικών των νοσοκομείων η συχνότητα της σοβαρής υπογλυκαιμίας σε ά-τομα με ΣΔτ2 ανέρχεται στο 40-100% των περιστατικών με ΣΔτ1, διότι η συχνότητα του ΣΔτ2 είναι 20% μεγαλύτερη του ΣΔτ1 και οι περισ-σότεροι ασθενείς με ΣΔτ2 τελικώς χρειάζονται θεραπεία με ινσουλίνη.

ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Η ιατρογενής υπογλυκαιμία στο διαβήτη είναι η κύρια αιτία σω-ματικής και ψυχικής νοσηρότητας κι ευθύνεται για μέρος της θνησι-μότητας. Ευθύνεται κυρίως για την εξάλειψη των προειδοποιητικών συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας και την απορύθμιση των ρυθμι-στικών της υπογλυκαιμίας μηχανισμών με αποτέλεσμα τη δυσκολία επίτευξης ευγλυκαιμίας ιδιαίτερα με εντατικοποιημένες θεραπείες.

Η νοσηρότητα της υπογλυκαιμίας ποικίλλει από δυσάρεστα συ-μπτώματα μέχρι επιληπτικές κρίσεις και κώμα. Η υπογλυκαιμία προ-καλεί έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών (κρίση, συμπεριφορά και εκτέλεση φυσικών δραστηριοτήτων). Μόνιμη νευρολογική βλάβη είναι σπάνια. Παρά την ανησυχία ότι επανειλημμένα επεισόδια υπογλυκαι-μίας μπορεί να οδηγήσουν σε μόνιμη χρόνια έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών, η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών με ΣΔτ1 που έτυχαν εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας με συνοδό αύξηση των υπογλυκαιμικών επεισοδίων στη μελέτη DCCT δεν επιβεβαίωσε διαταραχή των γνωστικών λειτουργιών. Η ανησυχία όμως παραμένει για τα νεότερα παιδιά και τους υπερήλικες. Η κύρια ψυχική διαταρα-χή στα άτομα με συχνά επεισόδια υπογλυκαιμίας είναι ο φόβος της υπογλυκαιμίας, ο οποίος δυσχεραίνει τη ρύθμισή τους.

Η θνητότητα από υπογλυκαιμία σε ασθενείς με ΣΔτ1 ανέρχεται στο 6-10% των θανάτων. Η θνητότητα από σοβαρή υπογλυκαιμία σε άτομα που λαμβάνουν σουλφονυλουρίες ανέρχεται στο 10%. Η εντατικοποι-ημένη θεραπεία σε ασθενείς με ΣΔτ2 με ιστορικό καρδιοαγγειακής νόσου τριπλασιάζει τα επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας με επακό-λουθο αυξημένη θνητότητα από υπογλυκαιμίες που οφείλεται κυρίως στην αρρυθμιογόνο δράση της υπογλυκαιμίας και τη μειωμένη αντί-ληψη των συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας στην προχωρημένη ηλικία.


ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Εγκέφαλος και υπογλυκαιμία

Ο εγκέφαλος εξαρτάται αποκλειστικά από την παροχή γλυκό-ζης για τις ενεργειακές του ανάγκες. Ο εγκέφαλος ευθύνεται για > 50% της κατανάλωσης της γλυκόζης στον ανθρώπινο οργανισμό. Ο εγκέφαλος αδυνατεί να συνθέσει και να αποθηκεύσει γλυκόζη, γι’ αυτό απαιτεί συνεχή πρόσληψη γλυκόζης από την περιφέρεια. Έστω και μικρή πτώση της γλυκόζης σε επίπεδα 50-55 mg/dl, όπου εμφα-νίζονται και τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας, δυσχεραίνει την επαρκή παροχή γλυκόζης στον εγκέφαλο. Ο εγκέφαλος μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να χρησιμοποιήσει κετόνες για τις ενεργειακές του ανάγκες, εάν τα επίπεδα κετονών είναι υψηλά στην περιφέρεια.

Κλινικές εκδηλώσεις της υπογλυκαιμίας

Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας δεν είναι ειδικά. Κλινικά η υπο-γλυκαιμία αναγνωρίζεται από την τριάδα του Whipple: συμπτώματα και σημεία υπογλυκαιμίας, μέτρηση χαμηλής τιμής γλυκόζης και απάλειψη των συμπτωμάτων μετά τη χορήγηση γλυκόζης με συνοδό αποκατάστα-ση της ευγλυκαιμίας. Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας χαρακτηρί-ζονται ως αδρενεργικά (αίσθημα παλμών, τρόμος, ανησυχία, εφίδρω-ση) και γλυκοπενικά (αλλαγή συμπεριφοράς, αδυναμία συγκέντρωσης, ψυχοκινητικές διαταραχές) και σε πολύ χαμηλές τιμές σακχάρου επι-ληπτικές κρίσεις και κώμα. Τα αδρενεργικά οφείλονται στην έκκριση κατεχολαμινών στην προσπάθεια αποκατάστασης της υπογλυκαιμίας και τα γλυκοπενικά υποδηλώνουν στέρηση γλυκόζης στον εγκέφαλο.

Μεταβολικές ρυθμίσεις

Η μείωση της γλυκόζης στο πλάσμα έχει ως επακόλουθο μια σειρά γεγονότων που στόχο έχουν είτε την πρόληψη της περαιτέρω πτώσης της γλυκόζης ή την άμεση επαναφορά της στα φυσιολογικά επίπεδα (Πίνακας 1 και Εικόνα 1). Η πρώτη φυσιολογική ανταπόκριση του οργανισμού και στην ελάχιστη μείωση της γλυκόζης πλάσματος είναι η καταστολή έκκρισης ινσουλίνης από το β-κύτταρο του παγκρέατος


με αποτέλεσμα την αύξηση παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ και τους νεφρούς χωρίς τη συνοδό ευόδωση της κατανάλωσης γλυκόζης. Εν συνεχεία (2η σειρά άμυνας) αυξάνει η έκκριση γλυκαγόνης από τα α κύτταρα του παγκρέατος με συνοδό αύξηση της ηπατικής παρα-γωγής γλυκόζης μέσω διάσπασης του γλυκογόνου. Η αύξηση της έκ-κρισης γλυκαγόνης διεγείρεται εκτός από τη χαμηλή τιμή σακχάρου αίματος και από τη μείωση της ενδοπαγκρεατικής ινσουλίνης. Η τρίτη σειρά άμυνας είναι η έκκριση κατεχολαμινών κυρίως αδρεναλίνης, η οποία συμβάλλει στην αποκατάσταση ευγλυκαιμίας διεγείροντας την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και τους νεφρούς, καταστέλλοντας την κάθαρση γλυκόζης από τους ινσουλινοευαίσθητους περιφερικούς ιστούς, μετακινώντας γλυκονεογενετικές ουσίες, όπως γαλακτικό οξύ και αμινοξέα από το μυϊκό ιστό και γλυκερόλη από το λιπώδη ιστό και καταστέλλοντας τη έκκριση ινσουλίνης. Η αδρεναλίνη καθίστα-ται πολύ σημαντική στην αποκατάσταση ευγλυκαιμίας επί ελλείψε-ως γλυκαγόνης (π.χ. στο ΣΔτ1). Η ινσουλίνη και γλυκαγόνη διεγείρο-νται κυρίως από τη συγκέντρωση γλυκόζης και δευτερευόντως από

Πίνακας 1. Φυσιολογία της αποκατάστασης ευγλυκαιμίας μετά από επει-σόδιο υπογλυκαιμίας

Ανταποκριτικοί μηχανισμοί

Σάκχαρο πλάσματος

mg/dl

Αποτέλεσμα

↓ ινσουλίνη 80-85 —Ra (—Rd) 1η γραμμή άμυνας

↑ γλυκαγόνη 65-70 —Ra 2η γραμμή άμυνας

↑ αδρεναλίνη 65-70 —Ra —Rd 3η γραμμή άμυναςΣημαντική, επί έλλειψης γλυκαγόνης

↑ κορτιζόλη και αυξητική ορμόνη

65-70 —Ra —Rd Συμμετοχή, όχι σημαντική

Συμπτώματα 50-55 Χορήγηση γλυκόζης εξωγενώς

Μηχανισμός άμυνας

Γνωστικές Λειτουργίες

<50 –

Ra = ρυθμός παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ και τους νεφρούς, Rd = ρυθ-μός κατανάλωσης γλυκόζης στους ινσουλινοευαίσθητους ιστούς, π.χ. μυϊκός ιστός


κεντρικούς μηχανισμούς, ενώ η αδρεναλίνη λαμβάνει κυρίως ερεθί-σματα μέσω του κεντρικού νευρικού συστήματος. Εάν οι ορμονικοί μηχανισμοί δεν καταφέρουν την αποκατάσταση της ευγλυκαιμίας, τότε εκλύονται συμπτώματα καταρχάς αδρενεργικά κι επί περαιτέ-ρω πτώσης της γλυκόζης γλυκοπενικά. Έτσι γίνεται αντιληπτή από το άτομο η υπογλυκαιμία και τα συμπτώματα οδηγούν σε άμυνα μέσω μηχανισμών συμπεριφοράς, δηλαδή λήψη υδατανθράκων.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥ-ΚΑΙΜΙΑΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Στο ΣΔ η υπογλυκαιμία είναι ιατρογενής και είναι αποτέλεσμα ιατρο-

Εικόνα 1. Φυσιολογική ανταπόκριση του οργανισμού στην υπογλυκαιμία. ACh: ακετυλοχολίνη, NE: νοραδρεναλίνη, PNS: παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα, SNS: συμπαθητικό νευρικό σύστημα (Cryer PE. Mechanisms of sympathoadrenal failure and hypoglycemia in diabetes. J Clin Invest 2006, 116: 1470-1473).

Decreasedinsulin

Decreasedglucose

Decreasedinsulin

Increasedglucagon

Increasedepinephrine

Increasedingestion of carbohydrates

Increasedglucose

Increasedglucose production

Increasedlactate,

amino acids,glycerol

(Lost in T1DM) (Lost in T1DM) (Often attenuated in T1DM)

Increasedneurogenic symptoms

Increased NE(palpitations,

tremor, arousal)

Increased Ach(sweating,hunger)

Increased sympathoadrenal outflow

(Often attenuated in T1DM)

Peripheralsensors

(PNS)

CNS

Adrenalmedulla

Pancreas

β Cell

α Cell

Liver

Muscle Kidney Fat

(SNS)

Decreasedglucose clearance

Increased glycogenolysis+

Increased gluconeogenesis


γενούς υπερινσουλιναιμίας, η οποία οφείλεται είτε στην ανεπαρκή φαρ-μακοκινητική των ινσουλινών να μιμηθούν την ενδογενή έκκριση ινσου-λίνης (ΣΔτ1 και ΣΔτ2) ή στην υπερινσουλιναιμία που προκαλείται από τα ινσουλινοεκκριτικά φάρμακα και κυρίως τις σουλφονυλουρίες στο ΣΔτ2.

Στο ΣΔτ1 (αρνητικό c-πεπτίδιο) δεν υπάρχει ενδογενής έκκριση ινσουλίνης, η οποία συνοδεύεται και από ενδογενή έλλειψη ανταπό-κρισης της γλυκαγόνης. Τα επίπεδα ινσουλίνης στην περιφέρεια δεν καταστέλλονται επί υπογλυκαιμίας, διότι η ινσουλίνη χορηγείται εξω-γενώς. Συνεπώς τόσο η πρώτη γραμμή άμυνας (καταστολή ινσουλίνης), όσο και η δεύτερη γραμμή άμυνας (έκκριση γλυκαγόνης) ελλείπουν στο ΣΔτ1. Άρα η αποκατάσταση της υπογλυκαιμίας εξαρτάται μόνο από την έκκριση νοραδρεναλίνης, η οποία κι αυτή με τη διάρκεια διαβήτη άνω των 20 ετών ανεπαρκεί. Η ανεπάρκεια έκκρισης των ορμονών οδηγεί σε παθολογική αποκατάσταση της υπογλυκαιμίας, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο της σοβαρής υπογλυκαιμίας κατά > 25 φορές περισσότερο. Η διαταραχή της έκκρισης της αδρεναλίνης ο-δηγεί σταδιακά στην ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία, διότι οι ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο ή ινσουλινοθεραπευόμενο διαβήτη όχι μόνο μειώνουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας, ιδίως τα αδρενεργικά, αλλά τα αισθάνονται και σε χαμηλότερες τιμές υπογλυκαιμίας. Επει-δή η ανεπάρκεια του β και α κυττάρου συμβαίνουν νωρίς στο ΣΔτ1 αλλά αργότερα και σταδιακά στο ΣΔτ2, το σύνδρομο της ανεπίγνω-στης υπογλυκαιμίας εμφανίζεται νωρίς στη ζωή του ΣΔτ1 και αργό-τερα στο ΣΔτ2.

Παράγοντες που οδηγούν στην ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία είναι η παθολογική έκκριση των ορμονών που οδηγεί σε συχνά επεισόδια ακόμα και ήπιας υπογλυκαιμίας, καθώς και ο ύπνος και η άσκηση (Εικόνα 2). Η εξάλειψη των αδρενεργικών συμπτωμάτων στην ανε-πίγνωστη υπογλυκαιμία ρυθμίζεται από τον υποθάλαμο μέσω ανα-σταλτικών σημάτων που προέρχονται από το στέλεχος.

ΑΙΤΙΑ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

I. Oφειλόμενα σε υπερινσουλιναιμία

1. Ινσουλίνη ή ινσουλινοεκκριτικά φάρμακα που έχουν χορηγηθεί σε μεγαλύτερη δόση ή σε λάθος ώρα.


2. Μειωμένη κατανάλωση γλυκόζης, όπως σε νηστεία ή σε παρα-ληφθέν γεύμα.

3. Μειωμένη ενδογενής παραγωγή γλυκόζης, όπως κατά τη χρήση οινοπνευματωδών ποτών.

4. Αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη, όπως μετά την άσκηση, μετά από απώλεια σωματικού βάρους ή κατά τη διάρκεια του ύ-πνου κατά τις νυκτερινές ώρες.

5. Μειωμένη κάθαρση ινσουλίνης, όπως επί νεφρικής ανεπάρκειας.

ΙΙ. Οφειλόμενα σε ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία

1. Ινσουλινοπενία.2. Ιστορικό επεισοδίων σοβαρής υπογλυκαιμίας, προηγηθείσα ά-

σκηση ή ύπνος.3. Εντατικοποιημένη θεραπεία με χαμηλές τιμές γλυκοζυλιωμένης

αιμοσφαιρίνης.

Εικόνα 2. Σχηματική αναπαράσταση της ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας (Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 2004, 350: 2272-2279).

Insulin Deficient Diabetes

(Imperfect Insulin Replacement)(No ↓ Insulin, No ↑ Glucagon)

Antecedent HypoglycemiaAntecedent

ExerciseSleep

Reduced SympathoadrenalResponses to Hypoglycemia

Recurrent Hypoglycemia

Reduced EpinephrineResponses

Reduced SympatheticNeural Responses

HypoglycemiaUnawareness

Defective GlucoseCounterregulation


ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Η υπογλυκαιμία είναι συνυφασμένη με τη ζωή των ατόμων με ΣΔτ1. Τα άτομα με ΣΔτ1 παρουσιάζουν πολλά επεισόδια ασυμπτω-ματικής υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της ζωής τους και κατά μέσο όρο τουλάχιστον 2 επεισόδια συμπτωματικής υπογλυκαιμίας την εβδομάδα και ένα επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας κατ’ έτος σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης DCCT το 1993. Το 2007 στη μελέτη UK Hypoglycemia Study αναφέρεται συχνότητα σοβαρής υπογλυκαιμίας διπλάσια από την αναφερόμενη στη μελέτη DCCT, σε ασθενείς με ΣΔτ1 διάρκειας >15 ετών.

Η υπογλυκαιμία αποτελεί σοβαρό πρόβλημα στην αντιμετώπιση του ΣΔτ1 και του ινσουλινοπενικού ΣΔτ2. Καταρχάς δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος επαναλαμβανόμενων επεισοδίων υπογλυκαιμίας που μπορούν να οδηγήσουν σε σοβαρή υπογλυκαιμία, η οποία είναι επικίνδυνη για τη ζωή του ασθενούς κι επιπλέον επιδεινώνουν τη ρύθμιση του ασθενούς. Η παρατεταμένη σοβαρή υπογλυκαιμία μπο-ρεί να οδηγήσει σε θάνατο. Η θνητότητα από υπογλυκαιμία στο ΣΔτ1 ανέρχεται στο 6-10%, χωρίς να έχουμε σαφή στοιχεία για το ΣΔτ2.

Τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια υπογλυκαιμίας δε φαίνεται να επηρεάζουν τις γνωστικές λειτουργίες των ασθενών με ΣΔτ1. Υπάρ-χουν ενδείξεις, όχι όμως καλά τεκμηριωμένες, ότι πολλαπλές και επί μακρό χρονικό διάστημα εμφανιζόμενες υπογλυκαιμίες μπορεί να προκαλέσουν καθυστέρηση στη διανοητική ανάπτυξη παιδιών και εφήβων, καθώς και διανοητική έκπτωση σε ηλικιωμένους ασθε-νείς, γι’ αυτό οι γλυκαιμικοί μας στόχοι δε θα πρέπει να είναι πολύ αυστηροί στις ηλικιακές αυτές ομάδες.

Ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας αυξάνει με την πάροδο της ηλικί-ας και τη διάρκεια της νόσου. Στα ηλικιωμένα άτομα εμφανίζονται συνήθως γλυκοπενικά συμπτώματα (ζάλη, αδυναμία, σύγχυση), ενώ ελλείπουν τα προειδοποιητικά αδρενεργικά συμπτώματα (τρόμος, ταχυκαρδία). Ακόμα και ήπια υπογλυκαιμία έχει σοβαρές συνέπειες στα ηλικιωμένα άτομα τα οποία στα πλαίσια της ζάλης εμφανίζουν συχνά πτώση που οδηγεί σε κατάγματα. Η σοβαρή υπογλυκαιμία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε άνοια.

Σε ασθενείς με διαταραχή των γνωστικών λειτουργιών ή εξελισ-σόμενη διανοητική διαταραχή απαιτείται μεγάλη προσοχή και επα-


γρύπνηση εκ μέρους του θεράποντος ιατρού για την αποφυγή υπο-γλυκαιμικών επεισοδίων. Επιπλέον η υπογλυκαιμία που οφείλεται σε χρήση της ινσουλίνης και των σουλφονυλουριών σχετίζεται με αυ-ξημένο κίνδυνο καρδιοαγγειακών συμβαμάτων ακόμα και θανάτου από καρδιοαγγειακή αιτία. Η υπογλυκαιμία συνδυάζεται με αυξημέ-νη επίπτωση οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (ΟΕΜ), ενώ συγχρό-νως είναι αρρυθμιογόνος παράγοντας. Η ενδοκυττάρια μετακίνηση του Κ+ και η συνοδός διαταραχή στη μετακίνηση του Ca++ μπορεί να προκαλέσουν καθυστέρηση της επαναπόλωσης και επιμήκυνση του QΤ διαστήματος και να οδηγήσουν σε κοιλιακή ταχυκαρδία. Η παράλληλη αύξηση των κατεχολαμινών και η επακόλουθη αγγειοσύ-σπαση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ισχαιμία ή έμφραγμα του μυοκαρ-δίου, μπορεί να συμβάλλουν στην εμφάνιση θανατηφόρου κοιλιακής αρρυθμίας. Οι αιφνίδιοι θάνατοι διαβητικών ασθενών κατά τη νύ-κτα, πιθανολογείται ότι συσχετίζονται με νυκτερινές υπογλυκαιμίες.

Επιπρόσθετα λόγω των διαταραχών της συνείδησης είναι ιδιαί-τερα επικίνδυνη για την πρόκληση σοβαρών ατυχημάτων σε εργάτες οικοδομών, σε χειριστές μηχανημάτων και σε οδηγούς οχημάτων.

Η υπογλυκαιμία αποτελεί η ίδια αιτία απορύθμισης της γλυκαιμι-κής εικόνας, αλλά συμβάλλει και σε περαιτέρω διαταραχή της ρύθ-μισης με την επακόλουθη εμφάνιση υπεργλυκαιμίας που μπορεί να είναι αποτέλεσμα της έκκρισης αντιρροπιστικών ορμονών (φαινόμενο Somogyi) ή/και ενδεχομένως της πρόσληψης μεγαλύτερης ποσότητας υδατανθράκων από όσους απαιτούνται για την αντιμετώπισή της.

Η υπογλυκαιμία συμβάλλει στην αύξηση του σωματικού βάρους, διότι οι προσλαμβανόμενοι υδατάνθρακες για την αντιμετώπισή της είναι επιπλέον των καθορισμένων στο διαιτολόγιο και έτσι προ-στίθενται θερμίδες. Οι προσλαμβανόμενοι υδατάνθρακες πολλές φορές είναι πολλοί περισσότεροι από όσους απαιτούνται για την αντιμετώπιση του συγκεκριμένου υπογλυκαιμικού επεισοδίου. Αρ-κετοί ασθενείς, είτε με το φόβο είτε με το πρόσχημα του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας, λαμβάνουν «προληπτικά» πρόσθετους υδατάνθρακες. Τέλος η υπογλυκαιμία είναι εξαιρετικά δυσάρεστη για τον πάσχοντα και επιπλέον δημιουργεί φόβους και αίσθημα α-νασφάλειας, τα οποία συμβάλλουν στην απροθυμία των ασθενών τόσο να υποβληθούν σε ινσουλινοθεραπεία, όσο και να επιδιώκουν την άριστη ρύθμιση.


ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Οι ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας πρέπει να ερωτώνται για τα επεισόδια συμπτωματικής ή ασυμπτωματικής υπο-γλυκαιμίας σε κάθε τους επίσκεψη. Η υπογλυκαιμία με γλυκόζη 60-70 mg/dl δεν επιβάλλει τη λήψη θεραπευτικών μέτρων, αλλά χρειάζεται επαγρύπνηση, για να αποκλειστεί το ενδεχόμενο περαιτέρω πτώσης της γλυκόζης. Η υπογλυκαιμία σε ασθενείς που διατηρούν τις αισθή-σεις τους αντιμετωπίζεται με από του στόματος λήψη 10-20 g γλυκόζης ή οποιασδήποτε μορφής υδατάνθρακα που περιέχει αυτή την ποσότη-τα γλυκόζης. Η συνύπαρξη λίπους καθυστερεί την απορρόφηση γλυ-κόζης κι επιμηκύνει τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας. Εάν μετά από 15 λεπτά τα συμπτώματα εξακολουθούν ή η γλυκόζη στο αίμα είναι < 80 mg/dl, γίνεται χορήγηση και πάλι 10-20 g. Μόλις το σάκχαρο επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα, συνιστάται η λήψη μικρού γεύματος, για να αποφευχθεί επιδείνωση της υπογλυκαιμίας. Η σουκρόζη, ως δισακχα-ρίτης, για να απορροφηθεί πρέπει να διασπαστεί στο έντερο από τις γλυκοσιδάσες και επομένως, όταν ο ασθενής θεραπεύεται με ακαρβόζη, που αναστέλλει τις γλυκοσιδάσες, απορροφάται βραδύτερα, γι’ αυτό στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να προτιμάται η χορήγηση γλυκόζης.

Η σοβαρή υπογλυκαιμία αντιμετωπίζεται με χορήγηση 1 mg γλυ-καγόνης από τους οικείους του ασθενούς. Η γλυκαγόνη προωθεί τη διάσπαση του ηπατικού γλυκογόνου με αποτέλεσμα ταχεία, αλλά παροδική άνοδο της γλυκόζης αίματος. Μόλις ο ασθενής συνέρθει, πρέπει να λάβει γλυκόζη από το στόμα. Η γλυκαγόνη είναι αναποτε-λεσματική, όταν τα αποθέματα του ηπατικού γλυκογόνου έχουν εξα-ντληθεί, όπως σε μια παρατεταμένη υπογλυκαιμία. Συνήθεις ανεπι-θύμητες ενέργειες είναι ναυτία, έμετος και κεφαλαλγία. Για το λόγο αυτό προτιμάται αρχική δόση 0.5 mg. Η δόση αυτή μπορεί να επανα-ληφθεί για μία ή δύο φορές ακόμη ανά 20 λεπτά. Πρέπει να ληφθεί μέριμνα, ώστε η γλυκαγόνη να είναι άμεσα διαθέσιμη, όταν χρειαστεί.

Σε παρατεινόμενες υπογλυκαιμίες χορηγείται ενδονοσοκομειακά ενδοφλέβια χορήγηση 10-30 g γλυκόζης, ως διάλυμα 35% (calorose) και συνεχής ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος γλυκόζης. Σε σπάνιες πε-ριπτώσεις, παράταση της κωματώδους κατάστασης παρά τη διόρθωση της υπογλυκαιμίας μπορεί να οφείλεται σε εγκεφαλικό οίδημα, που χρήζει άμεσης εντατικής αντιμετώπισης (θνητότητα 10%). Χορηγείται


οξυγόνο και ενδέχεται να απαιτηθεί και χορήγηση γλυκοκορτικοει-δών και ωσμωτικώς δρώντων διουρητικών του τύπου της μαννιτόλης.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στις υπογλυκαιμίες που οφείλονται στη χρήση σουλφονυλουριών, οι οποίες ενίοτε μπορεί να είναι πολύ παρατε-ταμένες και υποτροπιάζουσες. Στις περιπτώσεις αυτές απαιτείται συνε-χής έγχυση ενδοφλεβίως γλυκόζης 5% τουλάχιστον για 12-72 ώρες. Απο-φεύγεται η χορήγηση γλυκαγόνης, γιατί επιτείνει την έκκριση ινσουλίνης.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΝΕΠΙΓΝΩΣΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Στα άτομα με ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία προτείνεται ως τρόπος επανάκτησης της επίγνωσης η αποφυγή υπογλυκαιμικών επεισοδίων για χρονικό διάστημα μερικών εβδομάδων. Τούτο μπορεί να γίνει με τη χαλάρωση στην αυστηρή επιδίωξη του γλυκαιμικού στόχου ή κα-λύτερα με την εντατικοποίηση του αυτοελέγχου της γλυκόζης, ιδιαίτε-ρα με την εφαρμογή συστήματος συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης (CGM), που επιτρέπει την καλή ρύθμιση χωρίς συνοδούς υπογλυκαιμίες.

Με το σύστημα CGM επιτυγχάνεται η διάγνωση και αντιμετώ-πιση νυκτερινών υπογλυκαιμιών, οι οποίες αφενός θεωρούνται η σημαντικότερη αιτία της εν συνεχεία εκδήλωσης ανεπίγνωστης υ-πογλυκαιμίας και αφετέρου οδηγούν σε ανεξήγητες πρωινές υπερ-γλυκαιμίες. Έστω και αν φαίνεται παράδοξο, η εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία με ανάλογα ινσουλίνης και με σωστή εκπαίδευση στη χορήγηση των ταχέως δρώντων αναλόγων βάσει του ποσού των υδατανθράκων του γεύματος, όσο και η αντλία συνεχούς χορήγησης ινσουλίνης με αυτόματη διακοπή της παροχής ινσουλίνης σε συνδυα-σμό με CGM βοηθούν τα μέγιστα στην αποφυγή των υπογλυκαιμιών.


1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2545-2559

2. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2560-2572


3. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes Diabetes Care 2005, 28: 1245

4. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med 2008, 25: 245-254

5. Arbelaez AM, Powers WJ, Videen TO, Price JL, Cryer PE. Attenua-tion of counterregulatory responses to recurrent hypoglycemia by active thalamic inhibition: a mechanism for hypoglycemia-associated autonomic failure. Diabetes 2008, 57: 470-475

6. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2003, 26: 1902-1912

7. Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 2004, 350: 2272-2279

8. Cryer PE. Mechanisms of sympathoadrenal failure and hypoglycemia in diabetes. J Clin Invest 2006, 116: 1470-1473

9. Cryer PE. Hypoglycemia: still the limiting factor in the glycemic manage-ment of diabetes. Endocr Pract 2008, 14: 750-756

10. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group, Jacobson AM, Musen G, Ryan CM, Silvers N, Cleary P, Waberski B, et al. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med 2007, 356: 1842-1852

11. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, Ellis JD, Donnan PT, Durrant R, et al, DARTS/MEMO Collaboration. Frequency and predictors of hypogly-caemia in type 1 and insulin-treated type 2 diabetes: a population-based study. Diabet Med 2005, 22: 749-755

12. Feltbower RG, Bodansky HJ, Patterson CC, Parslow RC, Stephenson CR, Reynolds C, et al. Acute complications and drug misuse are impor-tant causes of death for children and young adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2008, 31: 922-926

13. Gerich JE, Mitrakou A, Kelley D, Mandarino L, Nurjhan N, Reilly J, et al. Contribution of impaired muscle glucose clearance to reduced postab-sorptive systemic glucose clearance in NIDDM. Diabetes 1990, 39: 211-216

14. Gerich JE, Mokan M, Veneman T, Korytkowski M, Mitrakou A. Hypo-glycemia unawareness. Endocr Rev 1991, 12: 356-371

15. Hsu PF, Sung SH, Cheng HM, Yeh JS, Liu WL, Chan WL, et al. As-sociation of clinical symptomatic hypoglycemia with cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes: a nationwide population-based study. Diabetes Care 2013, 36: 894-900

16. Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T, Kiss I, et al. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, and cerebral dysfunction. Am J Physiol 1991, 260: E67-E74

17. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2


diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia 2007, 50: 1140-1147

18. Veneman T, Mitrakou A, Mokan M, Cryer P, Gerich J. Effect of hyper-ketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms, cognitive dysfunction, and counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in normal humans. Diabetes 1994, 43: 1311-1317

19. Zhao Y, Campbell CR, Fonseca V, Shi L. Impact of hypoglycemia as-sociated with antihyperglycemic medications on vascular risks in veterans with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012, 35: 1126-1132

20. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, De Galan BE, Li Q, Billot L, et al, ADVANCE Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vas-cular events and death. N Engl J Med 2010, 363: 1410-1418

Σακχαρώδης διαβήτης: κύηση και θηλασμός

Ελένη Α. Αναστασίου

ΟΡΙΣΜΟΣ - ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Ως σακχαρώδης διαβήτης κύησης (ΣΔΚ) ορίζεται η διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων που διαγιγνώσκεται κατά την έναρξη ή κατά τη διάρκειά της κύησης, η οποία όμως δεν πληροί τα κριτήρια διάγνωσης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Η αλ-λαγή αυτή του ορισμού προτάθηκε από τη Διεθνή Ένωση Μελέτης του ΣΔΚ (IADPSG) και στη συνέχεια υιοθετήθηκε μεταξύ άλλων από την ADA, την Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρεία και την Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία (ΕΔΕ). Ο νέος ορισμός στοχεύει στην αναζήτηση αδιάγνωστου ΣΔτ2 στην αρχή της κύησης, χρησι-μοποιώντας τα ίδια κριτήρια με αυτά που έχουν υιοθετηθεί και ε-κτός κύησης, και στο διαχωρισμό του από το ΣΔΚ. Και αυτό, γιατί η παρουσία έκδηλου ΣΔ συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγε-νών ανωμαλιών των νεογνών, καθώς και με πιθανή παρουσία δια-βητικών επιπλοκών στη μητέρα. Ως εκ τούτου απαιτείται η άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση, όπως στον προϋπάρχοντα ΣΔ.

Η συχνότητα του ΣΔΚ ποικίλλει διεθνώς και εξαρτάται από το μελετηθέντα πληθυσμό αλλά και από τα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται. Με βάση τα νέα κριτήρια (μελέτη HAPO) η πα-ρατηρηθείσα συχνότητα ήταν περίπου 18%. Η επίπτωση του ΣΔΚ αντανακλά και συμβαδίζει με την επίπτωση του ΣΔτ2 στον πληθυ-σμό που μελετάται και έτσι παρατηρείται συνεχής αύξηση τις τελευ-ταίες δεκαετίες κυρίως λόγω επιδημικής αύξησης της παχυσαρκίας.

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΣΔΚ

Έχουν προταθεί διάφορα κριτήρια διάγνωσης του ΣΔΚ. Τα κρι-

262 Ελένη Α. Αναστασίου

τήρια που έχουν υιοθετηθεί μεταξύ άλλων από τον Παγκόσμιο Ορ-γανισμό Υγείας (WHO), από την ΕΔΕ και εν μέρει από την Αμερι-κανική Διαβητολογική Εταιρεία (ΑDA) είναι τα μόνα που στηρίζο-νται στο περιγεννητικό αποτέλεσμα. Προέρχονται από την πολυκε-ντρική μελέτη παρατήρησης HAPO, στην οποία συμμετείχαν 25.505 έγκυες γυναίκες, μεταξύ 24-32 εβδομάδων, οι οποίες υποβλήθηκαν σε OGTT-75γ. Συμπεριλήφθηκαν όσες έγκυες παρουσίαζαν γλυκόζη νηστείας<105 mg/dl και γλυκόζη 2ώρου <200 mg/dl. Η μελέτη έδειξε ότι υπάρχει μία συνεχής γραμμική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων μητρικής γλυκόζης κάτω από τα διαγνωστικά όρια του σακχαρώδους διαβήτη κυήσεως και του δυσμενούς περιγεννητικού αποτελέσματος (π.χ. αύξηση σωματικού βάρους νεογνού >90η ΕΘ, αύξηση επιπέδων c-πεπτιδίου στον ομφάλιο λώρο, αύξηση ποσοστών καισαρικής το-μής, νεογνικής υπογλυκαιμίας και μητρικής προεκλαμψίας). Τα νέα κριτήρια διάγνωσης του ΣΔΚ, που βασίστηκαν στα αποτελέσματα της μελέτης HAPO, προήρθαν από διαδικασία συναίνεσης κατόπιν υπολογισμού ενός σχετικού κίνδυνου, τουλάχιστον 1.75, για τα διά-φορα νεογνικά και μητρικά δυσμενή καταληκτικά σημεία σε σχέση με τα μέσα επίπεδα γλυκόζης που εμφάνισαν οι έγκυες της μελέτης. Τα νέα κριτήρια φαίνονται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1. Δοκιμασία φόρτισης με γλυκόζη στις εγκύους μεταξύ 24ης-28ης εβδομάδας και διαγνωστικά κριτήρια

α) Λήψη 75 γρ. γλυκόζης από του στόματος,β) μέτρηση γλυκόζης πλάσματος πριν και 60 και 120 λεπτά μετά τη λή-

ψη της γλυκόζης,γ) όταν έστω και μία τιμή είναι ίση ή μεγαλύτερη από τα κατωτέρω

αναφερόμενα όρια, διαγιγνώσκεται ΣΔΚ. Γλυκόζη νηστείας 92 mg/dl Γλυκόζη 60΄ 180 mg/dl Γλυκόζη 120΄ 153 mg/dlδ) Η δοκιμασία πρέπει να γίνεται το πρωί, μετά από τουλάχιστον 8ωρη

νηστεία,ε) η εξεταζόμενη πρέπει τουλάχιστον κατά τις 3 προηγούμενες ημέρες

να μην υποβάλλεται σε διαιτητικό περιορισμό, όσον αφορά τους υδα-τάνθρακες (λήψη >150 g/ημέρα), και να μην περιορίζει τη φυσική της δραστηριότητα.

Σακχαρώδης διαβήτης: κύηση και θηλασμός 263

Πρέπει να σημειωθεί ότι η ADA, στις συστάσεις του 2016, απο-δέχεται εκτός από τα IADPSG κριτήρια, που χαρακτηρίζονται ως «στρατηγική ενός βήματος» (one-step strategy), και τα παλαιότερα, προ της HAPO, εφαρμοζόμενα κριτήρια ως «στρατηγική δύο βημά-των» (two-step strategy), που συνεχίζουν να προτείνονται από την Αμερικανική Μαιευτική Εταιρεία (ACOG) και από το NIH. Παρ’ όλα αυτά, η ADA επισημαίνει ότι, όπως έδειξαν πρόσφατες μελέτες, η διεθνής υιοθέτηση των νέων IADPSG κριτηρίων (Κίνα, Ισπανία) συσχετίστηκαν με καλύτερο περιγεννητικό αποτέλεσμα, που με τη σειρά του οδήγησε σε μείωση του οικονομικού κόστους, παρά την υπερτριπλάσια αύξηση της επίπτωσης του ΣΔΚ, αύξηση την οποία επέφερε η υιοθέτηση των IADPSG κριτηρίων.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΔΚ

Οι γυναίκες που θα αναπτύξουν ΣΔΚ αποτελούν μια ετερογε-νή ομάδα. Η ευρύτατη πλειοψηφία θα αναπτύξει ήπια διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης στο δεύτερο ήμισυ της εγκυμοσύ-νης, όταν δηλαδή εμφανιστεί η φυσιολογική ινσουλινοαντίσταση της κύησης και η οποία θα παρέρθει μετά τον τοκετό. Έχει δειχθεί ότι υπαίτια για τη φυσιολογική ινσουλινοαντίσταση είναι η παρατηρού-μενη αύξηση τόσο των πλακουντιακών ορμονών (πλακουντιακού γαλακτογόνου - HPL και προγεστερόνης, λεπτίνης και TNF-α), όσο και των μητρικών ορμονών (προλακτίνης και κορτιζόλης). Δεν εί-ναι γνωστοί οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων το ορμονικό περιβάλλον προκαλεί την ινσουλινοαντίσταση, αλλά πιστεύεται ότι ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς είναι η αυξημένη λιπόλυση που παρατηρείται στο δεύτερο ήμισυ της κύησης. Επιπλέον συμπλη-ρωματικά επιδρούν η αύξηση της πρόσληψης της τροφής, η αύξηση του σωματικού βάρους, καθώς και η μειωμένη δραστηριότητα, που παρατηρούνται στο διάστημα αυτό.

Οι γυναίκες στις οποίες ο ΣΔΚ συνήθως διαπιστώνεται στο πρώ-το ήμισυ της κύησης παρουσιάζουν ήδη διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη, που δεν είχε προηγουμένως διαγνωστεί. Σε ένα μικρό ποσο-στό γυναικών (5-10%) ο ΣΔΚ μπορεί να είναι αποτέλεσμα προϊούσας αυτοάνοσης καταστροφής των β-κυττάρων του παγκρέατος, που σε συνδυασμό με την ινσουλινοαντίσταση έχει ως συνέπεια την εμφάνι-


ση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) στη διάρκεια της κύησης. Η διάκριση των γυναικών με αρχόμενο ΣΔτ1 μπορεί να γίνει μέσω της ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων (ICA, GADA, IAA, IA2), που αποτε-λούν ανοσολογικούς δείκτες καταστροφής των β-κυττάρων του παγκρέ-ατος. Τέλος σε ένα πολύ μικρό ποσοστό (<5%) μπορεί να οφείλεται στις σπάνιες μορφές μονογονιδιακού ΣΔ (MODY, μιτοχονδριακός ΣΔ).

Με την υιοθέτηση των νέου ορισμού οι περιπτώσεις αυτές δε θα χαρακτηρίζονται πλέον ως ΣΔΚ. Ως εκ τούτου στη συντριπτική πλει-οψηφία των γυναικών η εμφάνιση του ΣΔΚ αποτελεί μια πρώιμη εκ-δήλωση της ίδιας παθοφυσιολογικής διαδικασίας που χαρακτηρίζει το ΣΔτ2. Οι γυναίκες με ΣΔΚ χαρακτηρίζονται από σχετικά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης, καθώς και από μειωμένη ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Με άλλα λόγια, ο ΣΔΚ μπορεί να θεωρη-θεί ως το αποτέλεσμα της εκκριτικής «αποτυχίας» του β-κυττάρου να ανταποκριθεί στο μεταβολικό στρες που εμφανίζεται στην κύηση.

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ (IADPSG)

Κατά την αρχική επίσκεψη κάθε εγκύου πρέπει να γίνεται μέτρη-ση γλυκόζης νηστείας και HbA1c: Αν διαπιστωθεί επίσημος διαβή-της, δηλαδή γλυκόζη > 126 mg/dl, πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως επί προϋπάρχοντος ΣΔ. Μεταξύ 24ης - 28ης εβδομάδος πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία φόρτισης με γλυκόζη (Πίνακας 1).

Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΣΔΚ

Στη διεθνή βιβλιογραφία αλλά και στις οδηγίες των διεθνών ορ-γανισμών υπήρχε σημαντική διχογνωμία σχετικά με την ανάγκη δι-άγνωσης του ΣΔΚ, και κυρίως με την αξία των αποτελεσμάτων της θεραπευτικής παρέμβασης. Ένας από τους σημαντικότερους λόγους ήταν η απουσία μεγάλων, προοπτικών, τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που να δείχνουν με στοιχεία τα οφέλη της θεραπευτικής παρέμβασης. Η έλλειψη αυτή καλύφθηκε από δύο μεγάλες, πολυ-κεντρικές μελέτες. Στην πρώτη από την Αυστραλία 1000 έγκυες γυ-ναίκες, μεταξύ 24-32 εβδομάδων κύησης, τυχαιοποιήθηκαν σε δύο


ομάδες. Στη μία ομάδα έγινε συστηματική θεραπευτική αντιμετώπι-ση του ΣΔΚ (καθημερινές μετρήσεις γλυκόζης αίματος, διαιτητικές οδηγίες και χρήση ινσουλίνης, όταν οι γλυκαιμικοί στόχοι δεν επι-τυγχάνονταν μόνο με τη διαιτητική αγωγή), ενώ στην άλλη ομάδα δε γνωστοποιήθηκε η διάγνωση του ΣΔΚ και ακολουθήθηκε η συνή-θης μαιευτική παρακολούθηση. Τα νεογνά της ομάδας παρέμβασης παρουσίασαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά σοβαρών, νεογνικών επιπλοκών (συνδυασμός νεογνικών θανάτων, δυστοκίας των ώμων, καταγμάτων οστών και μαιευτικής παράλυσης) σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τη συνήθη μαιευτική φροντίδα (1% έναντι 4% α-ντίστοιχα). Επίσης τα ποσοστά μακροσωμίας στην ομάδα παρέμβα-σης ήταν σημαντικά μικρότερα (10% έναντι 21%). Τα ποσοστά και-σαρικής τομής ήταν τα ίδια και στις δύο ομάδες. Τρεις μήνες μετά τον τοκετό οι γυναίκες της ομάδας παρέμβασης παρουσίασαν ση-μαντικά μικρότερο βαθμό κατάθλιψης και καλύτερη ποιότητα ζωής σε σύγκριση με την ομάδα της μη παρέμβασης.

Στη δεύτερη μελέτη από τις ΗΠΑ έγινε παρόμοια τυχαιοποίηση σε δύο ομάδες, ομάδα παρέμβασης και ομάδα ελέγχου. Η σημαντι-κή διαφορά από την προηγούμενη μελέτη ήταν ότι οι 958 συμμετέ-χουσες έγκυες παρουσίαζαν ήπιο ΣΔΚ. Η διάγνωση στηρίχτηκε στα κριτήρια της ΑDA, αλλά η γλυκόζη νηστείας ήταν μικρότερη του 95 mg/dl. Παρότι δεν υπήρξε διαφορά στο πρωτογενές καταληκτικό αποτέλεσμα (συνδυασμός νεογνικών θανάτων και επιπλοκών, όπως η υπογλυκαιμία, η υπερχολερυθριναιμία, ο νεογνικός τραυματισμός) προφανώς λόγω της ηπιότητας του ΣΔΚ, παρατηρήθηκαν όμως ση-μαντικά δευτερογενή προκαθορισμένα καταληκτικά αποτελέσματα στην ομάδα παρέμβασης. Συγκεκριμένα σημειώθηκε στατιστικά ση-μαντική διαφορά στα ποσοστά της μακροσωμίας (5.9% vs 14.3%), της καισαρικής τομής (26.9% vs 33.8%), της δυστοκίας των ώμων (1.5% vs 4.0%), της μέσης τιμής του νεογνικού, σωματικού λίπους (427 γ vs 464 γ), καθώς και στα ποσοστά μητρικής προεκλαμψίας και υπέρτα-σης (8.6% vs 13.6%) έναντι της ομάδας μη παρέμβασης αντίστοιχα.

Πρόσφατα (2014) και η US Preventive Services Task Force τρο-ποποίησε τις προηγούμενες συστάσεις της (2008) και προτείνει πλέ-ον «την αναγκαιότητα ανίχνευσης του ΣΔΚ, επειδή η θεραπευτική του αντιμετώπιση μειώνει σημαντικά τα ποσοστά προεκλαμψίας, εμβρυϊκής μακροσωμίας και της δυστοκίας των ώμων».


ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΔΚ ΣΤΟ ΕΜΒΡΥΟ

Οι κύριες επιπτώσεις του ΣΔΚ αφορούν το έμβρυο. Το υπερ-γλυκαιμικό ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή υπερινσουλιναιμία, η οποία είναι και η γενεσιουργός αιτία αυξημέ-νης νεογνικής νοσηρότητας, που μπορεί να παρατηρηθεί σε αδιά-γνωστο ΣΔΚ. Ο φαινότυπος του εμβρυϊκού υπερινσουλινισμού, που παρουσιάζει θετική συσχέτιση με τα επίπεδα της μητρικής γλυκό-ζης, εκδηλώνεται ως μακροσωμία (ΒΣ >90η εκατοστιαία θέση ή ΒΣ >4 kg), η οποία αφορά όλους τους ινσουλινοευαίσθητους ιστούς. Το μακροσωμικό νεογνό παρουσιάζει αυξημένη εναπόθεση λίπους στον κορμό, αυξημένη σκελετική ωρίμανση, καθώς και οργανομεγαλία (ήπατος, σπληνός, καρδιάς, παγκρεατικών νησιδίων, επινεφριδίων). Ως επακόλουθο των ανωτέρω η μακροσωμία του νεογνού διαβητικής μητέρας είναι ασύμμετρη, δηλαδή χαρακτηρίζεται από δυσανάλογη αύξηση της περιμέτρου κοιλίας του νεογνού συγκρινόμενη με την περίμετρο κεφαλής. Αξίζει να σημειωθεί ότι η υπεργλυκαιμία δεν αποτελεί το μοναδικό αίτιο μακροσωμίας, αλλά επιδρούν και άλλοι παράγοντες, όπως η παχυσαρκία της μητέρας, η μεγάλη αύξηση του ΣΒ κατά την κύηση, καθώς και η ηλικία κυήσεως. Στη μελέτη HAPO διαπιστώθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος μακροσωμίας του νεογνού είναι 2.07, όταν η μητέρα είναι παχύσαρκη αλλά ευγλυκαιμική, ενώ ο αντίστοιχος κίνδυνος είναι 2.58, όταν η μητέρα παρουσιάζει ΣΔΚ, αλλά είναι φυσιολογικού ΣΒ. Τέλος ο σχετικός κίνδυνος υπερπεντα-πλασιάζεται, όταν συνυπάρχει παχυσαρκία και ΣΔΚ.

Η μακροσωμία μπορεί να οδηγήσει σε τραύμα κατά τον τοκε-τό, όπως κατάγματα κλειδός, παράλυση του βραχιόνιου πλέγματος (ERB), απότοκη της δυστοκίας των ώμων, ακόμη και ενδοκρανιακή αιμορραγία. Άλλες νεογνικές επιπλοκές είναι η πολυερυθροκυττα-ραιμία, ο ίκτερος και η υπασβεστιαιμία.

Πρέπει να τονιστεί ότι η εντατική θεραπεία της μητέρας με ΣΔΚ μειώνει σημαντικά τις προαναφερθείσες νεογνικές επιπλοκές και πρακτικά εξαλείφει τον κίνδυνο ξαφνικού ενδομήτριου θανάτου, που συνέβαινε παλαιότερα. Επίσης σπανιότατη είναι η εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών σε νεογνά γυναικών με ΣΔΚ, επειδή η υπερ-γλυκαιμία παρουσιάζεται στο δεύτερο ήμισυ της κύησης, όταν η ορ-γανογένεση του εμβρύου έχει ήδη ολοκληρωθεί. Οι αναφερθείσες


περιπτώσεις νεογνών με συγγενείς ανωμαλίες μητέρων με ΣΔΚ α-φορούν περιπτώσεις γυναικών με προϋπάρχοντα αδιάγνωστο ΣΔτ2 ή μπορεί να σχετίζονται με τη συνυπάρχουσα παχυσαρκία.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΣΔΚ

Σκοπός της θεραπείας είναι η επίτευξη και η διατήρηση της ευ-γλυκαιμίας σε όλη τη διάρκεια της κύησης και τον τοκετό, για να προληφθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις στο έμβρυο. Επισημαίνεται ότι τα επίπεδα γλυκόζης αίματος στην κύηση είναι κατά 10% περίπου μειωμένα συγκρινόμενα με τα επίπεδα εκτός κύησης. Σε πρόσφατη ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν όλες οι μελέτες που κατέγραψαν τα επίπεδα γλυκόζης σε φυσιολογική εγκυμοσύνη είτε με αυτοέλεγχο είτε με το σύστημα συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (CGMS) και τα συνδύασαν με τα ευρήματα της μελέτης HAPO. Με βάση αυτά τα δεδομένα προτείνεται ότι για την αποφυγή της μακροσωμίας των νεογνών οι θεραπευτικοί στόχοι πρέπει να είναι επίπεδα γλυκό-ζης νηστείας ( ± 1SD) μέχρι 80 mg/dl, 1 ώρα μετά το γεύμα μέχρι 122 mg/dl και 2 ώρες μετά μέχρι 110 mg/dl. Παρ’ όλα αυτά, τα προ-τεινόμενα από την ADA όρια γλυκόζης για την επίτευξη ευγλυκαι-μίας στην κύηση είναι σαφώς υψηλότερα (Πίνακας 2).

Φαίνεται δε ότι με την υιοθέτηση των αυστηρότερων ορίων γλυ-κόζης, που προσομοιάζουν με τα παρατηρούμενα επίπεδα γλυκόζης των φυσιολογικών εγκύων, επιτυγχάνεται σημαντική μείωση της νε-ογνικής μακροσωμίας, χωρίς παράλληλα να αυξάνει σημαντικά το ποσοστό των λιποβαρών νεογνών. Για την επίτευξη αυτού του στό-χου απαραίτητος είναι ο καθημερινός αυτοέλεγχος της γλυκόζης αί-

Πίνακας 2. ADA: Προτεινόμενοι γλυκαιμικοί στόχοι

Τριχοειδικό αίμα (mg/dl)

Γλυκόζη νηστείας 70-95 (90)*1 ώρα μετά το γεύμα 90-140 (120)2 ώρες μετά το γεύμα 80-120 (110)

*Σε παρένθεση αναγράφονται τα αυστηρότερα όρια γλυκόζης για την αποφυγή της εμβρυϊκής μακροσωμίας που προτείνονται από πολλούς ειδικούς και συμπί-πτουν με τα επίπεδα γλυκόζης που παρατηρούνται στη φυσιολογική κύηση.


ματος. Ο αυτοέλεγχος πρέπει να γίνεται 4-6 φορές ημερησίως (πριν και μία ώρα μετά τα γεύματα). Η επιλογή της μίας ώρας μετά τα γεύματα συνιστάται από τους περισσότερους ειδικούς, επειδή στο χρονικό αυτό διάστημα παρατηρούνται οι υψηλότερες μεταγευματι-κές τιμές γλυκόζης και έχουν καλύτερα συσχετιστεί με την εμφάνιση εμβρυϊκής μακροσωμίας από ό,τι οι προγευματικές τιμές. Η μέτρηση της ΗbΑ1c είναι απαραίτητη στην αρχική επίσκεψη της εγκύου για τη διαπίστωση πιθανής προϋπάρχουσας υπεργλυκαιμίας. Η έγκυος παρακολουθείται συχνά, κάθε 1-2 εβδομάδες.

Ακρογωνιαίος δε λίθος είναι η διαιτητική θεραπεία. Όσο αφορά την αύξηση του ΣΒ στην κύηση συστήνονται οι γενικές οδηγίες του Ινστι-τούτου της Ιατρικής (IOM), που προτείνονται για όλες τις έγκυες λαμ-βάνοντας υπόψη το ΔΜΣ πριν την κύηση (Πίνακας 3). Το διαιτολόγιο κατανέμεται σε 3 γεύματα και 3 γευματίδια για την αποφυγή της κέτω-σης, που φυσιολογικά παρατηρείται στην κύηση κατά την παρατεταμένη νηστεία. Η προτεινόμενη σύνθεση του διαιτολογίου είναι υδατάνθρα-κες με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη 35-45%, πρωτεΐνες 20-25% και λίπος 30-40%. Συνιστάται η αποφυγή των ευαπορρόφητων υδατανθράκων. Ιδιαίτερη σημασία έχει το γευματίδιο πριν τον ύπνο για την αποφυγή νυκτερινής υπογλυκαιμίας, καθώς και για την αποφυγή κετονουρίας.

Επίσης όπου δεν υπάρχει μαιευτική αντένδειξη, η σωματική ά-σκηση (π.χ. περπάτημα 10΄ μετά τα τρία κύρια γεύματα) συμβάλλει στη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Πίνακας 3. Συνιστώμενη αύξηση ΣΒ στην κύηση (ΙΟΜ 2009)

ΔΜΣ πριν την κύηση

Συνιστώμενη συνολική

αύξηση ΣΒ στην κύηση

(kg)

Συνιστώμενη εβδομαδιαία

αύξηση ΣΒ 2ου και 3ου τριμήνου

(kg/εβδ)

Προτει-νόμενη ημερήσια πρόσληψη (Kcal/kg/d)

Μειωμένου ΣΒ <18.5 12.5-18.0 0.5 (0.5-0.6) 36-40

Φυσιολογικού ΣΒ

18.5-24.9 11.5-16.0 0.5 (0.4-0.5) 30

Υπέρβαρες 25.0-29.9 7.0-11.5 0.3 (0.25-0.3) 24

Παχύσαρκες ≥30.0 5.0-9.0 0.25 (0.2-0.3) 12


Όταν δεν επιτυγχάνονται οι γλυκαιμικοί στόχοι ή/και εμφανίζο-νται σημεία μακροσωμίας στο U/S του εμβρύου, τότε προστίθεται και η ινσουλινοθεραπεία. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την προτίμηση συ-γκεκριμένου σχήματος ινσουλινοθεραπείας, αλλά καθορίζεται από τα επίπεδα γλυκόζης στον αυτοέλεγχο. Τα υπερταχέα ανάλογα lispro και aspart (κατηγορία Β) μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια στην κύηση, ενώ για την glulisine (κατηγορία C) δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία στη βιβλιογραφία για τη χρήση της στην κύηση. Όσο αφορά τα βραδείας δράσης ανάλογα ινσουλίνης, για τη glargine (κατηγορία C) δεν υπάρχει προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη για τη χρήση της σε έγκυες γυναίκες με ΣΔ. Σε πρόσφατη μετα-ανάλυση αναδρομικών μελετών παρατήρησης με τη χρήση της glargine σε σύγκριση με τη NPH δεν παρατηρήθηκε διαφορά ως προς τα ποσοστά των συγγενών ανωμαλιών, καθώς και της νεογνικής μακροσωμίας ή υπογλυκαιμίας. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες, μέχρις ότου αποδειχθεί ότι είναι α-σφαλής η χορήγηση της glargine στην κύηση.

Η detemir έλαβε άδεια από τον ΕΜΑ (European Medicines Agency, 2/2012) για χρήση της στην κύηση (κατηγορία Β). Σε πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη εγκύων με ΣΔτ1 η χορήγηση της detemir σε συνδυασμό με aspart έναντι της NPH έδειξε συγκρίσιμο γλυκαιμικό έλεγχο ως προς τα επίπεδα της ΗbΑ1c και τα ποσοστά των υπογλυκαιμιών, σημαντικά χαμηλότερη γλυκόζη νηστείας, καθώς και παρόμοιο περιγεννητικό αποτέλεσμα.

Στις περιπτώσεις όπου θα χρειαστεί η χορήγηση κορτικοστερο-ειδών για τη διευκόλυνση της πνευμονικής ωρίμανσης του εμβρύου, θα χρειαστεί βαθμιαία αύξηση τουλάχιστον κατά 50% των χορηγού-μενων δόσεων ινσουλίνης για 72 ώρες σε συνδυασμό με στενή πα-ρακολούθηση των τιμών γλυκόζης στον αυτοέλεγχο και στη συνέχεια βαθμιαία μείωση.

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ PER OS ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ

Παρότι δεν υπάρχει επίσημη ένδειξη για τη χρήση αντιδιαβητικών δισκίων στην αντιμετώπιση του ΣΔΚ, συζητούνται στη βιβλιογρα-φία οι επιπτώσεις από τη χρησιμοποίησή τους. Τα ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν είναι τα ακόλουθα: α) Αυξάνουν τον κίνδυ-νο συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο; β) Διέρχονται τον πλακούντα;


γ) Αυξάνουν το κίνδυνο μητρικής ή/και νεογνικής νοσηρότητας; δ) Επιτυγχάνεται άριστος μεταβολικός έλεγχος με τη χρησιμοποίηση της μέγιστης δόσης του φαρμάκου;

Γλιβενκλαμίδη

Το 2000 χορηγήθηκε σε προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη γλιβεν-κλαμίδη (γλυμπουρίδη στις ΗΠΑ) σε γυναίκες με ΣΔΚ (από την 11η έως την 34η εβδομάδα). Προηγούμενες in vitro μελέτες σε ανθρώπινο πλακούντα είχαν δείξει ότι η γλιβενκλαμίδη δε διέρχεται τον πλακού-ντα, ακόμη και σε εκατονταπλάσιες συγκεντρώσεις από τις χορηγού-μενες θεραπευτικές δόσεις. Επίσης δε μεταβολίζεται στον πλακούντα. Το 99% της γλιβενκλαμίδης στη μητρική κυκλοφορία είναι συνδεδεμέ-νο με πρωτεΐνη. Η μελέτη έδειξε ότι επιτεύχθηκε ικανοποιητικός μετα-βολικός έλεγχος στο 96% των εγκύων με ΣΔΚ με μέση χορηγηθείσα δόση γλιβενκλαμίδης, 9±6 mg/ημέρα (εύρος: 2.5-20 mg/ημέρα), χωρίς αυξημένα ποσοστά μητρικών υπογλυκαιμιών. Τόσο η ηλικία κύησης, όσο και το σωματικό βάρος του νεογνού, καθώς και η νεογνική νο-σηρότητα δε διέφεραν μεταξύ της ομάδας των εγκύων που λάμβανε ινσουλίνη σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε γλιβενκλαμίδη. Τέ-λος δεν ανιχνεύτηκε η γλιβενκλαμίδη στο αίμα του ομφάλιου λώρου των νεογνών, παρά την ύπαρξη αυξημένων επιπέδων στη μητρική κυ-κλοφορία, στις έγκυες που λάμβαναν γλιβενκλαμίδη. Όμως νεότερα φαρμακολογικά δεδομένα με εξειδικευμένες εργαστηριακές τεχνικές ανίχνευσης (υγρή χρωματογραφία/ φασματογραφία μάζας) έδειξαν ότι: α) η γλιβενκλαμίδη ανιχνεύτηκε στο αίμα του ομφάλιου λώρου των νεογνών σε ποσοστό 70% της μητρικής συγκέντρωσης και β) πα-ρατηρείται αυξημένος καταβολισμός του φαρμάκου στην κύηση, με αποτέλεσμα να χρειάζεται διπλασιασμός της μητρικής δόσης.

Οι επόμενες μελέτες παρατήρησης που ακολούθησαν, οι περισ-σότερες σε κέντρα των ΗΠΑ, δεν έδειξαν τα ίδια ενθαρρυντικά α-ποτελέσματα.

Πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι η χρήση γλιβενκλαμίδης έναντι ινσουλίνης για τη θεραπεία του ΣΔΚ συνδυάστηκε με αύξηση του ΣΒ νεογνού κατά 109 g, καθώς και με υπερδιπλάσιο κίνδυνο μακροσωμίας και νεογνικής υπογλυκαιμίας πιθανόν λόγω της διόδου του φαρμάκου από τον πλακούντα. Παρόμοια δυσμενή αποτελέσματα έδειξε και η


σύγκρισή της έναντι της μετφορμίνης. Ως εκ τούτου η γλιβενκλαμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του ΣΔΚ, όπως πλέ-ον προτείνεται και στις κατευθυντήριες οδηγίες της ADA του 2016.

Μετφορμίνη

Ο προβληματισμός για την πιθανή χορήγηση της μετφορμίνης στις γυναίκες με ΣΔΚ προέκυψε από τη χορήγησή της στις γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ). In vitro μελέτες έδειξαν ότι η μετφορμίνη διέρχεται τον πλακούντα, αλλά δε διαπι-στώθηκε ταυτόχρονη αύξηση της πρόσληψης της γλυκόζης από τον πλακούντα ούτε αυξημένη μεταφορά γλυκόζης προς το έμβρυο. Ε-πίσης δεν προκαλεί τερατογένεση (κατηγορία Β). Σε Αυστραλιανή, προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (MiG) συγκρίθηκε η χορήγηση μετφορμίνης και ινσουλίνης σε 751 γυναίκες με ΣΔΚ. Δεν παρου-σιάστηκε διαφορά στο πρωτογενές καταληκτικό αποτέλεσμα νεο-γνικής νοσηρότητας (υπογλυκαιμία, RDS, νεογνικό τραύμα, Apgar score, φωτοθεραπεία, προωρότητα). Παρουσιάστηκαν συχνότεροι αυτόματοι πρόωροι τοκετοί στην ομάδα της μετφορμίνης. Δεν υπήρ-ξαν διαφορές στα ποσοστά υπέρτασης και προεκλαμψίας. Όμως το 46.3% της ομάδας της μετφορμίνης χρειάστηκε επιπρόσθετα και ινσουλίνη για την επίτευξη καλού μεταβολικού ελέγχου.

Σε επόμενη μελέτη εξετάστηκαν τα σωματομετρικά χαρακτηρι-στικά των παιδιών, ηλικίας 2 ετών, των μητέρων που συμμετείχαν στη μελέτη MiG. Η ομάδα των παιδιών που εκτέθηκε στη μετφορμίνη εμφάνισε σημαντικά υψηλότερους δείκτες υποδόριου λίπους έναντι της ομάδας που έλαβε μόνο ινσουλίνη. Δεν παρατηρήθηκαν διαφο-ρές ως προς το ολικό ή το σπλαχνικό σωματικό λίπος. Σύμφωνα με τις οδηγίες της ADA του 2016 οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι η μετφορμίνη διέρχεται τον πλακούντα και ότι δεν υπάρχουν μα-κροχρόνιες μελέτες που θα μπορούσαν να δείξουν αν υπάρχει θετι-κή, ουδέτερη ή αρνητική επίδραση της μετφορμίνης στους απογόνους.

ΤΟΚΕΤΟΣ - ΛΟΧΕΙΑ

Ο θεραπευόμενος ΣΔΚ δεν αποτελεί ένδειξη για καισαρική τομή. Κατά τη διάρκεια του τοκετού επιδιώκονται επίπεδα γλυκόζης με-


ταξύ 80-125 mg/dl. Οι γυναίκες με ΣΔΚ θεραπευόμενες με δίαιτα ή ινσουλίνη <0.5 U/kg ΣΒ δε θα χρειαστούν ινσουλίνη κατά τη δι-άρκεια του τοκετού και βέβαια μετά από αυτόν. Η παραμονή τους στο μαιευτήριο δε διαφέρει από το γενικό πληθυσμό.

Όσον αφορά την επιλογή αντισυλληπτικών μέσων το ιστορικό του ΣΔΚ δεν επηρεάζει την εκλογή. Ισχύουν τα ίδια με το γενικό πληθυσμό. Η μόνη πιθανή επιφύλαξη αφορά τα αντισυλληπτικά που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο.

ΘΗΛΑΣΜΟΣ

Γενικός πληθυσμός

Ο μητρικός μεταβολισμός τροποποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Απαιτείται αύξηση κατά 15-25% της κατανάλωσης ενέρ-γειας για την παραγωγή του γάλακτος, που καλύπτεται με επιπλέ-ον θερμιδική κάλυψη (~500 kcal/ημέρα) για τη γυναίκα που θηλάζει αποκλειστικά το βρέφος κατά τους πρώτους 6 μήνες. Η επιπλέον κάλυψη προέρχεται από αυξημένη θερμιδική πρόσληψη, αλλά 170 kcal/ημέρα προέρχονται από την κινητοποίηση του αποθηκευμένου λίπους. Για τη λακτογένεση χρησιμοποιούνται γλυκόζη και λιπίδια. Ειδικότερα 50 g γλυκόζης/ημέρα κατευθύνονται για την παραγωγή γάλακτος μέσω μη ινσουλινο-εξαρτώμενων μηχανισμών. Ως εκ τού-του η θηλάζουσα γυναίκα παρουσιάζει μειωμένα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης στο αίμα παρά τον αυξημένο ρυθμό παραγωγής γλυ-κόζης (κυρίως μέσω γλυκογονόλυσης). Όσο αφορά την ινσουλίνη παρατηρούνται μειωμένα επίπεδα τόσο στη βασική έκκριση, όσο και μετά τη διέγερση με γλυκόζη στις θηλάζουσες έναντι των μη-θηλαζουσών, με αποτέλεσμα ο θηλασμός να συμβάλλει τουλάχιστον άμεσα, αν όχι και μακροπρόθεσμα, στη μείωση του φορτίου στο β-κύτταρο για αυξημένη έκκριση ινσουλίνης. Επίσης οι θηλάζουσες παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, καθώς και αυ-ξημένη HDL-C έναντι των μη- θηλαζουσών.

Σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις του θηλασμού οι περισσότερες μελέτες δείχνουν προστατευτική επίδραση ως προς την εμφάνιση ΣΔ, που συσχετίζεται με τη χρονική διάρκειά του. Οι περιορισμοί των μελετών αυτών είναι ότι η παρουσία του ΣΔ


στηρίζεται σε αυτο-αναφορά και σε ενδεχόμενη μη καταγραφή ι-στορικού ΣΔΚ. Η μόνη προοπτική τεκμηριωμένη μελέτη (CARDIA study) που περιλάμβανε τακτικό βιοχημικό έλεγχο και είχε διάρκεια παρακολούθησης 20 ετών έδειξε ότι οι γυναίκες που θήλασαν >1 μήνα έως >9 μήνες παρουσίασαν 39%-56% χαμηλότερη επίπτωση εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου έναντι των γυναικών που θήλα-σαν <1 μήνα, αφού λήφθηκαν υπόψη η βιοχημική κατάσταση πριν την κύηση, ο αριθμός των τοκετών, η αύξηση του ΣΒ στο διάστημα που μεσολαβεί και η κοινωνικό-οικονομική κατάσταση.

Γυναίκες με ιστορικό ΣΔΚ

Ο θηλασμός σε γυναίκες με ιστορικό ΣΔΚ έχει συνδυαστεί με ευ-εργετικά αποτελέσματα. Σε πρόσφατη, ενδελεχή, προοπτική μελέτη 1.035 γυναικών με ιστορικό ΣΔΚ και με διάρκεια παρακολούθησης δύο ετών μετά τον τοκετό, οι γυναίκες που θήλασαν αποκλειστικά εί-χαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά ΣΔ έναντι όσων δε θήλασαν (HR = 0.46). Η διάρκεια του θηλασμού αποτελούσε επίσης έναν άλλο α-νεξάρτητο ευεργετικό παράγοντα. Παρατηρήθηκε βαθμιδωτή αρνη-τική συσχέτιση μεταξύ της επίπτωσης ΣΔτ2 και της διάρκειας: HR = 0.55, 0.50 και 0.43 για διάρκεια θηλασμού >2-5 μήνες, >5-10 μήνες και >10 μήνες αντίστοιχα έναντι 0-2 μήνες. Ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι οι μεταβολές του ΣΒ ελάχιστα επιδρούσαν στις συσχετίσεις αυτές. Πιθανοί μηχανισμοί που εξηγούν τη συσχέτιση του θηλασμού με τη μειωμένη επίπτωση ΣΔτ2 είναι: α) η διατήρηση των β-κυττάρων, β) η μείωση της φλεγμονής και γ) η βελτίωση της ενδοθηλιακής λει-τουργίας. Η αυξημένη προλακτίνη στη διάρκεια της κύησης αυξάνει τη λειτουργικότητα αλλά και τη μάζα των β-κυττάρων. Σε θηλάζοντα πειραματόζωα έχει διαπιστωθεί αυξημένος ρυθμός πολλαπλασιασμού των β-κυττάρων έναντι των μη θηλαζόντων.

Σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις του θηλασμού στην εμφάνιση ΣΔτ2 υπάρχουν δύο μόνο επιδημιολογικές μελέτες με α-ντικρουόμενα αποτελέσματα. Η αναδρομική Nurses’ Health Study δεν έδειξε συσχέτιση του θηλασμού με την επίπτωση ΣΔτ2 σε 14 έτη παρακολούθησης, αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι η εμφάνιση του ΣΔτ2 ήταν αυτο-αναφερόμενη. Αντίθετα η Γερμανική, προοπτική μελέτη 264 γυναικών με ιστορικό ΣΔΚ, με μέσο χρόνο παρακολού-


θησης 12 έτη, έδειξε 45% μείωση στην επίπτωση εμφάνισης ΣΔτ2 στις γυναίκες που θήλασαν >3 μήνες έναντι αυτών που θήλασαν <3 μήνες. Τέλος στην προαναφερθείσα μελέτη CARDIA, όπου συμπε-ριλήφθηκαν και 84 γυναίκες με ιστορικό ΣΔΚ, διαπιστώθηκε ακόμη χαμηλότερη επίπτωση εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου από 44%-86% σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς ιστορικό ΣΔΚ.

Συμπερασματικά φαίνεται ότι η σύσταση της Αμερικανικής Α-καδημίας της Παιδιατρικής για αποκλειστικό θηλασμό των βρεφών τους πρώτους 6 μήνες και συνέχισή του, μαζί με τη χορήγηση και άλλων τροφών, για ένα χρόνο ή και περισσότερο πρέπει να υποστη-ρίζεται ακόμη πιο ένθερμα στις γυναίκες με ιστορικό ΣΔΚ επιπρό-σθετα με τις οδηγίες για δίαιτα και άσκηση που δίδονται για την πρόληψη εμφάνισης ΣΔτ2.

Θηλασμός και μεταβολικές επιπτώσεις στους απογόνους

Οι περισσότερες μελέτες έδειξαν ότι τα βρέφη που θήλασαν πα-ρουσίασαν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία, στην εφηβεία, καθώς και κατά την ενήλικη ζωή. Πιστεύεται ότι το μητρικό γάλα έναντι του βιομηχανικού προκαλεί μεγαλύτερο αίσθημα κορεσμού συμβάλλοντας έτσι στη διατήρηση φυσιολογι-κού ΣΒ στην παιδική ηλικία.

Όσον αφορά στην εμφάνιση ΣΔτ2 μια μετα-ανάλυση 23 μελετών έδειξε ότι παρουσιάζεται μειωμένος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔτ2 στα βρέφη που θήλασαν (OR=0.61, 95%CI: 0.44-0.85) έναντι αυτών που δε θήλασαν. Η μείωση του κινδύνου συσχετιζόταν με τη διάρκεια του θηλασμού, δηλαδή παρατηρήθηκε ένα «δοσο-εξαρτώμενο» απο-τέλεσμα. Μια πιθανή ερμηνεία για τη συσχέτιση του θηλασμού με το μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτ2 είναι η ακόλουθη: Το μητρικό γάλα περιέχει σε ικανοποιητική ποσότητα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFAs), ειδικότερα γ-λινολενικό οξύ, αραχιδονικό οξύ και δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA). Σε θηλάζοντα βρέφη διαπιστώθηκαν υψηλότερες συγκεντρώσεις των PUFAs και DHA στις φωσφολιπιδι-κές μεμβράνες των μυϊκών ινών έναντι των μη θηλαζόντων βρεφών, συγκεντρώσεις των οποίων η παρουσία έχει συνδεθεί με μειωμένη ινσουλινοαντίσταση. Περαιτέρω τα PUFAs διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου αλλά και ειδικότερα στην α-


νάπτυξη επαρκούς αριθμού υποδοχέων ινσουλίνης, που είναι απα-ραίτητος, για να διατηρηθεί φυσιολογικός μεταβολισμός γλυκόζης.

ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΔΚ ΣΤΙΣ ΜΗΤΕΡΕΣ

Οι γυναίκες με ΣΔΚ παρουσιάζουν όχι μόνο αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτ2, υπερεπταπλάσιο, όπως έδειξε μετα-ανάλυση, αλλά και αυξημένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Ως εκ τούτου απαιτείται η συ-στηματική παρακολούθηση των γυναικών με ΣΔΚ μετά τον τοκετό. Η ΑDA (2016) συνιστά σακχαραιμική καμπύλη (ΣΚ), 75 g στις 6-12 εβδο-μάδες μετά τον τοκετό. Αν η ΣΚ είναι φυσιολογική, επαναλαμβάνεται κάθε 1-3 έτη συνυπολογίζοντας την παρουσία και άλλων παραγόντων κινδύνου. Έτσι η τακτική παρακολούθηση των γυναικών αυτών δί-νει τη δυνατότητα παρεμβάσεων, όπως δίαιτα, άσκηση ή και φαρμα-κευτικές παρεμβάσεις, με σκοπό την πρόληψη ή την επιβράδυνση της εμφάνισης ΣΔτ2. Ειδικότερα, όπως έδειξε η μελέτη πρόληψης ΣΔτ2 DPP, οι γυναίκες με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη (ΔΑΓ) και ι-στορικό ΣΔΚ παρουσίασαν την ίδια μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔτ2 κατά 50% τόσο με την τροποποίηση του τρόπου ζωής, όσο και με τη λήψη μετφορμίνης στα 3 έτη. Επόμενη μελέτη των ίδιων ομάδων στα 10 έτη έδειξε μείωση της εμφάνισης ΣΔτ2 κατά 35% στην ομάδα αλλαγής του τρόπου ζωής και κατά 40% στην ομάδα της μετφορμίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Οι συγγραφείς εκτίμησαν ότι 7 γυ-ναίκες πρέπει να λάβουν μετφορμίνη και 11 υγιεινοδιαιτητική παρέμ-βαση, για να προληφθεί ένα περιστατικό ΣΔτ2 για διάστημα 10 ετών.

Τέλος συνιστάται η ανάγκη προγραμματισμού πιθανής επόμε-νης εγκυμοσύνης.

ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΔΚ ΣΤΟΥΣ ΑΠΟΓΟΝΟΥΣ

Τα παιδιά μητέρων με ΣΔΚ εμφάνισαν κατά την εφηβεία αυξη-μένο ποσοστό παχυσαρκίας, καθώς και αυξημένο ποσοστό ΔΑΓ συ-γκρινόμενα με τα παιδιά φυσιολογικών μητέρων. Η εμφάνιση ΔΑΓ αφορούσε κυρίως τα παιδιά που παρουσίαζαν υπερινσουλινισμό κατά την εμβρυϊκή ζωή. Επίσης παρουσίασαν, ως ομάδα, αυξημένη συστο-λική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Τη σημασία του ενδομήτριου, υπεργλυκαιμικού περιβάλλοντος στην τροποποίηση του φαινοτύπου


του ατόμου έρχεται να ενισχύσει και η προοπτική μελέτη των Pima Indians. Τα παιδιά μητέρων που εμφάνισαν ΣΔ στη διάρκεια της κύ-ησης παρουσίασαν στην εφηβεία υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας και ΔΑΓ σε σύγκριση με τα παιδιά που οι μητέρες τους εμφάνισαν ΣΔ μετά το πέρας της κύησης. Αλλά και μελέτη από τη Δανία έδει-ξε σημαντικά αυξημένα ποσοστά ΣΔτ2 και προ-διαβήτη σε ενήλικες απογόνους, ηλικίας 18-27 ετών, γυναικών που εμφάνισαν ΣΔΚ και αντιμετωπίστηκαν με δίαιτα σε σύγκριση με τους απογόνους γυναι-κών που είχαν επιλεχθεί με παρόμοια προδιάθεση για ΣΔτ2, αλλά παρουσίασαν φυσιολογική ΣΚ στην κύηση (21% vs 12% αντίστοιχα).


1. ADA Clinical Practice recommendations Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2016, 39(Suppl 1): S18-19 and S94-98

2. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Weight Gain during Pregnancy, Committee Opinion No. 548. Obstet Gynecol 2013, 121: 210-212

3. Anastasiou E, Vasileiou V, Athanasiadou A, Stavrianos C, Saltiki K, Alevizaki M. Phenotypic and metabolic characteristics of women with isolated hyperglycemia in pregnancy - Is the time-point important? Dia-betes Res Clin Pract 2010, 90: 333-338

4. Aroda VR, Christophi CA, Edelstein SL, Zhang P, Herman WH, Barrett-Connor E, et al. for the Diabetes Prevention Program Research Group. The effect of lifestyle intervention and metformin on preventing or de-laying diabetes among women with and without gestational diabetes: the Diabetes Prevention Program outcomes study 10-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 1646-1653

5. Aune D, Norat T, Romundstad P, Vatten LJ. Breastfeeding and the maternal risk of type 2 diabetes: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014, 24: 107-115

6. Balsells M, Garc—a-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2015, 350: h102

7. Blumer I, Hadar E, Hadden DR, Jovanovi— L, Mestman JH, Murad MH, et al. Diabetes and pregnancy: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: 4227-4249

8. Catalano P, McIntyre HD, Cruickshank JK, McCance DR, Dyer AR, Metzger BE, et al. The hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study: associations of GDM and obesity with pregnancy outcomes. Dia-betes Care 2012, 35: 780-786


9. Duran A, S—enz S, Torrej—n MJ, Bordi— E, del Valle L, Galindo M, et al. Introduction of IADPSG Criteria for the Screening and Diagnosis of Gestational Diabetes Mellitus Results in Improved Pregnancy Outcomes at a Lower Cost in a Large Cohort of Pregnant Women: The St. Carlos Gestational Diabetes Study. Diabetes Care 2014, 37: 2442-2450

10. Feig DS. Avoiding the slippery slope: preventing the development of diabetes in women with a history of gestational diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2012, 28: 317-320

11. Gui J, Liu Q, Feng L. Metformin vs insulin in the management of ges-tational diabetes: a meta-analysis. PLoS One 2013, 8: e64585

12. Gunderson EP, Hedderson MM, Chiang V, Crites Y, Walton D, Azevedo RA, et al. Lactation intensity and postpartum maternal glucose tolerance and insulin resistance in women with recent GDM: the SWIFT cohort. Diabetes Care 2012, 35: 50-56

13. Gunderson EP, Hurston SR, Ning X, Lo JC, Crites Y, Walton D, et al., for the Study of Women, Infant Feeding and Type 2 Diabetes After GDM Pregnancy. Lactation and Progression to Type 2 Diabetes Mellitus After Gestational Diabetes Mellitus: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med 2015, 163: 889-898

14. HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008, 358: 1991-2002

15. Hartling L, Dryden DM, Guthrie A, Muise M, Vandermeer B, Donovan L. Benefits and Harms of Treating Gestational Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force and the National Institutes of Health Office of Medical Ap-plications of Research. Ann Intern Med 2013, 159: 123-129

16. Hernandez TL, Friedman JE, Van Pelt RE, Barbour LA. Patterns of glycemia in normal pregnancy: should the current therapeutic targets be challenged? Diabetes Care 2011, 34: 1660-1668

17. McIntyre HD, Sacks DA, Barbour LA, Feig DS, Catalano PM, Damm P, et al. Issues with the diagnosis and classification of hyperglycemia in early pregnancy. Diabetes Care 2016, 39: 53-54

18. Pereira PF, Alfenas Rde C, Ara—jo RM. Does breastfeeding influence the risk of developing diabetes mellitus in children? A review of current evidence. J Pediatr (Rio J) 2014, 90: 7-15

19. Rowan JA, Rush EC, Obolonkin V, Battin M, Wouldes T, Hague WM. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition at 2 years of age. Diabetes Care 2011, 34: 2279-2284

20. Wei Y, Yang H, Zhu W, Yang H, Li H, Yan J, et al. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group criteria is suitable for gestational diabetes mellitus diagnosis: further evidence from China. Chin Med J (Engl) 2014, 127: 3553-3556

Επιδημιολογία μακροαγγειοπάθειας και υπέρτασης στο σακχαρώδη διαβήτη

Χ.Ν. Μανές

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η επιδημιολογία μελετά τη συχνότητα των διάφορων νοσημάτων και ερευνά τους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνισή τους. Οι πλη-ροφορίες που παρέχονται είναι σημαντικές για το σχεδιασμό στρα-τηγικών πρόληψης των νοσηρών καταστάσεων που απασχολούν τον ιατρικό κόσμο. Καθορίζουν όμως σε κάποιο σημείο και τον τρόπο αντιμετώπισης των νοσημάτων στους ασθενείς που ήδη έχουν προ-σβληθεί. Συνήθως οι επιμέρους κλινικές παρατηρήσεις προσδιορί-ζουν αποφάσεις για το άτομο που πάσχει. Αντίθετα οι επιδημιολογι-κές παρατηρήσεις σχετίζονται κυρίως με ομάδες νοσούντων, αν και μπορεί να οδηγήσουν σε κλινικές αποφάσεις για μεμονωμένα άτομα.

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση καρδιοαγγειακής νόσου. Υπολογίζεται ότι οι διαβητι-κοί ασθενείς εμφανίζουν 3-4 φορές περισσότερες πιθανότητες για καρδιοαγγειακό επεισόδιο. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, καρ-διακά συμβάματα (έμφραγμα μυοκαρδίου κ.λπ.) καθώς και περιφε-ρική αρτηριακή νόσος συντελούν στη θνητότητα των διαβητικών α-σθενών άνω του 50%. Επίσης υπολογίζεται ότι ο σχετικός κίνδυνος θανάτου από στεφανιαία νόσο είναι 1.5-2.5 φορές πιο αυξημένος στο διαβητικό άρρενα πληθυσμό και 4 (τέσσερεις) φορές αυξημένος στις διαβητικές γυναίκες σε σχέση με αντίστοιχο μη διαβητικό πληθυσμό.

Οι μακροαγγειακές επιπλοκές δε θεωρούνται ειδικές για το σακχαρώδη διαβήτη. Αυξημένος καρδιοαγγειακός κίνδυνος υπάρ-χει πριν την κλινική διάγνωση του ΣΔ, στο στάδιο που ονομάζεται «Προδιαβήτης», δηλαδή σε άτομα με διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης και διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας.

Μεγάλες μελέτες έδειξαν τη συχνότητα των θανατηφόρων καρδι-

280 Χ.Ν. Μανές

οαγγειακών συμβαμάτων σε διαβητικούς ασθενείς. Η UKPDS έδειξε ότι η μακροαγγειοπάθεια συνέβαλλε στη νοσηρότητα διαβητικών ασθενών 3 (τρεις) φορές περισσότερο από ό,τι οι μικροαγγειακές επιπλοκές ύστερα από 9 (εννέα) έτη παρακολούθησης. Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) εμφανίζουν στεφανιαία νόσο σε νεότερη ηλικία συγκριτικά με τον αντίστοιχο μη διαβητικό πλη-θυσμό και προσβολή περισσότερων αγγείων με μειωμένη αιματική ροή στην καρδιά. Αυτά τα δύο στοιχεία προδικάζουν δυσμενέστε-ρη έκβαση μετά από οξύ καρδιοαγγειακό (στεφανιαίο) επεισόδιο.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Δυσλιπιδαιμία

Θεωρείται ως «ο σημαντικότερος παράγοντας» καρδιοαγγειακού κινδύνου σε ΣΔτ2. Υπολογίζεται ότι αφορά ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των ατόμων με ΣΔ. Τα χαρακτηριστικά της δυσλιπιδαιμίας στο διαβητικό πληθυσμό είναι η αυξημένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων, τα μειωμένα επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL) και οι αυξημένες συγκεντρώσεις μικρής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL).

Δεδομένα από τη μελέτη UKPDS έδειξαν ότι σε νεοδιαγνωσμέ-νους ασθενείς με ΣΔτ2 τα επίπεδα της HDL ήταν χαμηλότερα κατά 9% στον ανδρικό πληθυσμό και κατά 23% στις γυναίκες σε σύγκριση με μη διαβητικό αντίστοιχο πληθυσμό. Στην ίδια μελέτη τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων ήταν κατά 50% πιο αυξημένα σε άτομα με διαβήτη σε σύγκριση με μη διαβητικά άτομα. Ανάλογα ευρήματα υπήρξαν και στη μελέτη NHANES (National Health and Nutritional Examinations Survey). Αναφορικά με τη LDL χοληστερόλη βρέθηκε ότι τα επίπεδά της ήταν παρόμοια στον ανδρικό πληθυσμό με ΣΔτ2 σε σύγκριση με άνδρες μη διαβητικούς. Οι γυναίκες με ΣΔτ2 όμως παρουσίασαν αυ-ξημένες συγκεντρώσεις LDL σε σχέση με γυναίκες χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Διαπιστώθηκε δηλαδή πως ποσοστό μικρότερο του 50% των ασθενών με ΣΔτ2 είχαν επίπεδα ολικής χοληστερόλης σε αποδεκτά πλαίσια, παρά το γεγονός ότι περισσότεροι από τους μισούς ασθε-νείς λάμβαναν υπολιπιδαιμική αγωγή. Το άλλο εύρημα της μελέτης NHANES ήταν ότι υπήρξε μικρή διαφορά στο ποσοστό διαβητικών ασθενών με επίπεδα LDL χοληστερόλης κάτω του 100 mg% σε σύγκρι-

Επιδημιολογία μακροαγγειοπάθειας και υπέρτασης στο σακχαρώδη διαβήτη 281

ση με μη διαβητικό πληθυσμό αντίστοιχο σε ηλικία και φύλο (25.3% vs 24.3% αντίστοιχα). Περαιτέρω διαπιστώθηκε (μελέτη NHANES) ότι λιγότεροι διαβητικοί ασθενείς εμφάνιζαν επίπεδα HDL χοληστερόλη σε αποδεκτά όρια σε σύγκριση με μη διαβητικό πληθυσμό. Ανάλογα ευρήματα βρέθηκαν και για τα επίπεδα τριγλυκεριδίων.

Δεδομένα επίσης από τη μελέτη NHANES 2000 έδειξαν ότι όσοι από τους διαβητικούς ασθενείς λάμβαναν υπολιπιδαιμική αγωγή απο-δεκτά όρια LDL επιτεύχθηκαν σε ποσοστό 29.7%. Εάν συμπεριληφθούν και τα υπόλοιπα κλάσματα των λιποπρωτεϊνών (HDL και TG μαζί με LDL), τότε το ποσοστό διαβητικών τύπου 2 που επιτυγχάνει τους στό-χους είναι 3.4%. Ανάλογα ποσοστά εμφάνισαν και διαβητικοί ασθενείς που δεν λάμβαναν υπολιπιδαιμική αγωγή. Είναι αποδεκτό πλέον από τις διεθνείς επιστημονικές κοινότητες ότι τα επίπεδα LDL χοληστερό-λης είναι περισσότερο παθογόνα αναφορικά με πρόκληση αθηρωμά-τωσης σε ασθενείς με ΣΔτ2, που κυρίως οφείλονται στην ύπαρξη πυ-κνών και μικρών μορίων LDL. Μελέτες, όπως η CARDS (Collaborate Atorvastatin Diabetes Study) και HPS (Heart Protection Study), έδειξαν σημαντική μείωση στην εμφάνιση για πρώτη φορά καρδιοαγγειακών συμβαμάτων σε διαβητικούς ασθενείς με μείωση των επιπέδων LDL χορηγώντας ατορβαστατίνη (μείωση 37%) και σιμβαστατίνη (μείωση 33%). Είναι σημαντικό να τονιστεί πως οι μειώσεις σε εμφάνιση των πρωτογενών καρδιακών συμβαμάτων επιτεύχθηκαν απλώς και μόνο με τη μείωση της LDL ανεξάρτητα των αρχικών επιπέδων της.

Πολλές άλλες μελέτες έχουν δείξει ευεργετικά αποτελέσματα από τη χρήση στατινών στη μείωση (πρωτογενή και δευτερογενή) των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων και ενίοτε μείωση θανατηφόρων επεισοδίων σε ασθενείς με διαβήτη. Μετα-αναλύσεις που περιλαμ-βάνουν δεδομένα 18.000 ασθενών από 14 τυχαιοποιημένες μελέτες δείχνουν ότι θεραπεία με στατίνη (κατά μέσο όρο για 4-5 χρόνια) μείωσε κατά 9% τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια και κατά 13% τους θανάτους από καρδιοαγγειακά συμβάματα για κάθε mmol (38.6 mg) μείωση της LDL χοληστερόλης.

Δεν υπάρχουν μελέτες που δείχνουν σημαντική μείωση των καρ-διοαγγειακών συμβαμάτων μειώνοντας τα τριγλυκερίδια. Η μελέτη FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) δεν απέδειξε ότι μειώθηκαν τα καρδιοαγγειακά επεισόδια με τη χορή-γηση φιμπράτης.


Υπέρταση

Η υπέρταση συντελεί έμμεσα ή άμεσα στην ανάπτυξη μακρο-χρόνιων επιπλοκών του ΣΔ, αυξάνοντας με τον τρόπο αυτό τη νο-σηρότητα και θνησιμότητα στους διαβητικούς ασθενείς. Οι δύο ο-ντότητες συνδέονται επιδημιολογικά, π.χ. έχει διαπιστωθεί σε μα-κροχρόνιες προοπτικές μελέτες ότι η εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτη είναι 2.5 φορές πιο συχνή σε υπερτασικό πληθυσμό σε σχέ-ση με αντίστοιχο νορμοτασικό πληθυσμό (ARIC Study). Υπάρχουν επίσης αξιόπιστες μελέτες που διερεύνησαν την «αντίθετη» σχέση μεταξύ των δύο νόσων και διαπίστωσαν τον επιπολασμό υπέρτασης σε διαβητικούς ασθενείς. Έχει βρεθεί ότι η υπέρταση είναι 2 (δύο) φορές πιο συχνή σε διαβητικούς ασθενείς σε σύγκριση με το γενι-κό πληθυσμό. Σε αναφορές της ομάδας εργασίας για την υπέρταση της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (1994) οι Αφροαμερι-κανοί με ΣΔ εμφανίζουν διπλάσιο ποσοστό υπέρτασης σε σχέση με Αμερικανούς Ευρωπαϊκής καταγωγής και το αντίστοιχο συγκριτικό ποσοστό στους Αμερικανούς Ισπανικής καταγωγής είναι τριπλάσιο.

Στοιχεία από πιστοποιητικά θανάτου διαβητικών ασθενών δεί-χνουν ότι η υπέρταση εμπλέκεται σε ποσοστό 4.4%. Αντίστοιχα σε ποσοστό 10% θανάτων ασθενών που αποδίδονται σε υπέρταση εμ-φανίζεται ότι εμπλέκεται και ο διαβήτης.

Σε συστηματική ανασκόπηση βιβλιογραφίας βρέθηκε ότι σε πολλές περιοχές της Ευρώπης και της Ασίας αναφέρεται ποσοστό υπέρτασης άνω του 50% σε διαβητικό πληθυσμό. Στην ανασκόπη-ση αυτή η υπέρταση ορίστηκε ως αρτηριακή πίεση ≥140/90, 130/85 και 130/80 mm Hg ως λήψη αντιυπερτασικής αγωγής. Η συχνότητα της υπέρτασης αυξάνεται δραματικά σε διαβητικούς παχύσαρκους ασθενείς όπου αναφέρονται ποσοστά υπέρτασης άνω του 70% σε Ασία και άνω του 80% στην Ευρώπη.

Ο χρόνος εμφάνισης της υπέρτασης διαφέρει στους ασθενείς με ΣΔτ2 και αυτούς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1). Στους α-σθενείς με ΣΔτ1 η υπέρταση εμφανίζεται μετά αρκετά χρόνια από την εμφάνιση της νόσου και συνήθως είναι αποτέλεσμα της διαβη-τικής νεφροπάθειας. Αναφέρεται ότι περίπου το 30% των ασθενών με ΣΔτ1 εμφανίζουν υπέρταση. Αντίθετα σε ασθενείς με ΣΔτ2 η υ-πέρταση μπορεί να βρεθεί κατά το χρόνο διάγνωσης του διαβήτη.


Μεμονωμένη συστολική υπέρταση μπορεί να εμφανιστεί σε ο-ποιαδήποτε ηλικία, ωστόσο είναι πάντοτε συχνότερη στο διαβητικό πληθυσμό. Πολλές φορές όμως υπάρχει αυξημένη αρτηριακή πίεση πριν την εμφάνιση υπεργλυκαιμίας.

Στον προσδιορισμό του επιπολασμού της υπέρτασης στο διαβη-τικό πληθυσμό υπάρχουν παράγοντες που μπορεί να δημιουργήσουν σύγχυση στην ανάγνωση των αποτελεσμάτων διάφορων μελετών, π.χ. η αυξημένη αρτηριακή πίεση μπορεί να είναι αποτέλεσμα με-γάλης ηλικίας ή παχυσαρκίας, δύο καταστάσεις που είναι συχνές σε ασθενείς με ΣΔτ2. Ωστόσο μελέτες που έκαναν προσαρμογή στους υπό σύγκριση πληθυσμούς σχετικά με το βάρος σώματος και την η-λικία αναφέρουν επίσης ότι η αρτηριακή υπέρταση είναι συχνότερη 1.5 φορά στο διαβητικό πληθυσμό σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Εμφανίζεται όμως ενίοτε υπέρταση μετά την εμφάνιση διαβητικής νεφροπάθειας σε ασθενείς με ΣΔτ2, όπως διαπιστώθηκε σε ιθαγε-νείς της φυλής Pima στην Αμερική. Σε προδιαβήτη είναι συχνή η εμφάνιση υπέρτασης μαζί με κεντρικού τύπου παχυσαρκία.

Η επιδημιολογική έρευνα έχει δείξει σαφώς ότι διαβητικοί α-σθενείς με υπέρταση έχουν αυξημένο κίνδυνο όχι μόνο για καρδι-οαγγειακά νοσήματα και νεφρική νόσο αλλά και για μικροαγγειο-παθητικές επιπλοκές, όπως π.χ. αμφιβληστροειδοπάθεια (UKPDS). Αναφορές υπάρχουν επίσης για τη συμμετοχή της υπέρτασης στην εμφάνιση νευροπάθειας σε τύπου 1 διαβητικούς ασθενείς (Euro-diab Prospective Study).

Η ανάγκη για έλεγχο της υπέρτασης στους διαβητικούς ασθενείς είναι μεγάλη, αν συνυπολογίσουμε την αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα, όταν συνυπάρχουν οι δύο καταστάσεις (σακχαρώδης διαβήτης και υπέρταση). Επιπλέον υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις από την επιδημιολογία ότι πτώση κατά 1 mm Hg της αρτηριακής πίεσης στους διαβητικούς ασθενείς προσφέρει ασυγκρίτως περισσότερο ό-φελος στους ασθενείς με ΣΔτ2 σε σύγκριση με αντίστοιχο μη διαβη-τικό πληθυσμό, π.χ. στη μελέτη UKPDS βρέθηκε ότι πτώση στα επί-πεδα αρτηριακής πίεσης κατά 10 mm Hg (144/82 mm Hg vs 154) συ-νοδεύτηκε από μείωση του κινδύνου εμφράγματος μυοκαρδίου κατά 11%. Παρόλα αυτά, ποσοστό άνω του 40% των διαβητικών ασθενών δε ρυθμίζουν ικανοποιητικά την αρτηριακή πίεση. Αυτό έχει διαπι-στωθεί στις ΗΠΑ σε έρευνα που διεξήχθη κατά τα έτη 2005-2008.


ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ (ΠΑΝ) ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η αθηροσκληρωτική βλάβη των περιφερικών αγγείων στο ΣΔ θε-ωρείται εξαιρετικά σημαντικός παράγοντας μαζί με τη νευροπάθεια στην εμφάνιση και εξέλιξη του συνδρόμου του διαβητικού ποδιού. Ωστόσο δεν παύει να είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου αυ-ξημένης νοσηρότητας και θνησιμότητας στο διαβητικό πληθυσμό. Οι παράγοντες κινδύνου που προαναφέρθηκαν, δυσλιπιδαιμία, υπέρτα-ση, κάπνισμα ισχύουν και για την περιφερική αγγειοπάθεια και είναι τροποποιήσιμοι. Το αντίθετο, όπως είναι φυσικό, συμβαίνει με την ηλικία και τη διάρκεια του σακχαρώδους διαβήτη. Νεότεροι παράγο-ντες κινδύνου για ΠΑΝ, που έχουν αναφερθεί, π.χ. ινσουλινοαντίστα-ση, αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου, υπερομοκυστεϊναιμία και μικρού βαθμού φλεγμονή, δεν αποδείχτηκε ότι έχουν ανεξάρτητη σχέση με την παθογένεια της ΠΑΝ. Ειδικότερα στο ΣΔ βρίσκεται αυξημένη η συχνότητα της ΠΑΝ κατά 3 (τρεις) φορές. Στην περίπτωση αυτή ση-μαντικό ρόλο στην εμφάνιση της ΠΑΝ έχει η διάρκεια του ΣΔ και όχι η γλυκαιμική ρύθμιση (δεν έχει καθιερωθεί ως παράγοντας κινδύνου).

Η διάγνωση της ΠΑΝ βασίζεται κυρίως στην κλινική εξέταση. Απουσία ψηλαφητών σφύξεων αρτηριών του άκρου ποδός (ραχιαία ποδός και οπίσθια κνημιαία) είναι ένδειξη αγγειακής νόσου. Η δια-λείπουσα χωλότητα είναι επίσης σημαντικό σύμπτωμα αγγειακής νό-σου (αρκετά πρώιμο) και οφείλουμε να το αναζητούμε στο ιστορικό του ασθενούς. Πέρα από την κλινική εξέταση υπάρχει πληθώρα άλ-λων μεθόδων για την εκτίμηση της αγγειακής νόσου. Προτιμώνται οι μέθοδοι που μπορεί να εφαρμοστούν εύκολα στο επίπεδο εξωτερι-κού ιατρείου. Η μέτρηση του σφυροβραχιόνιου δείκτη είναι εύκολη προσέγγιση, για να συγκριθούν οι πιέσεις (συστολικές) των αρτηρι-ών στο άνω και κάτω άκρο. Με συσκευή Doppler υπολογίζεται η αρ-τηριακή πίεση στις αρτηρίες του άκρου ποδός (ραχιαία και οπίσθια κνημιαία) και συγκρίνεται με την αρτηριακή πίεση στις βραχιόνιες αρτηρίες, που μετριέται αμέσως μετά. Εάν η σχέση των πιέσεων είναι > 1 (0.9-1.3), θεωρείται το αποτέλεσμα φυσιολογικό, εάν αντίθετα η σχέση είναι < 0.9, θεωρείται ότι υπάρχει ήπια απόφραξη.

Μελέτες στις ΗΠΑ έδειξαν ότι η συχνότητα (επιπολασμός) της ΠΑΝ, που ορίστηκε ως σφυροβραχιόνιος δείκτης (ΑΒΙ) < 0.9, ήταν


9.5% στο διαβητικό πληθυσμό και ότι είναι διπλάσια από την αντί-στοιχη σε μη διαβητικό πληθυσμό. Στον ελληνικό χώρο η συχνότη-τα της ΠΑΝ βασισμένη σε κλινικά κριτήρια και σε συγκεκριμένο πληθυσμό βρέθηκε ότι ανέρχεται στο 12.7%.

Οι νοσηλείες για ΠΑΝ στις ΗΠΑ δείχνουν αύξηση κατά τη δε-καετία 1993-2002, δηλαδή από 85/1000 εξιτήρια ατόμων με ΣΔ (1993) ανήρθαν σε 93/1000 αντίστοιχα εξιτήρια. Αν προσαρμοστούν τα απο-τελέσματα αυτά σύμφωνα με την ηλικία των νοσηλευομένων, εμφανί-ζεται εκ νέου ανάλογο αποτέλεσμα (σε απόλυτο αριθμό 40.000 εξιτή-ρια το 1993 και περίπου 60.000 εξιτήρια για ΠΑΝ το 2002. Ωστόσο πρέπει να αναφερθεί ότι κατά το έτος 1997 υπάρχει η μεγαλύτερη αύ-ξηση (121/1000) και παρατηρείται μια πτώση το έτος 2002 (93/1000).

Η περιφερική αγγειακή νόσος προκαλεί και βλάβες, όπως π.χ. ισχαιμικά έλκη και γάγγραινα στα κάτω άκρα. Οι βλάβες αυτές υ-πολογίστηκαν από τα εξιτήρια των νοσοκομείων επίσης και βρέθη-καν 83.546 το έτος 2001, εμφάνισαν δε μικρή πτώση (78.983 εξιτή-ρια) το επόμενο έτος (2002).

Σε σχέση με τη συμβολή στην παθογένεση του διαβητικού έλ-κους βρέθηκε ότι η ΠΑΝ (κλινική εκτίμηση και ελαττωμένος σφυ-ροβραχιόνιος δείκτης) έχει σημαντική συμμετοχή σε όλες τις επιδη-μιολογικές μελέτες όπου εκτιμήθηκε. Το κόστος νοσηλείας της ΠΑΝ χωρίς επιπλοκές εκτιμήθηκε επίσης και υπολογίστηκε στις ΗΠΑ σε 5.768$ (Ιδιωτικός τομέας) και 2.375$ (Δημόσιος τομέας).


1. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004, 364: 685-696

2. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003, 361: 2005-2016

3. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hyper-tension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000, 23(Suppl 2): B54-64


4. Gregg EW, Sorlie P, Paulose-Ram R, Gu Q, Eberhardt MS, Wolz M, et al. Prevalence of lower-extremity disease in the US adult population ≥40 years of age with and without diabetes: 1999-2000 national health and nutrition examination survey. Diabetes Care 2004, 27: 1591-1597

5. Haffner SM, Mitcell BD, Pugh JA, Stern MP, Kozlowski MK, Hazuda HP, et al. Proteinuria in Mexican Americans and non-Hispanic whites with NIDDM. Diabetes Care 1989, 12: 530-536

6. Horan M. Diabetes in hypertension. In: Harris MI, Hamman RF, eds. Diabetes in America. Washington, DC: GPO; US Dept of Health and Human Services, NIH publication 85-1468; 1985: 17-18. Diabetes data compiled 1984

7. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993, 11: 309-317

8. Jude EB, Eleftheriadou I, Tentolouris N. Peripheral arterial disease in diabetes--a review. Diabet Med 2010, 27: 4-14

9. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of choles-terol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008, 371: 117-125

10. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. Ef-fects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005, 366: 1849-1861

11. Manes C, Papazoglou N, Sossidou E, Soulis K, Milarakis D, Satsoglou A, et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identi-fication of Potential Risk Factors -- A Population-Based Study. Wounds 2002, 14: 11-15

12. Mathiesen ER, Rønn B, Jensen T, Storm B, Deckert T. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. Diabetes 1990, 39: 245-249

13. MEDSTAT. DRG Guide Descriptions and Normative Values. Ann Arbor, MI, 2005

14. Nelson RG, Bennett PH, Beck GJ, Tan M, Knowler WC, Mitch WE, et al. Development and progression of renal disease in Pima Indians with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1996, 335: 1636-1642

15. Nishimura R, LaPorte RE, Dorman JS, Tajima N, Becker D, Orchard TJ. Mortality trends in type 1 diabetes. The Allegheny County (Pennsylvania) Registry 1965-1999. Diabetes Care 2001, 24: 823-827

16. Statement on hypertension in diabetes mellitus. Final report. The Working


Group on Hypertension in Diabetes. Arch Intern Med 1987, 147: 830-84217. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tir-

goviste C, et al, for the EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005, 352: 341-350

18. Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: a 9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 1996, 124: 136-145

19. Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998, 316: 823-828

20. United Kingdom Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipo-proteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 1997, 20: 1683-1687

Silent myocardial ischemia: to screen or not to screen

P. Valensi

INTRODUCTION

Coronary artery disease (CAD) is more frequent and more se-vere in diabetic patients. Myocardial infarction is often silent, and up to 60% of myocardial infarction may be asymptomatic, diagnosed by systematic ECG screening. Many diabetic patients live with coronary stenoses without signs or symptoms of coronary disease.

Silent myocardial ischemia (SMI) detected by non invasive tests is a frequent complication of diabetes and may be related to coronary stenoses or some functional disorders in coronary perfusion. Detect-ing CAD seems therefore logical to prevent cardiac events. While some institutions encourage to screen for SMI the diabetic patients at high cardiovascular risk, a controversy based on several arguments has recently emerged about the usefulness of such a screening. The first argument deals with feasibility due to the huge number of dia-betic patients with other risk factors since all these patients cannot be screened. Another argument is related to the marked improvement of cardio-vascular prognosis due to the intensification of medical treat-ments. However tight control of blood glucose, lipids and blood pres-sure may reduce by 50% the cardio-vascular risk, which means that this lets about 50% of residual risk. Screening patients for SMI might reduce the residual risk beyond the control of risk factors. Finally the question of cost-effectiveness ratio has been raised since coronary re-vascularization is performed in few patients screened for SMI and the benefit of revascularization is not clearly known.

This presentation will summarize the methods for SMI screen-

290 P. Valensi

ing, the criteria to select the diabetic patients to be screened, what to do in patients with SMI, and the expected benefit from screening. There is evidence that screening improves the evaluation of cardio-vascular risk as compared to usual risk scores, screening should be performed in a subset of patients at very high cardio-vascular risk, and some data suggest a benefit of revascularization in patients with silent coronary stenoses.

EPIDEMIOLOGICAL DATA

Several studies have shown that SMI affects around 30% of dia-betic patients with additional risk factors. SMI prevalence appeared lower (20%) in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study where type 2 diabetic patients well controlled for risk factors were tested using adenosine-stress radionuclide myocardial perfusion imaging. In line with this we recently observed that SMI prevalence was lower when the number of controlled risk factors was higher. Among the patients with SMI 35-70% of patients have signifi-cant coronary stenoses on angiography.

The predictive value of SMI for cardiac events is well demonstrat-ed, with a poorer prognosis in patients with both SMI and coronary stenoses, and a less poor prognosis in those with SMI and evidence of functional alterations of coronary perfusion. In the same line coronary artery calcium imaging (which accounts for coronary atherosclerosis) and defects at myocardial perfusion scintigraphy were synergistic for the prediction of cardiovascular events.

The current French guidelines for the detection of myocardial isch-emia in diabetic patients afford criteria to identify high risk diabetic pa-tients. We recently validated these criteria by showing that the annual rate of major cardiac events was 3% in patients who fulfilled the crite-ria. Importantly, the risk associated with SMI and coronary stenoses is additional to the cardio-vascular risk estimated on usual risk factors and on such criteria, suggesting that SMI testing improves the risk estimate.

Cardiac autonomic neuropathy (CAN) was shown to impair car-dio-vascular prognosis additionally to SMI. Changes in the regulation of coronary blood flow and the shortening of diastole duration may be involved in patients with CAN.

Silent myocardial ischemia: to screen or not to screen 291

SCREENING METHODS

SMI may be routinely detected by performing an ECG stress test. However, stress myocardial scintiscan or stress echocardiography are able to detect more patients with SMI than the ECG stress test. How-ever it is interesting to underline that when screening for SMI with an exercise stress test, other predictive factors can be obtained. In particular an alteration of functional capacity was shown to be a better predictor than usual scores, and the alteration of heart rate recovery after exer-cise and ectopic ventricular beats during and after exercise are predic-tive of a higher risk of death. This supports the role of exercise tests to evaluate the prognosis of asymptomatic patients. In some patients de-fects on scintiscan were shown to resolve on a second scan performed three years later, probably due to the beneficial effect of a better con-trol of risk factors on functional alterations of coronary flow. This sug-gests performing such noninvasive tests once risk factors are controlled.

Coronary angiography is the reference method to detect coronary stenoses. It should be performed in the patients with highly positive ECG stress test or extended defects (> 10%) on scintiscan who are more likely to have significant coronary stenoses. The severity of coronary narrowing and downstream reduction of coronary flow may be estimated by mea-suring the fractional flow reserve which determines the likelihood that the stenosis impedes oxygen delivery to the heart muscle (an FFR of 0.80 means that a given stenosis causes a 20% drop in blood pressure).

More recently the coronary artery calcium calcification (CAC) score measured by computed tomography was proposed to estimate coronary atherosclerosis and shown to predict adverse cardiac out-comes. It must be emphasized that a high CAC score may be concor-dant with the presence of SMI but is not a functional test of ischemia. Regarding coroscan this technique visualises the main coronary ar-teries but may not be proposed as a first-line routine test due to high X-ray radiation and iodine load. In addition imaging on coroscan is not sufficient, and stenoses need to be confirmed by a traditional an-giography when revascularization seems to be indicated.

In patients with SMI but without significant coronary stenoses on angiography evidence for functional alterations of coronary perfusion may be obtained by testing endothelial function using intracoronary

292 P. Valensi

infusion of acetylcholine or a cold pressor test, and by testing coro-nary reserve using papaverine or adenosine. We recently showed that coronary microcirculation response may be evaluated by measuring the changes in mean coronary flow velocity in the left anterior descending coronary artery during a cold pressor test using trans-thoracic Doppler.

HOW TO IDENTIFY THE DIABETIC PATIENTS TO SCREEN FOR SILENT CAD AND HOW TO IMPROVE THE YIELD OF SCREENING?

In asymptomatic patients, routine screening for CAD is contro-versial and is, for example, not recommended by the ADA, since it does not improve outcomes as long as cardio-vascular risk factors are treated. This position is, however, under debate and the character-istics of patients who should be screened need to be better defined.

As mentioned above SMI is not systematically associated with cor-onary stenoses. In our studies significant coronary stenoses on angiog-raphy were found in only 40% of patients with SMI and in only 10% of total population, and only 30% of those with stenoses were revas-cularized. The yield of SMI screening must be increased by including patients at higher a priori cardio-vascular risk as supported by Bayes' theorem. In this line it can be mentioned that the predictive value of SMI for coronary stenoses is higher in patients older than 60 years, a criterion included in the French guidelines. Our data showed that these guidelines identify a subset of diabetic patients at higher risk of silent CAD (Figure 1). However retinopathy and male gender are other sig-nificant predictors, and these criteria might be added to the guidelines.

Screening criteria should be based on a reliable a priori estimate of cardio-vascular risk. Some risk scores were developed for people with diabetes (UKPDS or ADVANCE engines) but a more simple classification has been advocated by the 2012 Joint European Society Guidelines on CVD prevention which advise that patients with dia-betes and at least one other cardio-vascular risk factor or target or-gan damage are at very high risk, and all other diabetic patients are at high risk for developing CVD. Screening for SMI may be carried out in those at very high risk and in subjects who wish to start exer-cise programmes. As recently stated in the ESC/EASD Guidelines on


diabetes, pre-diabetes and CVD, patients at very high risk include in particular those with evidence of peripheral artery disease, high CAC score (a target organ damage) or proteinuria.

Other markers of coronary stenoses may be used, in particular left ventricle hypokinesia or hypertrophy. Some biochemical markers like serum osteoprotegerin levels, low levels of serum L-selectin, slightly in-creased plasma pro-BNP levels in patients without heart failure seem also to be helpful. In addition we recently found that pro-BNP is a risk marker for cardio-vascular events independent from coronary status and LVH. Finally, peripheral endothelium dysfunction with paradoxical va-soconstriction is also associated with the presence of coronary stenoses.

ARE THERE SPECIFIC TREATMENTS FOR SMI? IS REVASCULARIZATION BENEFICIAL?

Despite a better control of risk factors, SMI is still associated with a high incidence of cardiac events. Indeed we followed a series

Figure 1. SMI assessment and management.

SMI assessment and management

Very high risk score

Functional testafter controlling for risk factors

No SMI Severe SMI Mild SMI

Resting echoBiomarkers

CACEndothelial dysfunction

Angiography

BASIC

BASICRevasc

Reassess4-5 years later

No CADCADRF control

A priori riskestimate

A posteriori risk

estimate

294 P. Valensi

of 731 diabetic patients we screened for SMI between 1992 and 2006 using stress myocardial scintigraphy. The patients screened since 2000 had a higher-risk profile (more hypertensives and more patients with microalbuminuria) but their risk factors were better controlled in ac-cordance to the current guidelines. Shorter time exposure since 2000 (expressed as percentage of follow-up duration spent after 2000) was independently predictive of events. Among the patients screened since 2000 no cardiovascular event occurred after a mean 3-year follow-up period in those free of SMI, whereas in the patients with SMI the prognosis was as severe as in those included before 2000. This suggests that SMI should be managed specifically using other medical treat-ments beyond the control of risk factors and/or by revascularization.

Due to their very high risk, patients with SMI should be treated more intensively to achieve lower risk factors levels, in particular to lower LDL-cholesterol level under 70 mg/dl, as low as in secondary preven-tion. Control of non-HDL cholesterol should also be considered. Patients should also be prescribed anti-aggregants and anti-ischemic treatment based on beta-blockers. The benefit of beta-blockers was demonstrated in patients with asymptomatic CAD in one study. Regarding glucose goal tight control was shown not to improve cardio-vascular prognosis in patients with CVD or with a high CAC score (VADT study), and hypoglycemia may be deleterious in such patients. Therefore glucose control should be applied cautiously as in patients with definite CAD.

The usefulness of screening asymptomatic diabetic patients for SMI depends mostly on the opportunity to perform a coronary angiography and to revascularize those with significant stenoses. This point has been specifically tested in few studies. A pilot randomized study included 141 patients, half of them being screened for SMI, those with SMI under-going a coronary angiography with revascularization of the 9 patients with coronary stenoses. A significant 80% cardiac event rate reduction was shown in the screened group. A retrospective albeit convincing study where 54 of 261 asymptomatic diabetics with high-risk scans were revascularized showed a survival benefit for revascularized patients. A recent observational study reported an improved prognosis in patients who were screened for SMI and then treated medically and by coronary revascularization in 74% of those with significant stenoses. In the same line in another study that included 400 high-risk type 2 diabetic patients


those detected with SMI were treated after randomization either only medically (aspirin, statin, ACE-I and beta-blocker) or intensively by medical treatments combined with revascularization when appropriate and possible. The progression of ischemia on scintiscan and the pro-gression of coronary disease were significantly reduced in the second group. The DIAD study tested the usefulness of screening for SMI but did not answer the issue of revascularization procedure. Indeed only 25 of the 63 patients with SMI underwent a coronary angiography within the three months after screening, and 8 of the 9 patients with stenoses were revascularized. The cardiac event rate was not reduced in screened patients as compared to non-screened ones. However, around 10% in the screened group as in the nonscreened group underwent a coronary angiography later (more than three months after screening), leading to revascularization in a lower number of screened than nonscreened participants (22/522 vs 42/562; p<0.05). Secondary revascularizations may be considered as an endpoint, and this endpoint was reached in DIAD. Factor 64 study recently tested a strategy that included not only screening for coronary disease based on Coronary Computed Tomog-raphy Angiography (CCTA) and Coronary Calcium Scoring (CAC) but also CCTA-directed therapy based on more aggressive medical thera-py, screening for myocardial ischemia, invasive coronary angiography and revascularization when appropriate. At a mean follow-up time of 4 years, the primary outcome event rates were not significantly differ-ent between the CCTA and the control groups. The authors concluded that their findings did not support CCTA screening in asymptomatic patients with diabetes. However a lot of patients were not screened for SMI and many patients with SMI did not have coronary angiography. All these patients missed an opportunity to be diagnosed with coronary stenoses and to be revascularized.

In our series, we followed-up 161 patients with significant coronary stenoses on angiography (58% with one-vessel disease and 22% with a three-vessel disease), 76 of them having been revascularized upon decision of the investigator based mostly on the possibilities to vascu-larize and the expected benefit. There was a trend to a lower major cardiac event rate in those with one-vessel disease who were revascu-larized by percutaneous coronary intervention compared to medical treatment, and a significantly better prognosis in the patients with a

296 P. Valensi

three-vessel disease who were treated by coronary artery bypass graft-ing (CABG) compared to medical treatment or angioplasty. These data are consistent with the benefit of CABG in diabetic patients with silent coronary stenoses as shown by BARI-2D and FREEDOM studies. In particular in FREEDOM study, patients with diabetes and multives-sel coronary artery disease were assigned to undergo either angioplas-ty with drug-eluting stents or CABG. CABG was superior to angio-plasty with a significant reduction of death and myocardial infarction but a higher rate of stroke. A large randomized study comparing the cardiac outcomes specifically in asymptomatic diabetic patients with SMI after revascularization and during medical treatment is needed.

CONCLUSION

Despite the intensified control of risk factors, SMI is still associ-ated with a higher risk of cardiac events. Screening asymptomatic dia-betic patients for SMI markedly improves the estimate of cardiovas-cular risk. The main issue in the SMI screening strategy is to identify the patients with coronary stenoses, in particular those with the most severe CAD who should benefit from CABG. SMI screening should concentrate on patients at very high cardio-vascular risk. New mark-ers, validated in large studies, are needed to help in identifying the patients with silent coronary stenoses and lower the number of patients to screen. Patients with SMI must be treated more aggressively for their risk factors and also by anti-aggregants and anti-ischemic drugs. Further studies are needed to optimise the screening strategy and to demonstrate the benefit of an early detection of SMI in diabetic pa-tients. Finally, there is a need to improve our knowledge about silent coronary disease in type 1 diabetes.

REFERENCES

1. Cosson E, Nguyen MT, Pham I, Pontet M, Nitenberg A, Valensi P. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: an independent marker for coronary artery disease in asymptomatic diabetic patients. Diabet Med 2009, 26: 872-879

2. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Banu I, Chiheb S, Balta C, et al. Car-diovascular risk prediction is improved by adding asymptomatic coronary


status to routine risk assessment in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2011, 34: 2101-2107

3. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Balta S, Takbou K, Valensi P. The report of male gender and retinopathy status improves the current consen-sus guidelines for the screening of myocardial ischemia in asymptomatic type 2 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013, 23: 557-565

4. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012, 367: 2375-2384

5. Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM, Kelsey SF, MacGregor JM, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coro-nary artery disease. N Engl J Med 2009, 360: 2503-2515

6. Muhlestein JB, Lappé DL, Lima JAC, Rosen BD, May HT, Knight S, et al. Effect of screening for coronary artery disease using CT angiography on mortality and cardiac events in high-risk patients with diabetes: The FACTOR-64 randomized clinical trial. JAMA 2014, 312: 2234-2243

7. Nguyen MT, Cosson E, Valensi P, Poignard P, Nitenberg A, Pham I. Transthoracic echocardiographic abnormalities in asymptomatic diabetic patients: association with microalbuminuria and silent coronary artery disease. Diabetes Metab 2011, 37: 343-350

8. Nguyen MT, Pham I, Valensi P, Rousseau H, Vicaut E, Laguillier-Morizot C, et al. Flow-mediated-paradoxical vasoconstriction is independently associated with asymptomatic myocardial ischemia and coronary artery disease in type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol 2014, 13: 20

9. Nitenberg A, Pham I, Antony I, Valensi P, Attali JR, Chemla D. Car-diovascular outcome of patients with abnormal coronary vasomotion and normal coronary arteriography is worse in type 2 diabetes mellitus than in arterial hypertension: a 10 year follow-up study. Atherosclerosis 2005, 183: 113-120

10. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clini-cal practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilita-tion (EACPR). Eur Heart J 2012, 33: 1635-1701

11. Pham I, Nguyen MT, Valensi P, Rousseau H, Nitenberg A, Vicaut E, et al. Noninvasive study of coronary microcirculation response to a cold pressor test. Eur J Clin Invest 2015, 45: 135-143

12. Puel J, Valensi P, Vanzetto G, Lassmann-Vague V, Monin JL, Moulin P, et al. Identification of myocardial ischemia in the diabetic patient. Joint

298 P. Valensi

ALFEDIAM and SFC recommendations. Diabetes Metab 2004, 30: 3S3-1813. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund

O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32: 1769-1818

14. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013, 34: 3035-3087

15. Schnell O, Cappuccio F, Genovese S, Standl E, Valensi P, Ceriello A. Type 1 diabetes and cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 2013, 12: 156

16. Valensi P, Pariès J, Brulport-Cerisier V, Torremocha F, Sachs RN, Van-zetto G, et al. Predictive value of silent myocardial ischemia for cardiac events in diabetic patients: influence of age in a French multicenter study. Diabetes Care 2005, 28: 2722-2727

17. Valensi P, Lorgis L, Cottin Y. Prevalence, incidence, predictive factors and prognosis of silent myocardial infarction: a review of the literature. Arch Cardiovasc Dis 2011, 104: 178-188

18. Wackers FJ, Chyun DA, Young LH, Heller GV, Iskandrian AE, Davey JA, et al. Resolution of asymptomatic myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study. Diabetes Care 2007, 30: 2892-2898

19. Young LH, Wackers FJ, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ, Taillefer R, et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA 2009, 301: 1547-1555

20. Zellweger MJ, Maraun M, Osterhues HH, Keller U, Müller-Brand J, Jeger R, et al. Progression to overt or silent CAD in asymptomatic pa-tients with diabetes mellitus at high coronary risk: main findings of the prospective multicenter BARDOT trial with a pilot randomized treated substudy. JACC Cardiovasc Imaging 2014, 7: 1001-1010

Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου: πρέπει να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος ή όχι

P. Valensi

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) είναι συχνότερη και σοβαρότερη στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι συχνά σιωπηλό, αφού ένα έμφραγμα έκτασης έως και 60% μπορεί να είναι ασυμπτωματικό και να διαγνωστεί μόνο με συστηματικό προσυμπτωματικό ηλεκτροκαρδιο γρα φικό έλεγχο. Πολλοί διαβητι-κοί ασθενείς ζουν με στεφανιαία στένωση χωρίς σημεία ή συμπτώ-ματα στεφανιαίας νόσου.

Η σιωπηλή ισχαιμία του μυοκαρδίου (ΣΙΜ), που διαπιστώνεται με μη επεμβατικές εξετάσεις, είναι μια συχνή επιπλοκή του διαβήτη και μπορεί να σχετίζεται με στεφανιαία στένωση ή με ορισμένες λειτουργικές διαταραχές της στεφανιαίας αιμάτωσης. Κατά συνέπεια, η αναζήτηση στεφανιαίας νόσου φαίνεται ότι είναι ένα εύλογο μέτρο για την πρόλη-ψη καρδιακών συμβάντων. Παρότι ορισμένοι φορείς υποστηρίζουν τον προσυμπτωματικό έλεγχο για την αναζήτηση ΣΙΜ στους διαβητικούς ασθενείς με υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο, πρόσφατα ξεκίνησε μια διαμάχη πάνω στη χρησιμότητα των ελέγχων αυτών με βάση διάφορα επιχειρήματα. Το πρώτο επιχείρημα αφορά στην εφαρμοσιμότητα της πρακτικής αυτής λόγω του τεράστιου αριθμού των διαβητικών ασθε-νών που παρουσιάζουν και άλλους παράγοντες κινδύνου, δεδομένου ότι δεν είναι δυνατός ο έλεγχος όλων αυτών των ασθενών. Ένα άλλο


300 P. Valensi

επιχείρημα αφορά στην αισθητή βελτίωση της καρδιοαγγειακής πρό-γνωσης με την εντατικοποίηση των μη επεμβατικών αγωγών. Ωστόσο ο αυστηρός έλεγχος της γλυκόζης του αίματος, των λιπιδίων και της αρτηριακής πίεσης μπορεί να μειώσει τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο μόνο κατά 50% και αφήνει άλλο ένα 50% υπολειπόμενου κινδύνου. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος των ασθενών για την αναζήτηση ΣΙΜ μπορεί να μειώσει τον υπολειμματικό κίνδυνο ακόμα περαιτέρω, μετά τη διόρθωση των παραγόντων κινδύνου. Τέλος έχει τεθεί το ζήτημα της σχέσης κόστους/αποτελεσματικότητας, καθώς σε μερικούς από τους ασθενείς που ελέγχονται για ΣΙΜ πραγματοποιείται στεφανιαία επα-ναγγείωση, της οποίας το όφελος δεν είναι απολύτως γνωστό.

Στην παρουσίαση που ακολουθεί, θα εξεταστούν συνοπτικά οι μέθοδοι προσυμπτωματικού ελέγχου για τη ΣΙΜ, τα κριτήρια για την επιλογή των διαβητικών ασθενών προς έλεγχο, η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΙΜ και το αναμενόμενο όφελος από τον έλεγχο. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι ο προσυμπτωμα-τικός έλεγχος βελτιώνει την αξιολόγηση του καρδιοαγγειακού κιν-δύνου σε σύγκριση με τις συνήθεις βαθμολογίες κινδύνου και ότι θα πρέπει να διενεργείται σε ένα υποσύνολο των ασθενών σε πολύ υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο, ενώ ορισμένα στοιχεία υποδηλώ-νουν ότι υπάρχει όφελος από την επαναγγείωση σε ασθενείς με σι-ωπηλές στενώσεις των στεφανιαίων αρτηριών.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ΣΙΜ εμφανίζεται στο 30% περίπου των διαβητικών ασθενών με πρόσθετους παράγοντες κιν-δύνου. Χαμηλότερος επιπολασμός της ΣΙΜ (20%) βρέθηκε στη με-λέτη Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD), στην οποία ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με καλώς ελεγχόμενους πα-ράγοντες κινδύνου εξετάστηκαν μέσω ραδιοϊσοτοπικής απεικόνισης μυοκαρδιακής αιμάτωσης υπό φαρμακολογική κόπωση με αδενοσί-νη. Σε συμφωνία με το εύρημα αυτό πρόσφατα παρατηρήθηκε πως ο επιπολασμός της ΣΙΜ είναι μικρότερος, όταν ο αριθμός των υπό έλεγχο παραγόντων κινδύνου είναι υψηλότερος. Από τους ασθενείς με ΣΙΜ το 35-70% παρουσιάζει σημαντικές στενώσεις στεφανιαίων αρτηριών στην αγγειογραφία.

Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου: προσυμπτωματικός έλεγχος ή όχι 301

Η προγνωστική αξία της ΣΙΜ για καρδιακά συμβάντα απο-δεικνύεται σαφώς, καθώς οι ασθενείς με ΣΙΜ και με στεφανιαίες στενώσεις έχουν χειρότερη πρόγνωση, ενώ όσοι έχουν ΣΙΜ και ευ-ρήματα λειτουργικών διαταραχών της στεφανιαίας αιμάτωσης πα-ρουσιάζουν σχετικά καλύτερη πρόγνωση. Παράλληλα η απεικόνιση ασβεστίου στις στεφανιαίες αρτηρίες (που αναδεικνύει τη στεφα-νιαία αθηροσκλήρωση) και τα ελλείμματα στο σπινθηρογράφημα μυοκαρδιακής αιμάτωσης έχουν αθροιστική επίδραση ως προς την πρόβλεψη των καρδιοαγγειακών συμβάντων.

Οι τρέχουσες γαλλικές κατευθυντήριες γραμμές για την ανίχνευση της μυοκαρδιακής ισχαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς περιγράφουν ορισμένα κριτήρια για την αναγνώριση των ασθενών υψηλού κιν-δύνου. Πρόσφατα επικυρώθηκαν αυτά τα κριτήρια αποδεικνύοντας ότι το ποσοστό μειζόνων καρδιακών συμβάντων κατ’ έτος ήταν 3% στους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια. Σημαντικό είναι το ότι ο κίνδυνος που συνδέεται με τη ΣΙΜ και τις στεφανιαίες στενώσεις είναι επιπρόσθετος στον καρδιοαγγειακό κίνδυνο, που υπολογίζε-ται με βάση τους συνήθεις παράγοντες κινδύνου και τέτοια κριτή-ρια, γεγονός που υποδηλώνει ότι η εξέταση για ΣΙΜ βελτιώνει την εκτίμηση του κινδύνου.

Έχει βρεθεί ότι η νευροπάθεια του καρδιοαγγειακού συστήματος (ΝΚΣ) επιδεινώνει την καρδιοαγγειακή πρόγνωση επιπρόσθετα στη ΣΙΜ. Στους ασθενείς με νευροπάθεια του καρδιαγγειακού συστήμα-τος (ΝΚΣ) ενδέχεται να συνυπάρχουν αλλαγές στη ρύθμιση της στε-φανιαίας ροής αίματος και συντόμευση της διάρκειας της διαστολής.

ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ

Μια μέθοδος ρουτίνας για τη διάγνωση της ΣΙΜ είναι η ηλεκτρο-καρδιογραφική δοκιμασία κοπώσεως. Ωστόσο το σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου υπό κόπωση ή το ηχωκαρδιογράφημα υπό κόπωση μπο-ρούν να αναγνωρίσουν περισσότερους ασθενείς με ΣΙΜ σε σχέση με την ηλεκτροκαρδιογραφική δοκιμασία κοπώσεως. Αξίζει όμως να τονιστεί ότι κατά τον προσυμπτωματικό έλεγχο για ΣΙΜ μέσω δοκιμασίας κοπώσεως με άσκηση ενδέχεται να εντοπιστούν άλλοι προγνωστικοί παράγοντες. Συγκεκριμένα διαπιστώθηκε ότι η μετα-βολή στη λειτουργική ικανότητα είναι καλύτερος δείκτης πρόβλεψης

302 P. Valensi

από τις συνήθεις βαθμολογίες και ότι η μεταβολή στην ταχύτητα επανόδου της καρδιακής συχνότητας μετά την άσκηση, καθώς και οι έκτοπες κοιλιακές συστολές κατά τη διάρκεια και μετά την ά-σκηση, είναι δείκτες πρόβλεψης υψηλότερου κινδύνου θανάτου. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν την αξία των δοκιμασιών κοπώσεως με άσκηση στην αξιολόγηση της πρόγνωσης των ασυμπτωματικών ασθενών. Σε μερικούς ασθενείς διαπιστώθηκε ότι τα σπινθηρογρα-φικώς ορατά ελλείμματα είχαν εξαφανιστεί σε δεύτερο σπινθηρο-γράφημα που πραγματοποιήθηκε τρία χρόνια αργότερα, πιθανότα-τα λόγω της ευεργετικής επίδρασης που είχε ο καλύτερος έλεγχος των παραγόντων κινδύνου πάνω στις λειτουργικές μεταβολές της στεφανιαίας ροής. Το εύρημα αυτό υποστηρίζει την άποψη πως θα πρέπει να εκτελούνται τέτοιες μη επεμβατικές εξετάσεις μετά τον έλεγχο των παραγόντων κινδύνου.

Η στεφανιογραφία είναι η μέθοδος αναφοράς για την ανίχνευση στεφανιαίων στενώσεων. Θα πρέπει να πραγματοποιείται σε ασθε-νείς με ισχυρά θετική ηλεκτροκαρδιογραφική δοκιμασία κοπώσεως ή με εκτεταμένα ελλείμματα (>10%) στο σπινθηρογράφημα, οι ο-ποίοι έχουν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάζουν σημαντικές στεφανιαίες στενώσεις. Ο βαθμός της στεφανιαίας στένωσης και της μείωσης της στεφανιαίας ροής μπορεί να εκτιμηθεί με μέτρηση της κλασματικής εφεδρείας ροής, η οποία υποδεικνύει την πιθανότητα ότι η στένωση παρεμποδίζει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο (κλασματική εφεδρεία ίση με 0.80 σημαίνει ότι η συγκεκριμένη στέ-νωση προκαλεί μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 20%).

Πιο πρόσφατα προτάθηκε η χρήση της βαθμολογίας ασβέστωσης στεφανιαίων αρτηριών (coronary artery calcium, CAC), που υπολο-γίζεται μέσω αξονικής τομογραφίας, για την εκτίμηση του βαθμού στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης και βρέθηκε ότι αυτή προβλέπει τις δυσμενείς καρδιακές εκβάσεις. Πρέπει να τονιστεί ότι μια υψηλή βαθμολογία CAC μπορεί να συμπίπτει με την παρουσία ΣΙΜ, αλλά η βαθμολογία αυτή δεν αποτελεί λειτουργική δοκιμασία για την ι-σχαιμία. Ως προς την τεχνική coroscan, αυτή μπορεί μεν να απει-κονίσει τα στελέχη των στεφανιαίων αρτηριών, αλλά δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εξέταση ρουτίνας πρώτης γραμμής λόγω της υψη-λής ακτινοβολίας ακτίνων Χ και του φορτίου ιωδίου που χρειάζεται. Επιπλέον η απεικόνιση μέσω coroscan δεν είναι επαρκής και τυχόν


στενώσεις θα πρέπει να επιβεβαιωθούν με συμβατική αγγειογραφία, όταν υπάρχει περίπτωση να ενδείκνυται επέμβαση επαναγγείωσης.

Σε ασθενείς με ΣΙΜ αλλά χωρίς σημαντική στεφανιαία στένωση στην αγγειογραφία μπορούν να εντοπιστούν ευρήματα λειτουργικών μεταβολών της στεφανιαίας αιμάτωσης μέσω εξέτασης της λειτουρ-γίας του ενδοθηλίου με ενδοστεφανιαία έγχυση ακετυλοχολίνης ή με δοκιμασία ψυχρού ύδατος (cold pressor test) και με εξέταση της στεφανιαίας εφεδρείας με χρήση παπαβερίνης ή αδενοσίνης. Πρό-σφατα δείξαμε ότι η απόκριση της στεφανιαίας μικροκυκλοφορί-ας μπορεί να αξιολογηθεί με τη μέτρηση των μεταβολών στη μέση ταχύτητα στεφανιαίας ροής στην αριστερή πρόσθια κατιούσα στε-φανιαία αρτηρία, μέσω διαθωρακικού Doppler, κατά τη διάρκεια δοκιμασίας ψυχρού ύδατος.

ΠΩΣ ΑΝΑΓΝΩΡΙΖΟΝΤΑΙ ΟΙ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΛΕΓΧΘΟΥΝ ΓΙΑ ΣΙΩΠΗΛΗ ΣΝ ΚΑΙ ΠΩΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΒΕΛΤΙΩΘΕΙ Η ΑΠΟΔΟΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ;

Στους ασυμπτωματικούς ασθενείς ο προσυμπτωματικός έλεγχος ρουτίνας για ΣΝ αποτελεί αντικείμενο διαμάχης, για παράδειγμα, δε συνιστάται από την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, καθώς δε βελτιώνει την έκβαση, εφόσον αντιμετωπίζονται οι παράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου. Η άποψη αυτή είναι όμως υπό συζήτη-ση και χρειάζεται καλύτερος προσδιορισμός των χαρακτηριστικών των ασθενών που θα πρέπει να ελέγχονται.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ΣΙΜ δεν παρουσιάζει συστη-ματική συσχέτιση με τη στεφανιαία στένωση. Στις μελέτες μας, ση-μαντικές στεφανιαίες στενώσεις βρέθηκαν αγγειογραφικά μόνο στο 40% των ασθενών με ΣΙΜ και μόνο στο 10% του συνολικού πληθυ-σμού, και μόνο στο 30% των ατόμων με στένωση πραγματοποιήθη-κε επέμβαση επαναγγείωσης. Η απόδοση του προσυμπτωματικού ελέγχου για τη ΣΙΜ πρέπει να αυξηθεί με τη συμπερίληψη ασθενών που διατρέχουν a priori υψηλότερο καρδιοαγγειακό κίνδυνο, σύμ-φωνα με το θεώρημα του Bayes. Αντίστοιχα αναφέρουμε ότι η προ-γνωστική αξία της ΣΙΜ για στεφανιαία στένωση είναι υψηλότερη σε ασθενείς άνω των 60 ετών, ένα κριτήριο που συμπεριλαμβάνεται

304 P. Valensi

στις γαλλικές κατευθυντήριες γραμμές. Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές προσδιορίζουν ένα υποσύνο-λο των διαβητικών ασθενών, που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για σιωπηλή ΣΝ (Εικόνα 1). Ωστόσο η αμφιβληστροειδοπάθεια και το ανδρικό φύλο είναι επίσης σημαντικοί δείκτες πρόγνωσης και τα κριτήρια αυτά ίσως προστεθούν στις κατευθυντήριες γραμμές.

Τα κριτήρια προσυμπτωματικού ελέγχου θα πρέπει να βασίζο-νται σε μια αξιόπιστη a priori εκτίμηση του καρδιοαγγειακού κιν-δύνου. Έχουν αναπτυχθεί ορισμένες βαθμολογίες κινδύνου για ά-τομα με διαβήτη (μηχανές UKPDS ή ADVANCE), αλλά μια πιο απλή κατάταξη προτάθηκε από τις κοινές κατευθυντήριες γραμμές του 2012 από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία για την πρό-ληψη καρδιοαγγειακής νόσου, οι οποίες συνιστούν ότι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και τουλάχιστον έναν ακόμη καρδιοαγγεια-κό παράγοντα κινδύνου ή βλάβη οργάνου-στόχου διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο και όλοι οι άλλοι διαβητικοί ασθενείς διατρέχουν υ-ψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη καρδιοαγγειακής νόσου. Προσυμπτωμα-

Εικόνα 1. Αξιολόγηση και αντιμετώπιση της ΣΙΜ.

Αξιολόγηση και αντιμετώπιση της ΣΙΜ

Πολύ υψηλή βαθμολογία κινδύνου

Λειτουργική εξέταση μετά απόέλεγχο των παραγόντων κινδύνου

Καθόλου ΣΙΜ Σοβαρή ΣΙΜ Ήπια ΣΙΜ

Ηχωκαρδιογράφημα σε ηρεμίαΒιολογικοί δείκτες

CACΕνδοθηλιακή δυσλειτουργία

Αγγειογραφία

ΒΑΣΙΚΟΣ

BASICΕπαναγγείωση

Επανεκτίμησημετά 4-5 έτη

Χωρίς ΣΝΣΝΈλεγχος παραγόντων κινδύνου

A prioriεκτίμησηκινδύνου

Εκ τωνυστέρωνεκτίμησηκινδύνου


τικός έλεγχος για ΣΙΜ μπορεί να πραγματοποιηθεί στους ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο και σε άτομα που επιθυμούν να ξεκινήσουν προγράμματα άσκησης. Όπως αναφέρεται στις πρόσφατες κατευ-θυντήριες γραμμές των ESC/EASD για το διαβήτη, τον προδιαβήτη και την καρδιοαγγειακή νόσο, στους ασθενείς που διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο περιλαμβάνονται ιδιαίτερα όσοι έχουν ευρήματα πε-ριφερικής αρτηριακής νόσου, υψηλή βαθμολογία CAC (βλάβη ενός οργάνου-στόχου) ή πρωτεϊνουρία.

Μπορούν να χρησιμοποιηθούν και άλλοι δείκτες στεφανιαίας στένωσης, ιδίως η υποκινησία ή η υπερτροφία αριστερής κοιλίας. Ορισμένοι βιοχημικοί δείκτες, όπως τα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης στον ορό, τα χαμηλά επίπεδα L-σελεκτίνης στον ορό και τα ελαφρώς αυξημένα επίπεδα pro-BNP στο πλάσμα σε ασθενείς χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια φαίνεται ότι είναι επίσης χρήσιμοι. Επιπλέον βρέθηκε πρόσφατα ότι το pro-BNP είναι ένας δείκτης κινδύνου για καρδι-οαγγειακά συμβάντα, ανεξάρτητα από τη στεφανιαία κατάσταση και την υπερτροφία αριστερής κοιλίας. Τέλος η δυσλειτουργία του περιφερικού ενδοθηλίου με παράδοξη αγγειοσύσπαση συνδέεται επίσης με την παρουσία στεφανιαίων στενώσεων.

ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΕΙΔΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΣΙΜ; ΕΙΝΑΙ Η ΕΠΑΝΑΓΓΕΙΩΣΗ ΩΦΕΛΙΜΗ;

Παρά τη βελτίωση του ελέγχου των παραγόντων κινδύνου, η ΣΙΜ εξακολουθεί να συνδέεται με υψηλή επίπτωση καρδιακών συμ-βάντων. Πράγματι, παρακολουθήσαμε μια σειρά 731 διαβητικών ασθενών που υποβλήθηκαν σε προσυμπτωματικό έλεγχο για ΣΙΜ μεταξύ του 1992 και του 2006 με χρήση σπινθηρογραφίας μυοκαρ-δίου υπό κόπωση. Οι ασθενείς που ελέγχθηκαν μετά το 2000 είχαν προφίλ υψηλότερου κινδύνου (περισσότεροι υπερτασικοί και πε-ρισσότεροι ασθενείς με μικρολευκωματινουρία), αλλά οι δικοί τους παράγοντες κινδύνου ελέγχονταν καλύτερα σύμφωνα με τις τρέχου-σες κατευθυντήριες γραμμές. Ο μικρότερος χρόνος έκθεσης μετά το 2000 (εκφραζόμενος ως το ποσοστό του χρόνου παρακολούθησης που παρήλθε μετά το 2000) ήταν ανεξάρτητος παράγοντας πρόβλε-ψης συμβάντων. Για τους ασθενείς που ελέγχθηκαν μετά το 2000, δε συνέβη κανένα καρδιοαγγειακό συμβάν μετά από μια μέση πε-

306 P. Valensi

ρίοδο παρακολούθησης 3 ετών στους ασθενείς που δεν είχαν ΣΙΜ, ενώ στους ασθενείς με ΣΙΜ η πρόγνωση ήταν τόσο σοβαρή, όσο και σε εκείνους που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη πριν από το 2000. Αυτό υποδηλώνει ότι η ΣΙΜ θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ειδικά, με χρήση άλλων μη επεμβατικών αγωγών πέρα από τον έλεγχο των παραγόντων κινδύνου ή/και με επαναγγείωση.

Λόγω του πολύ υψηλού κινδύνου τους οι ασθενείς με ΣΙΜ θα πρέπει να αντιμετωπίζονται πιο εντατικά, ώστε να επιτευχθούν χα-μηλότερα επίπεδα παραγόντων κινδύνου, και ιδίως να μειωθεί το επίπεδο της LDL-χοληστερόλης κάτω από τα 70 mg/dl, δηλαδή σε ε-πίπεδα αντίστοιχα με αυτά της δευτερογενούς πρόληψης. Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο ελέγχου της μη HDL-χοληστερόλης. Στους ασθενείς θα πρέπει να συνταγογραφείται αντιαιμοπεταλιακή και αντιισχαιμική αγωγή βασισμένη σε β-αποκλειστές. Το όφελος των β-αποκλειστών αποδείχτηκε σε μια μελέτη με ασθενείς με α-συμπτωματική ΣΝ. Σχετικά με τους στόχους της γλυκόζης βρέθηκε ότι ο αυστηρός έλεγχος δε βελτιώνει την καρδιοαγγειακή πρόγνωση των ασθενών με καρδιοαγγειακή νόσο ή με υψηλή βαθμολογία CAC (μελέτη VADT), ενώ η υπογλυκαιμία μπορεί να αποβεί επιβλαβής για τους ασθενείς αυτούς. Ως εκ τούτου, ο έλεγχος της γλυκόζης θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή, όπως και στους ασθενείς με επιβεβαιωμένη ΣΝ.

Η χρησιμότητα του προσυμπτωματικού ελέγχου των ασυμπτωματι-κών διαβητικών ασθενών για ΣΙΜ εξαρτάται κυρίως από το γεγονός ότι παρέχει τη δυνατότητα διενέργειας στεφανιογραφίας και επαναγ-γείωσης όσων εμφανίζουν σημαντική στένωση. Το σημείο αυτό έχει εξεταστεί ειδικά σε μερικές μελέτες. Σε μια πιλοτική τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 141 ασθενείς, από τους οποίους οι μισοί υ-ποβλήθηκαν σε προσυμπτωματικό έλεγχο για ΣΙΜ και στεφανιογρα-φία και από αυτούς οι 9 ασθενείς με στεφανιαία στένωση υποβλή-θηκαν σε επέμβαση επαναγγείωσης. Στην ομάδα προσυμπτωματικού ελέγχου παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στο ποσοστό καρδιακών συμβάντων της τάξης του 80%. Μια αναδρομική αλλά πειστική μελέ-τη, στην οποία 54 από 261 ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς με σπινθηρογραφήματα υψηλού κινδύνου υποβλήθηκαν σε επαναγγείωση, έδειξε όφελος ως προς την επιβίωση στους ασθενείς με επαναγγεί-ωση. Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης κατέδειξε βελτίωση στην


πρόγνωση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε έλεγχο για ΣΙΜ και στη συνέχεια έγινε επέμβαση επαναγγείωσης στο 74% αυτών που είχαν σημαντικές στενώσεις. Με παρόμοιο σκεπτικό σε μια άλλη μελέτη που περιέλαβε 400 άτομα υψηλού κινδύνου με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, οι συμμετέχοντες στους οποίους διαπιστώθηκε ΣΙΜ χωρίστηκαν στην ομάδα που έλαβε μόνο φαρμακευτική αγωγή (ασπιρίνη, στατί-νη, α-ΜΕΑ και β-αποκλειστές) και στην ομάδα με θεραπεία πλέον επιθετική με συνδυασμό και επέμβασης επαναγγείωσης, όταν ήταν εφικτό. Η πορεία της στεφανιαίας νόσου ήταν σημαντικά μειωμένη στα άτομα της δεύτερης ομάδας. Η μελέτη DIAD εξέτασε τη χρησι-μότητα του προσυμπτωματικού ελέγχου για ΣΙΜ, αλλά δεν έδωσε α-πάντηση στο ζήτημα της επέμβασης επαναγγείωσης. Πράγματι, μόνο 25 από τους 63 ασθενείς με ΣΙΜ υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία εντός τριών μηνών από τον προσυμπτωματικό έλεγχο και 8 από τους 9 ασθενείς με στενώσεις υποβλήθηκαν σε επαναγγείωση. Το ποσο-στό καρδιακών συμβάντων δε μειώθηκε στους ασθενείς που ελέγχθη-καν σε σύγκριση με τους μη ελεγμένους. Ωστόσο ένα ποσοστό 10% περίπου στην ομάδα των ελεγμένων ασθενών, αλλά και στην ομάδα μη ελεγμένων, υποβλήθηκε αργότερα (περισσότερο από τρεις μήνες μετά τον έλεγχο) σε στεφανιογραφία, η οποία οδήγησε σε επέμβαση επαναγγείωσης σε μικρότερο αριθμό ελεγμένων έναντι μη ελεγμένων συμμετεχόντων (22/522 έναντι 42/562, p<0.05). Οι δευτερογενείς επα-ναγγειώσεις μπορούν να θεωρηθούν τελικό σημείο και αυτό το τελικό σημείο επιτεύχθηκε. Στη μελέτη «παράγοντας 64» εξετάστηκε η στρα-τηγική που περιλάμβανε όχι μόνο έλεγχο για στεφανιαία νόσο, που βασίζονταν σε αξονική τομογραφία – στεφανιογραφία (CCTA) και χρήση της βαθμολογίας ασβέστωσης στεφανιαίων αρτηριών (CAC), αλλά επίσης σε περισσότερο επιθετική αγωγή με βάση τα ευρήματα της CCTA. Στην περίοδο παρατήρησης των 4 ετών το ποσοστό των πρωταρχικών εκβάσεων δε διέφερε στατιστικά σημαντικά μεταξύ της ομάδας των ευρημάτων της CCTA και της ομάδας ελέγχου. Ως συμπέρασμα, οι συγγραφείς θεωρούν ότι δε συνιστάται έλεγχος με CCTA σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με διαβήτη. Εν τούτοις αρκετοί ασθενείς δεν ελέγχθηκαν για ΣΙΜ και σε πολλούς ασθενείς με ΣΙΜ δεν έγινε στεφανιογραφία. Σε όλους αυτούς τους ασθενείς χάθηκε η ευκαιρία να διαγνωστεί η στεφανιαία νόσος και οι ασθενείς να υπο-στούν επέμβαση επαναγγείωσης.

308 P. Valensi

Στη δική μας σειρά, παρακολουθήθηκαν 161 ασθενείς με σημαντι-κή στένωση των στεφανιαίων αρτηριών στην αγγειογραφία (58% με νόσο ενός αγγείου και 22% με νόσο τριών αγγείων), από τους οποί-ους 76 υποβλήθηκαν σε επαναγγείωση με απόφαση του ερευνητή, με βάση κυρίως τις δυνατότητες αγγείωσης και το αναμενόμενο όφελος. Παρατηρήθηκε μια τάση μείωσης του ποσοστού μείζονων καρδιακών συμβάντων στους ασθενείς με νόσο ενός αγγείου, που υποβλήθηκαν σε επαναγγείωση μέσω διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης, έναντι μη επεμβατικής αγωγής, και σημαντικά καλύτερη πρόγνωση στους α-σθενείς με νόσο τριών αγγείων, οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με αορ-τοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα (CABG) έναντι μη επεμβα-τικής αγωγής ή αγγειοπλαστικής. Αυτά τα στοιχεία συμβαδίζουν με το διαπιστωμένο όφελος από την CABG σε διαβητικούς ασθενείς με σιωπηλές στεφανιαίες στενώσεις, όπως έδειξαν οι μελέτες BARI-2D και FREEDOM. Συγκεκριμένα στη μελέτη FREEDOM, ασθενείς με διαβήτη και στεφανιαία νόσο πολλαπλών αγγείων κατανεμήθηκαν σε ομάδες που υποβλήθηκαν είτε σε αγγειοπλαστική με ενδονάρθη-κες (stent) έκλουσης φαρμάκων είτε σε CABG. Η CABG ήταν ανώ-τερη από την αγγειοπλαστική, με σημαντική μείωση των ποσοστών θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου αλλά υψηλότερο ποσοστό εγκεφαλικών επεισοδίων. Χρειάζεται μια μεγάλη τυχαιοποιημένη με-λέτη που να συγκρίνει τις καρδιακές εκβάσεις ειδικά σε ασυμπτω-ματικούς διαβητικούς ασθενείς με ΣΙΜ μετά από επαναγγείωση και κατά τη διάρκεια μη επεμβατικής αγωγής.


Παρά τον εντατικότερο έλεγχο των παραγόντων κινδύνου, η ΣΙΜ εξακολουθεί να συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο καρδιακών συμβάντων. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος των ασυμπτωματικών διαβητικών ασθενών για ΣΙΜ βελτιώνει αισθητά την εκτίμηση του καρδιοαγγειακού κινδύνου. Το κυριότερο ζήτημα στη στρατηγική προσυμπτωματικού ελέγχου για ΣΙΜ είναι η αναγνώριση των ασθε-νών με στεφανιαία στένωση, και ιδίως εκείνων που παρουσιάζουν σοβαρότερη ΣΝ και θα ωφεληθούν από επέμβαση CABG. Ο προσυ-μπτωματικός έλεγχος για ΣΙΜ θα πρέπει να εστιάζει σε ασθενείς με πολύ υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Χρειάζονται νέοι δείκτες, που


θα έχουν επικυρωθεί σε μεγάλες μελέτες, για να βοηθήσουν στην αναγνώριση των ασθενών με σιωπηλές στεφανιαίες στενώσεις και για να μειώσουν τον αριθμό των ασθενών που θα πρέπει να υποβλη-θούν σε προσυμπτωματικό έλεγχο. Οι ασθενείς με ΣΙΜ πρέπει να αντιμετωπίζονται πιο επιθετικά ως προς τους παράγοντες κινδύνου τους αλλά και με αντιαιμοπεταλιακά και αντιισχαιμικά φάρμακα. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η στρατηγική του προσυμπτωματικού ελέγχου και να καταδειχτεί το όφελος της έγκαιρης ανίχνευσης της ΣΙΜ στους διαβητικούς ασθε-νείς. Τέλος είναι αναγκαίο να βελτιωθούν οι γνώσεις μας σχετικά με τη σιωπηλή στεφανιαία νόσο στο διαβήτη τύπου 1.


1. Cosson E, Nguyen MT, Pham I, Pontet M, Nitenberg A, Valensi P. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: an independent marker for coronary artery disease in asymptomatic diabetic patients. Diabet Med 2009, 26: 872-879

2. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Banu I, Chiheb S, Balta C, et al. Car-diovascular risk prediction is improved by adding asymptomatic coronary status to routine risk assessment in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2011, 34: 2101-2107

3. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Balta S, Takbou K, Valensi P. The report of male gender and retinopathy status improves the current consen-sus guidelines for the screening of myocardial ischemia in asymptomatic type 2 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013, 23: 557-565

4. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012, 367: 2375-2384

5. Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM, Kelsey SF, MacGregor JM, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coro-nary artery disease. N Engl J Med 2009, 360: 2503-2515

6. Muhlestein JB, Lappé DL, Lima JAC, Rosen BD, May HT, Knight S, et al. Effect of screening for coronary artery disease using CT angiography on mortality and cardiac events in high-risk patients with diabetes: The FACTOR-64 randomized clinical trial. JAMA 2014, 312: 2234-2243

7. Nguyen MT, Cosson E, Valensi P, Poignard P, Nitenberg A, Pham I. Transthoracic echocardiographic abnormalities in asymptomatic diabetic patients: association with microalbuminuria and silent coronary artery disease. Diabetes Metab 2011, 37: 343-350

310 P. Valensi

8. Nguyen MT, Pham I, Valensi P, Rousseau H, Vicaut E, Laguillier-Morizot C, et al. Flow-mediated-paradoxical vasoconstriction is independently associated with asymptomatic myocardial ischemia and coronary artery disease in type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol 2014, 13: 20

9. Nitenberg A, Pham I, Antony I, Valensi P, Attali JR, Chemla D. Car-diovascular outcome of patients with abnormal coronary vasomotion and normal coronary arteriography is worse in type 2 diabetes mellitus than in arterial hypertension: a 10 year follow-up study. Atherosclerosis 2005, 183: 113-120

10. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clini-cal practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilita-tion (EACPR). Eur Heart J 2012, 33: 1635-1701

11. Pham I, Nguyen MT, Valensi P, Rousseau H, Nitenberg A, Vicaut E, et al. Noninvasive study of coronary microcirculation response to a cold pressor test. Eur J Clin Invest 2015, 45: 135-143

12. Puel J, Valensi P, Vanzetto G, Lassmann-Vague V, Monin JL, Moulin P, et al. Identification of myocardial ischemia in the diabetic patient. Joint ALFEDIAM and SFC recommendations. Diabetes Metab 2004, 30: 3S3-18

13. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32: 1769-1818

14. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013, 34: 3035-3087

15. Schnell O, Cappuccio F, Genovese S, Standl E, Valensi P, Ceriello A. Type 1 diabetes and cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 2013, 12: 156

16. Valensi P, Pariès J, Brulport-Cerisier V, Torremocha F, Sachs RN, Van-zetto G, et al. Predictive value of silent myocardial ischemia for cardiac events in diabetic patients: influence of age in a French multicenter study. Diabetes Care 2005, 28: 2722-2727


17. Valensi P, Lorgis L, Cottin Y. Prevalence, incidence, predictive factors and prognosis of silent myocardial infarction: a review of the literature. Arch Cardiovasc Dis 2011, 104: 178-188

18. Wackers FJ, Chyun DA, Young LH, Heller GV, Iskandrian AE, Davey JA, et al. Resolution of asymptomatic myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study. Diabetes Care 2007, 30: 2892-2898

19. Young LH, Wackers FJ, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ, Taillefer R, et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA 2009, 301: 1547-1555

20. Zellweger MJ, Maraun M, Osterhues HH, Keller U, Müller-Brand J, Jeger R, et al. Progression to overt or silent CAD in asymptomatic pa-tients with diabetes mellitus at high coronary risk: main findings of the prospective multicenter BARDOT trial with a pilot randomized treated substudy. JACC Cardiovasc Imaging 2014, 7: 1001-1010

Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιοαγγειακή νόσος

Ι.Μ. Ιωαννίδης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Τα άτομα που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) παρου-σιάζουν αυξημένο κίνδυνο νοσηρότητας και θνητότητας από καρ-διοαγγειακά νοσήματα. Η επιδημιολογική συσχέτιση δεικτών γλυ-καιμίας, όπως το σάκχαρο νηστείας, το μεταγευματικό σάκχαρο και η HbA1c (γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη), με τα καρδιοαγγειακά ε-πεισόδια είναι ισχυρά τεκμηριωμένη.

Η αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενούς προκειμένου να ε-πιτευχθεί μείωση αυτού του κινδύνου είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει τόσο αλλαγές στον τρόπο ζωής (απώλεια σωματικού βάρους, σωστή διατροφή, αύξηση της σωματικής δραστηριότητας και διακοπή του καπνίσματος), όσο και σωστή αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας και της υπέρτασης που συνοδεύουν συχνά το σακ-χαρώδη διαβήτη. Η συμβολή της αντιμετώπισης της υπεργλυκαιμίας στη μείωση του καρδιοαγγειακού κινδύνου είναι ασαφής. Τα δεδο-μένα, όπως προκύπτουν από τις μεγάλες μελέτες παρέμβασης, πα-ραμένουν αμφιλεγόμενα. Φαίνεται πάντως πως η αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πρέπει να γίνεται έγκαιρα και με ασφαλή τρόπο (χωρίς αύξηση του κινδύνου των υπογλυκαιμιών) προκειμένου να συμβάλλει στη μείωση του κινδύνου για καρδιοαγγειακά επεισόδια. Η επίτευξη ευγλυκαιμίας και τα αποτελέσματά της στη μείωση του καρδιοαγγειακού κινδύνου είναι αδύνατο να διαχωριστούν από τον τρόπο επίτευξής της. Τα φάρμακα και η στρατηγική χρήσης τους μπορεί να ενισχύουν ή αντίθετα να ακυρώνουν τα οφέλη της ευγλυ-καιμίας. Τόσο οι υπογλυκαιμίες, όσο και η αύξηση του σωματικού

314 Ι.Μ. Ιωαννίδης

βάρους που συνοδεύουν πολλές αντιδιαβητικές αγωγές (σουλφονυ-λουρίες, γλινίδες, ινσουλίνη), είναι δυσμενείς για το καρδιοαγγειακό σύστημα, ενώ και ειδικές-πλειότροπες δράσεις κάθε φαρμακευτικού παράγοντα, ανεξάρτητες της μείωσης του σακχάρου αίματος, στο καρδιοαγγειακό μπορεί να συμβάλλουν στο τελικό αποτέλεσμα. Ε-ξάλλου πολλά αντιδιαβητικά φάρμακα τροποποιούν άλλους παρά-γοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου περιπλέκοντας ακόμα περισσό-τερο τη συσχέτισή τους με την καρδιοαγγειακή νόσο. Να σημειωθεί ακόμα ότι η προοπτική μελέτη Look AHEAD στην οποία μελετή-θηκε η επίδραση της εντατικής παρέμβασης στον τρόπο ζωής στα καρδιοαγγειακά επεισόδια ατόμων με ΣΔ ήταν δυστυχώς ουδέτερη.

Είναι αναγκαίο επομένως να αναζητήσουμε τις σχέσεις του κάθε φαρμακευτικού παράγοντα με την καρδιοαγγειακή νόσο προκειμέ-νου να σχεδιάσουμε τη σωστή στρατηγική αντιμετώπισης του σακ-χαρώδους διαβήτη.

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Τα πρώτα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικό-τητα της μετφορμίνης προήρθαν από τη μελέτη UKPDS. Στη μελέτη αυτή οι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη μείωση όλων των ε-πιπλοκών που σχετίζονται με το διαβήτη, της επίπτωσης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της ολικής θνητότητας, σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη. Συγκεκριμένα τα άτομα αυτά μείωσαν τα εμφράγματα του μυοκαρδίου κατά 39%, τους θανάτους από στεφανιαία νόσο κατά 50% και την ολική θνησι-μότητα κατά 36%. Επίσης παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά λιγό-τερες υπογλυκαιμίες. Στη μελέτη αυτή ο αριθμός των ασθενών στην ομάδα της μετφορμίνης ήταν μικρός και αφορούσε μόνο υπέρβαρους ή παχύσαρκους διαβητικούς ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο διαβήτη.

Πολλές αναδρομικές αναλύσεις μεγάλων βάσεων δεδομένων α-σθενών έχουν καταλήξει σε παρόμοιο συμπέρασμα: Η μετφορμίνη μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης καρδιοαγγειακής νόσου. Ωστόσο στις περισσότερες από αυτές τις αναλύσεις στην ομάδα ελέγχου το φάρμακο σύγκρισης ήταν οι σουλφονυλουρίες. Είναι επομένως α-δύνατο να διευκρινιστεί αν υπάρχει ευμενής επίδραση της μετφορ-

Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιοαγγειακή νόσος 315

μίνης ή/και δυσμενής των σουλφονυλουριών ή σφάλμα επιλογής (να λαμβάνουν εξαρχής μετφορμίνη άτομα χαμηλότερου κινδύνου για καρδιοαγγειακά). Υπάρχουν τέλος μελέτες σε εξέλιξη που θα συμ-βάλλουν στη διευκρίνηση της σχέσης της μετφορμίνης με τα καρδι-οαγγειακά επεισόδια. Σε κάθε περίπτωση, λόγω και της πολύχρονης εμπειρίας και κυρίως λόγω του πολύ χαμηλού κόστους, παραμένει η πρώτη επιλογή στους θεραπευτικούς αλγόριθμους.

Όσον αφορά στους πιθανούς μηχανισμούς, η μετφορμίνη έχει δειχθεί ότι ασκεί πλειοτροπικές προστατευτικές δράσεις στη λειτουρ-γία του καρδιοαγγειακού συστήματος. Μειώνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, ελαττώνει τα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων, των τριγλυκεριδίων, της ολικής και LDL χοληστερόλης, ενώ διατηρεί ή και αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Επίσης έχει δει-χθεί ότι ελαττώνει την οξειδωτική καταπόνηση (stress) και την οξεί-δωση των λιπιδίων. Οι δράσεις αυτές της μετφορμίνης στις λιπιδαι-μικές παραμέτρους και στην οξειδωτική καταπόνηση θεωρείται ότι αποτελούν μέρος του παθοφυσιολογικού μηχανισμού, με τον οποίο η μετφορμίνη επηρεάζει την εξέλιξη της αθηροσκληρυντικής αγγειακής νόσου. Η μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη αποτελεί ένα επι-πλέον καρδιοπροστατευτικό πλεονέκτημα της μετφορμίνης, καθώς η υπερινσουλιναιμία σχετίζεται με αυξημένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο.

ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

Η επιλογή της πιογλιταζόνης ως θεραπείας για τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) και η έγκαιρη χορήγησή της φαίνεται ότι συμβάλλει εκτός από την καλύτερη ρύθμιση του σακ-χάρου και στη διατήρηση του καλού ελέγχου. Η διατήρηση αυτή που δεν επιτυγχάνεται με άλλα φαρμακευτικά μέσα (τα παλαιότε-ρα τουλάχιστον) πιθανώς οφείλεται στη διατήρηση της λειτουργίας των β κυττάρων του παγκρέατος.

Η πιογλιταζόνη μειώνει τα τριγλυκερίδια, ενώ αυξάνει και την HDL. Παράλληλα αυξάνει το μέγεθος των σωματιδίων της LDL μειώνοντας τα μικρά-πυκνά σωματίδια που είναι και τα πλέον α-θηρογόνα. Η πιογλιταζόνη επηρεάζει εξάλλου ευνοϊκά παράγοντες φλεγμονής, ενώ μειώνει το πάχος του έσω μέσου χιτώνα της καρω-τίδας και το ποσοστό του αθηρώματος του ίδιου αγγείου. Άλλες


δράσεις δυνητικώς ωφέλιμες για το καρδιοαγγειακό σύστημα αφο-ρούν τη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου, τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, καθώς και τη μείωση του σπλαγχνικού λίπους. Κεντρική δράση του φαρμάκου παραμένει η σημαντική βελτίωση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη.

Οι ευνοϊκές δράσεις στα λιπίδια είναι μοναδικές για την πιογλι-ταζόνη και την διαφοροποιούν από τη ροσιγλιταζόνη ερμηνεύοντας ενδεχομένως τα διαφορετικά αποτελέσματα των μελετών των δύο φαρμάκων, όσον αφορά τα καρδιοαγγειακά επεισόδια.

Στις αρχές του καλοκαιριού του 2007 δημοσιεύτηκε μια μετα-ανάλυση μελετών της ροσιγλιταζόνης που υποδείκνυε αύξηση των εμφραγμάτων (1.43 [1.03-1.98]) και τάση προς αύξηση των θανάτων από καρδιοαγγειακά αίτια (1.64 [0.98-2.74]) στην ομάδα που έλαβε ροσιγλιταζόνη. Από το 2011 η ροσιγλιταζόνη δε βρίσκεται στην κυ-κλοφορία παγκοσμίως. Αντίθετα, η πιογλιταζόνη στην προοπτική μελέτη παρέμβασης PROactive έδειξε μείωση κατά 16% του προκα-θορισμένου δευτερεύοντος στόχου (μείωση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων - ΑΕΕ, εμφραγμάτων και καρδιοαγγειακών θανάτων) στο τέλος της μελέτης. Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν άτομα με υ-ψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο (άτομα με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου ή εγκαταστημένη επιπλοκή από τα μεγάλα αγγεία). Στην υποομάδα των ασθενών με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου η πιογλιταζόνη μείωσε τον κίνδυνο νέου εμφράγματος κατά 16%, ενώ στην αντίστοιχη υποομάδα ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επει-σόδιο το φάρμακο μείωσε τον κίνδυνο νέου επεισοδίου κατά 47%.

Ωστόσο στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο που περιελάμβανε επίσης τα οξέα στεφανιαία επεισόδια, τις επεμβάσεις επαναγγεί-ωσης (χειρουργική ή διαδερμική) των στεφανιαίων αλλά και των κάτω άκρων δεν ήταν στατιστικά σημαντικό το αποτέλεσμα (ήταν περισσότερες στην ομάδα της πιογλιταζόνης οι επεμβάσεις στα κάτω άκρα). Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση άλλων μελετών της πιογλιτα-ζόνης (χωρίς να περιληφθούν και τα αποτελέσματα της PROactive) επιβεβαίωσε μια μείωση των καρδιοαγγειακών επεισοδίων κατά 25%.

Σε μια αναδρομική ανάλυση της βάσης δεδομένων της πρωτο-βάθμιας περίθαλψης του Ηνωμένου Βασιλείου (περιλαμβάνει 91.511 ασθενείς με ΣΔτ2 και παρακολούθηση για 7.1 χρόνια) η πιογλιταζό-νη συσχετίστηκε με μείωση >30% σε όλες τις αιτίες θνησιμότητας


σε σύγκριση με τη μετφορμίνη, ενώ οι σουλφονυλουρίες συνδέθη-καν με μια σημαντική αύξηση στη θνητότητα. Η προσθήκη πιογλι-ταζόνης στη μετφορμίνη οδήγησε σε μείωση του κινδύνου για ολική θνησιμότητα (HR 0.70), καθώς και του κινδύνου για μείζον αγγει-ακό επεισόδιο (HR για MACE 0.75).

Σημαντική πάντως ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με το καρδιοαγγειακό σύστημα αποτελεί η κατακράτηση υγρών και τα οιδήματα που μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση καρδιακής ανε-πάρκειας. Τα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια δεν μπορούν να λά-βουν την πιογλιταζόνη, ενώ και τα άτομα που την λαμβάνουν, χρει-άζεται να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα και σημεία που σχετίζονται με την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας.

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ

Η πρώτη αναφορά για την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ σουλφονυ-λουριών (SU) και αγγειακών επιπλοκών προήρθε από τη μελέτη UGDP (University Group Diabetes Programme) το 1976. Στη μελέτη αυτή, η οποία διάρκεσε 12 έτη, οι ασθενείς που λάμβαναν τολβουταμίδη (μια SU α΄ γενεάς) είχαν αυξημένη επίπτωση καρδιοαγγειακού θανάτου και η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα. Αν και η μελέτη είχε πολλά μεθο-δολογικά λάθη, τα αποτελέσματά της αποτέλεσαν την αφορμή, ώστε να συνδεθεί η χορήγηση SU με αυξημένη καρδιοαγγειακή θνητότητα.

Οι σουλφονυλουρίες συνδέονται στο SUR1 υποδοχέα στην ε-πιφάνεια του β-κυττάρου του παγκρέατος. Η σύνδεση αυτή διεγεί-ρει το κλείσιμο των ATP-ευαίσθητων διαύλων καλίου (KATP), την εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης, το άνοιγμα ειδικών διαύλων ασβεστίου, την είσοδο ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο και την α-πελευθέρωση ινσουλίνης από τα εκκριτικά κοκκία του β-κυττάρου. Ωστόσο οι KATP δίαυλοι είναι παρόντες τόσο στα μυοκαρδιακά κύτταρα, όσο και στα αρτηριακά λεία μυϊκά κύτταρα. Μετά από μυοκαρδιακή ισχαιμία μικρής διάρκειας παρατηρείται διάνοιξη αυ-τών των δίαυλων με αποτέλεσμα αυξημένη έξοδο ιόντων Κ+ και μειωμένη είσοδο ιόντων Ca2+ μέσα στα μυοκαρδιακά κύτταρα, που οδηγεί σε μειωμένη διάρκεια του δυναμικού δράσης, μείωση της συ-σταλτικότητας, μειωμένη κατανάλωση ενέργειας από το μυοκάρδιο και αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων αγγείων. Έτσι το μυοκάρδιο


μεταπίπτει σε κατάσταση μειωμένης λειτουργικότητας, μειώνει τις μεταβολικές του ανάγκες και καθίσταται ανθεκτικότερο στις επι-δράσεις μιας επερχόμενης σοβαρότερης ισχαιμίας. Το φαινόμενο αυτό της ισχαιμικής προπόνησης (ischemic preconditioning) μπορεί να αποτρέψει την εκτεταμένη νέκρωση μετά από ένα οξύ έμφραγ-μα του μυοκαρδίου. Θεωρείται πιθανό ότι η δυσμενής δράση των SU στο μυοκάρδιο οφείλεται στην αναστολή της λειτουργίας των ΚΑΤP, η οποία εμποδίζει το preconditioning. Η πρώτη αναφορά για τη δράση αυτή των SU προήρθε από παλαιότερη μελέτη, στην ο-ποία η χορήγηση γλιβενκλαμίδης πριν από αγγειοπλαστική διάνοι-ξη των στεφανιαίων συνδεόταν με μεγαλύτερο καρδιακό πόνο λόγω άμβλυνσης του καρδιοπροστατευτικού μηχανισμού της ισχαιμικής προπόνησης. Παρόμοια αποτελέσματα για την επίδραση των SU στη μετεμφραγματική περίοδο προήρθε από μια μικρή μελέτη ασθενών με ΣΔτ2, στην οποία η θεραπεία με SU συνδέθηκε με αυξημένη εν-δονοσοκομειακή θνητότητα μετά από αγγειοπλαστική λόγω οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΟΕΜ). Σε μια μετα-ανάλυση της με-λέτης DIGAMI (Diabetes mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction study) το όφελος των ασθενών που εντάχτη-καν στην ομάδα της εντατικής ινσουλινοθεραπείας αποδόθηκε στη διακοπή των αντιδιαβητικών δισκίων, κυρίως σουλφονυλουριών). Στα μυοκαρδιακά κύτταρα οι KATP δίαυλοι ανευρίσκονται σε δύο σημεία: στη μεμβράνη του σαρκειλήμματος και στη μεμβράνη των μιτοχονδρίων. Από μελέτες σε πειραματικά μοντέλα προέκυψε ότι οι μιτοχονδριακοί ΚATP δίαυλοι είναι αυτοί που κυρίως εμπλέκο-νται στη διεργασία του preconditioning. Η γλιβενκλαμίδη έχει δει-χθεί ότι αποκλείει τους υποδοχείς KATP τόσο στην επιφάνεια του σαρκειλήμματος, όσο και τους μιτοχονδριακούς, ενώ η γλιμεπιρίδη δε φαίνεται να επηρεάζει τους μιτοχονδριακούς ΚATP διαύλους. Σε μια μελέτη σε διαβητικά ποντίκια, η γλιβενκλαμίδη προκάλε-σε μεγαλύτερο ισχαιμικό έμφρακτο και επιβάρυνση της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα σε σχέση με τη γλικλαζίδη. Επίσης η γλιμεπιρίδη διατήρησε το preconditioning κατά τη διάρκεια αγγει-οπλαστικής σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο σε σχέση με τη γλιβενκλαμίδη. Τα δεδομένα αυτά έχουν οδηγήσει στη σύσταση αποφυγής χορήγησης αυτού του φαρμάκου ειδικά σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και οξύ στεφανιαίο επεισόδιο. Αντιθέτως οι νεό-


τερες SU γλιμεπιρίδη και γλικλαζίδη δε φαίνεται να παρεμβάλλο-νται τόσο ανασταλτικά στους καρδιοπροστατευτικούς μηχανισμούς.

Ωστόσο οι SU έχουν δειχθεί να διαθέτουν επίσης αντιαρρυθ-μική δράση. Σε πειραματικά μοντέλα πρόκλησης ισχαιμία, οι SU μείωσαν τα επεισόδια και τη διάρκεια κοιλιακής ταχυκαρδίας. Σε ασθενείς με ΣΔτ2 που εισήχθησαν για ΟΕΜ, η ομάδα των ασθενών που λάμβανε γλιβενκλαμίδη παρουσίασε σημαντικά μικρότερα πο-σοστά κοιλιακού πτερυγισμού σε σχέση με τους ασθενείς που λάμ-βαναν δίαιτα ή άλλη αντιδιαβητική αγωγή, καθώς και σε σχέση με τους μη διαβητικούς ασθενείς. Ως εκ τούτου δεν είναι ακόμα εφικτή η εξαγωγή ενός τελικού συμπεράσματος για τη συσχέτιση μεταξύ SU και καρδιοαγγειακών επιπλοκών.

Στη μεγάλη μελέτη UKPDS η ομάδα που έλαβε αρχικά σουλφο-νυλουρία δεν παρουσίασε αύξηση των καρδιοαγγειακών επεισοδίων, ενώ στη συνέχεια της μελέτης (παρακολούθηση των ασθενών της με-λέτης μετά το τέλος της) εμφάνισε στατιστικά σημαντική μείωση των καρδιοαγγειακών επεισοδίων. Πολλές αναδρομικές αναλύσεις βάσεων δεδομένων αναδεικνύουν αύξηση των καρδιοαγγειακών επεισοδίων με τις σουλφονυλουρίες, αλλά αναδεικνύουν και διαφορές μεταξύ των φαρμάκων αυτής της ομάδας. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων καρδιοαγγειακών επεισοδίων φαίνεται να είναι μεγαλύτερη με τη γλιβενκλαμίδη, ενώ η μελέτη ADVANCE με στρατηγική θεραπείας βασισμένη στη γλικλαζίδη ανέδειξε καρδιοαγγειακή ασφάλεια (και τάση μείωσης των μακροαγγειακών επεισοδίων) με ταυτόχρονη επί-τευξη ευγλυκαιμίας χωρίς σημαντικό αριθμό υπογλυκαιμιών.

Η γλικλαζίδη αποτελεί σήμερα τη σουλφονυλουρία επιλογής στη θεραπευτική στρατηγική αντιμετώπισης του ΣΔ.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4 (ΓΛΙΠΤΙΝΕΣ)

Η νέα αυτή κατηγορία αναδεικνύεται σε εξαιρετικά δημοφιλή κα-τηγορία αντιδιαβητικών δισκίων κυρίως λόγω της ευκολίας χρήσης τους και της απουσίας σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Παράλ-ληλα τα φάρμακα αυτά δεν αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμιών ή πρόσκτησης σωματικού βάρους. Η μετα-ανάλυση μελετών φάσης ΙΙ και ΙΙΙ με τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας έδειξε μείωση των καρδιοαγ-γειακών επεισοδίων. Η αναδρομική όμως αυτή ανάλυση αφορούσε τις


μελέτες αποτελεσματικότητας που ήταν μικρής σχετικά διάρκειας και αφορούσαν πληθυσμό χαμηλού ή μέσου καρδιοαγγειακού κινδύνου.

Οι ελεγκτικοί οργανισμοί, και κυρίως ο FDA, απαιτούν από το 2008 μελέτες καρδιοαγγειακής ασφάλειας των νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων που κυκλοφορούν ή θα κυκλοφορήσουν. Η απαίτηση αυτή ήταν συνέπεια κυρίως της απόσυρσης της ροσιγλιταζόνης λόγω ενδεί-ξεων αύξησης των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου από μετα-αναλύσεις προηγούμενων μελετών με τη χρήση του. Τα αντιδιαβητικά φάρμακα μέχρι τότε εγκρίνονταν μόνο βάσει της μείωσης της HbA1c, αποδει-κνύοντας δηλαδή μόνο τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Η κα-τηγορία των αντιδιαβητικών φαρμάκων που πρώτη συμμορφώθηκε με αυτή την οδηγία ήταν αυτή των γλιπτινών. Οι τρεις μελέτες που ήδη δημοσιεύτηκαν ήταν οι SAVOR-TIMI, EXAMINE και TECOS με τις: σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη και σιταγλιπτίνη αντίστοιχα (Εικόνα 1).

Οι μελέτες αυτές αφορούσαν πληθυσμούς υψηλού κινδύνου (Ει-κόνα 2). Και στις τρεις μελέτες αποδείχθηκε η καρδιοαγγειακή α-σφάλεια των φαρμάκων (πρωτογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο: καρδιοαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο ΑΕΕ). Στη μελέτη SAVOR-TIMI παρατηρήθηκε όμως αύξηση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια στην ομάδα

EXAMINE 6.5-11.0

HbA1cΕύρος, %

Διάρκεια θεραπείας(στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας)

ΠρωτεύονΤελικό σημείο

6.5-12.0

6.5-8.0TECOS

Τυχαιοποίηση Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έως το Έτος 4Διάμεση διάρκεια παρακολούθησηςα

SAVOR-TIMI

ΚΑ θάνατος,Μη θανατηφόρο ΕΜ, ήΜη θανατηφόρο ΑΕΕ

ΚΑ θάνατος,Μη θανατηφόρο ΕΜ, ήΜη θανατηφόρο ΑΕΕ

ΚΑ θάνατος,Μη θανατηφόρο ΕΜ,

Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ήΑΣ που χρήζει νοσηλείας

Αλογλιπτίνη

Εικονικό φάρμακοΤ

Σαξαγλιπτίνη


Σιταγλιπτίνη


Εικόνα 1. Μελέτες καρδιοαγγειακής ασφάλειας με τους αναστολείς DPP-4. ΚΑ: Καρδιοαγγειακός, ΕΜ: Έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ: Ανεπιθύμητο σύμβαμα, ΚΑΝ: Καρδιοαγγειακή νόσος.


της σαξαγλιπτίνης (προκαθορισμένο δευτερογενές τελικό σημείο). Η μελέτη ΕΧΑΜΙΝΕ και περισσότερο η μελέτη TECOS ήταν κα-θησυχαστικές, γιατί δεν εμφάνισαν παρόμοιο αποτέλεσμα. Ειδικά η μελέτη της σιταγλιπτίνης (TECOS) απέδειξε ότι η νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια δε διέφερε μεταξύ των ομάδων σε προκα-θορισμένο δευτερογενές τελικό σημείο. Με βάση αυτά τα αποτελέ-σματα προκρίνεται η αποφυγή της σαξαγλιπτίνης σε άτομα με καρ-διακή ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη.

ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ GLP-1

Οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1 (γλυκαγονόμορφο πεπτί-διο τύπου 1) ή μιμητικά GLP-1 μιμούνται τη δράση του ενδογενούς και προάγουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης, καθώς και την καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης. Τα φάρμακα αυτά μειώνουν την όρεξη, ενώ προάγουν τον κορεσμό. Τα βραχείας δράσης φάρμακα της κατηγορίας (γευματικοί αγωνιστές: εξενατίδη και λιξισενατίδη) καθυ-στερούν επίσης τη γαστρική κένωση. Η διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου για μεγάλο διάστημα σε μελέτες πιθανώς υποδηλώνει επίδρα-ση στη λειτουργία των β κυττάρων ενισχύοντας την ινσουλινοέκκριση.

Δράσεις των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας έχουν επίσης πε-ριγραφεί σε κύτταρα του μυοκαρδίου, των νεφρών, του ενδοθηλίου των αγγείων, καθώς και στα λεία μυϊκά κύτταρα των αρτηριών. Οι δράσεις αυτές υποδηλώνουν ενδεχόμενη θετική επίδραση στον κίν-δυνο καρδιοαγγειακών επεισοδίων. Παράλληλα, ειδικά τα μακράς δράσης ανάλογα προκαλούν μικρή αύξηση των σφυγμών, γεγονός ενδεχομένως δυσμενές για το καρδιοαγγειακό σύστημα.

Παράγοντεςκινδύνου

Σταθερή στεφανιαία νόσοςΚαρδιοαγγειακή νόσος

Περιφερική αγγειακή νόσος

Ασθενείς μετά απόοξύ στεφανιαίο

Αλογλιπτίνη EXAMINE(Ν=5380)1

ΟΣΣ εντός 15-90 ημερώνΣαξαγλιπτίνη SAVOR-TIMI (Ν=16.492)2

Προϋπάρχουσα ΚΑΝ ή πολλαπλοίπαράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ

Σιταγλιπτίνη TECOS (Ν=~14.000)3

Προϋπάρχουσα ΚΑΝ

Εικόνα 2. Πληθυσμοί μεγάλων μελετών.


Πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ELIXA με τη λιξισενατίδη, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του FDA, που απέδει-ξαν την καρδιοαγγειακή ασφάλεια του φαρμάκου. Αναμένονται τα αποτελέσματα των μελετών και των υπόλοιπων φαρμάκων της κατη-γορίας. (Μελέτη LEADER –liraglutide–, μελέτη EXSCEL –exenatide LR–, μελέτη SUSTAIN 6 –semaglutide–, και REWIND –dulaglutide).

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΓΛΥ-ΚΟΖΗΣ (ΓΛΙΦΛΟΖΙΝΕΣ, SGLT2 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ)

Οι αναστολείς των συμμεταφορέων του νατρίου και της γλυκό-ζης τύπου 2 (γλιφλοζίνες) είναι η νεότερη κατηγορία αντιδιαβητι-κών δισκίων. Τα φάρμακα αυτά προάγουν τη νεφρική απέκκριση γλυκόζης. Παράλληλα μειώνουν το σωματικό βάρος και την αρτηρι-ακή πίεση. Αυξάνουν τα επίπεδα τόσο της LDL, όσο και της HDL.

Η πρώτη μελέτη καρδιοαγγειακής ασφάλειας που ανακοινώθη-κε για φάρμακο αυτής της κατηγορίας ήταν η μελέτη EMPA REG με την εμπαγλιφλοζίνη και ήταν απρόσμενα θετική. Η χορήγηση ε-μπαγλιφλοζίνης μείωσε στατιστικά το σύνθετο πρωτογενές καταλη-κτικό σημείο κατά 14% (καρδιοαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο ΑΕΕ). Η ευνοϊκή δράση του φαρμάκου αφορούσε μείωση των καρδιοαγγειακών θανάτων κατά 48%, ενώ μείωσε και την ολική θνητότητα κατά 32%. Τέλος παρατη-ρήθηκε σημαντικά μειωμένη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35%. Ο μηχανισμός των ευνοϊκών επιδράσεων δεν είναι απόλυτα ξε-κάθαρος και αποτελεί αντικείμενο συζήτησης και έρευνας. Η «διου-ρητική» υπόθεση είναι κυρίαρχη μαζί με τις θετικές επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση και στο σωματικό βάρος. Με ιδιαίτερο ενδιαφέρον αναμένονται τα αποτελέσματα των μελετών των άλλων φαρμάκων της κατηγορίας (CANVAS με την καναγλιφλοζίνη, DECLARE με τη δαπαγλιφλοζίνη και NCT01986881 με την ερταγλιφλοζίνη).

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

Η χρήση της ινσουλίνης και των διάφορων σχημάτων χορήγησής της συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμιών και αύξησης του σωματικού βάρους. Η προοπτική μελέτη ΩRIGIN απέδειξε πως η πρώ-


ιμη χορήγηση γλαργινικής ινσουλίνης είναι ασφαλής, όσον αφορά στις επιδράσεις στα καρδιοαγγειακά επεισόδια. Εξάλλου η μεγάλη μελέτη UKPDS έδειξε ότι η ομάδα των ασθενών που έλαβαν εξαρχής ινσου-λίνη παρουσίασαν μετά από αρκετά χρόνια (στη φάση της παρακολού-θησης των ασθενών μετά το τέλος της μελέτης) καρδιοαγγειακό όφελος.

Σε αντίθεση με αυτές τις μελέτες, πολλές αναδρομικές ή case-control μελέτες αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο καρδιοαγγειακών επει-σοδίων με την ινσουλίνη. Η ορμόνη έχει τόσο προστατευτικές δρά-σεις (κυρίως συσχετιζόμενες με την επιτυγχανόμενη ευγλυκαιμία), όσο και δυσμενείς δράσεις στο καρδιοαγγειακό (προ-αθηρογόνες). Η ινσουλίνη προάγει την de novo λιποσύνθεση στο ήπαρ, ενώ διε-γείρει μιτωτικές δράσεις στο αγγειακό τοίχωμα.

Σε μελέτες εντατικής ρύθμισης της γλυκόζης σε άτομα με αυξη-μένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο (ACCORD, VADT) η απουσία ευνοϊ-κών επιδράσεων ή ακόμα και η αύξηση των θανάτων στην ACCORD στην ομάδα της εντατικής θεραπείας προβληματίζει για τη θεραπευ-τική χρήση της ινσουλίνης ως μέσου αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου (υπογλυκαιμίες, αύξηση σωματικού βάρους, προαγωγή της απόπτω-σης των μυοκαρδιακών κυττάρων).


1. Azim S, Baker WL, White WB. Evaluating cardiovascular safety of novel therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Curr Cardiol Rep 2014, 16: 541

2. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005, 366: 1279-1289

3. Dziuba J, Alperin P, Racketa J, Iloeje U, Goswami D, Hardy E, et al. Modeling effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin treatment versus standard diabetes therapy on cardiovascular and microvascular outcomes. Diabetes Obes Metab 2014, 16: 628-635

4. Ferrannini E. The target of metformin in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014, 371: 1547-1548

5. Ferrannini E, DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on car-diovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J 2015, 36: 2288-2296

6. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al.


TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373: 232-242

7. Handelsman Y. Potential place of SGLT2 inhibitors in treatment para-digms for type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract 2015, 21: 1054-1065

8. Kappel BA, Marx N, Federici M. Oral hypoglycemic agents and the heart failure conundrum: Lessons from and for outcome trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015, 25: 697-705

9. Mogensen UM, Andersson C, Fosbøl EL, Schramm TK, Vaag A, Scheller NM, et al. Cardiovascular safety of combination therapies with incretin-based drugs and metformin compared with a combination of metformin and sulphonylurea in type 2 diabetes mellitus--a retrospective nationwide study. Diabetes Obes Metab 2014, 16: 1001-1008

10. Monami M, Balzi D, Lamanna C, Barchielli A, Masotti G, Buiatti E, et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007, 23: 479-484

11. Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfo-nylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013, 15: 938-953

12. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012, 367: 319-328

13. Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, Hung AM, Liu X, Murff HJ, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA 2014, 311: 2288-2296

14. Schernthaner G, Chilton RJ. Cardiovascular risk and thiazolidinediones-what do meta-analyses really tell us? Diabetes Obes Metab 2010, 12: 1023-1035

15. Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med 2008, 168: 2070-2080

16. Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Feath-erstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015, 3: 43-51

17. Son JW, Kim S. Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors and the Risk of Car-diovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes: A Tale of Three Studies. Diabetes Metab J 2015, 39: 373-383

18. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352: 854-865

19. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Out-comes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373: 2117-2128

Η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στην πρόληψη και αντιμετώπιση της διαβητικής μακροαγγειοπάθειας

Α.Ι. Μελιδώνης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Παρά τη μεγάλη εξέλιξη τα τελευταία χρόνια στην αντιμετώπιση των μειζόνων παραγόντων κινδύνου και του διαβήτη (ΣΔ), ο διαβή-της εξακολουθεί να συνδέεται με αξιοσημείωτα σημαντική αύξηση θνησιμότητας. Mετα-ανάλυση 102 μελετών έδειξε ότι ακόμη και μετά από προσαρμογή προς όλους τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου τα άτομα με διαβήτη παρουσιάζουν διπλάσιο κίνδυνο στεφανιαίας νοσηρότητας και θνησιμότητας. Πολλές τυχαιοποιημένες μελέτες, όπως και η ATT (Antithrombotic Trialist) Collaboration μετα-ανά-λυση, τεκμηρίωσαν επίσης ότι ο 10ετής κίνδυνος μειζόνων καρδιο-αγγειακών συμβαμάτων στα άτομα με διαβήτη χωρίς γνωστή καρ-διοαγγειακή νόσο είναι περίπoυ 18%, συγκριτικά με 5% που είναι ο αντίστοιχος κίνδυνος ατόμων χωρίς διαβήτη. Τελικά παρά τις ρωγμές που έχει υποστεί τα τελευταία χρόνια η θεωρία του ισοδύναμου (ο διαβήτης είναι, από πλευράς αγγειακής επιβάρυνσης, ισοδύναμος με στεφανιαία νόσο) είναι αναμφισβήτητο ότι ο διαβήτης ευοδώνει και επιταχύνει την εξέλιξη της αθηρωματικής διαδικασίας, αυξάνο-ντας ιδιαίτερα τον κίνδυνο καρδιοαγγειακών επιπλοκών. Οι προ-σπάθειες έτσι, αναμενόμενα, της ιατρικής κοινότητας εστιάζονται στην πλέον αποτελεσματική πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων των διαβητικών. Επειδή δε τα οφέλη μόνο από την εντατική αντιυπεργλυκαιμική και αντιυπερτα-σική αγωγή δε φαίνονται να είναι κρίσιμης σημασίας (ιδιαίτερα στο πλαίσιο της δευτερογενούς πρόληψης), όλες οι προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί στην πολυπαραγοντική, ολιστική παρέμβαση. Στην

326 Α.Ι. Μελιδώνης

πρώιμη δηλαδή εντατική αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κιν-δύνου και όλων των καταστάσεων που ευνοούν την ανάπτυξη της μακροαγγειοπαθητικής νόσου στους διαβητικούς.

Σε αυτά τα πλαίσια είναι κρίσιμης σημασίας η αντιμετώπιση της «υπερπηκτικής» ή «προθρομβωτικής» κατάστασης που παρατηρείται στο διαβήτη. Η υπεργλυκαιμία ευνοεί την ανάπτυξη πηκτικών διατα-ραχών (αύξηση των επιπέδων θρομβίνης, ινωδογόνου, παράγοντα VII, παράγοντα von Willebrand, μείωση της αντιθρομβίνης, της πρωτεΐνης C, της θρομβομοντουλίνης κ.λπ.), ινωδολυτικών διαταραχών (αύξηση του αναστολέα του ενεργοποιητή πλασμινογόνου [PAI] κ.λπ.) και δυ-σλειτουργίας των αιμοπεταλίων (μειωμένη παραγωγή ΝO, αυξημένη ενδοαιμοπεταλιακή συγκέντρωση ασβεστίου, αυξημένη δραστηριό-τητα πρωτεϊνικής κινάσης C, αυξημένη έκφραση γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa στο τοίχωμα των αιμοπεταλίων με συνέπεια να ευνοείται η δημι-ουργία θρόμβου) (Εικόνα 1). Την αιμοπεταλιακή δυσλειτουργία και τη συνεπαγόμενη αυξημένη θρομβωτικότητα των διαβητικών επιτεί-νουν και άλλες συμπαρομαρτούσες μεταβολικές διαταραχές επί δια-βήτη, όπως η αυξημένη φλεγμονή, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, η αυξημένη οξειδωτική καταπόνηση κ.λπ. Συμπερασματικά επί διαβή-τη η αυξημένη πηκτικότητα, η μειωμένη ινωδόλυση, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και η διαταραγμένη λειτουργία αιμοπεταλίων (υπε-ραντιδραστικότητα) ευνοούν την ανάπτυξη ιδιαίτερα θρομβογόνου περιβάλλοντος. Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία φαίνεται επομένως να είναι βασική συνιστώσα της πολυπαραγοντικής καρδιοαγγειακής πρόληψης επί διαβήτη, αφού θα μειώσει την αυξημένη θρομβωτικό-τητα του διαβήτη, άρα και τον κίνδυνο καρδιοαγγειακών επιπλοκών.

ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Tα δεδομένα των μελετών τουλάχιστον για τη δευτερογενή πρό-ληψη, την πρόληψη δηλαδή νέων καρδιοαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς που έχουν ήδη ιστορικό εμφράγματος ή καρδιοαγγειακής νόσου είναι απολύτως συνηγορητικά για τη χρήση μικρής δόσης α-σπιρίνης (80-160 mg/ημερησίως). Ενδεικτικά η ATT Collaboration μετα-ανάλυση έδειξε σημαντική μείωση 20% των μειζόνων αγγεια-κών συμβαμάτων στους διαβητικούς με ιστορικό καρδιοαγγειακής νόσου που λαμβάνουν ασπιρίνη. Για το λόγο αυτό οι μεγάλες επι-

Η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στο διαβήτη 327

στημονικές εταιρείες ADA, AACE, IDF συνιστούν χορήγηση ασπι-ρίνης 75-160 mg/ημ. σε όλα τα άτομα με ΣΔ και ιστορικό καρδιοαγ-γειακής νόσου (επίπεδο κατευθυντήριων οδηγιών Α).

Προβληματισμός υπάρχει για τη γενίκευση χορήγησης ασπιρίνης στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης στα άτομα με ΣΔ. Δύο μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες την τελευταία διετία είναι κυρί-ως υπεύθυνες για αυτό τον προβληματισμό. Η πρώτη, μια Ιαπωνική μελέτη (η JPAD), έδειξε ότι η χορήγηση ασπιρίνης (80-100 mg/ημ.) στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης (για 4.5 έτη) συνοδεύτηκε με μη σημαντική μείωση κατά 20% των μειζόνων πρωτογενών καταληκτι-κών σημείων (συμβαμάτων) συγκριτικά με μάρτυρες. H μείωση αυτή όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η δεύτερη μελέτη, μια Σκοτι-κή μελέτη (η POPADAD), επίσης δεν έδειξε σημαντική μείωση του

ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

Αυξημένη έκφρασηp-selection

Επηρεασμένη ανταπόκρισησε NO και PG-12 Παχυσαρκία


Φλεγμονή

Αιμοπετάλια

Αυξημένο turnoverαιμοπεταλίων

Αυξημένο ενδοκυττάριο Ca++

Υπερρύθμιση P2Y12

Οξειδωτικό stress

Αυξημένη έκφρασηp-selection και GP

Αυξημένη παραγωγήιστικού παράγοντα

Μειωμένη παραγωγήNO και PGI2

ΕνδοθηλιακήδυσλειτουργίαIRS - εξαρτώμενοι

παράγοντες: Αυξημένηενδοκυττάρια Ca++

Αποκοκκίωση

Ωσμωτική δράση

Η2Ο

Μειωμένη ρευστότηταμεμβράνης

με γλυκοζυλίωσητων πρωτεϊνών

επιφάνειας

Δραστηριοποίησητης PKC

ΜΕΙΩΜΕΝΗΙΝΣΟΥΛΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

ΣΥΝΟΔΕΣΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

ΑΛΛΕΣΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

PKC IRS-1

ADP

TF

NO PGI2

P2Y12Ca++

RDS/NDS

Εικόνα 1. Μηχανισμοί που συμβάλλουν στις διαταραχές των αιμοπεταλίων στο ΣΔ


κινδύνου ανάπτυξης καρδιοαγγειακών επιπλοκών με τη χορήγηση ασπιρίνης στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης. Η πλέον πρόσφατη μετα-ανάλυση 9 μελετών (102.621 άτομα) έδειξε μείωση 20% των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων μυοκαρδίου στα άτομα που έπαιρναν α-σπιρίνη αλλά όχι μείωση των θανάτων, των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και των περιστατικών καρκίνου. Όμως η ίδια μετα-ανά-λυση (αντίστοιχα και οι προηγούμενες) τεκμηρίωσε αυξημένο κίνδυνο 30% εσωτερικών αιμορραγιών (κυρίως γαστρεντερικών) με τη λήψη ασπιρίνης. Έτσι οι δείκτες που αξιολογούν το όφελος (ΝΝΤ) και τη βλάβη (ΝΝΗ) από τη θεραπευτική παρέμβαση είναι ΝΝΤ = 120 και ΝΝΗ = 73 (και στα άτομα με ΣΔ).

Τα δεδομένα αυτά προκάλεσαν αμφιλεγόμενα και αμφίσημα συ-μπεράσματα ως προς την αναγκαιότητα χορήγησης αντιαιμοπεταλια-κής αγωγής στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης. Η Ευρωπαϊκή Καρ-διολογική Εταιρεία (ESC) το 2012 δε συνιστά πλέον χορήγηση αντι-αιμοπεταλιακής αγωγής στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης, ούτε καν στα άτομα με ΣΔ. Η US Preventive Services Task Force συστήνει (Guidelines) όλοι οι διαβητικοί άνδρες ηλικίας 45-79 ετών και οι δια-βητικές γυναίκες ηλικίας 55-79 ετών να λαμβάνουν μικρή δόση ασπι-ρίνης στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης (με την προϋπόθεση ότι το εκτιμώμενο όφελος υπερβαίνει την πιθανή βλάβη αιμορραγιών, άρα στους έχοντες έλκος ή αιμορραγικές διαταραχές απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή). Η ADA (Αμερικάνικη Διαβητολογική Εταιρεία) εξάλλου από το 2010 συστήνει χορήγηση ασπιρίνης 80-150 mg/ημ. στους άνδρες ηλικίας > 50 ετών και στις γυναίκες >60 ετών με έναν τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου. Ουσιαστικά η ADA στο πλαίσιο της ατομικής αξιολόγησης του καρδιοαγγειακού κινδύνου που από 3ετίας προτεί-νει για κάθε άτομο με ΣΔ συστήνει χορήγηση ασπιρίνης πρωτογενώς σε όλους τους διαβητικούς ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου (με κατά Framingham risk score αξιολόγηση). Στην ίδια κατεύθυνση της εξα-τομίκευσης στη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην πρωτογε-νή πρόληψη είναι και οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της ΕΔΕ (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία) το 2013, που συστήνουν ότι: Οι διαβητικοί άνδρες > 50 ετών και οι διαβητικές γυναίκες >60 ετών με έναν τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνουν αντι-αιμοπεταλιακή αγωγή υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν κίνδυνο αιμορραγίας από το πεπτικό (Πίνακας 1).


ΑΛΛΟΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η κλοπιδογρέλη (αναστολέας του αιμοπεταλιακού υποδοχέα P2Y12) έχει δειχθεί –κυρίως στη γνωστή μελέτη CAPRIE– ότι μει-ώνει τα καρδιοαγγειακά συμβάντα στα άτομα με ΣΔ. Η έλλειψη πολλών συγκριτικών μελετών σε σχέση με την ασπιρίνη, το κόστος, η συχνή παρουσία αντίστασης στην κλοπιδογρέλη, ο μεταβολισμός της μέσω συστήματος κυτοχρωμάτων P 450 (σύστημα ενζύμων στο ήπαρ) μέσω του οποίου και πολλοί άλλοι παράγοντες μεταβολίζο-νται, εμπόδισαν στην ανάδειξή της ως τον κύριο αντιαιμοπεταλια-κό παράγοντα. Πάντως συνιστάται η χορήγησή της, όταν υπάρχει αντένδειξη ή δυσανεξία στην ασπιρίνη. Επίσης συνιστάται η συγχο-ρήγηση με ασπιρίνη μετά από οξύ στεφανιαίο επεισόδιο (ΟΣΕ) και για διάρκεια ενός έτους, όπως επίσης ενδείκνυται διπλή αντιαιμο-πεταλιακή αγωγή (ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη) για ένα έτος μετά από αγγειοπλαστική με τοποθέτηση επικαλυπτόμενου stent (Drug eluting stent) ή για τρεις μήνες μετά από τοποθέτηση bare stent (Πίνακας 2). Εάν η συγχορήγηση ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης θα μπορούσε

Πίνακας 1.

Ασπιρίνη - Πρωτογενής πρόληψηPosition Statement of ADA, AHA and the ACCF

Συνιστάται η χορήγηση ασπιρίνης (75-162 mg) στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή τύπο 1, υψηλού καρδιοαγγειακού κινδύνου (10ετής κίνδυνος >10%) και που δε διατρέ-χουν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας συμπεριλαμβανόμενων ανδρών ηλικίας >50 ετών και γυναικών >60 ετών, με τουλάχιστον έναν ή περισσότε-ρους επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου: 1) κάπνισμα, 2) αρτηριακή υπέρταση, 3) δυσλιπιδαιμία, 4) οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιοαγ-γειακής νόσου ή 5) αλβουμινουρία (C)1,2

1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2013, 36(Suppl 1): S11-S662. Nicolucci A, Standl E. Diabetes Care 2011, 34: S150


να συσταθεί περισσότερο συστηματικά στο πλαίσιο της δευτερο-γενούς πρόληψης ή στους ασθενείς υψηλού κινδύνου στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης, εξετάστηκε στη μελέτη CHARISMA. Δε διαπιστώθηκε επιπλέον όφελος από τη συγχορήγηση, ενώ υπήρξε αύξηση των ανεπιθύμητων γαστρεντερικών αιμορραγιών.

Την τελευταία δεκαετία στη θεραπευτική φαρέτρα έχουν προ-στεθεί και άλλοι αναστολείς P2-Y12 (Πίνακας 3). H πρασουγρέλη (μέλος και αυτή της οικογένειας των θειενοπυριδινών), η τικαγρε-λόρη και η καγρελόρη (μη θειενοπυριδίνες). Η πρασουγρέλη χαρα-κτηρίζεται από μη αναστρέψιμη αναστολή του P2-Y12 και ηπατικό μεταβολισμό, ενώ η τικαγρελόρη και η καγρελόρη από αναστρέψιμη αναστολή του P2-Y12, άμεσο χρόνο δράσης και μη ηπατικό μετα-βολισμό. Η πρασουγρέλη στη μεγάλη τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη TRITON-TIMI38 έδειξε σημαντική μείωση των σύνθετων καταληκτικών σημείων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύμβαμα (στο

Πίνακας 2. Antiplatelet therapy in patients with diabetes

ESC GUIDELINES 2013

Recommendations Class Level

Antiplatelet therapy with aspirin in DM-patients at low CVD risk is not recommended

III A

Antiplatelet therapy for primary prevention may be considered in high risk patients with DM on an individual basis

IIb C

Aspirin at a dose of 75-160 mg/day is recommended as secondary prevention in DM

I A

A P2Y12 receptor blocker is recommended in patients with DM and ACS for 1 year and in those subjected to PCI (duration depending on stent type). In patients with PCI for ACS preferably prasugrel or ticagrelor should be given

I A

Clopidogrel is recommended as an alternative antiplatelet therapy in case of aspirin intolerance

I B

Ryden L, et al. EHJ August 30, 2013


διαβητικό πληθυσμό σε πρασουγρέλη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη υπήρξε μείωση 30% του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, μείωση 48% της θρόμβωσης του stent και όχι διαφορά στις μείζονες αιμορραγίες). Ο αναστρέψιμος αναστο-λέας P2-Y12 τικαγρελόρη (φόρτιση με 180 mg και συντήρηση 90 mg ΅ 2) δοκιμάστηκε στην πολυκεντρική μελέτη PLATO σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς με ΟΣΕ. Υπήρξε (και στους δια-βητικούς ασθενείς) στατιστικά σημαντική μείωση (κατά 20%) του σύνθετου καταληκτικού σημείου αλλά και της ολικής θνητότητας, χωρίς διαφορές στις μείζονες αιμορραγίες.

Μετά τα δεδομένα των μελετών TRITON και PLATO η ESC (Ευ-ρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία) συστήνει μετά από οξύ έμφραγ-μα του μυοκαρδίου ή μετά από αγγειοπλαστική συνδυασμό ασπιρί-νης και πρασουγρέλης ή τικαγρελόρης (οδηγίες ESC για OΣΣ 2015). Σύγκριση δε μεταξύ πρασουγρέλης και τικαγρελόρης (ως προσθήκη στην ασπιρίνη) σε διαβητικούς ασθενείς με ΟΣΕ τεκμηρίωσε (μετά από ένα μήνα αγωγής) μικρότερη αιμοπεταλιακή αντιδραστικότη-

Πίνακας 3. Οι αναστολείς P2Y12 στην τρέχουσα κλινική πρακτική

Φάρμακα Οδός χορήγησης

Βιοδιαθε-σιμότητα

Αναστολή υποδοχέα

Χρόνος έως μέγιστη αναστολή

αιμοπεταλίων

Κλινική εφαρμογή

Κλοπιδο-γρέλη

per os Προφάρμακο Μη ανα-στρέψιμη

Ποικίλες PCI, ΟΣΣ, ΑΕΕ και

δευτεροπαθής πρόληψη

Πρασου-γρέλη

per os Προφάρμακο Μη ανα-στρέψιμη

2 ώρες ΟΣΣ με PCI

Τικαγρε-λόρη

per os Άμεση δράση

Αναστρέ-ψιμη

2 ώρες ΟΣΣ

Καγρε-λόρη

Ενδο-φλέβια

Άμεση δράση

Αναστρέ-ψιμη

30 λεπτά PCI

ΟΣΣ: Οξέα στεφανιαία σύνδρομα


τα με την τικαγρελόρη, με αποτέλεσμα μετά από ένα μήνα αγωγής η δοκιμασία λειτουργικότητας αιμοπεταλίων verify now έδειξε 83% αναστολή των αιμοπεταλίων με τικαγρελόρη έναντι 65% με πρασου-γρέλη. Η καγρελόρη είναι ένας νεότερος αναστολέας P2-Y12, που είναι διαθέσιμος σε ενδοφλέβια μορφή. Έχει ταχεία έναρξη δρά-σης (μερικά δευτερόλεπτα) και μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (6 min). Σε μελέτες (CHAMPION και BRIDGE) δείχθηκε ότι η ενδοφλέβια χορήγησή της αποτελεί αποτελεσματική και ασφαλή (ισοδύναμη της κλοπιδογρέλης) εκδοχή αντιμετώπισης των ασθενών μεταξύ της δια-κοπής της από του στόματος αντιαιμοπεταλιακής αγωγής και της ε-πέμβασης PCI (αγγειοπλαστικής). Δεν υπάρχουν ιδιαίτερα δεδομένα για τους διαβητικούς ασθενείς. Τέλος στη φαρέτρα των αντιαιμοπετα-λιακών αγωγών προστέθηκε τελευταία και η βοραπαξάρη, που είναι αναστολέας των αιμοπεταλιακών υποδοχέων της θρομβίνης (PARs – protease-activated receptors). Έχει χρόνο ημιζωής 160 με 300 ώρες και μεταβολίζεται από το ηπατικό κυτόχρωμα CYP3A4. Στις μελέτες TRA-TIMI50 και TRA-CER προστέθηκε (σύγκριση με placebo) στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από ΕΜ ή στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για περιφερική αγγειοπάθεια. Υπήρξε σημαντική μείωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου κατά 13% έως 20%. Δεν υπάρ-χουν ακόμη δεδομένα για τους διαβητικούς ασθενείς.

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ

Αναμφισβήτητα η καλύτερη γνώση των παθοφυσιολογικών μη-χανισμών που αφορούν την «ανταπόκριση» των αιμοπεταλίων των διαβητικών στην ασπιρίνη μπορεί να συμβάλλει στον τεκμηριωμένο προσδιορισμό αυτών που θα ωφεληθούν από τη χορήγηση ασπιρίνης. Ιδιαίτερα θα πρέπει να απαντηθεί εάν ο διαβήτης αντιπροσωπεύει ειδική περίπτωση «αντίστασης στην ασπιρίνη» (δηλαδή αποτυχία της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της ασπιρίνης με συνέπεια όχι μεί-ωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιοαγγειακών επιπλοκών) σχετιζό-μενη με τον επιταχυνόμενο κύκλο ζωής (turnover) των αιμοπεταλί-ων με αποτέλεσμα η ανά 24ωρο δόση ίσως να είναι ανεπαρκής, για να καταστείλει αποτελεσματικά όλο το 24ωρο την κυκλοοξυγενάση (cox-1) των αιμοπεταλίων. Ήδη σε πρόσφατη μελέτη δείχθηκε ότι η χορήγηση 75 mg ασπιρίνης δις ημερησίως συγκριτικά με χορήγηση


150 mg (άπαξ ημερησίως) συνδέεται με μικρότερη βιολογική αντί-σταση των αιμοπεταλίων άρα με καλύτερη δράση στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και στη δημιουργία του θρόμβου.

Η αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έχει επικεντρωθεί τα τελευταία χρόνια στην κλοπιδογρέλη. Ο διαβήτης αποτελεί ένα από τα κύρια αίτια της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη, άρα του αυ-ξημένου κινδύνου για ένα νέο θρομβωτικό επεισόδιο (άλλα αίτια α-ντίστασης στην κλοπιδογρέλη είναι η παχυσαρκία, η προχωρημένη ηλικία, η συγχορήγηση PPIs, γενετικοί παράγοντες κ.λπ.). Η αντί-σταση στην κλοπιδογρέλη μπορεί να προσδιοριστεί με μεθόδους, οι οποίες προσδιορίζουν τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων (συσ-σώρευση των αιμοπεταλίων χρησιμοποιώντας το ADP ως αγωνιστή: μέθοδοι LTA, verify now, Multiplate κ.λπ.). Δε συνιστάται πάντως στις κατευθυντήριες οδηγίες ο λειτουργικός έλεγχος των αιμοπετα-λίων (για τη διερεύνηση αντίστασης στην ασπιρίνη ή την κλοπιδο-γρέλη), γιατί δεν υπάρχουν μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέ-τες που να αναδεικνύουν βελτίωση της κλινικής έκβασης ασθενών στους οποίους έγινε χρήση των μεθόδων αυτών. Το φαινόμενο της αντίστασης πάντως δεν παρουσιάστηκε μέχρι σήμερα στους δια-βητικούς ασθενείς που λαμβάνουν τικαγρελόρη σύμφωνα και με τη φαρμακογενετική ανάλυση που έγινε σε ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη PLATO. Επιπλέον παραμένει επιστημονικό ερωτηματικό σε ποιο βαθμό επιπρόσθετοι παράγοντες (όπως πτωχή μεταβολική ρύθμιση, είδος αντιδιαβητικής αγωγής, διάρκεια διαβήτη κ.λπ.) θα μπορούν να διαδραματίσουν ουσιαστικό ρόλο στην αιμοπεταλιακή ανταπόκριση των διαβητικών στην ασπιρίνη. Και βεβαίως η ιατρι-κή κοινότητα αναμένει τα νέα δεδομένα από τις νέες αντιαιμοπε-ταλιακές αγωγές (νέοι αναστολείς P2Y12, ανταγωνιστές υποδοχέων θρομβίνης, ανταγωνιστές υποδοχέων θρομβοξάνης κ.λπ.) και ποια θα είναι η αποτελεσματικότητά τους στους διαβητικούς ασθενείς (Πίνακας 4).

Συμπερασματικά και ανεξάρτητα από τους προαναφερθέντες προβληματισμούς, η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (και ιδιαίτερα η χο-ρήγηση ασπιρίνης) είναι ακρογωνιαίος λίθος της δευτερογενούς καρδιοαγγειακής πρόληψης στα άτομα με ΣΔ και βασική συνιστώσα της πολυπαραγοντικής πρωτογενούς προληπτικής αγωγής σε πολλές ομάδες διαβητικών.



1. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Mavronasiou E, Stavrou K, Siapika A, Tsoni E, et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with diabetes. Diabetes Care 2013, 36: 2211-2216

2. Alexopoulos D, Vogiatzi C, Stavrou K, Vlassopoulou N, Perperis A, Pentara I, et al. Diabetes mellitus and platelet reactivity in patients un-der prasugrel or ticagrelor treatment: an observational study. Cardiovasc Diabetol 2015, 14: 68

3. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al.; Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009, 373: 1849-1860

4. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, et al.; Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group,

Πίνακας 4. Σημερινές και υπό ανάπτυξη αντιαιμοπεταλιακές αγωγές

new

EHJ 2011, 32: 2922-2932


Diabetes Registry Group, Royal College of Physicians Edinburgh. The prevention of progression of arterial disease and arterial (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and anti-oxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008, 337: a1840

5. De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF, Pellegrini F, Graziano G, To-gnoni G, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009, 339: b4531

6. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010, 375: 2215-2222

7. Fedor M, Samoš M, Šimonová R, Fedorová J, Škor—ová I, Duraj L, et al. Monitoring the efficacy of ADP inhibitor treatment in patients with acute STEMI Post-PCI by VASP-P flow cytometry assay. Clin Appl Thromb Hemost 2015, 21: 334-338

8. Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Circulation 2011, 123: 798-813

9. Harper AR, Price MJ. Platelet function monitoring and clopidogrel. Curr Cardiol Rep 2013, 15: 321

10. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Έκδοση ΕΔΕ 2013

11. Laine M, Frère C, Toesca R, Berbis J, Barnay P, Pansieri M, et al. Ticagrelor versus prasugrel in diabetic patients with an acute coronary syndrome. A pharmacodynamic randomised study. Thromb Haemost 2014, 111: 273-278

12. Μελιδώνης Α. Σακχαρώδης Διαβήτης 2010: Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής. Εκδόσεις Γιάννη Παριζιάνου 2010, σελ. 249-265

13. Μελιδώνης Α. Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε διαβητικούς ασθενείς. Ελ-ληνικά Επιστημονικά Χρονικά. 2013, 4: 203-208

14. Nicolucci A, Standl E. Antiplatelet therapy for every diabetic person? Diabetes Care 2011, 34(Suppl 2): S150-S154

15. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N, et al.; Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008, 300: 2134-2141

16. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clini-cal practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease


Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012, 33: 1635-1701

17. Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Erqou S, Sat-tar N, et al. Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012, 172: 209-216

18. Standards of Medical Care in Diabetes 2015, ADA. Diabetes Care 2015, 38(Suppl 1): S12-S60

19. Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovas-cular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009, 150: 405-410

20. Zhang C, Sun A, Zhang P, Wu C, Zhang S, Fu M, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2010, 87: 211-218

Περιφερική αρτηριακή νόσος στο σακχαρώδη διαβήτη

Ν.Π. Παπάνας

ΟΡΙΣΜΟΣ

Η περιφερική αρτηριακή νόσος ή περιφερική αγγειακή νόσος (ΠΑΝ, peripheral arterial disease, PAD) ή περιφερική αρτηριοπάθεια ή περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια (peripheral arterial oc-clusive disease, PAOD) αποτελεί την αθηροσκληρωτικής αιτιολογίας βλάβη των λαγονίων αρτηριών και των αρτηριών των κάτω άκρων. Η βλάβη εξελίσσεται προοδευτικά με συμπτώματα και επιπλοκές από την ισχαιμία των κάτω άκρων.


Η συχνότητα της ΠΑΝ εξαρτάται από τα εξής διαγνωστικά κρι-τήρια: η συχνότητα είναι αυξημένη, όταν στον έλεγχο του πληθυσμού χρησιμοποιείται όχι μόνο το ερωτηματολόγιο αλλά και η εξέταση με Doppler. Επίσης αυξάνεται με την ηλικία: 2.5-4% σε ηλικία 40-59 ετών, 8-10% σε ηλικία 60-69 ετών και 18-20% σε ηλικία 70-79 ετών.

Στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) η ΠΑΝ είναι 3.5 έως 8.6 φορές συχνότερη. Συγκρίνοντας τους δύο τύπους του ΣΔ ορισμέ-νες μελέτες δε βρήκαν διαφορά, ενώ άλλες διαπίστωσαν τριπλάσια συχνότητα στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Έχει αναφερθεί επιπολασμός 7-9% στον προδιαβήτη και 8-38% στο ΣΔ. Στη μελέτη του Rochester διαπιστώθηκε επίπτωση 15% ετησίως σε διάρκεια ΣΔ 10 χρόνια και 45% ετησίως σε διάρκεια ΣΔ 20 χρόνια. Στη μελέτη Framingham η επίπτωση της ΠΑΝ επί ΣΔ ήταν 12.6/1000 ασθενείς ̈́ έτη στους άνδρες και 8.4/1000 ασθενείς ̈́ έτη στις γυναίκες.

338 Ν.Π. Παπάνας

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Πρόκειται για την αθηρωματική προσβολή του τοιχώματος των αρτηριών με τη βαθμιαία ανάπτυξη λιπωδών γραμμώσεων, αθηρω-ματικών πλακών και επιδεινούμενης στένωσης του αυλού. Κατά την άσκηση προκύπτουν επαναλαμβανόμενοι κύκλοι ισχαιμίας-επαναι-μάτωσης, με αποτέλεσμα την αποκοκκίωση και ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων, την αυξημένη μιτοχονδριακή παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου και, τελικά, την αυξημένη οξειδωτική καταπόνηση των ενδοθηλιακών και άλλων κυττάρων. Έτσι δημιουργείται από-πτωση μυϊκών, νευρικών και δερματικών κυττάρων και εκδηλώνε-ται η κλινική εικόνα με διαλείπουσα χωλότητα και άλγος ηρεμίας.

Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΠΑΝ περιλαμβάνουν το κάπνισμα, το ΣΔ, το άρρεν φύλο, τη μαύρη φυλή, την ηλικία, την υπέρταση, τη δυσλιπιδαιμία, την υπερπηκτικότητα, τη χρόνια νεφρική νόσο, την παχυσαρκία, τη χρόνια αγγειακή φλεγμονή κ.ά. Στους ασθε-νείς με ΣΔ οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για ΠΑΝ περιλαμβάνουν τη διάρκεια του ΣΔ, τη σοβαρή υπεργλυκαιμία, το άρρεν φύλο, την ηλι-κία, την υπέρταση, τη δυσλιπιδαιμία, την υπερπηκτικότητα, τη μικρο-λευκωματινουρία, την παχυσαρκία, τη χρόνια αγγειακή φλεγμονή κ.ά.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ - ΙΔΙΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Στα αρχικά στάδια η ΠΑΝ μπορεί να είναι ασυμπτωματική, ι-δίως όταν οι ασθενείς λόγω επαγγέλματος, τρόπου ζωής ή γενικής κατάστασης περιορίζουν την κινητικότητά τους. Αργότερα εκδηλώ-νεται το χαρακτηριστικότερο σύμπτωμα, που είναι η διαλείπουσα χωλότητα. Η τελευταία αποτελεί άλγος που τυπικά εντοπίζεται στα περιφερικότερα τμήματα των κάτω άκρων, εκλύεται με τη βάδιση σε οριζόντιο επίπεδο και υποχωρεί με την ανάπαυση.

Σε σοβαρή ΠΑΝ μπορεί να εκδηλωθεί ισχαιμικό άλγος ηρεμίας. Πρόκειται για άλγος με τυπική εντόπιση στα περιφερικότερα τμήμα-τα των κάτω άκρων, το οποίο απαιτεί τη λήψη αναλγητικών (ιδίως οπιοειδών). Το άλγος υποχωρεί σε κάποιο βαθμό, όταν το σκέλος κρέμεται από την κλίνη. Πρέπει να διαρκεί περισσότερο από ένα μήνα και να έχουν αποκλειστεί άλλα αίτια.

Περιφερική αρτηριακή νόσος στο σακχαρώδη διαβήτη 339

Σοβαρότερη κατάσταση είναι η κρίσιμη ισχαιμία. Πρόκειται για βαριά ισχαιμία, η οποία απειλεί τη βιωσιμότητα του σκέλους. Η δι-άγνωση γίνεται με τη διαπίστωση εξαιρετικά χαμηλών πιέσεων στα σφυρά ή στο μεγάλο δάκτυλο κατά την εξέταση με Doppler. Σε σο-βαρότερες περιπτώσεις μπορεί να εκδηλωθεί ιστική νέκρωση (γάγ-γραινα). Η πορεία και οι κύριες επιπλοκές της ΠΑΝ περιγράφονται στη συνέχεια στην ενότητα της φυσικής ιστορίας.

Στο ΣΔ υπάρχουν ορισμένες ιδιαιτερότητες. Η ΠΑΝ εκδηλώνε-ται σε μικρότερη ηλικία και χαρακτηρίζεται από βαρύτερη ισχαιμία, ταχύτερη εξέλιξη και πολυεστιακή κατανομή. Αντί για την εντόπιση σε αορτολαγόνιο ή λαγονομηριαίο επίπεδο, προσβάλλει συχνότερα τις κάτωθεν της ιγνυακής αρτηρίες (πρόσθια και οπίσθια κνημιαία, περονιαία), και για αυτό το λόγο οι ασθενείς μπορεί να προσέρχο-νται με ψηλαφητή ιγνυακή αρτηρία. Τέλος οι γυναίκες μπορεί να παρουσιάσουν ίδια συχνότητα προσβολής με τους άνδρες.

ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ - ΙΔΙΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Γενικά, η πορεία της ΠΑΝ μπορεί να περιγραφεί με την κλα-σική σταδιοποίησή της κατά Fontaine. Διακρίνουμε 4 στάδια προ-οδευτικής επιδείνωσης ως εξής: α) Στάδιο I: ασυμπτωματική ΠΑΝ. Διακρίνεται σε Ia, όταν η ψηλάφηση των περιφερικών αρτηριών δε θέτει τη διάγνωση και απαιτείται εξέταση με Doppler, και Ib, όταν η ΠΑΝ μπορεί να διαγνωστεί και με την ψηλάφηση των περιφερι-κών αρτηριών. β) Στάδιο II: διαλείπουσα χωλότητα. Διακρίνεται σε IIa, όταν το ελεύθερο άλγους διάστημα βάδισης είναι > 200 m, και IIb, όταν το ελεύθερο άλγους διάστημα βάδισης είναι < 200 m. γ) Στάδιο III: ισχαιμικό άλγος ηρεμίας. Διακρίνεται σε IIIa, όταν δεν υπάρχει κρίσιμη ισχαιμία, και IIIb, όταν υπάρχει κρίσιμη ισχαιμία. δ) Στάδιο IV: εξέλκωση ή γάγγραινα. Διακρίνεται σε IVa, όταν δεν υπάρχει κρίσιμη ισχαιμία, και IVb, όταν υπάρχει κρίσιμη ισχαιμία.

Η διαφορά στο ΣΔ είναι ότι συχνότατα δεν ακολουθείται αυτή η πορεία. Αντίθετα οι ασθενείς πολύ συχνά προσέρχονται πρώτη φορά σε προχωρημένο στάδιο (ακόμη και απευθείας με γάγγραινα), χωρίς να έχει προϋπάρξει ιστορικό γνωστής ΠΑΝ με την κλασική προανα-φερθείσα επιδείνωση. Οι λόγοι είναι τρεις: 1) Μπορεί να συμβεί, ιδίως


έπειτα από μικρο-τραυματισμό, απευθείας σημαντική ιστική νέκρωση στο διαβητικό πόδι ως αποτέλεσμα όχι μόνο της ΠΑΝ αλλά και της διαβητικής νευροπάθειας, καθώς και της (επερχόμενης σε σοβαρή υ-περγλυκαιμία) μειωμένης άμυνας του οργανισμού με ευπάθεια στις λοιμώξεις. Έτσι ο ασθενής οδηγείται σε σοβαρή βλάβη, μολονότι δεν έχει σοβαρή ισχαιμία. 2) Μπορεί να έχει διαλάθει μακρά περίοδος διαλείπουσας χωλότητας εξαιτίας της μειωμένης αντίληψης του άλ-γους, η οποία με τη σειρά της αποδίδεται στην περιφερική νευροπά-θεια. 3) Μπορεί ο ασθενής λόγω συνυπάρχουσας στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) ή λόγω αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) να έχει πε-ριορίσει κατά πολύ την κινητοποίησή του, με αποτέλεσμα και πάλι την υποδιάγνωση της διαλείπουσας χωλότητας.

Σημαντικό είναι επίσης να τονιστεί ότι ένα μεγάλο ποσοστό α-σθενών με ΠΑΝ έχουν συνυπάρχουσα σοβαρή αγγειακή βλάβη με ισχαιμία σε άλλα αρτηριακά επίπεδα. Γενικά, το 1/5 με 1/3 των α-σθενών με αγγειακή παθολογία παρουσιάζουν ταυτόχρονη προσβολή σε τουλάχιστον 2 αρτηριακά επίπεδα [περιφερική αρτηριακή νόσος (ΠΑΝ), στεφανιαία νόσος (ΣΝ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ)]. Η συννοσηρότητα αυτή είναι πιο συχνή και πιο σοβαρή στους ασθενείς με ΣΔ. Σύμφωνα με δική μας μελέτη, σε διαβητι-κούς ασθενείς με αγγειογραφικώς τεκμηριωμένη ΣΝ η συχνότητα της ΠΑΝ είναι 42%. Επίσης, σε κάθε βαθμό αγγειογραφικής βαρύ-τητας της ΣΝ, οι διαβητικοί ασθενείς παρουσιάζουν συχνότερα και σοβαρότερου βαθμού ΠΑΝ. Ως συνέπεια της ανωτέρω συννοση-ρότητας, οι ασθενείς με ΠΑΝ παρουσιάζουν ιδιαίτερα υψηλή θνη-σιμότητα από καρδιοαγγειακή νόσο και οι καρδιοαγγειακοί αυτοί θάνατοι είναι ιδιαίτερα αυξημένοι στους ασθενείς με ΣΔ.

Αφετέρου, λόγω της επιδεινούμενης ισχαιμίας, η ΠΑΝ μπορεί να οδηγήσει σε ακρωτηριασμούς. Οι ασθενείς οι οποίοι έχουν υποστεί ακρωτηριασμό κινδυνεύουν από ακρωτηριασμό και του αντίστοιχου σκέλους, καθώς και από σύστοιχο ακρωτηριασμό σε υψηλότερο επί-πεδο. Οι κίνδυνοι αυτοί αυξάνονται κατακόρυφα, όταν υπάρχει ΣΔ. Πράγματι, στο Δυτικό κόσμο ο ΣΔ παραμένει, παρά την τεράστια πρόοδο, το κύριο αίτιο μη τραυματικών ακρωτηριασμών κάτω άκρων. Σύμφωνα με Ελληνική μελέτη, οι διαβητικοί ασθενείς άνω των 70 ετών και εκείνοι με εντόπιση της βλάβης στην πτέρνα κινδυνεύουν ιδιαίτερα από σύστοιχο επανακρωτηριασμό σε υψηλότερο επίπεδο.


Τέλος στο πλαίσιο της ΠΑΝ μπορεί να συμβεί και οξεία αρ-τηριακή απόφραξη, αν απότομα επέλθει πλήρης διακοπή της κυ-κλοφορίας του αίματος λόγω ανάπτυξης θρόμβου στην εστενωμένη περιοχή. Αυτό μπορεί να συμβεί, π.χ. σε σοβαρού βαθμού αφυδά-τωση ή καταπληξία με υπόταση. Στην περίπτωση αυτή το σκέλος καθίσταται ωχρό, άσφυγμο και ιδιαίτερα επώδυνο, ενώ μπορεί να υπάρχουν παράλυση του σκέλους, παραισθησίες ακόμη και κατάρ-ριψη του ασθενούς.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση βασίζεται στο ιστορικό, στη φυσική εξέταση, στη μέτρηση του σφυροβραχιόνιου δείκτη (Ankle-Brachial Index, ABI) με Doppler, στη μέτρηση της δακτυλικής πίεσης και των τμηματικών πιέσεων στα κάτω άκρα, στους υπερήχους και, κυρίως όταν προ-γραμματίζεται χειρουργική επέμβαση, στην αγγειογραφία και, τέ-λος, σε λοιπές επικουρικές μεθόδους.

Από το ιστορικό αναζητούνται συμπτώματα διαλείπουσας χωλό-τητας και προηγούμενων εξελκώσεων στα κάτω άκρα ή χειρουργι-κών επεμβάσεων στο παρελθόν. Όταν ρωτούμε για τη διαλείπουσα χωλότητα, πρέπει να εξετάζουμε αν υπάρχουν ορισμένα χαρακτη-ριστικά στο άλγος των κάτω άκρων. Τα χαρακτηριστικά αυτά περι-λαμβάνουν: εντόπιση του άλγους στα περιφερικότερα τμήματα των κάτω άκρων, εκδήλωση του άλγους με την κόπωση και ύφεση με την ανάπαυση σε όρθια στάση, προβλέψιμη εκδήλωση του άλγους έπειτα από βάδιση συγκεκριμένου διαστήματος σε οριζόντιο επί-πεδο. Για την καλύτερη διάγνωση τα χαρακτηριστικά αυτά έχουν κωδικοποιηθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας σε ειδικό ε-ρωτηματολόγιο.

Το κυριότερο στοιχείο της φυσικής εξέτασης είναι η ψηλάφηση των σφύξεων στις αρτηρίες του άκρου ποδός, δηλαδή στην οπίσθια κνημιαία και στη ραχιαία του ποδός αρτηρία. Η σημαντική μείωση ή εξάλειψη αυτών προσανατολίζει προς την ΠΑΝ. Αυτό ισχύει ιδι-αίτερα για την οπίσθια κνημιαία αρτηρία, γιατί η ραχιαία του πο-δός αρτηρία μπορεί να μη γίνεται εύκολα ψηλαφητή λόγω ανατο-μικής παραλλαγής ή ακόμη και απειρίας του εξεταστή. Σε υπόνοια ΠΑΝ μπορεί η φυσική εξέταση να προχωρήσει στην ψηλάφηση της


ιγνυακής και της κοινής μηριαίας αρτηρίας. Επίσης μπορεί να γίνει ακρόαση για φύσημα στην κοινή μηριαία αρτηρία. Ιδίως σε βαριά ισχαιμία και η επισκόπηση εγείρει άμεσα την υποψία ΠΑΝ με ω-χρότητα, ψυχρότητα και ατροφία του σκέλους, λεπτό ξηρό δέρμα, διαταραχές των ονύχων (ατροφία, ονυχογρύφωση, ονυχομυκητίαση) και εξάλειψη των τριχών στα περιφερικά τμήματα. Μπορούν ακόμη να διαπιστωθούν: α) καθυστέρηση στην εμφάνιση της φυσιολογι-κής χροιάς του δέρματος έπειτα από τη διακοπή της σύνθλιψης της ράγας του δακτύλου, β) κυάνωση στο σκέλος που κρέμεται από την κλίνη, γ) καθυστέρηση στην πλήρωση των φλεβών έπειτα από τη μετακίνηση του σκέλους από την ανάρροπη στην οριζόντια θέση.

Ο σφυροβραχιόνιος δείκτης (ΣΒΔ) είναι πολύ χρήσιμη δοκιμα-σία για τη διάγνωση της ΠΑΝ. Είναι αξιόπιστος, επαναλήψιμος και προσφέρεται, για να μελετηθεί τόσο η εξέλιξη της ΠΑΝ, όσο και η μετεγχειρητική πορεία των ασθενών. Σημαντικό είναι ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί εύκολα και από νεότερους ιατρούς έπειτα από κα-τάλληλη εκπαίδευση και εξάσκηση. Ο ΣΒΔ αποτελεί το πηλίκο της σφυραίας πίεσης (αριθμητή) διά της συστηματικής πίεσης στη βρα-χιόνια αρτηρία (παρονομαστή). Για τη σφυραία πίεση χρησιμοποι-είται η υψηλότερη από τις πιέσεις στην οπίσθια κνημιαία και στη ραχιαία του ποδός αρτηρία. Οι μετρήσεις γίνονται χωριστά σε κάθε σκέλος με περιχειρίδα και συσκευή υπερήχων Doppler. Η φυσιολο-γική τιμή του ΣΒΔ είναι > 1. Για τη διάγνωση της ΠΑΝ χρειάζεται τιμή ΣΒΔ< 0.9 σε τουλάχιστον ένα κάτω άκρο. Τιμές ΣΒΔ > 1.3 υποδηλώνουν επασβέστωση του μέσου αρτηριακού χιτώνα (σκλή-ρυνση Mönckeberg). Η τελευταία είναι συχνή στους ασθενείς με ΣΔ (ιδίως σε όσους έχουν σοβαρή περιφερική νευροπάθεια), καθώς και σε εκείνους με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Πρόκειται για σκλήρυνση του αρτηριακού τοιχώματος, το οποίο τελικά καθίστα-ται ασυμπίεστο από την περιχειρίδα, με αποτέλεσμα την πολύ υψη-λή τιμή του ΣΒΔ. Σε αντίθεση με την ΠΑΝ, δεν υπάρχει στένωση του αυλού. Στην κλινική πράξη ο ΣΒΔ μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ΣΔ, παρά τις επιφυλάξεις που είχαν διατυπωθεί στο παρελθόν σχετικά με την τυχόν υπερεκτίμηση της σφυραίας πίεσης λόγω αγγειακής επασβέστωσης. Πράγματι σήμερα έχει φανεί ότι η αξιοπιστία του ΣΒΔ στο ΣΔ δε διακυβεύεται μέχρι την τιμή του 1.3. Υψηλότερες τιμές από αυτήν υποδηλώνουν σκλήρυνση Mönckeberg,


όπως και σε μη διαβητικούς ασθενείς, και στην περίπτωση αυτήν ο ΣΒΔ δεν μπορεί να αξιολογηθεί.

Η δακτυλική πίεση (toe pressure) είναι η συστολική πίεση στο μεγάλο δάκτυλο του ποδιού. Μετριέται με φωτοπληθυσμογραφία ή με πληθυσμογραφία με δακτύλιο υδραργύρου αλλά και (σπανιό-τερα) με Doppler. Η διαίρεσή της με την πίεση στη βραχιόνια αρ-τηρία δίνει το δακτυλοβραχιόνιο δείκτη. Τα πλεονεκτήματα αυτών των μετρήσεων είναι ότι η σκλήρυνση Mönckeberg, κατά κανόνα, δεν προσβάλλει τις δακτυλικές αρτηρίες και δεν παρεμβαίνει στα αποτελέσματα των μετρήσεων.

Χρησιμοποιώντας περιχειρίδες κατάλληλου εύρους μπορούμε επίσης να μετρήσουμε τη συστολική πίεση στο ανώτερο και στο κα-τώτερο ημιμόριο του μηρού, καθώς και στο ανώτερο ημιμόριο της κνήμης. Μείωση της πίεσης που υπερβαίνει τα 20 mm Hg σε σύ-γκριση με το αντίστοιχο σκέλος στο ίδιο επίπεδο υποδηλώνει σημα-ντική στένωση πάνω από το επίπεδο αυτό. Στο ίδιο σκέλος μείωση της πίεσης που υπερβαίνει τα 20 mm Hg μεταξύ δύο διαδοχικών επιπέδων μαρτυρεί σημαντική στένωση μεταξύ αυτών. Η μέθοδος αυτή όμως έχει σήμερα ουσιαστικά αντικατασταθεί από τους υπε-ρήχους και την αγγειογραφία.

Με τη χρήση υπερήχων (Triplex) μπορεί να απεικονιστεί το τοί-χωμα και ο αυλός των αγγείων. Μπορούμε να μελετήσουμε αθηρω-ματικές πλάκες, να εκτιμήσουμε το φάσμα της αρτηριακής ροής και το ποσοστό της στένωσης του αυλού, καθώς και να μετρήσουμε την ταχύτητα της ροής του αίματος. Οι μεταβολές της τελευταίας μάς α-ποκαλύπτουν αν και κατά πόσο είναι αιμοδυναμικά σημαντική μια αρτηριακή στένωση.

Η κλασική αγγειογραφία γίνεται με καθετηριασμό της μηριαίας αρτηρίας και έγχυση σκιαγραφικής ουσίας. Με τον τρόπο αυτό μπο-ρούν να απεικονιστούν τα σημεία στένωσης κι έτσι να προγραμματι-στεί η χειρουργική επέμβαση. Τα μειονεκτήματα της μεθόδου είναι ο επεμβατικός της χαρακτήρας και η χρήση σκιαγραφικής ουσίας με κίνδυνο οξείας νεφρικής βλάβης. Νεότερες εξελίξεις της μεθό-δου είναι η μαγνητική αγγειογραφία και η αξονική αγγειογραφία.

Τέλος από τις λοιπές μεθόδους αξίζει να αναφερθούν η διαδερ-μική μέτρηση των πιέσεων οξυγόνου (transcutaneous oxygen tension, TcPΟ2) και ο δείκτης οξυμετρίας Lanarkshire (Lanarkshire Oxim-


etry Index, LOI). Με την πρώτη εκτιμάται η οξυγόνωση των ιστών. Η δεύτερη αποτελεί, κατά κάποιον τρόπο, απλούστευση του ΣΒΔ: αντί για τη συσκευή Doppler χρησιμοποιείται οξύμετρο δακτύλου (στο δείκτη της άκρας χειρός και στο μεγάλο δάκτυλο του άκρου ποδός) με σκοπό την ανίχνευση της αρτηριακής ροής και τη μέτρη-ση της αρτηριακής πίεσης.

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η συντηρητική θεραπεία αρχίζει με τη διακοπή του καπνίσμα-τος και τη γλυκαιμική ρύθμιση. Η μελέτη UKPDS (United King-dom Prospective Diabetes Study) έδειξε ότι για κάθε 1% μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης επιτυγχάνεται 43% μείωση των α-κρωτηριασμών και θανάτων από ΠΑΝ. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η υπολιπιδαιμική θεραπεία, κυρίως η χορήγηση στατινών με στόχο LDL < 70 mg/dl ή 50% μείωση αυτής. Επίσης χρειάζεται αντιμε-τώπιση της αρτηριακής υπέρτασης. Αν δεν υπάρχουν αντενδείξεις (π.χ. ενεργό έλκος ποδιού, ασταθής στηθάγχη, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, κακή γενική κατάσταση ή κινητικά προβλήματα), μπο-ρεί να εφαρμοστεί και η φυσική άσκηση υπό καθοδήγηση και με ειδικό εξοπλισμό, με στόχο την αύξηση του διαστήματος βάδισης χωρίς άλγος και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Σημαντική θέση στη θεραπεία κατέχουν και τα αντιαιμοπεταλι-ακά, από τα οποία κυρίως χρησιμοποιούνται η ασπιρίνη και η κλο-πιδογρέλη. Με αυτά μπορούμε να βελτιώσουμε τη φυσική ιστορία της ΠΑΝ και να μειώσουμε τα συμβάματα σε όλα τα επίπεδα της αρτηριακής κυκλοφορίας.

Για τη μείωση της διαλείπουσας χωλότητας εγκεκριμένα φάρμα-κα είναι η πεντοξυφυλλίνη και η σιλοσταζόλη. Η τελευταία εισήχθη πρόσφατα στη χώρα μας. Η σιλοσταζόλη έχει αντιαιμοπεταλιακή και αγγειοδιασταλτική δράση, βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουρ-γία και μειώνει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. Αναστέλλει τη φωσφοδιεστεράση 3, αυξάνοντας το ενδοκυττάριο cAMP, με απο-τέλεσμα την αγγειοδιαστολή και τη μείωση της διατμητικής τάσης των αγγείων. Επίσης μειώνει τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL. Στην καθημερινότητα των ασθενών έχει τεκμηριωμένη δοσοεξαρτώ-μενη αποτελεσματικότητα στη μείωση της διαλείπουσας χωλότητας.


Ως επικουρικά φάρμακα έχουν χωρίς ομοφωνία χρησιμοποιηθεί τα βελτιωτικά του μεταβολισμού καρνιτίνη και L-αργινίνη, καθώς και οι βιταμίνες Β και D. Επίσης σε πολύ περιορισμένη κλίμακα έχουν χρησιμοποιηθεί οι αγγειοδιασταλτικές προσταγλανδίνες (Iloprost, beraprost), οι ανταγωνιστές της σεροτονίνης (κετανσερίνη, ΑΤ-1015, σαρπρογελάτη), η μεταμόσχευση προγονικών κυττάρων και η θερα-πευτική αγγειογένεση. Η τελευταία περιλαμβάνει την ενδομυϊκή ή ενδοαρτηριακή χορήγηση ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης ή γονιδίου που εκφράζει αγγειογενετικό παράγοντα (VEGF, bFGF, NGF κ.ά.).

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η χειρουργική θεραπεία επαναγγείωσης εφαρμόζεται με μεγά-λη επιτυχία πολλά χρόνια. Διακρίνεται στην ανοικτή χειρουργική επέμβαση με παρακαμπτήριο μόσχευμα (by-pass graft surgery) και στην ενδοαγγειακή χειρουργική με διαδερμική ενδοαυλική αποκα-τάσταση (percutaneous transluminal angioplasty, PTA). Οι δύο μέ-θοδοι μπορούν να συνδυαστούν (μεικτή ή «υβριδική» τεχνική), π.χ. αγγειοπλαστική κεντρικά πάνω από το γόνατο και παρακαμπτήριο μόσχευμα στις αρτηρίες της κνήμης. Η επιλογή της μεθόδου εξαρ-τάται από το είδος της βλάβης, την ανατομική της εντόπιση και τις υπάρχουσες δυνατότητες και παραμένει θέμα των ειδικών. Γενικά τα τελευταία χρόνια έχει κερδίσει έδαφος η ενδοαυλική αντιμετώπιση. Μια τελευταία εξέλιξή της είναι η προσέγγιση με βάση τα αγγειο-σώματα. Με τη μέθοδο αυτή επιχειρείται η εκλεκτική διάνοιξη της αρτηρίας που είναι υπεύθυνη για την αιμάτωση της περιοχής, στην οποία βρίσκεται η εξέλκωση και/ή ιστική νέκρωση.


Η συχνότητα και η βαρύτητα της ΠΑΝ αυξάνονται στο ΣΔ, με αύξηση της νοσηρότητας και των ακρωτηριασμών των κάτω άκρων. Η νόσος μπορεί να διατρέξει ύπουλα και οι ασθενείς να προσέρθουν με προχωρημένη βλάβη, ακόμη και γάγγραινα. Η διάγνωση στηρίζε-ται στο ιστορικό, στη φυσική εξέταση, σε τεχνικές Doppler και υπερη-χογραφίας, καθώς και στην αγγειογραφία. Η συντηρητική θεραπεία περιλαμβάνει τη διακοπή του καπνίσματος, την αυστηρότερη γλυκαι-


μική ρύθμιση, την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, την αντιμετώπιση της υπέρτασης και της δυσλιπιδαιμίας και τη χορήγηση φαρμάκων που μειώνουν τη διαλείπουσα χωλότητα (κυριότερο από τα οποία σήμε-ρα είναι η σιλοσταζόλη). Η χειρουργική θεραπεία διακρίνεται στην ανοικτή επέμβαση με παρακαμπτήριο μόσχευμα και στην ενδοαυ-λική αποκατάσταση, ενώ οι δύο μέθοδοι μπορούν να συνδυαστούν.


1. Aronow WS. Peripheral arterial disease of the lower extremities. Arch Med Sci 2012, 8: 375-388

2. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2014, 10: CD003748

3. Daskalopoulou SS, Daskalopoulos ME, Mikhailidis DP, Liapis CD. Lipid management and peripheral arterial disease. Curr Drug Targets 2007, 8: 561-570

4. Georgakarakos E, Papadaki E, Vamvakerou V, Lytras D, Tsiokani A, Tsolakaki O, et al. Training to measure ankle-brachial index at the undergraduate level: can it be successful? Int J Low Extrem Wounds 2013, 12: 167-171

5. Georgakarakos E, Papanas N, Papadaki E, Georgiadis GS, Maltezos E, Lazarides MK. Endovascular treatment of critical ischemia in the diabetic foot: new thresholds, new anatomies. Angiology 2013, 64: 583-591

6. Gouveri E, Papanas N, Hatzitolios AI, Maltezos E. Hypovitaminosis D and peripheral arterial disease: emerging link beyond cardiovascular risk factors. Eur J Intern Med 2012, 23: 674-681

7. Gouveri E, Papanas N, Marakomichelakis G, Tzavara C, Drakopanag-iotakis F, Maltezos E, et al. Post-exercise ankle-brachial index is not an indispensable tool for the detection of peripheral arterial disease in an epidemiological survey. A post-hoc analysis of the Athens Study. Int Angiol 2013, 32: 518-525

8. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudica-tion. N Engl J Med 2001, 344: 1608-1621

9. Jude EB, Eleftheriadou I, Tentolouris N. Peripheral arterial disease in diabetes--a review. Diabet Med 2010, 27: 4-14

10. Mikroulis D, Papanas N, Maltezos E, Bougioukas G. Angiogenic growth factors in the treatment of peripheral arterial disease. Curr Vasc Phar-macol 2007, 5: 195-209

11. Papanas N, Tziakas D, Maltezos E, Kekes A, Hatzinikolaou E, Parcharidis G, et al. Peripheral arterial occlusive disease as a predictor of the extent


of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease with and without diabetes mellitus. J Int Med Res 2004, 32: 422-428

12. Papanas N, Tziakas D, Maltezos E, Stakos D, Hatzinikolaou E, Parchari-dis G, et al. Risk factors for concomitant peripheral arterial occlusive disease in patients with coronary artery disease: is there a difference be-tween diabetic and non-diabetic patients? Acta Clin Belg 2005, 60: 122-128

13. Papanas N, Tziakas D, Maltezos E, Kekes A, Hatzinikolaou E, Parcharidis G, et al. Impact of diabetes mellitus on severity of concomitant peripheral arterial occlusive disease in patients with coronary artery disease. Acta Clin Belg 2005, 60: 129-134

14. Papanas N, Tziakas D, Hatzinikolaou E, Chalikias G, Maltezos E, Lou-ridas G, et al. Revisiting the frequency of peripheral arterial disease in patients with coronary artery disease: is there a difference between diabetic and non-diabetic patients? Vasa 2006, 35: 227-231

15. Papanas N, Symeonidis G, Mavridis G, Georgiadis GS, Papas TT, Laza-rides MK, et al. Ankle-brachial index: a surrogate marker of microvascular complications in type 2 diabetes mellitus? Int Angiol 2007, 26: 253-257

16. Papanas N, Maltezos E. Advances in treating the ischaemic diabetic foot. Curr Vasc Pharmacol 2008, 6: 23-28

17. Papanas N, Kakagia D, Papatheodorou K, Papazoglou D, Alexandridou M, Pagkalos A, et al. Lanarkshire Oximetry Index as a diagnostic tool for peripheral arterial disease in type 2 diabetes: a pilot study. Angiol-ogy 2010, 61: 388-391

18. Paraskevas KI, Baker DM, Pompella A, Mikhailidis DP. Does diabetes mellitus play a role in restenosis and patency rates following lower ex-tremity peripheral arterial revascularization? A critical overview. Ann Vasc Surg 2008, 22: 481-491

19. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000, 321: 405-412

20. Wong PF, Chong LY, Mikhailidis DP, Robless P, Stansby G. Antiplatelet agents for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2011, 11: CD001272

Σακχαρώδης διαβήτης και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Ανδρομάχη Δ. Ρουσσοπούλου, Α.Χ. Κατσάνος, Γ.Κ. Τσιβγούλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ως αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) ορίζεται σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας κάθε οξείας έναρξης εστιακή ή γενικευμένη διαταραχή της εγκεφαλικής λειτουργίας που διαρκεί περισσότερο από 24 ώρες και οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια. Με τη χρήση της αξονικής ή της μαγνητικής τομογραφίας, κα-θώς και των άλλων διαγνωστικών μεθόδων, τα ΑΕΕ ταξινομούνται σε ισχαιμικά (80% των ΑΕΕ) και αιμορραγικά (20% των ΑΕΕ). Τα ισχαιμικά ΑΕΕ μπορούν τέλος να ταξινομηθούν περαιτέρω με κρι-τήρια που βασίζονται στον υποκείμενο αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό και τα οποία χρησιμοποιήθηκαν και στη μελέτη ΤΟΑST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, Αdams) στους ακόλουθους τύπους: α) αθηροθρομβωτικά έμφρακτα (vόσος των μεγάλων αγγείων), β) καρδιοεμβολικά έμφρακτα, γ) κενοχωριώδη έμφρακτα (νόσος των μικρών αγγείων), δ) ισχαιμικά έμφρακτα λοιπών αιτιοπαθογενετι-κών μηχανισμών (π.χ. διαχωρισμός έσω καρωτίδας, παράδοξη εμβο-λή), ε) ισχαιμικά έμφρακτα αδιευκρίνιστης αιτιολογίας (Πίνακας 1).

Η επίπτωση των ΑΕΕ συνοψίζεται στα παρακάτω δεδομένα, όπως αυτά προκύπτουν από διεθνείς επιδημιολογικές μελέτες και από τα επιδημιολογικά δεδομένα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υ-γείας. Τα ΑΕΕ αποτελούν παγκοσμίως τη δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου σε άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών και την πιο συχνή αιτία αναπηρίας. Το 24%-50% των ατόμων που θα υποστούν ΑΕΕ θα έ-χουν κάποιο είδος λειτουργικής αναπηρίας στους πρώτους 6-12 μή-νες μετά το επεισόδιο. Επίσης είναι η 5η πιο συχνή αιτία θανάτου

350 Ανδρομάχη Δ. Ρουσσοπούλου, Α.Χ. Κατσάνος, Γ.Κ. Τσιβγούλης

σε άτομα ηλικίας 15-59 ετών και το δεύτερο συχνότερο αίτιο ανοϊκής διαταραχής. Κάθε έτος 15.000.000 περίπου άνθρωποι στον κόσμο θα υποστούν ένα ΑΕΕ και σχεδόν 6.000.000 από αυτούς θα πεθά-νουν λόγω αυτού εντός ενός έτους από την εκδήλωσή του (θνησι-μότητα 40%). Κάθε 6 δευτερόλεπτα ένα θανατηφόρο ΑΕΕ συμβαί-νει κάπου στον κόσμο, ενώ ένας στους έξι συνανθρώπους μας κιν-δυνεύει να υποστεί ΑΕΕ κάποια στιγμή στη ζωή του. Η συχνότητα των ΑΕΕ αυξάνεται τα τελευταία έτη λόγω της συνεχούς αύξησης του μέσου χρόνου ζωής και των παραγόντων καρδιοαγγειακού κιν-δύνου, ιδιαίτερα στις δυτικές βιομηχανοποιημένες κοινωνίες (150-350/100.000 κατοίκους).

Ο ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΚΔΗΛΩΣΗΣ ΑΕΕ

Η στεφανιαία νόσος και τα ΑΕΕ αποτελούν τις συχνότερες ε-πιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) στο γενικό πληθυσμό. Ο επιπολασμός του ΣΔ βρέθηκε να είναι 21% σε ασθενείς ηλικίας 25-74 ετών με πρωτοεμφανιζόμενο ΑΕΕ κατά τα έτη 1985-2005 (North-ern Sweden MONICA study). Οι ασθενείς με ΣΔ όλων των ηλικιών φαίνεται να διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση ΑΕΕ, και ιδιαίτερα πριν την ηλικία των 65 ετών, ανεξάρτητα από τη φυλή στην οποία ανήκουν. Ο κίνδυνος αυτός, παρότι παραμένει στα ίδια

Πίνακας 1. Ταξινόμηση και συχνότητα αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων

Ι. Ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες 12%

ΙΙ. Υπαραχνοειδείς αιμορραγίες 8%

ΙΙΙ. Ισχαιμικά έμφρακτα 80%

ΙΙΙα. Αθηροθρομβωτικά ΑΕΕ 15-25%*

ΙΙΙβ. Καρδιοεμβολικά ΑΕΕ 20-30%*

ΙΙΙγ. Κενοχωριώδη έμφρακτα 10-20%*

ΙΙΙδ. Έμφρακτα λοιπών αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών 2-7%*

ΙΙΙε. Έμφρακτα αδιευκρίνιστης αιτιολογίας (κρυπτογενή) 15-25%*

* των ισχαιμικών εμφράκτων

Σακχαρώδης διαβήτης και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 351

επίπεδα με τα μέσα της δεκαετίας του 1990, πρέπει να ληφθεί σοβα-ρά υπόψη εξαιτίας της ραγδαίας εξάπλωσης του ΣΔ και του μετα-βολικού συνδρόμου στις σύγχρονες αναπτυγμένες χώρες. Μάλιστα το 2025 προβλέπεται να υπάρξει σχετική αύξηση του αριθμού των ΑΕΕ στους ασθενείς με ΣΔ κατά 58%.

Θα πρέπει να τονιστεί ότι ο ΣΔ αποτελεί παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης ισχαιμικών ΑΕΕ, συμπεριλαμβανομένων των αθηροθρομ-βωτικών, των κενοχωριωδών και των καρδιοεμβολικών εμφράκτων. Ο ΣΔ όμως δε φαίνεται να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκδή-λωσης αιμορραγικού ΑΕΕ. Η ετήσια επίπτωση ΑΕΕ σε ένα πληθυ-σμό 9.795 διαβητικών ασθενών ηλικίας 50-75 ετών βρέθηκε να είναι 6.7 ανά 1.000 ανθρωπο-έτη. Το 82% ήταν ισχαιμικά και το 10% αι-μορραγικά. Τα ισχαιμικά ΑΕΕ προκλήθηκαν από νόσο μικρών αγ-γείων (36%), από νόσο των μεγάλων αγγείων (17%) ή από καρδιο-εμβολισμό (13%). Μεταξύ των ισχυρότερων παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση ΑΕΕ βρέθηκαν να είναι η ηλικία (60-65 ετών: λόγος κινδύνου = 1.98, άνω των 65 ετών: λόγος κινδύνου = 2.35) και το ιστορικό ΑΕΕ ή παροδικού, ισχαιμικού, αγγειακού εγκεφαλικού ε-πεισοδίου (ΠΙΑΕΕ) (λόγος κινδύνου = 2.06). Διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη ή συνδυασμός διαταραγμένης γλυκόζης νηστείας και μειωμένης ανοχής στη γλυκόζη μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερο μελλοντικό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου. Προς το παρόν όμως οι διαφορές στους σχετικούς κίνδυνους είναι μικρές και σε αυτές μπορεί να υπεισέρχονται και διάφοροι άλλοι συγχυτικοί παράγοντες.

Το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα που ευνοεί την εκδήλωση αθη-ροθρομβωτικού ΙΑΕΕ σε έδαφος ΣΔ είναι η αιμοδυναμικά σημα-ντική στένωση κάποιας ενδοκράνιας αρτηρίας, της οποίας η σημα-σία και η έκταση επιβαρύνεται επιπλέον από την ύπαρξη του ΣΔ. Επιπρόσθετα είναι σαφής η συσχέτιση του ΣΔ με τη δημιουργία μικροαθηρωμάτων στους μακρούς διατιτραίνοντες κλάδους των εγ-γύς ενδοκράνιων αρτηριών (Branch Disease). Ο υποκείμενος αιτιο-παθογενετικός μηχανισμός αφορά τη δημιουργία μικροαθηρώματος σε έδαφος ΣΔ και δυσλιπιδαιμίας ανεξάρτητα από την παρουσία υπέρτασης. Αναφορικά με τα καρδιοεμβολικά ΑΕΕ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) ο ΣΔ σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο εκδήλωσής τους. Τέλος ασθενείς με ΣΔ και πρόσφατο ΠΙΑΕΕ βρί-σκονται σε αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ΙΑΕΕ.


ΣΔ ΚΑΙ ΠΑΧΟΣ ΤΟΥ ΕΣΩ-ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ

Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων (ΠΕΜΧΚ) α-ποτελεί έναν υπερηχογραφικό δείκτη υποκλινικής αθηροσκλήρω-σης, ο οποίος δύναται να εκτιμηθεί αξιόπιστα με την ακολουθία B-mode του υπερήχου αγγείων τραχήλου. Αξιοσημείωτο είναι ότι το ΠΕΜΧΚ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης τόσο πρωτοεμφανιζόμενου οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (ΟΕΜ), όσο και υποτροπιάζοντος ΙΑΕΕ και ΟΕΜ, εφόσον συσχετίζεται με την παρουσία διάχυτων αθηρωματικών αλλοιώσεων σε άλλα σημεία του αγγειακού δένδρου. Πρόσφατα έχουν εκπονηθεί συστάσεις για την αξιόπιστη υπερηχογραφική εκτίμηση του ΠΕΜΧΚ από διεθνή ομάδα ειδικών, προκειμένου να διασφαλιστεί η εγκυρότητα και η δυνατότητα σύγκρισης των μετρήσεων στα διάφορα υπερηχογραφι-κά εργαστήρια. Η αξιοπιστία των μετρήσεων αυτών είναι βέλτιστη, όταν χρησιμοποιείται ειδικό λογισμικό που επιτρέπει τις ημι-αυτό-ματες, πολλαπλές εκτιμήσεις κατά μήκος 1 cm του άπω τοιχώματος της κοινής καρωτίδας (Εικόνα 1).

Πιο συγκεκριμένα αύξηση του ΠΕΜΧΚ κατά 0.1 mm συσχε-τίζεται με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης ΟΕΜ κατά 15%, ενώ πρωτοεμφανιζόμενου και υποτροπιάζοντος ΑΕΕ κατά 18%. Έχει αποδειχτεί ότι ο ΣΔ είναι ανεξάρτητος παράγοντας αύξησης του ΠΕΜΧΚ, σύμφωνα με τη μελέτη CARMELA, στην οποία παρα-κολουθούνται 11.550 ασθενείς σε 7 πόλεις της Νότιας Αμερικής. Η διάρκεια του ΣΔ και τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας είναι ανεξάρ-τητοι παράγοντες αύξησης του ΠΕΜΧΚ, εφόσον σε ασθενείς με διαγνωσμένο ΣΔ περισσότερο από 1 χρόνο παρατηρήθηκε αύξηση του ΠΕΜΧΚ κατά 0.07 mm σε σχέση με πρωτοδιαγνωσμένους, ενώ η αύξηση των επιπέδων γλυκόζης νηστείας κατά 1 σταθερά από-κλιση συσχετίστηκε με αύξηση του ΠΕΜΧΚ κατά 0.03 mm (μελέτη IRAS). Αντιθέτως η αντιδιαβητική αγωγή φάνηκε να ελαττώνει το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων.

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΟΞΕΟΣ ΑΕΕ

Η υπεργλυκαιμία αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα στην οξεία φάση του ισχαιμικού, καθώς και του αιμορραγικού ΑΕΕ,


αυξάνοντας τα ποσοστά θνησιμότητας και αναπηρίας. Υπεργλυ-καιμία εμφανίζεται σε 30-40% των ασθενών με οξύ ΙΑΕΕ, ακόμη και σε άτομα χωρίς γνωστό ιστορικό ΣΔ, και σχετίζεται με κακή λειτουργική έκβαση. Η επιδείνωση της λειτουργικής έκβασης σχε-τίζεται με επιδείνωση της ισχαιμικής βλάβης ενδεχομένως λόγω διατάραξης της επαναγγείωσης και αύξησης της βλάβης επαναιμά-τωσης. Θα ήταν λοιπόν μείζονος σημασίας να ερμηνεύσουμε τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό της υπεργλυκαιμικής δράσης στην ο-ξεία φάση του ΑΕΕ.

Αρχικά παρατηρείται αύξηση της γαλακτικής οξέωσης και συ-νεπώς των ελεύθερων ριζών, που οδηγούν σε μείωση της λυκοφω-τικής ζώνης (ζώνη penumbra) (Εικόνα 2). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, με συνέπεια να αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγικής μετατροπής του ισχαιμικού εμφράκτου, καθώς και ο κίνδυνος συμπτωματικής ενδοκράνιας αιμορραγίας. Η μείωση της αγγειοκινητικής αντιδρα-στικότητας οδηγεί σε μη αποτελεσματική αύξηση της εγκεφαλικής αιματικής ροής στην περιοχή της ισχαιμίας μέσω παράπλευρης κυ-

Εικόνα 1. Ημιαυτόματη μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα της κοι-νής καρωτίδας.

VesselRightDistCCA

Current FrameIMT = 0.49 mmSuccess = 100%Width = 10.0 mm

Stored Results

5 mm


κλοφορίας, με αποτέλεσμα τη χειρότερη έκβαση των ασθενών με υπεργλυκαιμία στην οξεία φάση του ΑΕΕ.

Σε ό,τι αφορά στη διενέργεια ενδοφλέβιας θρομβόλυσης για τη θεραπευτική αντιμετώπιση ενός οξέος ΙΑΕΕ φαίνεται ότι η υπερ-γλυκαιμία συσχετίζεται με περιορισμό της ινωδόλυσης και συνεπώς της δραστικότητας του r-tPA (ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινο-γόνου). Το παθολογικό αυτό υπόστρωμα συντελεί στη μείωση της πιθανότητας επιτυχούς επανακαναλοποίησης του αρχικώς αποφρα-χθέντος αγγείου (Εικόνα 3). Σύμφωνα με τα δεδομένα μιας πρό-σφατης, προοπτικής πολυκεντρικής μελέτης 1.475 ασθενών με οξύ ΙΑΕΕ, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ενδοφλέβια θρομβόλυση, το ιστο-ρικό ΣΔ δε φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης ενδοκρά-νιας αιμορραγίας ή να έχει επίπτωση στην επιβίωση των ασθενών. Κατά συνέπεια το ιστορικό ΣΔ δεν αποτελεί από μόνο του αντέν-δειξη για τη χορήγηση ενδοφλέβιας θρομβόλυσης σε οξέα ΙΑΕΕ.

Με βάση τα ανωτέρω δεδομένα προκύπτουν οι ακόλουθες κα-τευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας του οξέος ισχαιμικού και αιμορραγικού ΑΕΕ. Συστήνεται τακτική πα-ρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης αίματος και, αν αυτά υπερ-βούν την τιμή των 180 mg/dl (Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες) ή την τιμή των 140 mg/dl (Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες) σε

Εικόνα 2. Απεικόνιση της λυκοφωτικής ζώνης (πράσι-νο χρώμα) και του πυρήνα του ισχαιμικού εμφράκτου σε αξονική τομογραφία αι-μάτωσης.


ΙΑΕΕ, να διορθώνεται η υπεργλυκαιμία με κλίμακα ινσουλίνης. Η σοβαρή υπογλυκαιμία (<50 mg/dl) να αντιμετωπίζεται με την ενδο-φλέβια χορήγηση δεξτρόζης ή διαλύματος γλυκόζης συγκέντρωσης 10%-20%. Επιπλέον για τα αιμορραγικά ΑΕΕ συνιστάται η τακτι-κή παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης αίματος και, αν αυτά ξεπερνούν τις τιμές των 140 mg/dl (Αμερικάνικες κατευθυντήριες οδηγίες), να διορθώνεται η υπεργλυκαιμία με κλίμακα ινσουλίνης.

ΣΔ ΚΑΙ ΑΕΕ: ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗ

Οι καρωτίδες συγκαταλέγονται μεταξύ των μεγάλων αγγείων που ευθύνονται για αθηροθρομβωτικά έμφρακτα, όταν συνυπάρχει σύστοιχη αιμοδυναμικά σημαντική στένωση (≥50%) και σε αυτές αποδίδεται περίπου το 15-20% των ΙΑΕΕ στον ενήλικο πληθυσμό. Η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή (ΚΕ) αποτελεί τη θεραπεία εκλο-γής για συμπτωματικούς ασθενείς με στένωση καρωτίδας, σύστα-ση grade I/ level Α για στένωση ≥70% και σύσταση grade I/level Β για στένωση 50-69%, εφόσον τα ποσοστά περιεγχειρητικού κιν-δύνου διατηρούνται <6%. Οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν μάλιστα την πρώιμη διενέργεια καρωτιδικής ενδαρτη-ρεκτομής (ΚΕ), εντός δύο εβδομάδων από την εκδήλωση των πιο

Εικόνα 3. Οι επιδράσεις της υπεργλυκαιμίας στην οξεία φάση του αγγει-ακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Υπεργλυκαιμία

Επανακαναλοποίησηςτου αγγείουΕλεύθερων ριζών

Διαπερατότηταςαιματοεγκεφαλικού φραγμού

Κινδύνου αιμορραγικής μετατροπής

Κινδύνου ενδοκράνιας αιμορραγίας

Γαλακτικής οξέωσης Ινωδόλυσης

Αγγειοκινητικήςαντιδραστικότητας

Παράπλευρηςαιματικής ροής


πρόσφατων ισχαιμικών συμπτωμάτων, στους ασθενείς με ΠΙΑΕΕ ή ήπιας/μεσαίας βαρύτητας ΙΑΕΕ, εφόσον παρουσιάζουν στένωση καρωτίδας ≥50% (σύμφωνα με τα κριτήρια NASCET) ή στένωση καρωτίδας ≥70% (σύμφωνα με τα κριτήρια ESCT). Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται αφενός η έγκαιρη επαναιμάτωση της περιοχής κρίσιμης ισχαιμίας (penumbra) και η μικρότερη δυνατή απώλεια ε-γκεφαλικών κυττάρων, ενώ αφετέρου μειώνεται ο κίνδυνος εκδήλω-σης υποτροπιάζοντος ΙΑΕΕ. Επίσης η ΚΕ δύναται να διενεργηθεί και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με στένωση καρωτίδας >60%, εφόσον τα ποσοστά περιεγχειρητικού κινδύνου παραμένουν <3%, χωρίς όμως να έχει επιβεβαιωθεί η υπεροχή της εν λόγω πρακτικής σε σχέση με την καρωτιδική αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent ή τη συντηρητική φαρμακευτική αντιμετώπιση.

Οι ασθενείς με ΣΔ λόγω του υψηλού κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ και μάλιστα υψηλής νευρολογικής βαρύτητας και θνησιμότητας δύ-νανται σαφώς να επωφεληθούν από τη διενέργεια ΚΕ. Η επέμβα-ση αξιολογείται ως απολύτως ασφαλής για διαβητικούς ασθενείς και μη, με τα ποσοστά περιεγχειρητικών επιπλοκών να παραμένουν εντός των αποδεκτών ορίων. Ωστόσο αδιευκρίνιστο παραμένει το ενδεχόμενο αυξημένου κινδύνου μετεγχειρητικών επιπλοκών (θά-νατος, νέο ΑΕΕ, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου) εντός των πρώτων 30 ημερών μετά τη χειρουργική επέμβαση στους ασθενείς με ΣΔ συγκριτικά πάντα με τους μη διαβητικούς. Μια τέτοια υπόθεση θα μπορούσε να ενισχυθεί από τη συσχέτιση του ΣΔ με τη σιωπηρή ι-σχαιμία του μυοκαρδίου, τα αιφνίδια καρδιοαγγειακά συμβάματα και την αστάθεια της καρωτιδικής πλάκας.

Οι μελέτες ειδικότερα αναδεικνύουν αντικρουόμενα αποτελέ-σματα σχετικά με την ενδεχόμενη αύξηση των μετεγχειρητικών επι-πλοκών στους διαβητικούς. Πιο αναλυτικά μία σχετικά πρόσφατη, πολυκεντρική προοπτική μελέτη, η οποία συμπεριέλαβε συνολικά 4.305 ασθενείς με στένωση καρωτίδας (συμπτωματικούς και ασυ-μπτωματικούς) κατέγραψε αυξημένη συχνότητα θανάτων στους α-σθενείς με ΣΔ συγκριτικά με τους μη διαβητικούς (p=0.02, OR: 3.5 με 95%CI 1.5-8.3), ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης νέου ΑΕΕ. Αυξημένος κίνδυνος θανάτου είτε υποτροπής του ΑΕΕ ανευρίσκεται και σε άλλες μελέ-τες. Αντίθετα άλλες μελέτες μεταξύ των οποίων μια πολύ πρόσφα-


τη, προοπτική μελέτη 264 ασθενών και μία αναδρομική μελέτη με συνολικά 2.151 ασθενείς (συμπτωματικούς και μη) δεν ανέδειξαν αυξημένο κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών στους διαβητικούς ασθενείς. Ως εκ τούτου μία μετα-ανάλυση μελετών θα συνέβαλε στην εξαγωγή χρήσιμων συμπερασμάτων.

ΣΔ ΚΑΙ ΑΕΕ: ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ, ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑ-ΣΗ ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ

Η επιβίωση είναι σημαντικά χαμηλότερη στους διαβητικούς α-σθενείς με ΑΕΕ, ειδικά στις γυναίκες και στους νεότερους ασθενείς (Northern Sweden MONICA study). Συγκεκριμένα η ύπαρξη ΣΔ βρέ-θηκε να είναι ανεξάρτητος παράγοντας για την αύξηση της θνησι-μότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας αποκατάστασης μετά από ΑΕΕ (λόγος κινδύνου= 1.68, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 1.16-2.41). Επιπλέον η παρουσία ΣΔ πριν την εκδήλωση του ΑΕΕ συσχετίστηκε με μικρότερη πιθανότητα για καλή ανάρρωση σε μια προοπτική με-λέτη κοόρτης, στην οποία συμμετείχαν γυναίκες ηλικίας 50-79 ετών (The Women’s Health Initiative observational study). Τέλος ο ΣΔ φά-νηκε να λειτουργεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση πόνου (κεντρικού τύπου πόνος, περιφερικού-νευρο-παθητικού τύπου πόνος, πόνος λόγω σπαστικότητας, πόνος λόγω υ-πεξαρθρήματος ώμου) στο διάστημα μετά το ΑΕΕ (PRoFESS trial).

Οι επιπλοκές των αγγείων του εγκεφάλου είναι αυτές που κά-νουν τους διαβητικούς ασθενείς 2-6 φορές πιο επιρρεπείς σε εκδή-λωση ΑΕΕ, ενώ ο κίνδυνος αυτός μεγεθύνεται σε νεότερα άτομα και σε ασθενείς με υπέρταση και άλλες αγγειακές επιπλοκές. Πει-ραματικά μοντέλα αποκάλυψαν ότι η χρόνια υπεργλυκαιμία οδηγεί σε ελλείμματα στην αγγειακή δομή και λειτουργία του εγκεφάλου, μια παρατήρηση που μπορεί να εξηγήσει μερικές από τις παραπά-νω κλινικές παρατηρήσεις. Επομένως, όταν οι ασθενείς με σακχα-ρώδη διαβήτη και υπεργλυκαιμία βιώνουν ένα οξύ ΙΑΕΕ, είναι πιο πιθανό να αποβιώσουν ή να αποκτήσουν κάποια σοβαρή αναπηρία.

Ο ΣΔ συγκαταλέγεται μεταξύ των καθοριστικότερων παραγό-ντων για τη λειτουργική έκβαση των ασθενών μετά από ΑΕΕ. Αυτό αποτυπώνεται σε μελέτες που εφαρμόζουν ειδικές κλίμακες αξιο-λόγησης της αυτονομίας και της ικανότητας αυτοεξυπηρέτησης των


ασθενών, όπως το Barthel Index. Πιο συγκεκριμένα σε μια προοπτι-κή μελέτη 116 ασθενών το άθροισμα Barthel Index εκτιμήθηκε μεν βελτιωμένο στους διαβητικούς ασθενείς μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος αποκατάστασης αλλά σε σημαντικά μικρότερο βαθ-μό συγκριτικά με τους μη διαβητικούς.

Σε ό,τι αφορά στον κίνδυνο εκδήλωσης υποτροπιαζόντων ΑΕΕ φαίνεται ότι ο ΣΔ παίζει επίσης σημαντικό ρόλο. Αυτό υπογραμμί-ζει η πολύ πρόσφατη μετα-ανάλυση 18 μελετών με συνολικά 43.899 ασθενείς, όπου ο κίνδυνος εκδήλωσης υποτροπής σε διαβητικούς ασθενείς με ΑΕΕ και ΙΑΕΕ ειδικότερα εκτιμήθηκε σημαντικά υψη-λότερος (HR: 1.45, 95%CI, 1.32-1.59 και HR: 1.44 95%CI 1.28-1.61 αντιστοίχως) συγκριτικά με τους μη διαβητικούς.

ΣΔ ΚΑΙ ΑΕΕ: ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της AHA (American Heart Αssociation) και της ESO (Εuropean Stroke Organization) συ-νιστώνται τα ακόλουθα θεραπευτικά μέτρα για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη ασθενών με ΑΕΕ. Στόχος της πρωτογενούς πρόληψης είναι η ελάττωση του κινδύνου εγκατάστασης ΑΕΕ σε α-συμπτωματικά άτομα, ενώ στόχος της δευτερογενούς πρόληψης εί-ναι η ελάττωση του κινδύνου εγκατάστασης υποτροπιάζοντος ΑΕΕ σε άτομα που ήδη έχουν υποστεί ΠΙΕ ή ΑΕΕ.

Υπέρταση

Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) είναι αποτελεσματική στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ. Η ελάττωση του κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ με αντιυπερτασική αγωγή είναι παρόμοια σε διαβητικούς (σχετική ελάττωση κινδύνου: 31%) και μη διαβητικούς ασθενείς (σχετική ελάττωση κινδύνου: 27%). Οι διάφορες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων (όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγει-οτασίνης, οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, οι β-αποκλειστές και τα διουρητικά) ελαττώνουν τον κίνδυνο εκδήλωσης ΑΕΕ σε παρό-μοιο βαθμό στους διαβητικούς ασθενείς με επιθυμητό στόχο της αντιυπερτασικής αγωγής επίπεδα ΑΠ<130/80 mm Hg. Περισσότε-


ρο επιθετική μείωση της αρτηριακής υπέρτασης (συστολική πίεση κάτω από 120 mm Hg) δε συνιστάται, καθώς δε βρέθηκε να μειώνει περαιτέρω τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ ή άλλου καρδιοαγγειακού επεισοδίου σε ασθενείς με ΣΔ και υπέρταση. Η έναρξη της αντιυ-περτασικής αγωγής σε ασθενείς με ΣΔ με υψηλό κίνδυνο εκδήλω-σης ΑΕΕ (πρωτογενής πρόληψη) θα πρέπει να περιλαμβάνει έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACEI) ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB) λόγω της ευ-εργετικής δράσης των παραπάνω φαρμάκων σε άλλα όργανα-στό-χους (όπως οι νεφροί), ενώ η δευτερογενής πρόληψη συνιστάται να περιλαμβάνει ένα διουρητικό ή συνδυασμό διουρητικού με ACEI/ARB. Ο συνδυασμός ACE και ARB, αν και συνήθως δεν προτιμά-ται, εντούτοις φαίνεται επίσης ασφαλής σε ασθενείς με ΣΔ, καθώς δε βρέθηκε ούτε να αυξάνει τον κίνδυνο για ΑΕΕ ή άλλη καρδιο-αγγειακή νόσο ούτε να επιβαρύνει τη νεφρική λειτουργία. Συνήθως χρειάζεται συνδυασμός δύο αντιυπερτασικών φαρμάκων προκειμέ-νου να επιτευχθούν τα επιθυμητά επίπεδα ΑΠ στους διαβητικούς ασθενείς τόσο στο πλαίσιο της πρωτογενούς, όσο και της δευτερο-γενούς πρόληψης ΑΕΕ.


Η ελάττωση της LDL χοληστερόλης με υπολιπιδαιμικούς παρά-γοντες (με πρώτη επιλογή τις στατίνες και εναλλακτική επιλογή τις φιμπράτες) είναι αποτελεσματική στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ.

Πιο συγκεκριμένα, στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης στό-χος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η διατήρηση των επιπέδων LDL<100 mg/dl (ο ΣΔ θεωρείται ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου). Αν πάλι τα επίπεδα της ΗDL είναι χαμηλά (<40 mg/dL), συνιστά-ται χορήγηση φιμπράτης. Η προσθήκη φιμπράτης στην αγωγή με στατίνες δε συσχετίζεται με περαιτέρω ελάττωση του κινδύνου εκ-δήλωσης ΙΑΕΕ και κατά συνέπεια δε συνιστάται για αυτό το λόγο (Μελέτη ACCORD). Επίσης στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ με LDL<100 mg/dL και hsCRP >2 mg/dL συνιστάται η χορήγηση στατινών (Μελέτη JUPITER).

Στο πλαίσιο της δευτερογενούς πρόληψης στόχος της υπολιπι-


δαιμικής αγωγής είναι επίπεδα LDL<70 mg/dL σε ασθενείς με ΣΔ και αθηροθρομβωτικό ΙΑΕΕ/ΠΙΑΕΕ (Μελέτη SPARCL) και σε ε-πίπεδα LDL<100 mg/dL σε ασθενείς με ΣΔ και μη αθηροθρομβω-τικό ΙΑΕΕ/ΠΙΑΕΕ (ο ΣΔ θεωρείται ισοδύναμο ΣΝ). Επίσης αν τα επίπεδα της ΗDL είναι χαμηλά (<40 mg/dL), συνιστάται χορήγηση γεμφιβροζίλης. Η ελάττωση της LDL χοληστερόλης με στατίνες εί-ναι αποτελεσματική στη δευτερογενή πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ και επίπεδα LDL>100 mg/dL.

Συγκολλητικότητα αιμοπεταλίων

Η αποτελεσματικότητα της χορήγησης αντιαιμοπεταλιακής αγω-γής στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης ενός ΙΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ, καθώς και σε ασθενείς με ΣΔ και ασυμπτωματική περιφερική αρ-τηριοπάθεια (ΑΒΙ<0.99), χωρίς λοιπούς αγγειακούς παράγοντες κιν-δύνου (Μελέτη POPADAD), δεν έχει τεκμηριωθεί και επομένως δεν ενδείκνυται. Αντίθετα η χορήγηση ασπιρίνης (81-100 mg) μέρα παρά ημέρα σε γυναίκες άνω των 65 ετών με ΣΔ στο πλαίσιο της πρωτο-γενούς πρόληψης έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα (Μελέτη WHS, σχετική ελάττωση κινδύνου=54%, p=0.01) και ενδείκνυται.

Επίσης στο πλαίσιο δευτερογενούς πρόληψης των ΙΑΕΕ η χορή-γηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής (ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, συνδυ-ασμός ασπιρίνης-διπυριδαμόλης) σε ασθενείς με ΣΔ έχει αποδεδειγ-μένη αποτελεσματικότητα (σχετική ελάττωση κινδύνου=17%, απόλυ-τη ελάττωση κινδύνου=1%). Αξιοσημείωτο είναι ότι τόσο σε ασθε-νείς με ΙΑΕΕ και ΣΔ, όσο και σε ασθενείς με ΣΔ και υποτροπιάζον ΙΑΕΕ στο πλαίσιο δευτερογενούς πρόληψης η δόση της ασπιρίνης (50-325 mg) δε σχετίζεται με επιπρόσθετο όφελος. Σε ασθενείς με υποτροπιάζον ΙΑΕΕ υπό αγωγή με αντιαιμοπεταλιακά συνιστάται περαιτέρω έλεγχος των παραγόντων κινδύνου και εξατομίκευση της λαμβανόμενης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Στο πλαίσιο δευτερογε-νούς πρόληψης σε ασθενείς με ΣΔ και μη καρδιοεμβολικό ΑΕΕ συ-νιστάται η αποφυγή συγχορήγησης ασπιρίνης με κλοπιδογρέλη λόγω του αυξημένου κίνδυνου εκδήλωσης ενδοκράνιων αιμορραγιών κατά τη μακροχρόνια χορήγηση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε α-σθενείς με ιστορικό ΙΑΕΕ (Μελέτες CHARISMA και ΜΑΤCH). Ε-πιπλέον η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης με ομεπραζόλη θα πρέπει να


αποφεύγεται σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα που υποδεικνύουν ότι η ομεπραζόλη αδρανοποιεί σε μεγάλο ποσοστό την κλοπιδογρέλη.

Υπεργλυκαιμία

Η επιθετική υπογλυκαιμική αγωγή σε ασθενείς με ΣΔ ελαττώνει τις μικροαγγειακές επιπλοκές (π.χ. μικρολευκωματινουρία), αλλά δεν έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην πρωτογενή πρό-ληψη του ΑΕΕ, καθώς και στην πρόληψη άλλων μακροαγγειακών επιπλοκών (π.χ. οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου).

Συνοψίζοντας, οι στόχοι της εντατικής θεραπείας για την πρόληψη των παραγόντων κινδύνου πρωτογενούς και δευτερογενούς ΑΕΕ σε α-σθενείς με ΣΔ είναι: γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη <6.5%, ολική χολη-στερόλη <175 mg/dL, τριγλυκερίδια<150 mg/dL και ΑΠ<130/80 mm Hg.

Επιπροσθέτως πολύ πρόσφατη μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών, η οποία συμπεριέλαβε συνολικά 15.971 ασθενείς με ΣΔ (7.649 ασθενείς υπό αγωγή με ινσουλίνη και 8.322 ασθενείς υπό αγωγή με αντιδιαβητικά δισκία), κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο γλυκαιμικός έλεγχος με ινσουλίνη δεν υπερέχει των αντιδιαβητι-κών δισκίων στην πρωτογενή πρόληψη των ΑΕΕ.

Άσκηση - Φυσική δραστηριότητα

Σε μια πρόσφατη μελέτη κοόρτης ασθενών με ΣΔ από την Ια-πωνία, η φυσική δραστηριότητα κατά τον ελεύθερο χρόνο βρέθηκε να προφυλάσσει σε μεγάλο βαθμό την εμφάνιση ΑΕΕ, κυρίως μέσω της ελαχιστοποίησης του συνόλου των προαναφερθέντων παραγό-ντων καρδιοαγγειακού κινδύνου.

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ

Οι χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις της οξείας υπογλυκαι-μίας από το κεντρικό νευρικό σύστημα είναι: αίσθημα «ζάλης», α-στάθεια, τρόμος, σύγχυση/διέγερση, διαταραχές επιπέδου συνείδη-σης, κρίσεις «Ε», μυϊκή αδυναμία (ημιπάρεση) έως και κώμα και θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστούν από άλλες παθήσεις του ΚΝΣ, όπως είναι η επιληψία και τα ΑΕΕ.


Όσον αφορά τις κλινικές εκδηλώσεις της χρόνιας υπογλυκαι-μίας χαρακτηρίζονται από: μεταβολές της προσωπικότητας (ευερε-θιστότητα), επιβράδυνση της σκέψης και ήπια έκπτωση γνωστικών λειτουργιών (διαταραχές μνήμης και προσοχής), υποτροπιάζοντα επεισόδια απώλειας συνείδησης, υποτροπιάζουσες κρίσεις «Ε» (ε-πιβράδυνση του βασικού ρυθμού στο ΗΕΓ), διαταραχές ύπνου. Στη διαφοροδιάγνωσή της από άλλες παθήσεις του ΚΝΣ συμπεριλαμβά-νονται η επιληψία, η κατάθλιψη/μανία, οι διαταραχές συμπεριφοράς/ανοϊκή διαταραχή και η ήπια γνωστική έκπτωση με προεξάρχουσες τις διαταραχές της μνήμης.

Η αυξημένη ηλικία, ο συνδυασμός θεραπείας με ινσουλίνη και από του στόματος αντιδιαβητικά, το αυξημένο επίπεδο γλυκαιμικού ελέγχου, η λήψη β-αποκλειστών, η απώλεια γεύματος και το ινσουλί-νωμα αποτελούν τους προδιαθεσικούς παράγοντες εκδήλωσης υπογλυ-καιμικής εγκεφαλοπάθειας, που συχνά συγχέεται με εκδήλωση ΑΕΕ.

Το ινσουλίνωμα υπερπαράγει ινσουλίνη με συνέπεια την εμφάνι-ση συχνών υπογλυκαιμιών στον ασθενή. Το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι τη διάγνωση του ινσουλινώματος περίπου στο 20% των περιπτώσεων υπερβαίνει τα 5 έτη. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει ψυχιατρικές παθήσεις, όπως μανιοκατάθλιψη και αγχώδη διαταραχή, και νευρολογικές πα-θήσεις, όπως ΠΙΑΕΕ, κρίσεις «Ε» και αλκοολική εγκεφαλοπάθεια.

Κλινικά το ινσουλίνωμα μπορεί να εκδηλωθεί με μεταβολές προ-σωπικότητας (ευερεθιστότητα), επιβράδυνση της σκέψης και ήπια έκπτωση γνωστικών λειτουργιών (διαταραχές μνήμης και προσοχής), υποτροπιάζοντα επεισόδια απώλειας συνείδησης, υποτροπιάζουσες κρίσεις «Ε», διαταραχές ύπνου, τρόμο θέσεως και ενέργειας, αστά-θεια, «αμαύρωση όρασης», διπλωπία, συχνές κεφαλαλγίες (πιο έ-ντονες κατά την πρωινή αφύπνιση), αύξηση σωματικού βάρους, συ-χνές εφιδρώσεις και αίσθημα παλμών. Σχεδόν το 30% των ασθενών παρουσιάζει μόνο διαταραχές του ΚΝΣ, ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς παρουσιάζουν συνδυασμό διαταραχών του κεντρικού και του αυ-τόνομου νευρικού συστήματος. Το 40% περίπου των ασθενών όμως δεν έχει ανάμνηση των επεισοδίων υπογλυκαιμίας. Η υπογλυκαιμία δεν αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ, ενώ η υπογλυκαιμική εγκεφαλοπάθεια θα πρέπει να συμπεριλαμβάνε-ται στις παθήσεις που μιμούνται τις κλινικές εκδηλώσεις των ΑΕΕ.



1. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993, 24: 35-41

2. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke. Stroke 2007, 38: 1655-1711

3. Brott TG, Halperin JL, Abbara S, Bacharach JM, Barr JD, Bush RL, et al. 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS guideline on the management of patients with ex-tracranial carotid and vertebral artery disease. Stroke 2011, 42: e464-540

4. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC. Stress hyper-glycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001, 32: 2426-2432

5. Desilles JP, Meseguer E, Labreuche J, Lapergue B, Sirimarco G, Gonzalez-Valcarcel J, et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review. Stroke 2013, 44: 1915-1923

6. Ergul A, Kelly-Cobbs A, Abdalla M, Fagan SC. Cerebrovascular com-plications of diabetes: focus on stroke. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2012, 12: 148-158

7. Eriksson M, Carlberg B, Eliasson M. The disparity in long-term survival after a first stroke in patients with and without diabetes persists: the Northern Sweden MONICA study. Cerebrovasc Dis 2012, 34: 153-160

8. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011, 42: 227-276

9. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi S, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011, 42: 517-584

10. Karapanayiotides T, Piechowski-Jozwiak B, van Melle G, Bogousslavsky J, Devuyst G. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004, 62: 1558-1562

11. Lee M, Saver JL, Hong KS, Song S, Chang KH, Ovbiagele B. Effect of pre-diabetes on future risk of stroke: meta-analysis. BMJ 2012, 344: e3564

12. Li J, Tong Y, Zhang Y, Tang L, Lv Q, Zhang F, et al. Effects on all-cause mortality and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes by


comparing insulin with oral hypoglycemic agent therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Ther 2016, 38: 372-386

13. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation 2007, 115: 459-467

14. Luitse MJ, Biessels GJ, Rutten GE, Kappelle LJ. Diabetes, hypergly-caemia, and acute ischaemic stroke. Lancet Neurol 2012, 11: 261-271

15. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2010, 41: 2108-2129

16. Mulaudzi TV, Robbs JV. The influence of diabetes mellitus on early outcome following carotid endarterectomy. S Afr J Surg 2015, 53: 9-12

17. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010, 376: 112-123

18. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999, 340: 14-22

19. Shou J, Zhou L, Zhu S, Zhang X. Diabetes is an independent risk fac-tor for stroke recurrence in stroke patients: a meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015, 24: 1961-1968

20. Tsivgoulis G, Krogias C, Georgiadis GS, Mikulik R, Safouris A, Meves SH, et al. Safety of early endarterectomy in patients with symptomatic carotid artery stenosis: an international multicenter study. Eur J Neurol 2014, 21: 1251-1257

Διαβητική νεφροπάθεια: τι νεότερο;

Δ.Σ. Γούμενος

ΓΕΝΙΚΑ - ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η επίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) βαίνει διαρκώς αυ-ξανόμενη παγκοσμίως. Παρά το γεγονός ότι οι ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρδιο-αγγειακά αίτια, πρόσφατες μελέτες δείχνουν αύξηση της επιβίωσης των ασθενών αυτών (10-ετής επιβίωση περίπου για το 82%) κυρίως λόγω καλύτερης ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης και υποκατάστα-σης της νεφρικής λειτουργίας. Επιπλέον λόγω καλύτερης ρύθμισης του σακχάρου έχει μειωθεί σημαντικά η συχνότητα εμφάνισης της νεφροπάθειας σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1).

Η προσβολή των νεφρών στο ΣΔ αφορά κυρίως στα σπειράματα και χαρακτηρίζεται από διεύρυνση του μεσαγγείου και πάχυνση της βασικής μεμβράνης που οδηγούν σε σπειραματοσκλήρυνση και ίνωση του νεφρικού ιστού. Στο αρχικό στάδιο της νεφρικής προσβολής το μέγεθος των σπειραμάτων είναι αυξημένο, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (Glomerular Filtration Rate-GFR) αυξημένος και η αρτη-ριακή πίεση φυσιολογική. Στη συνέχεια, μετά παρέλευση 5-10 ετών από τη διάγνωση του διαβήτη και, ενώ η νεφρική λειτουργία παρα-μένει φυσιολογική, ο ασθενής μπορεί να παρουσιάσει μικρολευκω-ματινουρία. Ακολούθως ο ασθενής εμφανίζει προοδευτική αύξηση της απώλειας του λευκώματος στα ούρα και αρτηριακή υπέρταση και στη συνέχεια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η συχνότητα εμφάνισης της μικρολευκωματινουρίας στο ΣΔτ1 ανέρχεται σήμερα σε 20% περίπου, ενώ τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια παρα-τηρείται μετά από 20 έως 30 χρόνια στο 2.2% και 7.8% των ασθε-νών αντίστοιχα. Στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) η παρου-σία μικρολευκωματινουρίας δεν έχει μεγάλη προγνωστική αξία για

366 Δ.Σ. Γούμενος

την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης, αλλά αποτελεί ισχυρό δείκτη για την παρουσία αγγειακής νόσου στους ασθενείς αυτούς. Ο σχετικός κίνδυνος θανάτου λόγω καρδιοαγγειακών αιτίων υπολογίζεται ότι είναι διπλάσιος σε ασθενείς με μικρολευκωματινουρία.

Ο ΣΔ αποτελεί το συχνότερο αίτιο νεφρικής ανεπάρκειας τελι-κού σταδίου. Από καταγραφή της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Νεφρο-λογίας [European Renal Association (ERA-EDTA)] προκύπτει ετή-σια αύξηση της τάξης του 12% των ασθενών με ΣΔτ2 που αρχίζουν υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας. Η συχνότητα εμφάνισης του ΣΔτ2 είναι αυξημένη σε νεότερης ηλικίας παχύσαρκα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο τα οποία εμφανίζουν αντίσταση στην ινσου-λίνη και τελικά έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η αυξανόμενη επίπτωση της παχυσαρκίας αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την εκδήλωση διαβήτη, χρόνιας νεφρικής νόσου και καρδιοαγγειακής νόσου, με αποτέλεσμα να αποτελεί μέγιστο πρόβλημα για τις προ-ηγμένες χώρες. Από την καταγραφή των δεδομένων του Ηνωμένου Βασιλείου διαπιστώνεται ότι το ποσοστό θνητότητας στην 5ετία των ασθενών με διαβήτη ηλικίας 18-44 ετών, που υποβάλλονται σε εξω-νεφρική κάθαρση, φθάνει στο 30% σε αντίθεση με το 11% που πα-ρατηρείται σε μη διαβητικούς ασθενείς. Το μέσο προσδόκιμο ζωής σε μη διαβητικά άτομα ηλικίας <45 ετών που χρειάζονται υποκατά-σταση της νεφρικής λειτουργίας είναι κατά 9 έτη μεγαλύτερο από αυτό διαβητικών ασθενών ίδιας ηλικίας.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ - ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί για την πρόκληση και εξέλιξη της νε-φρικής βλάβης στο σακχαρώδη διαβήτη είναι πολύπλοκοι και μη ακριβώς γνωστοί. Μεταβολικοί παράγοντες (υπεργλυκαιμία) και αιμοδυναμικές διαταραχές δρουν συνεργικά και ενεργοποιούν το τοπικό σύστημα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης με αποτέ-λεσμα την αύξηση της παραγωγής αγγειοτασίνης-2 και ελεύθερων ριζών οξυγόνου (ROS), την πρόκληση αντίδρασης φλεγμονής, την έκφραση του transforming growth factor-β (TGF-β) και διαταραχή της ρύθμισης άλλων αυξητικών παραγόντων, όπως ο vascular endo-thelial growth factor (VEGF-A).

Διαβητική νεφροπάθεια: τι νεότερο; 367

Ο αυξημένος GFR που παρατηρείται κατά την αρχική φάση του ΣΔτ1 οφείλεται σε χάλαση του προσαγωγού αρτηριδίου, η οποία έχει ως συνέπεια την αύξηση της ενδοσπειραματικής πίεσης και την εμφάνιση υπερδιήθησης. Η αυξημένη ενδοσπειραματική πίεση σε συνδυασμό με τη μεταβολή της διαβατότητας του σπειραματι-κού τριχοειδούς ενοχοποιείται για την εκδήλωση λευκωματουρίας, την ενεργοποίηση των εγγύς επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων και την ανάπτυξη ίνωσης του νεφρικού ιστού. Τα επιθηλιακά σω-ληναριακά κύτταρα υφιστάμενα την επίδραση του λευκώματος α-ποκτούν διαφορετικό φαινότυπο και παράγουν αγγειοτασινογόνο, ενδοθηλίνη, κυτταροκίνες και TGF-β. Οι παράγοντες αυτοί δρουν στο διάμεσο νεφρικό χώρο, όπου ενεργοποιούν περισωληναριακούς ινοβλάστες και προάγουν την ίνωση του νεφρικού ιστού. Η ενεργο-ποίηση της αντίδρασης φλεγμονής μέσω παραγωγής κυτταροκινών (κυρίως MCP-1 και TNF-α) και παρουσίας μονοπυρήνων στα σπει-ράματα και το σωληναριοδιάμεσο νεφρικό χώρο συμβάλλει στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας. Οι γλιταζόνες, ανταγωνιστές του Peroxisome proliferator-activated receptors-γ (PPAR-γ), εμφανί-ζουν νεφροπροστατευτική δράση μέσω αντιφλεγμονώδους δραστη-ριότητας, όπως διαπιστώθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα.

Η χορήγηση α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγ-γειοτασίνης-2 σε μελέτες σε πειραματόζωα και in vitro συνοδεύεται από μείωση της παραγωγής του TGF-β, των AGEs, των ελεύθερων ριζών οξυγόνου (ROS) και του κολλαγόνου IV (Col4) με αποτέλε-σμα μείωση της διεύρυνσης του μεσαγγείου, της σπειραματικής σκλή-ρυνσης, της φλεγμονής και της ίνωσης του νεφρικού ιστού. Τέλος σε πρόσφατες μελέτες διαπιστώθηκε ότι η εμφάνιση λευκωματου-ρίας σε διαβητικούς ασθενείς σχετίζεται με μεταβολές στη λειτουρ-γία των ποδοκυττάρων και των πρωτεϊνών της διηθητικής σχισμής.

ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ

Παραδοσιακά η ύφεση ή επιμονή της λευκωματουρίας, ο διπλα-σιασμός της κρεατινίνης ορού ή η επέλευση του τελικού σταδίου νε-φρικής ανεπάρκειας αποτελούν τα καταληκτικά σημεία που χρησι-μοποιούνται για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της όποιας θεραπείας στην πορεία της νεφρικής βλάβης. Η ανάδειξη νέων βιοδει-


κτών (biomarkers) που αντικατοπτρίζουν υποκείμενες δομικές βλάβες ή παθοφυσιολογικές οδούς είναι αναγκαία για την καλύτερη εκτίμη-ση της βλάβης και την εφαρμογή νέων εξατομικευμένων θεραπειών.

Η κυστατίνη C έχει αναφερθεί ως πιο ευαίσθητος δείκτης της νεφρικής λειτουργίας από την κρεατινίνη ορού σε πρώιμα στάδια διαβητικής νεφροπάθειας. Αυξημένα επίπεδα του κολλαγόνου IV στα ούρα και στο αίμα παρατηρούνται και σε διαβητικούς χωρίς μικρολευκωματινουρία και μπορεί να αποτελούν πρώιμο δείκτη υ-ποκείμενης σπειραματικής βλάβης πριν από την εμφάνιση μικρολευ-κωματινουρίας. Η μείωση όμως των επιπέδων του κολλαγόνου IV με τον καλύτερο έλεγχο του σακχάρου περιορίζει τη χρήση του ως βιοδείκτη. Αντίθετα τα επίπεδα τρανσφερίνης στα ούρα αυξάνονται ανεξάρτητα από την παρουσία λευκωματινουρίας και έχουν προγνω-στική αξία για την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική απέκκριση αλβουμίνης στα ούρα.

Η monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) αυξάνεται σε α-σθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έχουν λευκωματουρία. Τα επίπεδα της MCP-1 στα ούρα σχετίζονται με την παρουσία διαμεσοσωληνα-ριακής βλάβης, ίνωσης και σπειραματικής βλάβης σε διαβητικούς α-σθενείς. Ο προσδιορισμός της MCP-1 μπορεί να αποτελεί ένα νέο βιοδείκτη για την εκτίμηση της πρόγνωσης της νόσου. Η απέκκριση της σερουλοπλασμίνης στα ούρα αυξάνεται και σε ασθενείς με δια-βήτη χωρίς λευκωματουρία αλλά η χρησιμότητά της περιορίζεται από το γεγονός ότι η απέκκρισή της μειώνεται με την καλή ρύθμιση του σακχάρου. Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMP-9) αυξάνονται σε διαβη-τική νεφροπάθεια, όπου υπάρχει αυξημένος καταβολισμός των στοι-χείων της θεμέλιας ουσίας.

Οι βιοδείκτες που σχετίζονται με βλάβη των σωληναριακών επιθη-λιακών κυττάρων σε συνδυασμό με βιοδείκτες που αντικατοπτρίζουν σπειραματική βλάβη μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικοί για τις κλι-νικές μελέτες. Η N-acetyl-β-dglucosaminidase (NAG) είναι ένα λυσο-σωμικό ένζυμο στα επιθηλιακά σωληναριακά κύτταρα που αυξάνει σε διαβητικούς ασθενείς χωρίς λευκωματουρία, ενώ σημαντική αύξηση των επιπέδων της συμβαίνει κατά τη μετάβαση από τη φάση μικρο-λευκωματινουρίας σε λευκωματουρία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Το kidney injury molecule-1 (KIM-1) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη της μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων, που η απέκκρισή της αυξάνει


επί παρουσίας σωληναριακής βλάβης σε διαβητική νεφροπάθεια. Η υπερδιήθηση σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 οδηγεί σε αυξημένη απέκ-κριση KIM-1 στα ούρα, η οποία όμως αποκαθίσταται με τη χορήγη-ση αναστολέων του άξονα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης, πράγμα το οποίο περιορίζει τη χρήση του KIM-1 ως δείκτη σωληναρι-ακής βλάβης. Η απέκκριση του αυξητικού παράγοντα connective tissue growth factor (CTGF) και του TGF-β στα ούρα αυξάνεται σε διαβη-τικούς ασθενείς με μικρολευκωματινουρία και μπορεί να αντανακλά την παρουσία ίνωσης του νεφρικού ιστού. Η απέκκριση της retinal binding protein (RBP) στα ούρα, μιας πρωτεΐνης με χαμηλό μοριακό βάρος, η οποία διηθείται ελεύθερα και απορροφάται πλήρως στο εγ-γύς σωληνάριο, αποτελεί δείκτη υψηλής ευαισθησίας πρώιμης βλάβης στους νεφρούς. Η απέκκρισή της στα ούρα μπορεί να αντανακλά νε-φρική προσβολή ακόμα και επί απουσίας μικρολευκωματινουρίας. Τα επίπεδα του TNF-α στον ορό και στα ούρα αυξάνονται με τη μικρο και μακρολευκωματινουρία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Τα επί-πεδα των υποδοχέων του TNF (TNFRs) 1 and 2 στον ορό συσχετίζο-νται με τον GFR σε διαβητικούς ανεξάρτητα από την παρουσία λευ-κωματινουρίας. Αυξημένα επίπεδα των υποδοχέων TNFR στον ορό διαβητικών ασθενών έχουν συσχετιστεί με εξέλιξη της νόσου σε προ-τελικού σταδίου χρόνια νεφρική νόσο ανεξάρτητα από την παρουσία λευκωματινουρίας. Πρόκειται για ένα βιοδείκτη που δυνητικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρώιμη διάγνωση της διαβητικής νεφρο-πάθειας. Τα επίπεδα του VEGF στα ούρα μπορεί να είναι αυξημέ-να ακόμα και σε διαβητικούς ασθενείς χωρίς μικρολευκωματινουρία. Τέλος γενομική και πρωτεομική ανάλυση έχουν χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση γονιδίων που προδιαθέτουν σε διαβητική νεφροπά-θεια και είναι πιθανό να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές εφαρμογές.

ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΙ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙ-ΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Η οξειδωτική καταπόνηση και η κατάσταση φλεγμονής σχετίζο-νται με την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης στο διαβήτη. Η μεθυλική μπαρτοξολόνη, που έχει αντιοξειδωτική δράση, χρησιμοποιήθηκε σε ασθενείς με ΣΔτ2 και χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) σταδίου 4 αλλά δε συνοδεύτηκε από μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου σε τελικό


στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή της καρδιοαγγειακής θνησιμότητας. Η πυριδοξαμίνη (vitamin B6), η οποία είναι φυσικός αναστολέας των AGEs, διαπιστώθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα ότι έχει ευεργε-τική επίδραση στη μείωση της λευκωματινουρίας και στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Τα ευεργετικά όμως αυτά αποτελέσματα δεν επιβεβαιώθηκαν σε ασθενείς με ΣΔτ2, οι οποίοι έλαβαν πυρι-δοξαμίνη για 1 χρόνο. Η πεντοξυφυλλίνη, η οποία έχει ανασταλτική δράση κατά του TNF-α, συγχορηγούμενη με α-ΜΕΑ ή ανταγωνι-στή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-2 φάνηκε να συνοδεύεται από σημαντική μείωση της λευκωματουρίας και διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Η ενδοθηλίνη-1 συμμετέχει στη διαδικασία ίνωσης του νεφρικού ιστού μέσω ενεργοποίησης των ειδικών υποδοχέων Α. Η χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της ενδοθηλίνης σε πειραμα-τόζωα έχει ευεργετική επίδραση στην εξέλιξη της νεφρικής βλάβης. Η χορήγηση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της ενδοθηλίνης μπορεί να συνοδεύεται από κατακράτηση υγρών και εκδηλώσεις καρδιακής ανεπάρκειας, ανεπιθύμητες ενέργειες που περιορίζουν την εφαρμο-γή της θεραπείας αυτής. Υπό εξέλιξη βρίσκεται κλινική μελέτη στην οποία χορηγείται atrasentan (ανταγωνιστής των υποδοχέων Α της εν-δοθηλίνης) επιπλέον της χορήγησης αναστολέων του άξονα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και λευκωματουρία με σκοπό την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας στην αναστολή της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης. Η πιρ-φενιδόνη (pirfenidone), όπως διαπιστώθηκε σε μελέτες σε πειραμα-τόζωα, εμφανίζει αντι-ινωτική δράση μέσω αναστολής του TGF-β. Η χορήγησή της σε μικρό αριθμό ασθενών συνοδεύτηκε από βελτίωση του GFR σε χρονικό διάστημα ενός έτους αλλά και από καταβολή και ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα. Ο αυξητικός παράγοντας CTGF έχει ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση ίνωσης του νεφρικού ιστού σε διαβήτη. Η χορήγηση μονοκλωνικού αντισώματος κατά του CTGF σε μικρό αριθμό ασθενών με μικρολευκωματινουρία και διαβήτη 1 ή 2 είχε ως συνέπεια τη μείωση της λευκωματινουρίας μέχρι και ένα χρόνο αργότερα.

Η χορήγηση αναλόγων της βιταμίνης D σε συνδυασμό με α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-2 σε ασθενείς με λευκωματουρία συνοδεύτηκε από μείωση της λευκωματουρίας. Η χο-ρήγηση αντισωμάτων κατά του VEGF οδήγησε σε μείωση της λευκω-


ματουρίας και βελτίωση των ιστολογικών αλλοιώσεων διαβητικής νε-φροπάθειας σε πειραματόζωα, αλλά δεν υπάρχει εμπειρία από κλινικές μελέτες. Η χορήγηση φλοιοεπινεφριδιακής ορμόνης (ACTH) υποδο-ρίως σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια και νεφρωσικού εύρους λευκωματουρία οδήγησε σε σημαντική μείωση της λευκωματουρίας μετά από 6-12 μήνες, που διατηρήθηκε για ένα έτος μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η δοξυκυκλίνη η οποία εμφανίζει ανασταλτική δράση στη δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με αναστολείς του άξονα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδο-στερόνης και υπογλυκαιμικούς παράγοντες σε μικρό αριθμό ασθενών και συνοδεύτηκε από μείωση της λευκωματουρίας, η οποία επανεμ-φανίστηκε μετά τη διακοπή της. Η αλλοπουρινόλη χορηγούμενη σε διαβητικούς ασθενείς με υπερουριχαιμία συνοδεύεται από μείωση της αλβουμινουρίας και μπορεί να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ανα-στολείς του άξονα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης.


Η παρουσία αρτηριακής υπέρτασης σε διαβητικούς ασθενείς σχετίζεται με ταχύτερο ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργί-ας. Οι α-ΜΕΑ αποτελούν τη θεραπεία εκλογής, διότι εκτός από τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης έχουν ευεργετική επίδραση στη μείωση λευκωματινουρίας και στο ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Όμως η αναστολή του άξονα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης δεν είναι επαρκής για την πρόληψη της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς.

Ο καλός έλεγχος του σακχάρου αποτελεί σημαντική παράμε-τρο για τη μείωση της θνητότητας των ασθενών και για την πρόλη-ψη έναντι της εμφάνισης μικρολευκωματινουρίας. Υπάρχουν αντι-κρουόμενα δεδομένα για το ρόλο του ικανοποιητικού γλυκαιμικού ελέγχου στην εξέλιξη της ήδη εγκαταστημένης νεφρικής βλάβης. Εν τούτοις, είναι γνωστό ότι ασθενείς με μη ικανοποιητικό έλεγχο του σακχάρου εμφανίζουν και άλλες επιπλοκές, όπως αμφιβληστροει-δοπάθεια και νευροπάθεια. Με τη μείωση του GFR οι δόσεις με-ρικών υπογλυκαιμικών φαρμάκων και της ινσουλίνης χρειάζονται τροποποιήσεις με σκοπό την αποφυγή υπογλυκαιμικών επεισοδίων.

Οι στατίνες μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης καρδιοαγγειακών


επεισοδίων και για το λόγο αυτό απαιτείται πρώιμη έναρξη υπο-λιπιδαιμικής αγωγής σε ασθενείς με μικρολευκωματινουρία. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν ενδείξεις ότι η μείωση της χοληστερόλης μπορεί να μειώσει το ρυθμό ελάττωσης του GFR σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια, οι στατίνες δε φαίνεται να επηρεάζουν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου.

Η ευεργετική επίδραση της βιταμίνη B6, της πεντοξυφυλλίνης και των αναλόγων της βιταμίνης D χρήζει περαιτέρω μελέτης, αλλά είναι πιθανό οι παράγοντες αυτοί να αποτελέσουν μέρος της θεραπευτι-κής στρατηγικής του σακχαρώδους διαβήτη με νεφρική προσβολή.

Οι ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια χρειάζονται συστηματική παρακολούθηση από διαβητολόγο και νεφρολόγο. Όλοι οι ασθενείς με διαβήτη πρέπει να έχουν τουλάχιστον μια φορά το χρόνο μετρήσεις της κρεατινίνης και του καλίου ορού, του GFR και του ρυθμού απο-βολής λευκώματος στα ούρα. Οι ασθενείς με GFR 45-60 ml/min θα πρέπει να παρακολουθούνται από νεφρολόγο και με την περαιτέρω μείωση του GFR σε επίπεδα <30 ml/min θα πρέπει να αρχίζει η συ-ζήτηση για την προοπτική υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας.


1. Agarwal R, Duffin KL, Laska DA, Voelker JR, Breyer MD, Mitchell PG. A prospective study of multiple protein biomarkers to predict progres-sion in diabetic chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2014, 29: 2293-2302

2. Busch M, France S, Rüster C, Wolf G. Advanced glycation end-products and the kidney. Eur J Clin Invest 2010, 40: 742-755

3. Colosia AD, Palencia R, Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a sys-tematic literature review. Diabetes Metab Syndr Obes 2013, 6: 327-338

4. de Boer IH, Rue TC, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, Steffes MW, et al. Long-term renal outcomes of patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria: an analysis of the Diabetes Control and Compli-cations Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Arch Intern Med 2011, 171: 412-420

5. de Boer IH; DCCT/EDIC Research Group. Kidney disease and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of dia-betes interventions and complications study. Diabetes Care 2014, 37: 24-30

6. Diez-Sampedro A, Lenz O, Fornoni A. Podocytopathy in diabetes: a


metabolic and endocrine disorder. Am J Kidney Dis 2011, 58: 637-6467. Hajhosseiny R, Khavandi K, Jivraj N, Mashayekhi S, Goldsmith DJ,

Malik RA. Have we reached the limits for the treatment of diabetic nephropathy? Expert Opin Investig Drugs 2014, 23: 511-522

8. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives - a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int 2007, 72: 247-259

9. Montero RM, Covic A, Gnudi L, Goldsmith D. Diabetic nephropathy: What does the future hold? Int Urol Nephrol 2016, 48: 99-113

10. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care 2014, 37: 2864-2883

11. Verhave JC, Bouchard J, Goupil R, Pichette V, Brachemi S, Madore F, et al. Clinical value of inflammatory urinary biomarkers in overt diabetic ne-phropathy: a prospective study. Diabetes Res Clin Pract 2013, 101: 333-340

12. Zürbig P, Jerums G, Hovind P, Macisaac RJ, Mischak H, Nielsen SE, et al. Urinary proteomics for early diagnosis in diabetic nephropathy. Diabetes 2012, 61: 3304-3013

Διαβητική νευροπάθεια και επιπλοκές από τον άκρο πόδα

Ν.Κ. Τεντολούρης

ΟΡΙΣΜΟΣ - ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Ως περιφερική νευροπάθεια ορίζεται η ύπαρξη συμπτωμάτων ή/και αντικειμενικών ευρημάτων διαταραχής της λειτουργίας των περιφερικών νεύρων στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη μετά από αποκλεισμό άλλων αιτίων νευροπάθειας.

Η διαβητική νευροπάθεια είναι μια ετερογενής ομάδα διατα-ραχών που προσβάλλει ένα ή περισσότερα τμήματα του νευρικού συστήματος και έχει ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων. Η διαβητική νευροπάθεια μπορεί να είναι γενικευμένη και συμμετρική ή εστι-ακή-πολυεστιακή. Μια σύγχρονη ταξινόμηση της διαβητικής νευ-ροπάθειας παρουσιάζεται στον πίνακα 1. Οι συνηθέστερες μορφές της διαβητικής νευροπάθειας είναι η χρόνια περιφερική αισθητικο-κινητική νευροπάθεια (που για λόγους συντομίας εφεξής αναφέρε-

Πίνακας 1. Ταξινόμηση της διαβητικής νευροπάθειας

Γενικευμένες συμμετρικές πολυνευροπάθειες•Οξεία αισθητική•Χρόνια αισθητικοκινητική•Νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος

Εστιακές-πολυεστιακές νευροπάθειες•Κρανιακή (εγκεφαλικές συζυγίες)•Κορμική•Εστιακή των άκρων•Εγγύς κινητική (μυατροφία)•Συνυπάρχουσα με χρόνια απομυελινωτική πολυνευροπάθεια

376 Ν.Κ. Τεντολούρης

ται ως περιφερική νευροπάθεια) και η νευροπάθεια του αυτονόμου (φυτικού) νευρικού συστήματος.

Η περιφερική νευροπάθεια προσβάλλει εξίσου συχνά άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) και τύπου 2 (ΣΔτ2). Η συχνό-τητα αυτής της επιπλοκής στο σύνολο των ατόμων με διαβήτη είναι της τάξης του 30% και αυξάνει με την ηλικία, τη διάρκεια και την κακή ρύθμιση του διαβήτη. Έτσι σε άτομα μέσης ή μεγάλης ηλικίας η συχνότητά της ανέρχεται στο 50%.

Όλοι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να ελέγχονται για την ύπαρξη διαβητικής νευροπάθειας, οι ασθενείς με ΣΔτ2 κατά τη διάγνωσή τους και οι ασθενείς με ΣΔτ1 πέντε χρόνια μετά τη δι-άγνωσή τους.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

Στην παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας συμμετέχουν τόσο μεταβολικοί παράγοντες, όσο και διαταραχές της μικροκυκλοφορίας. Όσον αφορά τις μεταβολικές διαταραχές, η χρόνια υπεργλυκαιμία έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης της σορβιτόλης λόγω αυξημένης δραστηριότητας του ενζύμου αναγωγάσης της αλ-δόζης στα νευρικά κύτταρα. Οι αυξημένες ενδοκυττάριες συγκε-ντρώσεις της σορβιτόλης προκαλούν ελάττωση της μυοϊνοσιτόλης και της ταυρίνης, μιας ενδοκυττάριας αντιοξειδωτικής ουσίας. Η ε-λάττωση της μυοϊνοσιτόλης προκαλεί διαταραχή του μεταβολισμού των φωσφοϊνοσιτιδίων της κυτταρικής μεμβράνης των νεύρων, μει-ωμένη δραστηριότητα της αντλίας Να+-Κ+ και αυξημένη δραστη-ριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης C. Πολλά πειραματικά δεδομένα κατέδειξαν ότι η μειωμένη δραστηριότητα της αντλίας Να+-Κ+ και η αυξημένη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης C προκαλούν λειτουργικές διαταραχές και δομικές βλάβες στο νευρικό ιστό.

Επιπλέον η αυξημένη δραστηριότητα της αναγωγάσης της αλ-δόζης έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της αναχθείσας γλουταθειόνης και, σε συνδυασμό με τη μείωση της ταυρίνης, την αδυναμία απομά-κρυνσης των ελεύθερων ριζών οξυγόνου (αυξημένο οξειδωτικό στρες), που συσσωρεύονται και δρουν τοξικά. Η αύξηση της σορβιτόλης στο εσωτερικό των κυττάρων προκαλεί μη ενζυμική γλυκοζυλίωση της μυελίνης και των υπόλοιπων πρωτεϊνών των νεύρων, με συνέπεια να

Διαβητική νευροπάθεια και επιπλοκές από τον άκρο πόδα 377

εμφανίζονται δομικές βλάβες στα νεύρα. Τόσο η μείωση της μυοϊνο-σιτόλης, όσο και η αυξημένη γλυκόλυση προκαλούν διαταραχές στην ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος στο μονοξείδιο του αζώτου, το cAMP και τις αγγειοδιασταλτικές προσταγλανδίνες. Εκτός αυτών, η μειωμένη παραγωγή διάφορων αυξητικών παραγόντων των νεύρων λόγω της υπεργλυκαιμίας και οι διαταραχές του μεταβολισμού των ω-6 λιπαρών οξέων προκαλούν αλλαγές στη δομή της μεμβράνης των νεύρων και ενέχονται στην παθογένεια της νευροπάθειας.

Επιπλέον στο διαβήτη παρατηρείται πάχυνση της βασικής μεμ-βράνης, εκφύλιση των περικυττάρων, υπερπλασία και οίδημα των ενδοθηλιακών κυττάρων των ενδονευρικών τριχοειδών, πάχυνση του περινευρίου και δημιουργία αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων στην επιφάνεια των νεύρων. Αυτές οι διαταραχές συμβάλλουν στη δημι-ουργία περιβάλλοντος υποξίας στο εσωτερικό των νεύρων. Φαίνε-ται δε ότι σε άτομα νεαρότερης ηλικίας η νευροπάθεια οφείλεται κυρίως στις μεταβολικές διαταραχές, ενώ οι αγγειακοί παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικότερο ρόλο σε άτομα μεγαλύτερης ηλικί-ας και μεγαλύτερης διάρκειας διαβήτη (Εικόνα 1).

↓ νευροτροφινών

Νευροτοξικότητα

Διαταραχές της μικροκυκλοφορίας

Οξειδωτικόστρες ↓ ταυρίνης ↓ μυοϊνοσιτόλης Διαταραχές της ενδοκυττάριας

μετάδοσης του σήματος

Αναγωγάσητης αλδόζης

Αναγωγάσητης σορβιτόλης

Υπεργλυκαιμία Σορβιτόλη Φρουκτόζη Μη ενζυμικήγλυκοζυλίωση

NADPH NAD+ NADH

Αναγωγάσητης γλουταθειόνης

GSSG GSH ↑ γλυκόλυση

NADP+

Εικόνα 1. Οι βασικοί παθογενετικοί μηχανισμοί της διαβητικής νευροπάθειας.


ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Η διάγνωση της περιφερικής νευροπάθειας γίνεται με το ιστο-ρικό (συμπτώματα νευροπάθειας) και την κλινική εξέταση.

Συμπτώματα της διαβητικής νευροπάθειας

Τα συμπτώματα της νευροπάθειας (τα οποία, όταν είναι έντονα, ονομάζονται και νευροπαθητικός πόνος) εμφανίζονται σε ένα ποσοστό της τάξης του 20-30% των ατόμων που έχουν περιφερική νευροπάθεια και συνίστανται σε παραισθησίες (αντίληψη αισθήσεων οι οποίες δεν υπάρχουν, όπως αίσθημα αιμωδίας), σε δυσαισθησίες (επώδυνες πα-ραισθησίες, όπως καυσαλγίες), σε υπεραλγησία (αυξημένη αντίληψη του πόνου από ένα ερέθισμα που φυσιολογικά προκαλεί πόνο μικρό-τερης έντασης) ή σε αλλοδυνία (π.χ. η επαφή των κλινοσκεπασμάτων με τα πόδια είναι επώδυνη). Σπανιότερα ο πόνος μπορεί να έχει χα-ρακτήρα νευραλγίας (οξέα διαξιφιστικά, έντονα, εντοπισμένα και σύ-ντομης διάρκειας άλγη που περιγράφονται σαν κτύπημα από ηλεκτρι-κό ρεύμα ή σαν πονόδοντος). Οι δε μυϊκές κράμπες είναι συχνότερες και μπορεί να αποτελούν σύμπτωμα της διαβητικής νευροπάθειας.

Συχνά τα συμπτώματα είναι δύσκολο να περιγραφούν από τον άρρωστο και για αυτό πρέπει να ζητείται από τον ασθενή να περι-γράφει αυτό που νιώθει. Χαρακτηριστικό αυτών των συμπτωμάτων είναι ότι εντοπίζονται στα περιφερικότερα τμήματα των κάτω άκρων (ράχη του ποδιού, δάκτυλα και πέλματα), έχουν αμφοτερόπλευρη κατανομή (τύπου «κάλτσας»), επιδεινώνονται κατά την ανάπαυση και ιδιαίτερα κατά τη νύκτα. Η βάδιση ανακουφίζει από τα συ-μπτώματα και αυτό είναι ένα χρήσιμο διαφοροδιαγνωστικό σημείο μεταξύ του νευροπαθητικού πόνου και του πόνου κατά την ηρεμία ως συνέπεια σοβαρής ισχαιμίας των κάτω άκρων.

Τονίζεται ότι η ύπαρξη συμπτωμάτων δε σημαίνει ότι η αισθητι-κότητα είναι φυσιολογική. Συχνά σε άτομα με έντονα συμπτώματα υπάρχουν ευρήματα σοβαρής απώλειας της αισθητικότητας.

Κλινική εξέταση

1. Γίνεται έλεγχος της αντίληψης πόνου και του αισθήματος αφής


α) Η αντίληψη του νυγμού καρφίδας στη ράχη του ποδιού και ο ασθενής ερωτάται αν αντιλαμβάνεται τον πόνο. Αναμένεται η ε-ξέταση να έχει συμμετρικό αποτέλεσμα στα δύο κάτω άκρα.

β) Για τον έλεγχο της αίσθησης της αφής χρησιμοποιείται τολύ-πιο από βαμβάκι. Ο ασθενής, με κλειστά μάτια, πρέπει να αναφέρει αν αισθάνεται το βαμβάκι, και σε ποιο σημείο (δάκτυλοι, κεφαλές μεταταρσίων, ράχη, πτέρνα).2. Ποσοτικές μετρήσεις της αισθητικότητας

α) Ο ουδός αίσθησης δονήσεων με διαπασών 128 Hz ή βιοθεσι-όμετρο. Τοποθετείται πρώτα το διαπασών στους καρπούς του ασθε-νούς (ή στον αγκώνα ή στην κλείδα), ώστε να ξέρει τι περιμένει. Ο ασθενής εξετάζεται με κλειστά μάτια. Το διαπασών τοποθετείται κά-θετα σε οστεώδες σημείο της ράχης της ακραίας φάλαγγας του 1ου δακτύλου για 10 δευτερόλεπτα τουλάχιστον. Επαναλαμβάνεται αυτή η κίνηση 2 φορές στο ίδιο σημείο, αλλά εναλλάσσεται η κίνηση με τουλάχιστον μία «ψευδή» εφαρμογή όπου το διαπασών δε δονείται. Το τεστ είναι θετικό, αν ο ασθενής απαντήσει σωστά σε τουλάχιστον 2 στις 3 εφαρμογές και αρνητικό με 2 στις 3 λανθασμένες απαντή-σεις. Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να αισθανθεί τις δονήσεις στο μεγά-λο δάκτυλο, το τεστ επαναλαμβάνεται πιο κοντά (έσω, έξω σφυρό).

β) Για το ποσοτικό έλεγχο της παλλαισθησίας χρησιμοποιείται το βιοθεσιόμετρο που λειτουργεί με ηλεκτρικό ρεύμα. Ένας πλαστικός κύλινδρος τίθεται σε δόνηση με συχνότητα την οποία ο εξεταστής αυξάνει προοδευτικά. Ζητείται από τον ασθενή να αναφέρει πότε α-ντιλαμβάνεται τη δόνηση στο μεγάλο δάκτυλο. Γενικά η μη αίσθηση δονήσεων κάτω των 25 Volts θεωρείται παθολογική, αλλά ο ουδός διαφέρει ανάλογα με την ηλικία (υπάρχουν ειδικοί πίνακες αναφο-ράς φυσιολογικών τιμών ανάλογα με την ηλικία του εξεταζόμενου).

γ) Η αίσθηση της πίεσης με μονοϊνίδια των Semmes-Weinstein 10 g. Ο ασθενής πρέπει να μην μπορεί να δει αν και πού βάζει ο εξε-ταστής το μονοϊνίδιο. Τοποθετείται το μονοϊνίδιο κάθετα στην επιφά-νεια του δέρματος με αρκετή δύναμη, ώστε να λυγίσει για 2 περίπου δευτερόλεπτα. Εξετάζονται οι πελματιαίες επιφάνειες των δακτύλων, οι περιοχές κάτω από τις κεφαλές των μεταταρσίων, η πτέρνα και η ράχη του ποδιού. Επαναλαμβάνεται αυτή η κίνηση 2 φορές στο ίδιο σημείο, αλλά εναλλάσσεται η κίνηση με τουλάχιστον μία «ψευδή» εφαρμογή, όπου το δέρμα δεν έρχεται σε επαφή με το μονοϊνίδιο.


Προστατευτική αίσθηση υπάρχει, αν ο ασθενής απαντήσει σωστά σε 2 στις 3 εφαρμογές του μονοϊνιδίου. Η αδυναμία αντίληψης των μο-νοϊνιδίων 10 g είναι προγνωστικά ανάπτυξης έλκους.

δ) Η αίσθηση του θερμού-ψυχρού. Η εξέταση γίνεται με μια μι-κρή ράβδο που είναι μεταλλική στη μια άκρη (αίσθηση του ψυχρού) και πλαστική στην άλλη άκρη (αίσθηση του θερμού). Με την εξέτα-ση αυτή ο ασθενής πρέπει να μπορεί να διακρίνει αν στο δέρμα της ραχιαίας επιφάνειας του ποδιού του αγγίζει η θερμή ή η ψυχρή άκρη της ράβδου.3. Έλεγχος των αντανακλαστικών του αχίλλειου τένοντα και στα

δύο άκρα. Η κατάργησή τους παρατηρείται σχεδόν πάντοτε, ό-ταν υπάρχει διαβητική νευροπάθεια, αλλά η εξέταση δεν είναι πάντοτε αξιόπιστη σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας.

4. Η ιδιοδεκτική αίσθηση ελέγχεται με την ψαύση των δακτύλων του ποδιού ή την παθητική έκταση ή κάμψη τους. Ο ασθενής ε-ρωτάται ποιος δάκτυλος εξετάζεται και αν είναι σε κάμψη ή έ-κταση. Σε μεγαλύτερες ηλικίες η εξέταση δεν είναι αξιόπιστη.Τα τελευταία χρόνια έχει χρησιμοποιηθεί η εξέταση με το

Neuropad για τη διάγνωση της περιφερικής νευροπάθειας. Το Neuropad test αποτελείται από 2 αυτοκόλλητα επιθέματα που στο κέντρο τους περιέχουν βαμβάκι εμποτισμένο με άνυδρο χλωριούχο κοβάλτιο χρώματος μπλε. Η λειτουργία του Νeuropad test βασίζε-ται στην ιδιότητα του χλωριούχου κοβαλτίου να μεταβάλλει το χρώ-μα του από μπλε σε ροζ, όταν απορροφήσει ικανή ποσότητα νερού.

Είναι γνωστό ότι η πιο πρώιμη μορφή της περιφερικής διαβη-τικής νευροπάθειας είναι η δυσλειτουργία των μικρών, περιφερι-κών, αμύελων νευρικών ινών που είναι υπεύθυνες και για τη σωστή λειτουργία των ιδρωτοποιών αδένων των ποδιών. Η δυσλειτουργία των περιφερικών αυτών νευρικών ινών έχει ως τελικό αποτέλεσμα παθολογικά ξηρή επιδερμίδα στο πέλμα των διαβητικών ατόμων. Αυτή ακριβώς την παράμετρο ελέγχει το Νeuropad test. Η ευαισθη-σία και η ειδικότητα της μεθόδου είναι της τάξης του 80-90% και 70%, αντίστοιχα.

Πριν την εφαρμογή του Νeuropad test θα πρέπει να έχουν α-φαιρεθεί τα παπούτσια και οι κάλτσες τουλάχιστον για 5 λεπτά. Το τεστ πρέπει να εφαρμόζεται και στα δύο πόδια ταυτόχρονα, στην περιοχή του πέλματος μεταξύ 1ης και 2ης κεφαλής του μεταταρσίου


κάτω από το μεγάλο δάκτυλο για 10 λεπτά. Αν σε αυτή την περιο-χή υπάρχει κάλος ή σκασμένο ή τραυματισμένο δέρμα, τότε εφαρ-μόζεται το τεστ στην κοντινότερη υγιή περιοχή. Αν το κεντρικό ε-πίθεμα έχει γίνει πλήρως ροζ, τότε η κατάσταση του ποδιού και το επίπεδο υγρασίας του δέρματος είναι φυσιολογικά. Αντίθετα, αν το κεντρικό επίθεμα παραμένει μπλε ή αλλάξει χρώμα μερικώς, τότε το δέρμα του ποδιού είναι ξηρό και υπάρχει δυσλειτουργία των πε-ριφερικών νευρικών ινών.

Οι πίνακες 2 και 3 δείχνουν έναν αντικειμενικό τρόπο αξιολό-γησης και βαθμολόγησης της περιφερικής νευροπάθειας και ο πί-νακας 4 τα κριτήρια για τη διάγνωση της ύπαρξης αλλά και της βα-ρύτητας της περιφερικής νευροπάθειας.

Συνολική βαθμολογία από το αριστερό πόδι (όταν όλες οι πα-ράμετροι είναι παθολογικές)=5. Συνολική βαθμολογία από το δε-ξιό πόδι (όταν όλες οι παράμετροι είναι παθολογικές)=5. Συνολική βαθμολογία=10.

Πίνακας 3. Δείκτης νευρολογικής ανικανότητας

Παθολογικό Φυσιολογικό Επίταση

Δονήσεις 0-1 0-1 –Θερμοκρασία 0-1 0-1 –Πόνος 0-1 0-1 –Αχίλλεια αντανακλαστικά* 0-2 0-2 1

*Όταν τα αχίλλεια αντανακλαστικά εκλύονται με επίταση, η βαθμολογία είναι 1 και όταν δεν εκλύονται ούτε με επίταση, η βαθμολογία είναι 2

Πίνακας 2. Δείκτης συμπτωμάτων νευροπάθειας (Μέγιστη βαθμολογία=9)

Παράμετρος Βαθμολογία

Σύμπτωμα 2 ή 1 (καυσαλγίες=2, κράμπες=1)Θέση στον άκρο πόδα=2, κνήμες=1, σε άλλη θέση=0Χρόνος νύχτα=2, ημέρα και νύχτα=1, ημέρα=0Ανακούφιση βάδιση=2, καθιστική θέση=1Διαταραχές ύπνου ναι=1, όχι=0


ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η σημασία της γλυκαιμικής ρύθμισης στην πρόληψη της περι-φερικής νευροπάθειας

Σημαντικές προοπτικές μελέτες κατέδειξαν ότι η εντατικοποιη-μένη θεραπεία, η καλή ρύθμιση (σε επίπεδα νορμογλυκαιμίας) και η αποφυγή των μεγάλων διακυμάνσεων του σακχάρου αίματος δεν αποτρέπει μεν απαραίτητα, σίγουρα όμως καθυστερεί την εμφάνιση της διαβητικής νευροπάθειας και μειώνει την ένταση των συμπτω-μάτων. Επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η κατανάλωση αλκοόλ, όπως και οι κλασικοί παράγοντες κινδύνου των καρδιοαγ-γειακών νοσημάτων (αρτηριακή υπέρταση, κάπνισμα, παχυσαρκία) διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην εμφάνιση και την εξέλιξη της διαβητικής νευροπάθειας και πρέπει να αντιμετωπίζονται ανάλογα.

Αιτιολογική θεραπεία

Επί του παρόντος δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπεία για τη δια-βητική νευροπάθεια. Οι αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης που χρησιμοποιήθηκαν στο παρελθόν είχαν κάποια αποτελεσματικό-τητα στις ελαφρύτερες μορφές της διαβητικής νευροπάθειας, όμως αποσύρθηκαν από την κυκλοφορία λόγω ηπατοτοξικότητας εκτός

Πίνακας 4. Διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας

Δείκτης νευρολογικής ανικανότητας (ΔΝΑ)

<3 Απουσία νευροπάθειας 3-5 Σημεία ήπιας βαρύτητας 6-8 Σημεία μέτριας βαρύτητας 9-10 Σημεία σοβαρής νευροπάθειας

Δείκτης συμπτωμάτων νευροπάθειας (ΔΣΝ)

<3 Απουσία νευροπάθειας 3-4 Ήπια συμπτώματα 5-6 Μέτρια συμπτώματα 7-9 Σοβαρά συμπτώματα

Διαβητική νευροπάθεια: ΔΝΑ≥ με ή χωρίς συμπτώματα ή ΔΝΑ≥3 και ΔΣΝ≥5


από την επαλρεστάτη που χρησιμοποιείται στην Ιαπωνία. Ορισμέ-νοι νεότεροι αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης εξετάζονται σε κλινικές δοκιμές.

Συμπτωματική θεραπεία

Ασθενείς με συμπτώματα ήπιας έντασης μπορεί να αντιμετωπι-στούν με τη χορήγηση απλών αναλγητικών τύπου παρακεταμόλης ή μη στερινοειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Η συμπτωματική α-ντιμετώπιση των ασθενών που έχουν νευροπαθητικό πόνο περιλαμ-βάνει τη χορήγηση αντικαταθλιπτικών (τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης) και αντιεπιληπτικών φαρμάκων (καρβαμαζεπίνη/οξυκαρβαμαζεπίνη, γκαμπαπεντίνη, πρεγκαμπαλίνη, τοπιραμάτη). Σε περιπτώσεις ανθεκτικού νευροπαθητικού πόνου χορηγείται συν-δυασμός των ανωτέρω φαρμάκων ή και οπιοειδή (Πίνακας 5, Ει-κόνα 2). Στο εξωτερικό κυκλοφορεί και ένα σύστημα διαδερμικής χορήγησης λιδοκαΐνης με ικανοποιητικά αποτελέσματα.

Αντικαταθλιπτικά

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά αποτελούν φάρμακα αναφοράς για τη θεραπεία της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας και είναι τα φάρμακα που έχουν μελετηθεί περισσότερο. Η δράση τους στο νευροπαθητικό πόνο είναι ανεξάρτητη της αντικαταθλιπτικής. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης και την αυξημένη δραστηρι-ότητα των διαύλων του νατρίου στα περιφερικά νεύρα που έχουν υποστεί βλάβη. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι περισσότερο αποτελεσματικά στον αυτόματο πόνο, στην υπεραλγησία και στις καυσαλγίες. Συνήθως δρουν σε βραχύτερο χρόνο και απαιτούνται μικρότερες δόσεις για την επίτευξη του αναλγητικού αποτελέσμα-τος σε σύγκριση με τις δόσεις που απαιτούνται για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, ένα ποσοστό της τάξης του 30% αναφέρει μείωση της έντασης των συμπτωμάτων


τουλάχιστον κατά 50%. Η αμιτρυπτιλίνη χορηγείται σε δόσεις 25-200 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις ή εφάπαξ το βράδυ, με αύξηση προοδευτικά και η ιμιπραμίνη σε δόσεις 10-150 mg/ημέρα. Κύριες παρενέργειες των φαρμάκων, δοσοεξαρτώμενες, είναι η ξηροστο-μία, η ορθοστατική υπόταση και η υπνηλία.

Eκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs)

Όσον αφορά τους εκλεκτικούς αναστολείς της επαναπρόσλη-ψης της σεροτονίνης, οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας (παροξετίνη, σιταλοπράμη και φλουοξετίνη) είχαν πολύ μικρή ή και καμιά επίδραση στο νευροπαθητικό πόνο.

Πίνακας 5. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη συμπτωματική θεραπεία της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας

Φάρμακο Εμπορικό όνομα/συσκευασία Συνιστώμενη ημε- ρήσια δόση (mg)

ΤρικυκλικάAmitriptyline Saroten (25, 75 mg) 25-150Imipramine Anafranil (10, 25, 75 mg) 25-150

SSRIsParoxetin Seroxat (20 mg) 40Citalopram Seropram (20 mg) 40

SNRIsVenlafaxin Efexor (75, 150 mg) 75-300Duloxetin Cymbalta (30, 60 mg) 60

ΑντιεπιληπτικάCarbamazepine Tegretol (200 mg) 200-400Gabapentin Neurontin (300, 400, 600, 800 mg) 900-1800Pregabalin Lyrica (25, 75, 150, 300 mg) 150-600Topiramate Topamac (25, 200 mg) 25-400Λακοσαμίδη Lacosamide (200-600 mg) 400-600

ΟπιοειδήTramadol Tramal (37.5, 50, 100, 150, 200 mg) 50-400Codein CR 10-60

SSRIs: Εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, SNRIs: Εκλε-κτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης


Eκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης (SNRIs)

Οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης είναι αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας. Η βενλαφαξίνη και η δου-λοξετίνη είναι φάρμακα που ανήκουν σε αυτή την κατηγορία και το δεύτερο έχει ένδειξη για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου. Τα

Εικόνα 2. Προτεινόμενος αλγόριθμος για τη θεραπεία της επώδυνης διαβη-τικής νευροπάθειας.

Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια

καλή γλυκαιμική ρύθμιση και αντιμετώπιση των κλασικών παραγόντωνκινδύνου και

αναλόγως των αντενδείξεων και της συννοσηρότητας

τρικ. αντικαταθλιπτικά SNRIs(δουλοξετίνη)

αντιεπιληπτικά αντιεπιληπτικάτρικ. αντικαταθλιπτικάή SNRIs

οπιοειδή

αντιεπιληπτικά(πρεγκαμπαλίνη,γκαμπαπεντίνη)

αν ο πόνος δεν υφίεται επαρκώς και αναλόγως των αντενδείξεωναλλάζουμε τη θεραπεία ή προσθέτουμε

αν ο πόνος δεν υφίεται επαρκώς προσθέτουμε


φάρμακα αυτά, όπως και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, είναι πε-ρισσότερο αποτελεσματικά στον αυτόματο πόνο, στην υπεραλγησία και στις καυσαλγίες και δρουν ήδη από την πρώτη εβδομάδα. Χο-ρηγούνται το μεν πρώτο φάρμακο στη δόση των 75-150 mg/ημέρα σε δύο δόσεις, μέγιστη ημερήσια δόση ως 375 mg σε τρεις δόσεις, το δε δεύτερο στην εφάπαξ δόση των 60 mg/ημέρα. Τα φάρμακα αυτά είναι συνήθως καλά ανεκτά και δεν έχουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπι-θύμητες ενέργειες είναι ναυτία, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, εφίδρω-ση και μειωμένη όρεξη.

Αντιεπιληπτικά

Η καρβαμαζεπίνη είναι το παλιότερο και πλέον δοκιμασμένο φάρμακο αυτής της κατηγορίας. Δρα σταθεροποιώντας την κυτ-ταρική μεμβράνη αναστέλλοντας την αυξημένη δραστηριότητα της αντλίας νατρίου στα περιφερικά νεύρα που έχουν υποστεί βλάβη. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, ένα ποσοστό της τάξης του 50% αναφέρει μείωση της έντασης των συμπτωμάτων τουλάχιστον κατά 50%. Χορηγείται στη δόση 100-1200 mg/ημέρα σε τρεις δόσεις (μέγιστη δόση 1600 mg/ημέρα). Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ηπατοτοξικότητα. Επιπλέον αυτή αλληλεπιδρά με πολλά άλλα φάρμακα που μπορεί να λαμβάνουν τα άτομα με διαβήτη και για το λόγο αυτό χρειάζεται συχνή παρακολούθηση. Το παράγωγό της, η οξυκαρβαμαζεπίνη, σε δόσεις 300-1800 mg/ημέρα, είναι καλύτερα ανεκτό και φαίνεται να είναι αποτελεσματικό για τα συμπτώματα της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας.

Η γκαμπαπεντίνη είναι ένας αγωνιστής του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA). Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι ε-πακριβώς γνωστός, η χορήγησή της προκαλεί αύξηση των συγκεντρώ-σεων του GABA στα νεύρα και αύξηση της δραστηριότητας της απο-καρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος. Επιπλέον αυτή αναστέλλει την αυξημένη δραστηριότητα των διαύλων ασβεστίου, των οποίων η δρα-στηριότητα εξαρτάται από τη διαμεμβρανική διαφορά δυναμικού και η οποία εμπλέκεται στην παθογένεια του νευροπαθητικού πόνου. Η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμάκου είναι ανάλογη με αυτή των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Χορηγείται στη δόση των 300-1200


mg/ημέρα σε τρεις διαιρεμένες δόσεις (μέγιστη δόση 3600 mg σε τρεις δόσεις) και δρα από τη δεύτερη εβδομάδα. Οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίνονται σε δόσεις μεγαλύτερες των 1600 mg/ημέρα. Κύρι-ες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ζάλη, η υπνηλία και η κεφαλαλγία.

Η πρεγκαμπαλίνη είναι επίσης ένας αγωνιστής του GABA και ο μηχανισμός δράσης της είναι ανάλογος με αυτόν της γκαμπαπεντί-νης. Χορηγείται στη δόση 25-300 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ανεπι-θύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με αυτές της γκαμπαπεντίνης. Σε σύγκριση με τη γκαμπαπεντίνη η πρεγκαμπαλίνη δε συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δε μεταβολίζεται στο ήπαρ. Επιπλέον έχει ταχύτερη έναρξη δράσης (από την πρώτη εβδομάδα), δεν απαι-τείται μεγάλη περίοδος για τιτλοποίηση της δόσης και έχει σταθε-ρότερη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική. Η πρεγκαμπαλίνη προτείνεται ως φάρμακο πρώτης γραμμής για το νευροπαθητικό πόνο.

Η λαμοτριγίνη (400-600 mg/ημέρα) και η λακοσαμίδη (400-600 mg/ημέρα) είναι επίσης αντιεπιληπτικά φάρμακα με μικρή δράση στο νευροπαθητικό πόνο. Η τοπιραμάτη (50-400 mg/ημέρα σε δύο δόσεις) φαίνεται ότι έχει ασθενέστερη δράση.

Οπιοειδή

Κυριότερη ένδειξη των οπιοειδών είναι ο έλεγχος του έντονου πόνου, που δεν αντιμετωπίζεται με μη οπιοειδή αναλγητικά. Η τρα-μαδόλη είναι ένα ασθενές οπιοειδές και σε μια μέση δόση των 210 mg/ημέρα κατάφερε να μειώσει τον πόνο της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας. Είναι γενικά καλά ανεκτή και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει εξάρτηση, όπως τα υπόλοιπα οπιοειδή.

Τα συνηθέστερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη συ-μπτωματική θεραπεία της περιφερικής νευροπάθειας παρουσιάζο-νται στον πίνακα 5.

Ένας προτεινόμενος αλγόριθμος για τη θεραπεία της διαβητι-κής νευροπάθειας παρουσιάζεται στην εικόνα 2.

Μη φαρμακευτική θεραπεία

Αν και η φαρμακευτική θεραπεία αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας, τα τελευταία χρό-


νια έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετές εναλλακτικές μέθοδοι, όπως εί-ναι η διαδερμική και ενδοδερμική ηλεκτρική διέγερση των νεύρων, η υψηλής συχνότητας εξωτερική διέγερση των μυών, η ηλεκτρική διέγερση του νωτιαίου μυελού και ο βελονισμός για την ύφεση των συμπτωμάτων με ικανοποιητικά αποτελέσματα.

ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ

Ορισμός-Επιδημιολογία

Ως έλκος ορίζεται η οποιαδήποτε λύση της συνέχειας του δέρ-ματος. Τα έλκη μπορεί να είναι επιφανειακά ή ολικού πάχους, να επεκτείνονται δηλαδή στο χόριο και τον υποδόριο ιστό. Τα έλκη στα άτομα με διαβήτη είναι κατά κανόνα ολικού πάχους και συχνά μπορεί να επεκτείνονται και στους εν τω βάθει ιστούς (μυς, περι-τονίες, αρθρώσεις και οστά). Ο επιπολασμός του έλκους στους α-σθενείς με σακχαρώδη διαβήτη υπολογίζεται στο 4-10%. Περίπου 5% των διαβητικών ατόμων με διαβήτη έχει ιστορικό εξέλκωσης, ενώ η πιθανότητα ένα άτομο με διαβήτη να εμφανίσει έλκος κατά τη διάρκεια της ζωής του είναι της τάξης του 15%. Η πιθανότητα εμφάνισης έλκους είναι αυξημένη σε ασθενείς με μεγάλη διάρκεια διαβήτη, κακή γλυκαιμική ρύθμιση και σε άτομα που εμφανίζουν άλλες μικρο- και μακρο-αγγειοπαθητικές επιπλοκές της νόσου. Τα νεότερα σε ηλικία άτομα προσβάλλονται λιγότερο συχνά σε σχέση με τα μεγαλύτερα. Ακόμα διαφορές στον επιπολασμό παρατηρούνται και μεταξύ διαφορετικών φυλών, με τη μαύρη και ινδιάνικη φυλή να προσβάλλονται συχνότερα σε σχέση με τη λευκή. Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά ανάμεσα στο ΣΔτ1 και ΣΔτ2.

Αιτιοπαθογένεια

Η εκδήλωση ενός έλκους στο πόδι διαβητικού ασθενούς αποτε-λεί σύνθετη διαδικασία. Κυριότερος αιτιολογικός παράγοντας είναι η διαβητική νευροπάθεια, με τη μορφή της περιφερικής αισθητικής και κινητικής νευροπάθειας και της νευροπάθειας του αυτόνομου νευρι-κού συστήματος. Επίσης σημαντική θέση κατέχει η περιφερική αρτη-ριοπάθεια, η οποία εμφανίζεται πιο συχνά σε διαβητικούς ασθενείς


σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Απαραίτητη ωστόσο προϋπόθεση, για να εκδηλωθεί το έλκος, είναι ο τραυματισμός, ο οποίος μπορεί να είναι ενδογενής (υπερκερατώσεις, τυλώδης ιστός) ή εξωγενής (τραυ-ματισμός, έγκαυμα), ο οποίος πρέπει να επιδράσει σε ένα πόδι με τους ανωτέρω παράγοντες κινδύνου, ώστε να εκδηλωθεί εξέλκωση.

Πιο αναλυτικά, η διαβητική νευροπάθεια τόσο η περιφερική αι-σθητική και κινητική, καθώς και του αυτόνομου νευρικού συστήματος δημιουργούν πρόσφορο έδαφος για την πρόκληση εξέλκωσης. Μάλι-στα υπολογίζεται ότι το ποσοστό συμμετοχής της νευροπάθειας στην εξέλκωση είναι της τάξης του 80-85%. Στους ασθενείς με βαριά περι-φερική νευροπάθεια η αίσθηση του πόνου, της θερμοκρασίας και της πίεσης είναι μειωμένη ή και καταργημένη. Κάτι τέτοιο διαπιστώνεται από την κλινική εξέταση του ποδιού. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τα άτο-μα να δυσκολεύονται ή και να αδυνατούν να αντιληφθούν τα βλαπτι-κά ερεθίσματα στα οποία εκτίθενται τα άκρα τους. Η συνυπάρχουσα μείωση της εν τω βάθει αισθητικότητας μπορεί να οδηγήσει σε παθο-λογικό βάδισμα, το οποίο επιφορτίζει ακόμα περισσότερο συγκεκρι-μένες περιοχές του πέλματος που δέχονται γενικά μεγάλη πίεση (πελ-ματιαία επιφάνεια του μεγάλου δακτύλου, κεφαλές μεταταρσίων). Ε-πιπλέον η βλάβη των κινητικών νεύρων έχει ως συνέπεια την ατροφία και την αδυναμία των μικρών μεσόστεων μυών του άκρου ποδός και ενίοτε της πελματιαίας απονεύρωσης. Το αποτέλεσμα είναι η αλλα-γή της ανατομίας του ποδιού, με χαρακτηριστικές παραμορφώσεις τη γαμψοδακτυλία, τη σφυροδακτυλία και την ανύψωση της ποδικής κα-μάρας. Επίσης παρατηρείται προβολή των κεφαλών των μεταταρσίων και μετακίνηση του υποδόριου λίπους από τις κεφαλές των μεταταρ-σίων προς τις βάσεις των δακτύλων. Τέλος η προσβολή του κολλαγό-νου των αρθρώσεων από την υπεργλυκαιμία, μέσω μη-ενζυμικής γλυ-κοζυλίωσης, μειώνει την κινητικότητα των αρθρώσεων επιβαρύνοντας περισσότερο τις επιφορτισμένες περιοχές του πέλματος. Οι περιοχές που δέχονται μεγάλες πιέσεις αναπτύσσουν τελικά αντιδραστική υ-περκεράτωση της επιδερμίδας, η οποία αποτελεί ενδογενή παράγοντα τραυματισμού, αφού πρακτικά λειτουργεί ως ξένο σώμα στο πέλμα.

Η διαταραγμένη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος συμβάλλει με δύο τρόπους στην αύξηση του κινδύνου για εξέλκωση. Καταρχάς υπολειτουργούν οι ιδρωτοποιοί αδένες του ποδιού, επειδή δέχονται νεύρωση από το περιφερικό αυτόνομο νευρικό σύστημα,


με αποτέλεσμα την ξηροδερμία και, σε συνδυασμό με τις αυξημένες πιέσεις, την πρόκληση υπερκερατώσεων και τραυματισμού. Έπειτα έχει παρατηρηθεί ότι διαταράσσεται και η δερματική μικροκυκλο-φορία δημιουργώντας συνθήκες μειωμένης παροχής οξυγόνου στο δέρμα. Αντιρροπιστικά διατείνονται οι επιπολής φλέβες, δημιουρ-γούνται αναστομώσεις και το πόδι γίνεται θερμότερο, εκθέτοντάς το σε μεγαλύτερο κίνδυνο.

Αναφορικά με την περιφερική αρτηριοπάθεια, είναι γεγονός ότι αυτή προσβάλλει 2-8 φορές συχνότερα τα άτομα με διαβήτη σε σύ-γκριση με το γενικό πληθυσμό, ενώ το ποσοστό συμμετοχής της στο έλκος του διαβητικού ποδιού είναι της τάξης του 15-20% και είναι μεγαλύτερο στα ηλικιωμένα άτομα. Μαζί με τη νευροπάθεια απο-τελούν τους κυριότερους προδιαθεσικούς παράγοντες για το διαβη-τικό πόδι. Η επάρκεια της περιφερικής κυκλοφορίας αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα για την έκβαση ενός έλκους.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση ενός έλκους είναι το ιστορικό προηγούμενης εξέλκωσης ή ακρωτηριασμού, η αρθρο-πάθεια Charcot, η διαβητική νεφροπάθεια, το κάπνισμα, το οίδημα των κάτω άκρων, η μειωμένη όραση, η απουσία οικογενειακού ή συγγενικού περιβάλλοντος και η ανεπαρκής εκπαίδευση και συμ-μόρφωση των ασθενών στις οδηγίες των ειδικών για το διαβητικό πόδι. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί στη δημιουργία ελκών στα άτο-μα με διαβήτη απεικονίζονται στην εικόνα 3.

Ταξινόμηση

Τα έλκη στο διαβητικό πόδι, ανάλογα με την αιτιολογία τους, δι-ακρίνονται σε νευροτροφικά ή νευροπαθητικά, σε ισχαιμικά και σε νευρο-ισχαιμικά, όταν συνυπάρχουν νευροπάθεια και ισχαιμία. Στην περιγραφή ενός έλκους, εκτός από το είδος του, σημειώνεται το βάθος του και κατά συνέπεια οι εν τω βάθει ιστοί που ενδεχομένως έχουν προσβληθεί (υποδόριο, τένοντες, αρθρώσεις, οστά), η εντόπιση, το μέγεθος και η ύπαρξη ή όχι λοίμωξης. Ένα παλιότερο σύστημα τα-ξινόμησης των ελκών είναι το σύστημα Meggitt-Wagner. Σχετικά πρό-σφατα προτάθηκε το σύστημα του Πανεπιστημίου του Τέξας (UT), που έχει πλεονεκτήματα έναντι του συστήματος των Meggitt-Wagner, επειδή συνυπολογίζει στη σταδιοποίηση, εκτός από το βάθος, την ύ-


παρξη λοίμωξης και ισχαιμίας και σήμερα χρησιμοποιείται ευρέως.Τα νευροτροφικά έλκη συνήθως δημιουργούνται σε περιοχές

του πέλματος, που δέχονται αυξημένες πιέσεις, όπως οι κεφαλές των μεταταρσίων, οι κορυφές των δακτύλων, περιοχές με υπερκεράτωση ή τυλώδη ιστό, ακόμα και περιοχές που δέχονται αυξημένες πιέσεις λόγω παραμόρφωσης του ποδιού (π.χ. βλαισός μεγάλος δάκτυλος, εξοστώσεις κ.ά.). Περιστοιχίζονται από τύλο, έχουν σαφή όρια και είναι ανώδυνα, ακόμη και όταν φτάνουν σε μεγάλο βάθος κάτω από την επιδερμίδα. Η ξηροδερμία του ποδιού είναι συνήθως εμφανής, οι σφύξεις της πελματιαίας αρτηρίας και της ραχιαίας αρτηρίας του ποδός είναι ψηλαφητές, ενώ το άκρο μπορεί να είναι θερμό.

Τα αμιγώς ισχαιμικά έλκη είναι σχετικά σπάνια σε σχέση με τις άλλες δύο κατηγορίες και συναντώνται σε διαβητικούς αλλά και σε μη διαβητικούς ασθενείς λόγω περιφερικής αγγειοπάθειας. Από το ατομικό ιστορικό συχνά υπάρχει μέτριου ή σοβαρού βαθμού διαλεί-

Σακχαρώδης διαβήτης

περιφερική νευροπάθεια νευροπάθεια του αυτόνομουνευρικού συστήματος

ατροφία των μικρώνμεσοστέων μυών

παραμόρφωσητου ποδιού

διαταραχές τηςμικροκυκλοφορίας↓ εφίδρωση

ξηροδερμία

↑ πιέσεις πέλματος Υπερκερατώσεις

Τραυματισμός

Πόδι σε κίνδυνο

Εξέλκωση

↓ αισθητικότητα(πόνος, θερμοκρασία,

εν τω βάθει)

διάταση τωνεπιφανειακών

φλεβών, θερμό πόδι

περιφερικήαρτηριοπάθεια

Εικόνα 3. Οι μηχανισμοί παθογένειας των ελκών στα άτομα με διαβήτη.


πουσα χωλότητα, όχι όμως πάντοτε. Συνήθεις εντοπίσεις είναι η ρα-χιαία επιφάνεια και οι πλάγιες επιφάνειες του ποδιού, καθώς και οι περιοχές γύρω από τα νύχια. Τα ισχαιμικά έλκη έχουν ασαφή όρια, η βάση τους έχει νεκρωτικό (μαύρου ή κίτρινου χρώματος) ιστό και είναι εξαιρετικά επώδυνα. Το άκρο είναι ψυχρό με μειωμένες ή και αψηλάφητες αρτηρίες.

Τα νευρο-ισχαιμικά έλκη συνδυάζουν χαρακτηριστικά των άλ-λων δύο κατηγοριών. Το στοιχείο της νευροπάθειας είναι παρόν, συνήθως σε μεγάλο βαθμό, με κλινικά σημαντική μείωση της αισθη-τικότητας. Το στοιχείο της ισχαιμίας επιδεινώνει την εικόνα, αλλά κυρίως δυσχεραίνει την επούλωση του έλκους. Συναντώνται στην έσω επιφάνεια του μεγάλου δακτύλου και της κεφαλής του πρώτου μεταταρσίου, την έξω επιφάνεια του πέμπτου μεταταρσίου και λι-γότερο συχνά στην πτέρνα. Τυλώδης ιστός δεν είναι απαραίτητο να υπάρχει, αν και απατώνται συχνά περιοχές υπερκεράτωσης. Η ξη-ροδερμία είναι επίσης συχνή. Τα όριά τους μπορεί να είναι σαφή ή ασαφή, είναι επώδυνα και η βάση τους είναι νεκρωτική.

Θεραπεία

Στη θεραπεία του έλκους του διαβητικού ποδιού πρωταρχική θέση κατέχει ο καθαρισμός. Αφαιρούνται με νυστέρι (εκτός από την περίπτωση του επώδυνου ισχαιμικού έλκους) οι υπερκερατώσεις και ο τυλώδης ιστός, καθώς και νεκρωμένοι ιστοί σε περίπτωση που συ-νυπάρχει λοίμωξη. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται νεαροποίηση (μετατροπή ενός χρόνιου έλκους σε οξύ), μια διαδικασία που έχει αποδειχθεί ότι επιταχύνει την επούλωση ενός τραύματος. Εκτός από τον καθαρισμό με νυστέρι, υπάρχουν κι άλλες μέθοδοι καθαρισμού του έλκους, όπως ο ενζυμικός καθαρισμός με κολλαγενάσες, ο αυ-τολυτικός με υδρογέλες, καθώς και ο καθαρισμός με προνύμφες ε-ντόμων για τα πολύ ρυπαρά έλκη. Στην καθημερινή περιποίηση του έλκους περιλαμβάνεται ο καθαρισμός με υπέρτονο διάλυμα NaCl 15% και η κάλυψη με γάζα ή επίθεμα. Η χρήση τοπικών αντιμικρο-βιακών ή τα ποδόλουτρα με διάλυμα ποβιδόνης δε συνιστώνται σε έλκη που δεν έχουν λοίμωξη.

Μετά τον καθαρισμό σημαντικό ρόλο παίζει η αποφόρτιση της περιοχής του έλκους. Ο πιο ενδεδειγμένος τρόπος αποφόρτισης,


όταν απουσιάζει σοβαρή ισχαιμία και σοβαρή λοίμωξη, είναι ο γύ-ψος ολικής επαφής, στον οποίο ακινητοποιείται όλο το σκέλος με γύψο και εσωτερικές γάζες. Σε περίπτωση αδυναμίας ή αντενδείξε-ων εφαρμογής του γύψου ολικής επαφής, μπορεί να γίνει αποφόρ-τιση με νάρθηκες τύπου Aircast, με ειδικά σχεδιασμένα υποδήμα-τα (τύπου half-shoe), με χρήση βακτηρίας ή αναπηρικού αμαξιδίου.

Στην τοπική περιποίηση μπορεί να χρησιμοποιηθούν απλές γά-ζες ή ειδικά επιθέματα. Τα επιθέματα μπορεί να είναι υδροκολλοειδή (ενδείκνυνται για έλκη σε φάση επούλωσης), υδρογέλες (ενδείκνυνται για ρυπαρά και νεκρωτικά έλκη), αφρώδη επιθέματα με ή χωρίς άρ-γυρο, μικροϊνίδια και αλγινικά επιθέματα (ενδείκνυνται για ρυπαρά έλκη με άφθονο εξίδρωμα).

Καινοτόμες μέθοδοι, που χρησιμοποιούνται σε έλκη, όταν οι υπό-λοιπες θεραπευτικές επιλογές έχουν αποτύχει, είναι ο αυξητικός πα-ράγοντας των αιμοπεταλίων (PDGF-β), ο οποίος έχει αποδειχθεί α-ποτελεσματικός, αλλά και τα νεότερα εμβιομηχανικά υποκατάστατα. Τελευταία χρησιμοποιείται με καλά αποτελέσματα και ασφάλεια ο α-ναγεννητικός παράγοντας των ιστών Caciplique20. Όταν η αιμάτωση είναι επαρκής, μπορεί να γίνει μεταμόσχευση με τη χρήση δερματικών ή μυοδερματικών κρημνών. Τέλος σημαντική θέση στα προχωρημένα έλκη με δυσκολία στην επούλωση κατέχει η θεραπεία με αρνητική πίεση και υπερβαρικό οξυγόνο. Στην πρώτη, ασκείται αρνητική πίεση τοπικά στην προσβληθείσα περιοχή, με αποτέλεσμα να απομακρύνονται τοξι-κά προϊόντα της φλεγμονής και μικρόβια και να αυξάνεται η αιμάτω-ση. Στη δεύτερη, χορηγείται 100% οξυγόνο με μεγάλη πίεση στο πόδι και έτσι ενισχύεται η δράση των μηχανισμών επούλωσης του ασθενούς.

Μια σοβαρή επιπλοκή ενός έλκους, που θα πρέπει αμέσως να αντι-μετωπιστεί, είναι η λοίμωξη. Είναι γνωστό ότι ένα επιμολυσμένο έλκος αυξάνει την πιθανότητα ακρωτηριασμού, ενώ αποτελεί αιτία ακρωτηρι-ασμού για ένα ποσοστό 25-50% των διαβητικών ασθενών. Η διάγνωση της λοίμωξης είναι κλινική και συνήθως συνυπάρχει κυτταρίτιδα των πέριξ μαλακών μορίων. Σημειώνεται ότι ο πόνος μπορεί να απουσιά-ζει λόγω της νευροπάθειας. Η λοίμωξη μπορεί να είναι επιφανειακή και να περιορίζεται στο δέρμα, όμως μπορεί να επεκτείνεται και σε εν τω βάθει ιστούς, όπως οι περιτονίες και οι τένοντες. Τελικά μπορεί να προσβάλει το υποκείμενο οστό και να καταλήξει σε οστεομυελίτιδα. Σε κάποιες περιπτώσεις της εν τω βάθει λοίμωξης μπορεί να δημιουρ-


γηθεί απόστημα ή γάγγραινα. Συνήθη παθογόνα είναι ο Staphylococ-cus aureus, ο Streptococcus sp. και αναερόβια μικρόβια. Οι εν τω βάθει λοιμώξεις είναι συνήθως πολυμικροβιακής αιτιολογίας. Στην υποψία της λοίμωξης είναι σημαντικό να λαμβάνεται καλλιέργεια από το βα-θύτερο προσπελάσιμο σημείο του έλκους, ώστε να ελαττώνεται η πι-θανότητα επιμόλυνσης από τη φυσιολογική χλωρίδα της επιδερμίδας.

Επί κλινικής ένδειξης λοίμωξης προτιμάται να ξεκινά εμπει-ρική αντιμικροβιακή αγωγή με ένα β-λακταμικό με αναστολέα β-λακταμάσης ή κλινδαμυκίνη μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμά-των και μέχρι να γίνει γνωστό το αποτέλεσμα της καλλιέργειας. Έπειτα η αγωγή συνεχίζεται με βάση το αντιβιόγραμμα ή τη σαφή κλινική βελτίωση του ασθενούς. Για τις σοβαρότερες λοιμώξεις προ-τιμάται η ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών. Συνήθως χορηγείται συνδυασμός αντιβιοτικών, ώστε να καλύπτουν Gram-θετικά, Gram-αρνητικά και αναερόβια. Σύνηθες σχήμα είναι η φλουοροκινολόνη μαζί με μετρονιδαζόλη ή κλινδαμυκίνη. Σε περίπτωση ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη στελεχών του Staphylococcus aureus, μπορεί να χο-ρηγηθεί βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη, λινεζολίδη ή δαπτομυκίνη. Σε υποψία ψευδομοναδικής λοίμωξης χορηγούνται αντιψευδομοναδι-κές πενικιλίνες, ιμιπενέμη ή μεροπενέμη.

Η ισχαιμία είναι ένας παράγοντας, ο οποίος δυσχεραίνει την επούλωση του τραύματος. Σε κάθε ασθενή με έλκος πρέπει να γί-νεται εκτίμηση της περιφερικής κυκλοφορίας και, όταν αυτή είναι ανεπαρκής, πρέπει ο ασθενής να παραπέμπεται σε ειδικό αγγειο-χειρουργό για επέμβαση επαναιμάτωσης.

Όταν υπάρχει γάγγραινα ή χρόνια οστεομυελίτιδα, ο ακρωτηρι-ασμός είναι η τελική θεραπευτική επιλογή. Οι ακρωτηριασμοί μέχρι τη μεσότητα των μεταταρσίων ονομάζονται ελάσσονες, ενώ αυτοί που γίνονται πάνω από αυτό το επίπεδο μείζονες. Κάθε ακρωτηριασμός αλλάζει την ανατομία του ποδιού και προδιαθέτει για νέα εξέλκωση.

Πρόγνωση

Το μεγαλύτερο ποσοστό (60-80%) των ελκών επουλώνεται. Ένα ποσοστό της τάξης του 10-15% είναι ανθεκτικό στη θεραπεία και ένα ποσοστό της τάξης του 5-24% θα καταλήξει σε ακρωτηριασμό. Αυξημένο κίνδυνο ακρωτηριασμού διατρέχουν οι μεγαλύτεροι σε


ηλικία ασθενείς, με μεγάλη διάρκεια διαβήτη και με κακή γλυκαι-μική ρύθμιση. Η αντιμετώπιση των ελκών σε εξειδικευμένα κέντρα με τη συμμετοχή και υποστήριξη επιστημόνων από πολλές ειδικό-τητες (multidisciplinary) σχετίζεται με μείωση των ακρωτηριασμών και επούλωση των ελκών. Επίσης φαίνεται ότι οι άνδρες οδηγού-νται σε ακρωτηριασμό συχνότερα από τις γυναίκες, καθώς επίσης και άτομα της μαύρης φυλής σε σχέση με τη λευκή. Άλλοι δυσμενείς παράγοντες, που σχετίζονται με την επούλωση του έλκους, είναι το χαμηλό μορφωτικό, κοινωνικό και οικονομικό επίπεδο, η απου-σία υποστηρικτικού περιβάλλοντος και ο κοινωνικός αποκλεισμός. Τέλος έχει αποδειχθεί ότι σε χώρες όπου παρέχεται εξειδικευμένη εκπαίδευση και φροντίδα σε διαβητικούς ασθενείς, όσον αφορά τα πόδια τους, τα ποσοστά επούλωσης είναι ενθαρρυντικά. Παρ’ όλα αυτά, τα ποσοστά των ακρωτηριασμών στους διαβητικούς ασθενείς παραμένουν αυξημένα σε σχέση με τους μη διαβητικούς.

Πρόληψη

Η πρόληψη αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο για την αντιμετώπιση του διαβητικού έλκους. Κάθε ασθενής με διαβήτη πρέπει να ελέγχε-ται σε ετήσια βάση για νευροπάθεια για την αντίληψη της δερματικής πίεσης (μονοϊνίδια 5.07), των δονήσεων (διαπασών ιδιοσυχνότητας 128 Hz), του πόνου, της θερμοκρασίας και την έκλυση των τενόντιων αντανακλαστικών. Ο ασθενής θα πρέπει να εκπαιδεύεται να αναγνω-ρίζει τους κινδύνους για την εμφάνιση έλκους και να προφυλάσσει τα άκρα του. Πιο συγκεκριμένα, θα πρέπει να αυτοελέγχει καθημερινά τα πέλματά του για τυχόν τραυματισμούς, που δεν έχει αντιληφθεί. Θα πρέπει να επιλέγει άνετα, κατάλληλα υποδήματα, που θα εξομα-λύνουν τις πιέσεις στις ήδη επιφορτισμένες περιοχές του πέλματος. Επίσης θα πρέπει να αποφεύγει να περπατά χωρίς υποδήματα και να εκθέτει τα πόδια του σε ακραίες θερμοκρασίες. Η φροντίδα των νυχιών θα πρέπει να είναι επιμελής και σχολαστική για την αποφυ-γή τραυματισμών. Σε περίπτωση που υπάρχει ξηροδερμία συνιστάται η καθημερινή εφαρμογή ενυδατικής κρέμας. Τυχόν υπερκερατώσεις πρέπει να αφαιρούνται ατραυματικά. Τέλος ωφέλιμο είναι να εξετά-ζεται ετησίως από ομάδα ειδικευμένη στο διαβητικό πόδι.

Είναι πολύ σημαντικό να υπάρχει ομάδα ειδική σε θέματα διαβη-


τικού ποδιού, η οποία να μπορεί να κατατάσσει τον ασθενή σε κατη-γορίες κινδύνου για την εμφάνιση έλκους, να μπορεί να παρεμβαίνει αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση ενός έλκους και να επιλέγει την πιο κατάλληλη θεραπευτική κατεύθυνση για τον κάθε ασθενή. Για το λόγο αυτό τέτοιου είδους ομάδες απαρτίζονται από διαβητολόγο, αγγειοχειρουργό, ορθοπαιδικό, λοιμωξιολόγο και ειδικό ποδοθερα-πευτή, οι οποίοι συνεργάζονται για το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα.


1. Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC, Griffiths J, et al, North-West Diabetes Foot Care Study. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 2002, 19: 377-384

2. Atlas of the Diabetic Foot (2nd edn). Katsilambros N, Dounis E, Makrila-kis K, Tentolouris N, Tsapogas P (ed), Wiley, Chichester, 2010

3. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, et al, European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010, 17: 1113-e88

4. Boulton AJM. The pathway to ulceration: aetiopathogenesis. In Boulton AJM, Connor H, Cavanagh PR (ed), The Foot in Diabetes, 3rd ed Wiley, Chichester, 2000: 61-72

5. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, et al, American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005, 28: 956-962

6. Boulton AJM, Armstrong DG, Albert SF, Frykberg RG, Hellman R, Kirkman MS, et al. Comprehensive foot examination and risk assessment: a report of the task force of the foot care interest group of the American Diabetes Association, with endorsement by the American Association of Clinical Endocrinologists. Diabetes Care 2008, 31: 1679-1685

7. Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, et al. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. PM R 2011, 3: 345-352

8. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006, 29: 1518-1522

9. Dinh MT, Abad CL, Safdar N. Diagnostic accuracy of the physical ex-


amination and imaging tests for osteomyelitis underlying diabetic foot ulcers: meta-analysis. Clin Infect Dis 2008, 47: 519-527

10. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005, 116: 109-118

11. Liatis S, Marinou K, Tentolouris N, Pagoni S, Katsilambros N. Usefulness of a new indicator test for the diagnosis of peripheral and autonomic neu-ropathy in patients with diabetes mellitus. Diabet Med 2007, 24: 1375-1380

12. Mendell JR, Sahenk Z. Clinical practice. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003, 348: 1243-1255

13. Migdalis IN, Kalogeropoulou K, Kalantzis L, Nounopoulos C, Boulou-kos A, Samartzis M. Insulin-like growth factor-I and IGF-I receptors in diabetic patients with neuropathy. Diabet Med 1995, 12: 823-827

14. Migdalis IN, Xenos K, Chairopoulos K, Varvarigos N, Leontiades E, Karmaniolas K. Ca(2+)-Mg(2+)-ATPase activity and ionized calcium in Type 2 diabetic patients with neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 2000, 49: 113-118

15. Murray HJ, Young MJ, Hollis S, Boulton AJ. The association between callus formation, high pressures and neuropathy in diabetic foot ulcer-ation. Diabet Med 1996, 13: 979-982

16. Reiber GE, Vileikyte L, Boyko EJ, del Aguila M, Smith DG, Lavery LA, et al. Causal pathways for incident lower-extremity ulcers in patients with diabetes from two settings. Diabetes Care 1999, 22: 157-162

17. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004, 110: 628-638

18. Tentolouris N, Achtsidis V, Marinou K, Katsilambros N. Evaluation of the self-administered indicator plaster neuropad for the diagnosis of neuropathy in diabetes. Diabetes Care 2008, 31: 236-237

19. The National Institute for Health and Clinical Excellence. Neuropathic pain: the pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings [online], www.nice.org.uk/guidance/CG96 (2010)

20. Veves A, Backonja M, Malik RA. Painful diabetic neuropathy: epidemi-ology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med 2008, 9: 660-674

Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια

Τ.Π. Διδάγγελος

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

Τον Οκτώβριο 2015 νοσηλεύτηκε για επεισόδιο σοβαρής υπο-γλυκαιμίας ασθενής με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1), 24 ετών, με διάρκεια ΣΔ 14 έτη με πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση κατά τα προ-ηγούμενα έτη (συνήθης HbA1c 10-14%, τελευταία μέτρηση HbA1c = 13% Αύγουστος 2015). Μετά την αποκατάσταση του υπογλυκαιμι-κού επεισοδίου ο ασθενής ανέφερε ότι από μηνός παρουσίαζε πόνο στα κάτω άκρα με έξαρση κατά τις νυκτερινές ώρες, αλλοδυνία και παραισθησίες. Τον πόνο τον περιέγραφε ως καυστικού χαρακτήρα, ιδιαίτερα ενοχλητικό (φλεγόμενα άκρα), για τον οποίο ήταν ήδη σε αγωγή με χαμηλή δόση pregabalin (75 mg ×2/24ωρο). Κατά τον έλεγ-χο της γλυκαιμικής ρύθμισης βρέθηκε HbA1c = 6.3% (φτ <6.0%) και αναφέρθηκαν καθημερινά επεισόδια υπογλυκαιμίας. Από την κλινική εξέταση δε διαπιστώθηκαν σημεία νευροπάθειας (όριο αντίληψης δονήσεων με βιοθεσιόμετρο φυσιολογικό = 6V) και δε διαπιστώ-θηκαν άλλες επιπλοκές του ΣΔ, όπως αμφιβληστροειδοπάθεια και νεφροπάθεια. Με βάση τα ανωτέρω τέθηκε η διάγνωση της οξείας επώδυνης ινσουλινικής διαβητικής νευροπάθειας. Αυξήθηκε η δόση pregabalin (300 mg × 2/24ωρο) με ύφεση του νευροπαθητικού πόνου.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Με τον όρο διαβητική νευροπάθεια νοείται μια ομάδα κλινικών συνδρόμων, τα οποία είτε το καθένα από μόνο του είτε σε συνδυα-σμό μεταξύ τους προσβάλλουν διαφορετικά τμήματα του νευρικού συστήματος. Με τον ανωτέρω ορισμό καθίσταται σαφές ότι η επι-πλοκή της διαβητικής νευροπάθειας δεν αποτελεί μια ενιαία κλινι-

400 Τ.Π. Διδάγγελος

κή οντότητα, όπως οι άλλες δύο ειδικές επιπλοκές του διαβήτη, η αμφιβληστροειδοπάθεια και η νεφροπάθεια.

Οι κλινικές οντότητες με τις οποίες θα ασχοληθούμε στο παρόν κείμενο είναι αυτές της χρόνιας, συμμετρικής αισθητικοκινητικής πο-λυνευροπάθειας και ιδιαίτερα της επώδυνης μορφής και της οξείας αισθητικής νευροπάθειας. Η χρόνια μορφή μαζί με τη νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος αποτελούν την «κλασική» μορ-φή της νευροπάθειας και συνήθως συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ - ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η ταξινόμηση των διάφορων μορφών επώδυνης διαβητικής νευροπά-θειας, όπως έχει προταθεί από τον Α. Boulton, φαίνεται στον πίνακα 1.

Οι εστιακές και πολυεστιακές μορφές, καθώς και η οξεία ινσου-λινική νευρίτιδα (οξεία αισθητική νευροπάθεια), μπορούν να θεωρη-θούν ως δυνητικά αναστρέψιμες μορφές νευροπάθειας και ακολου-θούν μια σαφώς καθορισμένη πορεία με σχετικά οξεία έναρξη και κατά το μάλλον ή ήττον πλήρη αποκατάσταση σε 6-18 μήνες. Συχνά υπάρχουν ήδη κατά την αρχική διάγνωση του ΣΔ, μπορούν όμως να εμφανιστούν και σε οποιοδήποτε στάδιο. Δεν έχουν σχέση με το ε-πίπεδο της μεταβολικής ρύθμισης του διαβήτη ούτε με τη διάρκειά του. Είναι όμως συχνότερες στα άτομα με ΣΔ. Ο νευροπαθητικός πόνος σε διάφορες διαβαθμίσεις είναι ένα από τα χαρακτηριστικά κλινικά συμπτώματα και αποτελεί ένα από τα κύρια προβλήματα του ασθενούς στις περιπτώσεις αυτές.

Η περιφερική διαβητική νευροπάθεια (ΠΔΝ) προσβάλλει περί-

Πίνακας 1. Ταξινόμηση των μορφών επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας

Εστιακή και πολυεστιακή, επώδυνη νευροπάθεια1. Παραλύσεις κρανιακών νεύρων (συζυγίες III, VI).2. Στελεχιαίες ριζονευροπάθειες.3. Νευροπάθεια μηριαίου νεύρου (διαβητική μυατροφία).4. Σύνδρομα παγίδευσης νεύρων (μέσο, ωλένιο, περονιαίο).

Γενικευμένη συμμετρική επώδυνη νευροπάθεια1. Οξεία αισθητική νευροπάθεια (πάντοτε επώδυνη).2. Χρόνια, διάχυτη, συμμετρική αισθητικοκινητική πολυνευροπάθεια.3. Χρόνια, διάχυτη, συμμετρική αισθητική πολυνευροπάθεια.

Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια 401

που το 30% του διαβητικού πληθυσμού. Η επώδυνη διαβητική νευ-ροπάθεια (ΕΔΝ) εμφανίζεται στο 10% έως 20% από τους ασθενείς με ΣΔ και στο 40% έως 50% των ασθενών με οποιαδήποτε μορφή διαβητικής νευροπάθειας. Στην πλειονότητα των ασθενών η ΠΔΝ μπορεί να διαδράμει σιωπηλά ή και με ελάχιστες ενοχλήσεις από τα πόδια. Πολλές φορές διαπιστώνεται στην καθημερινή κλινική πρά-ξη σε ασθενείς με πτωχή μεταβολική ρύθμιση και μεγάλη χρονική διάρκεια του διαβήτη ότι παρουσιάζουν τελείως αναίσθητα σε ο-ποιοδήποτε ερέθισμα άκρα, χωρίς αυτό να έχει γίνει αντιληπτό από τον ίδιο. Συνεπώς ο τακτικός έλεγχος για νευροπάθεια είναι άκρως απαραίτητος στην καθημερινή κλινική πράξη.

Ο χρόνιος νευροπαθητικός πόνος (πόνος, ο οποίος αρχίζει ή προκαλείται από μια πρωτοπαθή εστία ή δυσλειτουργία του νευρι-κού συστήματος) είναι μια χρόνια βασανιστική επιπλοκή του δια-βήτη, η οποία εμφανίζεται στο 13%-26% των ασθενών και αποτελεί αιτία πρόκλησης διαταραχών του ύπνου, κατάθλιψης, μείωσης της ποιότητας ζωής δυσκολεύοντας σε μεγάλο βαθμό τις καθημερινές δραστηριότητες των ατόμων αυτών. Στην πρόσφατη μελέτη MONI-CA/KORA, που πραγματοποιήθηκε στο Augsburg της Γερμανίας, ο επιπολασμός της επώδυνης πολυνευροπάθειας ήταν 13.3% στα άτο-μα με σακχαρώδη διαβήτη, 8.7% στα άτομα με διαταραχή της δοκι-μασίας ανοχής στη γλυκόζη, 4.2% στα άτομα με δυσγλυκαιμία και 1.2% στα άτομα με φυσιολογική τη δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη.

Σε όλους τους τύπους της νευροπάθειας ο νευροπαθητικός πόνος χαρακτηρίζεται από το συνδυασμό της ελαττωμένης αισθητικότητας (αρνητικά σημεία εμφάνισης πόνου) και του πόνου (θετικά σημεία εμφάνισης πόνου). Οι εκδηλώσεις του πόνου μπορεί να περιλαμ-βάνουν δυσαισθησίες, αλλοδυνία (ερέθισμα που φυσιολογικά δεν προκαλεί ενόχληση, στα άτομα όμως αυτά είναι ιδιαίτερα επώδυ-νο), υπεραισθησίες (ερεθίσματα που προκαλούν ελάχιστη ενόχληση φυσιολογικά, μπορούν όμως να προκαλέσουν δυνατό πόνο στα ά-τομα αυτά). Ακόμη ο νευροπαθητικός πόνος μπορεί να κατηγοριο-ποιηθεί σε αυτόματο (συνεχή ή διακοπτόμενο) και προκλητό. Είναι δυνατό να εμφανίζονται την ίδια χρονική στιγμή στον ίδιο ασθενή περισσότερες από μία μορφές πόνου.

Οι μηχανισμοί οι οποίοι εμπλέκονται στην εμφάνιση του νευρο-παθητικού πόνου φαίνονται στον πίνακα 2.


NΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΜΙΚΡΩΝ ΙΝΩΝ

H νευροπάθεια μικρών ινών προσβάλλει τις μικρές νευρικές ίνες και προκαλεί αισθητικές διαταραχές και συμπτωματολογία από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Ο νευροπαθητικός πόνος στη μορφή αυτή της νευροπάθειας περιγράφεται με τον ιδιαίτερα χαρακτηρι-στικό όρο ως «φλεγόμενα άκρα» και είναι ιδιαίτερα βασανιστικός. Το σύνδρομο έχει περιγραφεί σε άτομα ηλικίας 20-30 χρόνων με ΣΔτ1, ιδίως γυναίκες, και μπορεί να συνδυάζεται με ιρίτιδα, γι’ αυτό και έχει πιθανολογηθεί η ύπαρξη αυτοάνοσου μηχανισμού. Από το αυτόνομο νευρικό σύστημα μπορεί να υπάρχουν ορθοστατική υπό-ταση, διαταραχές εφίδρωσης, γαστροπάρεση, διάρροια, αρθροπά-θεια Charcot και ανάπτυξη νευροπαθητικών ελκών στα πόδια. Οι δοκιμασίες του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε αυτές τις περι-πτώσεις είναι παθολογικές. Οι αισθητικές, ποσοτικές δοκιμασίες του πόνου και του θερμού είναι παθολογικές λόγω της βλάβης των μι-κρών ινών, ενώ οι δοκιμασίες παλλαισθησίας και αίσθησης αφής με μικροϊνίδια μπορεί να διατηρούνται ακόμη και φυσιολογικές, γιατί διατηρείται η λειτουργία των μακρών ινών. H μορφή αυτή μπορεί να εξελίσσεται γρήγορα σε βαριά μορφή νευροπάθειας.

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΟΞΕΙΑΣ, ΕΠΩΔΥΝΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Τα σύνδρομα αυτά είναι παροδικά και χαρακτηρίζονται από ο-ξεία έναρξη του πόνου στα κάτω άκρα. Η ένταση του πόνου ποικίλ-λει και μπορεί αυτός να είναι εξαιρετικά βασανιστικός και δυσβά-στακτος σε ορισμένες περιπτώσεις. Υπάρχουν δύο σύνδρομα: το ένα συμβαίνει σε ασθενείς με πτωχό μεταβολικό έλεγχο και το δεύτερο μετά από γρήγορη βελτίωση του μεταβολικού έλεγχου.

Πίνακας 2. Παθογενετικοί μηχανισμοί νευροπαθητικού πόνου

1. Έκτοπη παραγωγή νευρικών ώσεων από τις μικρές ίνες C και Αδ.2. Μη - φυσιολογική μεταφορά των ερεθισμάτων εντός του κεντρικού

νευρικού συστήματος.3. Παραγωγή έκτοπων ερεθισμάτων από τα γάγγλια των οπίσθιων ριζών.4. Ισχαιμία νεύρου.


Οξεία επώδυνη διαβητική νευροπάθεια ως συνέπεια της πτωχής γλυκαιμικής ρύθμισης

Το σύνδρομο αυτό έχει παρατηρηθεί και στους δύο τύπους διαβήτη (ΣΔτ1 και ΣΔτ2). Εμφανίζεται με συνεχή πόνο καυστικού χαρακτήρα στα κάτω άκρα και τείνει να παρουσιάζεται μετά από περιόδους με-ταβολικής αστάθειας. Χαρακτηρίζεται από έντονα και βασανιστικά συμπτώματα, ενώ τα κλινικά σημεία είναι ελάχιστα. Εκτός του πό-νου κύρια συμπτώματα είναι η αλλοδυνία (δυσανεξία στα ρούχα και στα κλινοσκεπάσματα τη νύκτα) και η υπεραισθησία. Άλλες κλινικές εκδηλώσεις είναι η κατάθλιψη, η μεγάλη απώλεια βάρους και η στυ-τική δυσλειτουργία. Έχει περιγραφεί ως το σύνδρομο της «νευροπα-θητικής καχεξίας». Το σύνδρομο δε σχετίζεται με την ύπαρξη άλλων διαβητικών επιπλοκών. Ανταποκρίνεται πολύ καλά στη βελτίωση του μεταβολικού ελέγχου και όλες οι σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις υπο-χωρούν εντός 12μήνου. Επιπρόσθετα δεν έχουν παρατηρηθεί υπο-τροπές του συνδρόμου για τουλάχιστον 6 χρόνια παρακολούθησης.

Οξεία επώδυνη διαβητική νευροπάθεια ως συνέπεια της γρήγορης βελτίωσης της γλυκαιμικής ρύθμισης

Ο όρος «ινσουλινική νευρίτιδα» χρησιμοποιήθηκε από το Caravati, για να περιγράψει την περίπτωση ασθενούς στον οποίο εμφανίστηκε οξύς πόνος μερικές εβδομάδες μετά την έναρξη ινσουλινοθεραπείας. Ιστολογικές μελέτες σε παρόμοιους ασθενείς έδειξαν την παρου-σία αρτηριοφλεβωδών αναστομώσεων και ένα δίκτυο νεόπλαστων τριχοειδών, παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στην παραγωγική μορφή της αμφιβληστροειδοπάθειας. Όλο το φαινόμενο θεωρείται ανάλογο με την παροδική επιδείνωση της προϋπάρχουσας αμφιβλη-στροειδοπάθειας μετά από γρήγορη επίτευξη άριστης γλυκαιμικής ρύθμισης σε ασθενείς με πτωχή προηγούμενη γλυκαιμική ρύθμιση.

Διαφορές μεταξύ ανώδυνης και επώδυνης περιφερικής διαβητικής νευροπάθειας

Η υπεργλυκαιμία και ιδιαίτερα οι μεγάλες διακυμάνσεις των ε-πιπέδων γλυκόζης πιθανόν να παίζουν ρόλο στην εμφάνιση της ε-


πώδυνης ΠΔΝ. Όπως έχει παρατηρηθεί σε μελέτη, στην οποία χρη-σιμοποιήθηκε η 24ωρη καταγραφή των επιπέδων γλυκόζης, οι ασθε-νείς με μεγάλες διακυμάνσεις των επιπέδων γλυκόζης παρουσίαζαν επώδυνη νευροπάθεια, ενώ οι ασθενείς με επίπεδα γλυκόζης στα-θεροποιημένα, χωρίς μεγάλες διακυμάνσεις, παρουσίαζαν ανώδυνη νευροπάθεια. Ακόμη ιστολογική μελέτη των νεύρων, σε επώδυνη νευροπάθεια, έδειξε αφθονία τροφικών επινεύριων αγγείων με σο-βαρές ανωμαλίες, όπως μείωση των αρτηριολίων, οφιοειδή πορεία αρτηριολίων, αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις, φλεβικές διευρύνσεις και οφιοειδή πορεία φλεβών. Πιθανώς με τις αρτηριοφλεβικές ανα-στομώσεις γίνεται φαινόμενο υποκλοπής και ισχαιμία του νεύρου με αποτέλεσμα τον πόνο. Επίσης μελέτη σε βιοψίες δέρματος έδει-ξε ότι υπήρχε διαφορά στην πυκνότητα των νευρικών ινών ανάμεσα στην επώδυνη και την ανώδυνη νευροπάθεια. Επιπρόσθετα παρατη-ρήθηκαν διαφορές στην αντίληψη του πόνου στο επίπεδο του ΚΝΣ ανάμεσα στην επώδυνη και την ανώδυνη νευροπάθεια.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΕΠΩΔΥΝΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟ-ΠΑΘΕΙΑΣ

H κλινική εξέταση του ασθενούς περιλαμβάνει ένα πλήρες ιατρικό ιστορικό και ειδικό νευρολογικό ιστορικό προς αποκλεισμό άλλων αιτιών νευροπάθειας. Η διάγνωση της επώδυνης ΠΔΝ θα γίνει με βάση το ιστορικό και την εκτίμηση του πόνου και των συμπτωμάτων.

H νευρολογική εξέταση του ασθενούς περιλαμβάνει τα εξής:

A. Έλεγχος αισθητικότηταςO έλεγχος της αισθητικότητας πρέπει να περιλαμβάνει τις εξής

δοκιμασίες:α) εξέταση παλλαισθησίας,β) εξέταση αίσθησης αφής,γ) εξέταση αίσθησης θέσης και κίνησης των μελών στο χώρο,δ) εξέταση αίσθησης πόνου,ε) εξέταση αίσθησης θερμού-ψυχρού.

Β. Έλεγχος τενόντιων αντανακλάσεωνΥπάρχουν διάφορα πρωτόκολλα για τη διάγνωση της περιφε-

ρικής νευροπάθειας. Ένα από αυτά είναι το Michigan Neuropathy


Screening Instrument (MNSI). Επίσης για την εκτίμηση του πόνου υπάρχει το Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ) ή το Neuropathic Pain Symptoms Inventory (NPSI). Από τα διάφορα πρωτόκολλα προ-τείνεται να υπάρχει διαβαθμισμένη αριθμητική κλίμακα εκτίμησης του βαθμού του πόνου και όχι αναλογική οπτική κλίμακα, καθώς οι τελευταίες έχουν δείξει χαμηλή αναπαραγωγιμότητα.

ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΕΠΩΔΥΝΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑ-ΘΕΙΑΣ

Για τη φυσική εξέλιξη των οξέων συνδρόμων έχει ήδη αναφερ-θεί και η ύφεση των συνδρόμων είναι ο κανόνας. Για τη φυσική εξέ-λιξη της χρόνιας, επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας τα δεδομένα που υπάρχουν στη βιβλιογραφία είναι ελάχιστα. Συνήθως τα έντονα συμπτώματα του πόνου υποχωρούν μετά από κάποιο χρονικό διά-στημα, ενώ τα σημεία της νευροπάθειας επιδεινώνονται. Η ύφεση του πόνου σηματοδοτεί την επιδείνωση της αισθητικότητας και την εμφάνιση των «αναίσθητων άκρων».

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΕΠΩΔΥΝΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΥ-ΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Η παρουσία ασυμμετρίας κατά την κλινική εξέταση και το θε-τικό οικογενειακό ιστορικό για άλλη μορφή νευροπάθειας (μη-διαβητικής) πρέπει να εμβάλλουν την υποψία στον κλινικό γιατρό για μη-διαβητικής αιτιολογίας νευροπάθεια. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τις παθήσεις που είναι οι ακόλουθες: υποθυρεοειδι-σμός, αλκοολισμός, έλλειψη Β12, ουραιμία, καρκίνος, λοιμώδεις και φλεγμονώδεις παθήσεις και νευροτοξικά φάρμακα.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΩΔΥΝΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟ-ΠΑΘΕΙΑΣ

Η θεραπευτική αντιμετώπιση της επώδυνης ΠΔΝ αποτελεί μια πρόκληση για τους κλινικούς γιατρούς. Οι στόχοι της συνοψίζονται στον πίνακα 3. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της επώδυνης ΠΔΝ πρέπει να είναι ολιστική και πρέπει να περιλαμβάνει εκτός από την


επίτευξη άριστου γλυκαιμικού ελέγχου αντιμετώπιση και όλων των άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, το κάπνισμα και η παχυσαρκία. Ακόμη πρέπει να υπάρχει ψυχο-λογική υποστήριξη για τα άτομα αυτά και να αντιμετωπιστούν οι τυχόν συνυπάρχουσες παθήσεις, όπως η κατάθλιψη, η αϋπνία και οι αγχώδεις διαταραχές. Η θεραπευτική αντιμετώπιση πρέπει να περιλαμβάνει και τη χορήγηση φαρμακευτικών ουσιών για τη μεί-ωση του πόνου. Οι ουσίες αυτές χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: σε αυτές που παρεμβαίνουν στους αιτιοπαθογενετικούς μηχανισμούς της νευροπάθειας και σε αυτές που δρουν στη συμπτωματική αντι-μετώπιση του πόνου.

Αιτιολογική θεραπεία

Στην κατηγορία αυτή των φαρμάκων ανήκουν το α-λιποϊκό οξύ και οι αναστολείς αναγωγάσης της αλδόζης. Το α-λιποϊκό οξύ ανή-κει στο σύμπλεγμα της πυρουβικής αφυδρογονάσης και έχει χρησι-μοποιηθεί ως θεραπευτικό μέσο στη διαβητική νευροπάθεια. To α-λιποϊκό οξύ, ως αντιοξειδωτικός παράγοντας, προλαμβάνει την αύ-ξηση του γαλακτικού και πυρουβικού οξέος, που προκαλείται από την πειραματική υπεργλυκαιμία και ελαττώνει τα επίπεδά τους. Η οξειδωτική καταπόνηση, ως γνωστό, αποτελεί έναν από τους κύρι-ους μηχανισμούς που οδηγούν στην εμφάνιση των επιπλοκών του διαβήτη. Σε πρόσφατες μελέτες τόσο η iv χορήγηση του α-λιποϊκού οξέος, όσο και η per os χορήγηση έδειξαν ευεργετικές δράσεις στην ΕΔΝ. Οι αναστολείς αναγωγάσης της αλδόζης είναι η άλλη ομάδα φαρμάκων που έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της ΠΔΝ. Ο μό-νος αναστολέας που είναι σήμερα σε κυκλοφορία (Ιαπωνία, Ινδία) είναι η επαλρεστάτη.

Πίνακας 3. Θεραπεία επώδυνης περιφερικής διαβητικής νευροπάθειας

Στόχοι:α) επίτευξη άριστου μεταβολικού ελέγχου,β) αντιμετώπιση πόνου,γ) πρακτικές οδηγίες για αντιμετώπιση συμπτωμάτων ΔΝ,δ) εκπαίδευση για αποφυγή περαιτέρω εξέλιξης της επιπλοκής.


Συμπτωματική θεραπεία

Σε ελαφρές περιπτώσεις για την ανακούφιση από τα επώδυ-να συμπτώματα και τις δυσαισθησίες συνιστάται η χορήγηση κοι-νών αναλγητικών. Σε ιδιαίτερα επώδυνες περιπτώσεις (ιδιαίτερα σε καυσαλγίες) συνιστάται η χορήγηση τρικυκλικών αντικαταθλιπτι-κών φαρμάκων σε συνδυασμό με ηρεμιστικά. H δράση αυτών των φαρμάκων στην ανακούφιση του πόνου πιθανολογείται ότι γίνεται μέσω αναστολής της επανεισόδου της νοραδρεναλίνης. H βοήθεια που προσφέρουν τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά στην αντιμετώ-πιση του πόνου είναι, στο 30% των ασθενών, μείωση της αίσθησης του πόνου κατά 50%. H διφαινυλουδαντοΐνη και η καρβαμαζεπίνη έχουν παλιότερα χρησιμοποιηθεί, χωρίς τα αποτελέσματά τους να δικαιολογούν τη χρήση τους, ενόψει και των ανεπιθύμητων ενεργει-ών τους. Επίσης ανακούφιση από τα άλγη προσφέρει η μεξιλετίνη. Η δράση αυτού του φαρμάκου οφείλεται πιθανώς στη σταθεροποί-ηση της μεμβράνης των κυττάρων.

H γκαμπαπεντίνη είναι ένα νεότερο φάρμακο της κατηγορίας των αντιεπιληπτικών φαρμάκων, που έχει δοκιμαστεί και απέδωσε ικανοποιητικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση της επώδυνης νευ-ροπάθειας. H δόση τιτλοποιείται με εβδομαδιαίες αυξήσεις και από 300 mg μπορεί να φτάσει έως και 6000 mg ημερησίως. H δόση που συνήθως επαρκεί είναι 2100-3600 mg. Ένα ακόμη νεότερο αντιεπι-ληπτικό η pregabalin τέθηκε στην κυκλοφορία στην ελεύθερη αγορά τα τελευταία χρόνια. Το φάρμακο είναι αποτελεσματικό και με λι-γότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αναφέρεται σε σχετική διπλή τυφλή, πολυκεντρική μελέτη αλλά και σε μετα-ανάλυση 7 εργασιών.

Άλλα φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση της επώδυνης ΠΔΝ είναι η duloxetine και η venlafaxine. Αυτές δρουν μέσω της εκλεκτικής αναστολής επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της duloxetine εκτιμήθηκε σε τρεις ελεγχόμενες μελέτες σε δόσεις από 60 έως 120 mg/24ωρο. Και στις τρεις μελέτες η μείωση του πόνου ήταν αρκετά σημαντική. Τα φάρμακα αυτά έχουν και ευεργετική δράση στην κατάθλιψη.

Επίσης τα οπιοειδή (tramadol, oxycodone) έχουν χρησιμοποιη-θεί για την ανακούφιση από τους πόνους της νευροπάθειας με καλά


αποτελέσματα. Τα προβλήματα ωστόσο από τα οπιοειδή είναι η ε-ξάρτηση, η ναυτία και η δυσκοιλιότητα.

Συνδυασμοί συγχορήγησης των νεότερων αντιεπιληπτικών και των αντικαταθλιπτικών σε μικρότερες χορηγούμενες δόσεις από ό,τι οι μονοθεραπείες βρέθηκε να έχουν ευεργετική δράση στη μείωση του πόνου, ιδιαίτερα στα άτομα στα οποία οι μέγιστες δόσεις των μονοθεραπειών είχαν ανεπιθύμητες δράσεις.

H διαδερματική δε χορήγηση κλονιδίνης έχει δώσει ενθαρρυντι-κά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση των επώδυνων συμπτωμάτων.

Σε τοπική εφαρμογή έχει χρησιμοποιηθεί επίσης και η αλοιφή καψαϊκίνης (ουσία καυστική) για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της επώδυνης νευροπάθειας αλλά και η λιδοκαΐνη. Σε πολύ επίμο-νες περιπτώσεις μπορεί να γίνει επισκληρίδια αναισθησία. Επίσης έχει προταθεί η εφαρμογή ηλεκτρικών ερεθισμάτων επισκληριδίως.


Η επώδυνη ΠΔΝ είναι μια σοβαρή και δύσκολη στην αντιμετώ-πισή της επιπλοκή του σακχαρώδους διαβήτη με πολλές προεκτάσεις και επιπτώσεις στη ζωή του ασθενούς. Προσβάλλει το 10%-20% των ασθενών με ΣΔ. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί του πόνου δεν έχουν απόλυτα διευκρινιστεί μέχρι τώρα. Η προσεκτική λήψη του ιστορι-κού και η κλινική εξέταση συμβάλλουν τα μέγιστα στη σωστή και αποτελεσματική αντιμετώπιση του συνδρόμου. Τα νεότερα αντιε-πιληπτικά και αντικαταθλιπτικά φάρμακα προσφέρουν σημαντική βοήθεια στην ανακούφιση από το βασανιστικό πόνο και είναι καλά ανεκτά από τους ασθενείς. Η πλήρης αντιμετώπιση του επώδυνου συνδρόμου σε πολλές περιπτώσεις δεν είναι εφικτή προς το παρόν. Συγκριτικά όμως με παλαιότερες εποχές τα νεότερα φάρμακα έχουν βοηθήσει σημαντικά στην αντιμετώπιση του πόνου.


1. Boulton AJM. Management of diabetic peripheral neuropathy. Clinical Diabetes 2005, 23: 9-15

2. Διδάγγελος Τ, Καραμήτσος Δ. Διαβητική νευροπάθεια. Από: Καραμή-τσος Δ (επιστ. έκδ.): Διαβητολογία. Εκδ Σιώκης, Αθήνα 2009: 498-566

3. Didangelos T, Doupis J, Veves A. “Painful Diabetic Neuropathy: Clini-


cal Aspects”. In: Zochodne DW, Malik RA (eds). Handbook of Clinical Neurology. Elsevier, Edinburgh 2014: 53-61

4. Freeman R, Rosenstock J, Emir B, Durso-Decruz E. Pooled analysis of 7 randomised, controlled trials of pregabalin for the treatment of pain-ful diabetic peripheral neuropathy (DPN): efficacy, safety, tolerability. Diabetologia 2007, 50(Suppl 1): S62-S63

5. Galer BS. Painful polyneuropathy. Neurol Clin 1998, 16: 791-8126. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of

desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992, 326: 1250-1256

7. McQuay HJ, Tramèr M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A sys-temic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996, 68: 217-227

8. Merskey H, Bogduk N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms, 2nd ed. Seattle, WA: IASP Press, 1994

9. Μπακατσέλος Σ, Kούρτογλου Γ, Kούτλας E, Xαρσούλης Φ, Kαραμήτσος Δ. Aποτελεσματικότητα της μεξιλετίνης στην επώδυνη διαβητική νευρο-πάθεια. Eλλ Διαβ Xρον 1993, 6: 58-64

10. Μυγδάλης Η. Επώδυνη νευροπάθεια. Από: Μυγδάλης Η (επιστ. έκδ.): Διαβητική Νευροπάθεια. Εκδ ΖΗΤΑ, Αθήνα 2008: 167-177

11. Pfeifer MA, Ross DR, Schrage JP, Gelber DA, Schumer MP, Crain GM, et al. A highly successful and novel model for treatment of chronic painful diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care 1993, 16: 1103-1115

12. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004, 110: 628-638

13. Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A. Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain 1996, 12: 56-58

14. Schmader KE. Epidemiology and impact on quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. Clin J Pain 2002, 18: 350-354

15. Shaw JE, Zimmet PZ. Epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetes Rev 1999, 7: 245-252

16. Tesfaye S, Malik R, Harris N, Jakubowski JJ, Mody C, Rennie IG, et al. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute pain-ful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996, 39: 329-335

17. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004, 21: 114-121

18. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006, 29: 2365-2370


19. Ziegler D, Pritchett YL, Wang F, Desaiah D, Robinson MJ, Hall JA, et al. Impact of disease characteristics on the efficacy of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Diabetes Care 2007, 30: 664-669

20. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA Study Group. Neuropathic pain in diabetes, prediabetes and normal glucose tolerance: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Pain Med 2009, 10: 393-400

Λοιμώξεις σε διαβητικό πόδι

Μαρία Π. Μουκταρούδη, Ε.Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι λοιμώξεις εκδηλώνονται στο 58% των ασθενών με διαβητι-κό πόδι, ποσοστό που μπορεί να ανέρθει στο 82% των διαβητικών που χρειάζονται συχνή νοσηλεία. Συνέπεια αυτών των λοιμώξεων είναι οι συχνές νοσηλείες και οι ακρωτηριασμοί. Στο παρόν κεφά-λαιο παρατίθεται μία σύνοψη του σύγχρονου τρόπου αντιμετώπισης των λοιμώξεων αυτών.

ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ

Τα συνηθέστερα παθογόνα που αναπτύσσονται σε έδαφος του διαβητικού ποδιού είναι τα στελέχη Staphylococcus aureus και τα ε-ντεροβακτηριακά. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν στο πρόσφατο ιστορικό τους μεγάλη χρήση αντιμικροβιακών είτε από του στόμα-τος είτε ενδοφλέβια, οπότε τα παθογόνα είναι ανθεκτικά στα συνή-θη αντιμικροβιακά με πιο συχνή την επικράτηση στελεχών S. au-reus με αντοχή στη μεθικιλλίνη (MRSA) και εντεροβακτηριακών που παράγουν ευρέος-φάσματος β-λακταμάσες (ESBL). Επίσης σε ασθενείς σε υγρά κλίματα συχνά παθογόνα είναι τα στελέχη Pseu-domonas aeruginosa.

Μια εξαιρετικά πρόσφατη θεώρηση της μικροβιολογίας των λοι-μώξεων, που αναπτύσσονται σε διαβητικό πόδι, είναι αυτή του μι-κροβιώματος. Σύμφωνα με αυτή οι λοιμώξεις δεν προκαλούνται από μερικά παθογόνα αλλά από ένα συνδυασμό πολλών παθογόνων τα οποία αλληλεπιδρούν με τον ξενιστή. Για την ανάδειξη αυτού δείγ-ματα προς καλλιέργεια λήφθηκαν με στυλεό από την περιοχή της βλάβης από 52 ασθενείς με νευροπαθητικά έλκη. Τα δείγματα καλ-

412 Μαρία Π. Μουκταρούδη, Ε.Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

λιεργήθηκαν με τις συμβατικές τεχνικές, ενώ έγινε παράλληλη αλ-ληλουχία του 16sRNA του συνόλου των μικροβίων. Τα αποτελέσμα-τα ανέδειξαν πολύ μεγαλύτερη ανάπτυξη μικροοργανισμών με τις μοριακές τεχνικές συγκριτικά με τις συμβατικές τεχνικές. Το πλέον εντυπωσιακό αποτέλεσμα ήταν ότι το 94% των ελκών έφεραν στε-λέχη S. aureus και 100% των ελκών αναερόβιους μικροοργανισμούς. Με τις συμβατικές καλλιέργειες τα αντίστοιχα ποσοστά απομόνωσης ήταν 40% και 27%. Τα απομονωθέντα στελέχη εμφάνιζαν σημαντι-κή γενετική μεταβλητότητα, όπως αυτή καθορίστηκε από το δείκτη μεταβλητότητας του Shannon. Η μεταβλητότητα αυτή σχετίστηκε με κλινικούς παράγοντες, όπως είναι το βάθος του έλκους, η διάρκεια από την κλινική εκδήλωση του έλκους και η γλυκοζυλιωμένη HbA1c.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από σημαντική ετερογένεια. Ένας σημαντικός περιορισμός είναι η απουσία άλγους, η οποία α-ποδίδεται στη νευροπάθεια των ασθενών. Τα συνηθέστερα κλινικά σημεία είναι η ερυθρότητα, η θερμότητα, το οίδημα και η εκροή δύ-σοσμου πύου από το έλκος. Ο κλινικός ιατρός πρέπει να θυμάται πά-ντα δύο καθοριστικά σημεία: α) αν συνυπάρχει οστεομυελίτιδα και β) να αξιολογεί τον ασθενή συνολικά και όχι λαμβάνοντας υπόψη μόνο τα τοπικά σημεία φλεγμονής. Πρέπει επίσης να τονιστεί ότι η απλή καλλιέργεια του υλικού από την επιφάνεια του έλκους έχει μικρή δι-αγνωστική ευαισθησία, καθόσον απομονώνονται μικροοργανισμοί που έχουν αποικίσει το έλκος και όχι τα πραγματικά παθογόνα. Ο κλινικός οφείλει να θυμάται ότι η πιο αξιόπιστη καλλιέργεια γίνεται, αφού καθαριστεί η περιοχή με μια αποστειρωμένη γάζα μετά από έμβρεξη με φυσιολογικό ορό και χρησιμοποιηθεί στυλεός, ο οποίος θα προωθηθεί όσο το δυνατό περισσότερο εν τω βάθει.

Για την αξιολόγηση της συνύπαρξης οστεομυελίτιδας θα πρέ-πει να αξιολογούνται τρία κλινικά σημεία: α) αν οι φάλαγγες έχουν λάβει σχήμα «λουκάνικου» (“sausage” - like), β) αν από το έλκος παρατηρείται εκροή θραυσμάτων οστού και γ) αν η δοκιμασία του ανιχνευτή είναι θετική (probe to bone test). Σε αυτή τη δοκιμασία επιλέγεται ένας λεπτός στυλεός και επιχειρείται μαλακά να διαπι-στωθεί η παρουσία συριγγίου μέσω του οποίου ο στυλεός προωθείται

Λοιμώξεις σε διαβητικό πόδι 413

ως την αίσθηση της επίκρουσης σε οστό. Η δοκιμασία αυτή έχει δια-γνωστική ευαισθησία ως 90% για τη διάγνωση της οστεομυελίτιδας.

Συνεπικουρικά της διάγνωσης της οστεομυελίτιδας λειτουργεί η ανεύρεση υψηλής ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (συ-νήθως μεγαλύτερης από 70 mm/h) και υψηλής τιμής C-αντιδρώσας πρωτεΐνης ορού.

Η διάγνωση της οστεομυελίτιδας επιβοηθείται σημαντικά με τη μαγνητική τομογραφία της προβληθείσας περιοχής, στην οποία α-ναδεικνύονται η καταστροφή των οστικών δοκίδων, η υποπεριοστι-κή απορρόφηση και η παθολογική συγκέντρωση της παραμαγνη-τικής ουσίας. Η οριστική διάγνωση της οστεομυελίτιδας τίθεται με την παρακέντηση του οστού και την καλλιέργεια και την ιστολογι-κή εξέταση του οστικού τεμαχίου. Θα πρέπει να τονιστεί η ανάγκη επεξεργασίας του υλικού προς καλλιέργεια με τη χρήση υπερήχων. Τα συνήθη παθογόνα παράγουν βλεννοκάλυκα με τον οποίο προ-σκολλώνται σταθερά στο πάσχον οστό και απαιτείται η αποκόλλη-σή τους με τη χρήση υπερήχων προκειμένου να καλλιεργηθούν. Σε ασθενείς που δυσκολεύονται να υποβληθούν σε μαγνητική τομο-γραφία μπορεί να γίνει σπινθηρογράφημα με γάλλιο (SPECT/CT). Πλεονέκτημα της μεθόδου είναι η εκλεκτική συγκέντρωση του ρα-διοφαρμάκου στην εστία της φλεγμονής, η οποία διευκολύνει την εκλεκτική επικέντρωση στο κατάλληλο σημείο προς παρακέντηση.

Παράλληλα πρέπει να γίνεται εκτίμηση της συνολικής κλινικής και εργαστηριακής εικόνας του ασθενούς. Η παρουσία εμπυρέτου, ταχύπνοιας, υπότασης και λευκοκυττάρωσης μπορεί να υποκρύπτουν συστηματική επινέμηση της λοίμωξης και να υποδεικνύουν την α-νάγκη άμεσης χειρουργικής αντιμετώπισης. Ένας απλός αλγόριθ-μος αξιολόγησης του ασθενούς με λοίμωξη του διαβητικού ποδιού δίνεται στο Σχήμα 1.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Ο ασθενής με οξεία λοίμωξη σε έδαφος διαβητικού ποδιού πρέ-πει να εισάγεται στο νοσοκομείο και να λαμβάνει συστηματική αγωγή με ενδοφλέβια αντιμικροβιακά. Δεν υπάρχει ομοφωνία για το είδος των αντιμικροβιακών που πρέπει να χορηγηθούν. Οι υπάρχουσες με-λέτες χαρακτηρίζονται από σημαντική ετερογένεια ως προς το είδος


των υπό μελέτη αντιμικροβιακών και δεν αναδεικνύουν την υπεροχή ενός συγκεκριμένου σχήματος αντιμικροβιακών έναντι κάποιου άλ-λου. Μέχρι να είναι διαθέσιμα τα αποτελέσματα των καλλιεργειών πρέπει να γίνει εμπειρική θεραπεία. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή, καθόσον οι λοιμώξεις από ανθεκτικά παθογόνα αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας (σχετικός κίνδυνος 5.33). Για την επιλογή του καταλληλότερου αντιμικροβιακού χρησιμοποιούνται ορισμένοι παράγοντες πρόγνωσης της πιθανότητας η λοίμωξη να ο-φείλεται σε ανθεκτικά παθογόνα. Οι σημαντικότεροι παράγοντες εί-ναι ο προηγούμενος ακρωτηριασμός (σχετικός κίνδυνος 7.23) και η λήψη αντιμικροβιακών τις τελευταίες 30 ημέρες (σχετικός κίνδυνος 3.79). Επίσης το ιστορικό πρόσφατης νοσηλείας τις τελευταίες 90 η-μέρες ή αιμοκάθαρσης αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο λοίμωξης από ανθεκτικά παθογόνα.

Ένας απλός αλγόριθμος για την επιλογή της καταλληλότερης αγωγής στηρίζεται στην παρουσία ή όχι των ανωτέρω παραγόντων

Σχήμα 1. Προτεινόμενος αλγόριθμος αξιολόγησης ασθενών με λοίμωξη δια-βητικού ποδιού. Συντομογραφίες: IV: Ενδοφλέβια, MRI: μαγνητική τομο-γραφία, PTB: δοκιμασία ανιχνευτή, SPECT/CT: σπινθηρογράφημα με 67Ga

ΣΗΜΕΙΑ ΤΟΠΙΚΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (+)ΠυρετόςΛευκοκυττάρωσηΤαχυκαρδίαΤαχύπνοιαΥπόταση

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (–)Καλλιέργεια από εν τω βάθει σημείο

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΓΙΑ ΟΣΤΕΟΜΥΕΛΙΤΙΔΑΔοκιμασία PTBMRI κάτω άκρου67Ga SPECT/CT

ΝΟΣΗΛΕΙΑΚαλλιέργειες αίματοςIV αντιβιοτικάCT κάτω άκρουΑξιολόγηση για ενδοκαρδίτιδα;Χειρουργική αντιμετώπιση;


κινδύνου για λοίμωξη από ανθεκτικά παθογόνα. Σε απουσία αυτών των παραγόντων κινδύνου μπορεί να χορηγηθεί ο συνδυασμός α-μοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού ή αμπικιλλίνης/σουλμπακτάμης ή τρι-μεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης ή μίας κεφαλοσπορίνης β΄ γενεάς και κλινδαμυκίνης. Σε παρουσία αυτών των παραγόντων κινδύνου ή σε αποτυχία της προηγούμενης αγωγής μπορούν να χορηγηθούν οι πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη, τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό, μοξι-φλοξασίνη ή δαπτομυκίνη ή λινεζολίδη. Σε ασθενή με πολλαπλές νοσηλείες ή ατελώς θεραπευθείσα λοίμωξη με κάποιο από τα προ-ηγούμενα σχήματα συνιστώνται οι καρβαπενέμες και η τιγκεκυκλί-νη. Οι διαθέσιμες επιλογές και οι ημερήσιες δοσολογίες δίνονται στο σχήμα 2. Σημαντικό πλεονέκτημα των επιλογών αυτών είναι η ικανοποιητική διεισδυτικότητά τους στους φλεγμαίνοντες ιστούς.

Δύο νέες θεραπευτικές επιλογές είναι η οριταβανσίνη και η ντα-μπαλβανσίνη. Πρόκειται για λιποπεπτίδια με κύριο χαρακτηριστι-

Σχήμα 2. Προτεινόμενος αλγόριθμος αντιμετώπισης ασθενών με λοίμωξη διαβητικού ποδιού. Συντομογραφίες: IV: ενδοφλέβια, *αιμοκάθαρση, λήψη αντιβιοτικών τους τελευταίους 3 μήνες, ακρωτηριασμός, νοσηλεία τις τελευ-ταίες 90 ημέρες, **απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε νεφρική ανεπάρ-κεια, ***μέτρηση κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) 48 ώρες μετά την έναρξη

ΠΡΩΤΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗ, ΣΗΨΗ (–)Ή ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ* (–)ΟΣΤΕΟΜΥΕΛΙΤΙΔΑ (–)

ΔΕΥΤΕΡΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗ, ΣΗΨΗ (–)Ή ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ* (+)ΟΣΤΕΟΜΥΕΛΙΤΙΔΑ (–)

ΣΗΨΗ (+)/ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣΚΙΝΔΥΝΟΥ* (+)

ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΚΑΙ IV ΑΓΩΓΗ• Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη

4.5 g × 4**• Ερταπενέμη 1 g × 1**• Μοξιφλοξασίνη 400 mg ×• Λινεζολίδη 600 mg × 2• Δαπτομυκίνη 6 mg/kg × 1***

ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΚΑΙ IV ΑΓΩΓΗ• Καρβαπενέμη

(ιμιπενέμη 1 g × 3 ή μεροπενέμη 2 g × 3)** + βανκομυκίνη 1 g × 2**

• Τιγκεκυκλίνη 100 mg δόση εφόδου και 50 mg × 2

ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΚΑΙ IV ΑΓΩΓΗ• Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη

3 g × 4**• Κεφοξιτίνη 1 g × 4**• Κεφουροξίμη 1.5 g × 4** +

κλινδαμυκίνη 600 mg × 3• Δοξυκυκλίνη 100 mg × 2 +

ριφαμπικίνη 600 mg × 1• Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη

160/800 mg × 3**

ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΜΕΤΑ 5 ΗΜΕΡΕΣ• Αγωγή από του στόματος

ως 14-21 ημέρες

ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΜΕΤΑ 5 ΗΜΕΡΕΣ• Αγωγή από του στόματος

ως 14-21 ημέρες

ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ• Χειρουργική• Ακτινοσκοπική

Επί αποτυχίας Επί αποτυχίας


κό το μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής τους. Η οριταβανσίνη χορηγεί-ται άπαξ ενδοφλέβια σε δόση ίση με 1200 mg, με αποτέλεσμα που επιτρέπει ίση αποτελεσματικότητα με την επί 10 ημέρες χορήγηση βανκομυκίνης. Η νταλμπαβανσίνη χορηγείται ενδοφλέβια σε δύο δόσεις, 1000 mg την πρώτη ημέρα και 500 mg την έβδομη ημέρα με ανάλογη αποτελεσματικότητα. Βασικό πλεονέκτημα και των δύο αυ-τών λιποπεπτιδίων είναι ότι αποφεύγεται η νοσηλεία του ασθενούς.

Κεντρικό ρόλο στην αντιμετώπιση του ασθενούς διαδραματίζει αν η λοίμωξη περιορίζεται στα μαλακά μόρια ή αν έχει προκληθεί οστεομυελίτιδα. Στην περίπτωση λοίμωξης των μαλακών μορίων αρκούν 2-3 εβδομάδες θεραπείας. Στην περίπτωση οστεομυελίτιδας καθοριστικό ρόλο έχει η χειρουργική θεραπεία. Απαιτείται καθα-ρισμός των νεκρωμένων ιστών και απομάκρυνση του πύου, ενώ το είδος της αντιμικροβιακής θεραπείας θα καθοριστεί από το αποτέ-λεσμα της καλλιέργειας και το αντιβιόγραμμα του παθογόνου από τα αφαιρεθέντα οστικά τεμάχια. Δεν υπάρχει ομοφωνία για το συ-νολικό χρονικό διάστημα θεραπείας. Προτιμούνται αντιμικροβιακά με ευνοϊκή φαρμακοκινητική στα οστά και το ελάχιστο διάστημα θεραπείας είναι έξι εβδομάδες με τρεις μήνες. Το διάστημα της α-γωγής μπορεί να παραταθεί. Αυτό θα αποφασιστεί από τα απεικο-νιστικά ευρήματα του ασθενούς. Η μαγνητική τομογραφία πρέπει να επαναλαβάνεται ανά τρίμηνο και τα ευρήματα να συγκρίνονται με αυτά των προηγούμενων τομογραφιών. Όταν τα παθολογικά ευ-ρήματα υποστρέψουν πλήρως και δεν ανιχνεύεται παθολογική συ-γκέντρωση του παραμαγνητικού σκιαγραφικού, μπορεί να γίνει δι-ακοπή της αντιμικροβιακής θεραπείας. Σε ασθενείς που αρνούνται να υποβληθούν σε συνεχείς μαγνητικές τομογραφίες, το SPECT/CT εμφανίζει σημαντική αρνητική προγνωστική αξία για τον αποκλει-σμό υποτροπής της λοίμωξης.

Τόσο στην αντιμετώπιση της φλεγμονής των μαλακών μορίων, όσο και της οστεομυελίτιδας είναι σημαντική η εκτίμηση της αγγείω-σης του κάτω άκρου. Αν η αγγείωση είναι πλημμελής, τότε θα απαι-τηθεί επαναγγείωση είτε χειρουργικά είτε παρεμβατικά με καθετη-ριασμό και τοποθέτηση stent. Στην περίπτωση της οστεομυελίτιδας υπάρχουν συσκευές κενού, οι οποίες επιτρέπουν την απορρόφηση των νεκρωμάτων και προάγουν την αναγέννηση των καταστραμμέ-νων ιστών. Σε κάθε περίπτωση είναι σημαντικό το φλαιγμένον έλ-


κος να παραμένει σε καθεστώς ελάχιστης πίεσης. Επίσης πρέπει να ενθαρρύνονται οι ασθενείς, ώστε το κάτω άκρο με τη φλεγμαίνου-σα βλάβη να παραμένει σε ανάρτηση και ελεύθερο από επιθέματα, τα οποία δυσχεραίνουν την επαφή με το ατμοσφαιρικό οξυγόνο και τη συνακόλουθη σύγκληση.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η παρουσία οστεομυελίτιδας αποτελεί δυσμενή προγνωστικό πα-ράγοντα για μερικό ακρωτηριασμό του κάτω άκρου. Πιο συγκεκρι-μένα έγινε παρακολούθηση επί ένα έτος ασθενών με οστεομυελίτι-δα σε έδαφος διαβητικού ποδιού και ασθενών με λοίμωξη μαλακών μορίων σε έδαφος διαβ ητικού ποδιού. Το ποσοστό μερικού ακρω-τηριασμού ήταν 59.4% και 13.1% αντίστοιχα. Για την πρόγνωση του κινδύνου ακρωτηριασμού αναπτύχθηκε μια βαθμολογία στην οποία λαμβάνονται υπόψη οι εξής παράμετροι: α) άρρεν φύλλο: 1 βαθμός, β) περιφερική αρτηριοπάθεια: 1 βαθμός, γ) περιφερική αρτηριοπά-θεια με κνημοβραχιόνιο δείκτη μικρότερο από 0.5: 1.5 βαθμοί, δ) εν τω βάθει έλκος με θετική δοκιμασία ανιχνευτή: 2 βαθμοί και ε) οίδη-μα: 0.5 βαθμοί. Ασθενείς με συνολική βαθμολογία μεγαλύτερη από 4 έχουν 50% κίνδυνο για ακρωτηριασμό.


1. Aslangul E, M’Bemba J, Caillat-Vigneron N, Coignard S, Larger E, Boitard C, et al. Diagnosing diabetic foot osteomyelitis in patients without signs of soft tissue infection by coupling hybrid 67Ga SPECT/CT with bedside percutaneous bone puncture. Diabetes Care 2013, 36: 2203-2210

2. Corey GR, Kabler H, Mehra P, Gupta S, Overcash JS, Porwal A, et al. Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infections. N Engl J Med 2014, 370: 2180-2190

3. Ertugrul BM, Oncul O, Tulek N, Willke A, Sacar S, Tunccan OG, et al. A prospective, multi-center study: factors related to the management of diabetic foot infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012, 31: 2345-2352

4. Gardner SE, Hillis SL, Heilmann K, Segre JA, Grice EA. The neuro-pathic diabetic foot ulcer microbiome is associated with clinical factors. Diabetes 2013, 62: 923-930

5. Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB, Pile JC, Peters EJ, Armstrong DG, et al. Executive summary: 2012 Infectious Diseases Society of America


clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis 2012, 54: 1679-1684

6. Mutluoglu M, Sivrioglu AK, Eroglu M, Uzun G, Turhan V, Ay H, et al. The implications of the presence of osteomyelitis on outcomes of infected diabetic foot wounds. Scand J Infect Dis 2013, 45: 497-503

7. Pickwell K, Siersma V, Kars M, Apelqvist J, Bakker K, Edmonds M, et al. Predictors of lower-extremity amputation in patients with an infected diabetic foot ulcer. Diabetes Care 2015, 38: 852-857

8. Selva Olid A, Solà I, Barajas-Nava LA, Gianneo OD, Bonfill Cosp X, Lipsky BA. Systemic antibiotics for treating diabetic foot infections. Cochrane Database Syst Rev 2015, 9: CD009061

9. Stein GE, Throckmorton JK, Scharmen AE, Weiss WJ, Prokai L, Smith CL, et al. Tissue penetration and antimicrobial activity of standard- and high-dose trimethoprim/sulfamethoxazole and linezolid in patients with diabetic foot infection. J Antimicrob Chemother 2013, 68: 2852-2858

10. Tone A, Nguyen S, Devemy F, Topolinski H, Valette M, Cazaubiel M, et al. Six-week versus twelve-week antibiotic therapy for nonsurgically treated diabetic foot osteomyelitis: a multicenter open-label controlled randomized study. Diabetes Care 2015, 38: 302-307

11. Uçkay I, Aragón-Sánchez J, Lew D, Lipsky BA. Diabetic foot infections: what have we learned in the last 30 years? Int J Infect Dis 2015, 40: 81-91

12. Vouillarmet J, Morelec I, Thivolet C. Assessing diabetic foot osteomy-elitis remission with white blood cell SPECT/CT imaging. Diabet Med 2014, 31: 1093-1099

Διάγνωση και αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης στον προδιαβήτη και στο σακχαρώδη διαβήτη

Α.Ε. Ράπτης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η αρτηριακή υπέρταση είναι ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιοαγγειακής νόσου. Στα άτομα με σακ-χαρώδη διαβήτη (ΣΔ), ο οποίος αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη αθηρωματικής νόσου, συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως παχυσαρκία και δυσλιπιδαιμία. Η συνύπαρξη πολλών παραγόντων κινδύνου στα άτομα με ΣΔ οδηγεί την ομάδα αυτή του πληθυσμού σε αυξημένο επιπολασμό καρδιοαγγειακών συμβαμάτων. Η ρύθμιση του σακχάρου αίματος, ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων, καθώς και η απώλεια σωματικού βάρους, είναι με-ρικές από τις παρεμβάσεις που δύνανται να οδηγήσουν σε μείωση των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων στα άτομα με ΣΔ. Επιπρόσθετο όφελος προσφέρει η άσκηση και η διακοπή του καπνίσματος.

Ο επιπολασμός της υπέρτασης στον Καυκάσιο πληθυσμό είναι 10-30% στα άτομα με ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1) και 30-50% στα άτομα με ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2). Η υπέρταση όμως συσχετίζεται και με ηπιότερες μορφές υπεργλυκαιμίας. Πράγματι σε άτομα με παθολογική ανοχή στη γλυκόζη ο επιπολασμός της υπέρτασης κυμαίνεται από 20 μέχρι 40%, ενώ φαίνεται να υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ της βαρύτητας της παθολογικής ανοχής και της επίπτωσης της υπέρτασης.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Σύμφωνα με τα κριτήρια τόσο της Ευρωπαϊκής, όσο και της Αμε-

420 Α.Ε. Ράπτης

ρικάνικης Εταιρείας Μελέτης της Υπέρτασης, τα όρια της συστολικής αρτηριακής πίεσης είναι 140 mm Hg. Τα όρια όμως όσον αφορά τη δι-αστολική πίεση με βάση τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Αντιυπερτασικής Εταιρείας είναι 85 mm Hg και με βάση το JNC 8 και την Αμερικάνι-κη Διαβητολογική Εταιρεία είναι 90 mm Hg. Για τη μέτρηση όμως της αρτηριακής πίεσης πρέπει να ληφθούν υπόψη ορισμένοι παράγοντες, όπως σωστά επιλεγμένο μέγεθος περιχειρίδας, αποχή από κάπνισμα, λήψη καφέ, άσκηση και έντονο στρες τουλάχιστον για 30 λεπτά. Η τα-κτική και σωστή μέτρηση της αρτηριακής πίεσης έχει μεγάλη σημασία για τη διάγνωση της υπέρτασης, καθώς και την παρακολούθηση αυ-τής. Έτσι η μέτρησή της πρέπει να γίνεται με αξιόπιστη συσκευή από εκπαιδευμένο άτομο είτε στο σπίτι είτε στο ιατρείο, ενώ δεν πρέπει να λησμονείται και η αξιολόγηση της οντότητας «υπέρταση της λευκής μπλούζας» η οποία φαίνεται πως είναι συχνό φαινόμενο.

Σε αρκετές δε περιπτώσεις είναι δυνατό να απαιτηθεί 24ωρη κατα-γραφή της αρτηριακής πίεσης, όταν υπάρχουν μεγάλες διακυμάνσεις της πίεσης, διαφορές μεταξύ των πιέσεων του ιατρείου και αυτών που προσκομίζει ο ασθενής, ανθεκτική υπέρταση (>150/90 mm Hg) υπό θεραπεία με τρία ή περισσότερα φάρμακα και επί συμπτωμά-των που υποδηλώνουν υποτασικά επεισόδια. Η 24ωρη καταγρα-φή της αρτηριακής πίεσης έχει αρχίσει να εφαρμόζεται συχνότερα στους διαβητικούς αφενός για την επιβεβαίωση ή μη της υπέρτα-σης (καθορισμός των ατόμων με μείωση της πίεσης τη νύκτα -dip-pers- ή χωρίς μείωση -non-dippers) και αφετέρου για την αξιόπιστη παρακολούθηση του αποτελέσματος της αντιυπερτασικής αγωγής.

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΤΟΜΩΝ ΜΕ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η αρχική διερεύνηση των υπερτασικών διαβητικών πρέπει να περιλαμβάνει τον αποκλεισμό αιτίων δευτεροπαθούς υπέρτασης και τον έλεγχο των οργάνων στόχων της υπέρτασης και του ΣΔ.

Το ηλεκτροκαρδιογράφημα και ο υπερηχογραφικός έλεγχος της καρδιάς θα δώσουν τη δυνατότητα να εκτιμήσουμε τον καρδιακό ρυθμό και την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας. Ο έλεγχος των ούρων για την ήπια αύξηση της αποβαλλόμενης λευκωματίνης (μι-κρολευκωματινουρία) ή τη σημαντική αύξηση της αποβαλλόμενης

Αρτηριακή υπέρταση στον προδιαβήτη και στο ΣΔ 421

λευκωματίνης (έκδηλη λευκωματουρία) δίδει στοιχεία για την προ-σβολή των νεφρών και την παρουσία διαβητικής νεφροπάθειας, νό-σος η οποία οφείλεται κατά κύριο λόγο στην υπέρταση και η εξέλιξή της έχει άμεσα συνδεθεί με τον έλεγχο της αρτηριακής υπέρτασης. Ο βιοχημικός έλεγχος λειτουργικότητας των νεφρών (ουρία, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες) και επί αυξημένης κρεατινίνης ορού ο προσδιορισμός της κάθαρσης κρεατινίνης είναι επιβεβλημένο. Η οφθαλμολογική εξέταση αναδεικνύει τις βλάβες της διαβητικής αμφιβληστροειδο-πάθειας και της υπέρτασης. Η εμφάνιση της διαβητικής αμφιβλη-στροειδοπάθειας είναι στενά συνδεδεμένη με τη διάρκεια του δια-βήτη, τη ρύθμιση του σακχάρου αίματος και της αρτηριακής πίεσης

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ

Είναι γνωστό ότι τόσο η υπέρταση, όσο και ο ΣΔ είναι παρά-γοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιοαγγειακών επιπλοκών. Η συνύπαρξη αυτών επιβάλλει τη δραστική αντιμετώπισή τους για τη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης των επιπλοκών που έχουν ως αποτέ-λεσμα την αύξηση της θνησιμότητας στην ομάδα αυτή του πληθυσμού.

H UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) απέδειξε ότι κάθε ελάττωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 10 mm Hg σχετιζόταν με μέση ελάττωση των σχετιζόμενων με το διαβήτη θα-νάτων κατά 15%, των περιπτώσεων εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 11% και των μικροαγγειακών επιπλοκών, της αμφιβληστροει-δοπάθειας ή της νεφροπάθειας κατά 13%. Τυχαιοποιημένες, ελεγχό-μενες μελέτες οι οποίες έχουν συμπεριλάβει μεγάλους διαβητικούς πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένης της UKPDS, της μελέτης για τη βέλτιστη θεραπεία της υπέρτασης (HOT), της SHEP, της Syst-EUR67, της HOPE, της LIFE και της ALLHAT, απέδειξαν ότι ο επαρκής έλεγχος της αρτηριακής πίεσης βελτιώνει την έκβαση της καρδιοαγ-γειακής νόσου και κυρίως του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, όταν επιτυγχάνονται οι επιθετικοί στόχοι της αρτηριακής πίεσης. Η μελέτη ACCORD έδειξε ότι δεν υπάρχει μείωση των καρδιοαγγει-ακών συμβαμάτων, εάν μειώσουμε τη συστολική ΑΠ <120 mm Hg σε σχέση με την ομάδα που διατήρησε την ΑΠ<140 mm Hg. Σε μια μετα-ανάλυση 40 μελετών η οποία διερεύνησε σε 104.354 ασθενείς την επίδραση της μείωσης της ΑΠ<140 mm Hg φάνηκε ότι η αντιυ-


περτασική αγωγή μείωσε στατιστικώς σημαντικά τη θνητότητα, την ολική καρδιοαγγειακή νόσο, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το ΑΕΕ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Έχει αποδειχθεί ότι η αρτηριακή υπέρταση συμβάλλει σημα-ντικά στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Σύμφωνα με μερικούς συγγραφείς η νεφρική λειτουργία μπορεί να βελτιωθεί, αλλά και να διατηρηθεί με τη θεραπεία με αναστολείς του μετα-τρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ) σε ασθενείς με ήπια αύξηση της αποβαλλόμενης λευκωματίνης ακόμα και όταν η πίεσή τους κυμαίνεται εντός των φυσιολογικών ορίων.

Μη φαρμακευτική αντιμετώπιση

Οι υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις είναι το πρώτο στάδιο για την αντιμετώπιση της υπέρτασης. Η ρύθμιση του σακχάρου αίμα-τος, η απώλεια βάρους, η διακοπή του καπνίσματος, η αύξηση της μυϊκής δραστηριότητας (βάδισμα ή γυμναστική) και η αποφυγή μα-γειρικού άλατος είναι μερικά από τα σημαντικά, μη φαρμακευτικά βήματα για την αντιμετώπιση της υπέρτασης.

Η κατανάλωση αιθυλικής αλκοόλης επιτρέπεται εντός των λο-γικών ορίων, αλλά πρέπει να διακόπτεται, όταν η αρτηριακή πίε-ση και το βάρος σώματος δεν είναι δυνατό να τεθούν υπό έλεγχο. Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα αυξάνει την αρτηριακή πίεση, αλλά, όταν συνυπάρχει και σακχαρώδης διαβήτης, εμπλέκονται και άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες. Εκτός της επιτάχυνσης της εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου και της διαβητικής νεφροπάθειας μπορεί να προκαλέσει και μείωση της ινσουλινοευαισθησίας.

Φαρμακευτική θεραπεία

Η επιλογή των αντιυπερτασικών φαρμάκων θα πρέπει να βα-σίζεται στην αποτελεσματικότητα, την ανοχή των φαρμάκων αλλά στη συννοσηρότητα των ασθενών. Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση όλες οι κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων είναι χρήσιμες και στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Το δίλημμα για την επιλογή της ομάδας των αντιυπερτασικών φαρμάκων, που πλεονεκτεί στην αντιμετώπιση της υπέρτασης, είναι μάλλον θεωρητικό, καθόσον η


πλειονότητα των διαβητικών ασθενών χρειάζονται 2 ή και 3 φάρ-μακα, για να ρυθμίσουν την υπέρτασή τους. Στα άτομα με προδια-βήτη δεν πρέπει να χορηγούνται φάρμακα τα οποία αυξάνουν την ινσουλινοαντίσταση, διότι η ομάδα αυτή των ασθενών θα οδηγηθεί γρηγορότερα σε έκδηλο σακχαρώδη διαβήτη.

Διουρητικά

Τα διουρητικά είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της υπέρ-τασης στο διαβήτη, διότι στην ομάδα αυτή των ασθενών παρατηρείται αύξηση του εξωκυττάριου όγκου. Οι μέχρι πρότινος προβληματισμοί για τη χορήγηση των διουρητικών στους διαβητικούς λόγω της προκα-λούμενης υποκαλιαιμίας και της επακόλουθης μειωμένης ινσουλινοέκ-κρισης έχουν ξεπεραστεί με τη χρησιμοποίηση μικρών δόσεων διουρη-τικών. Η χορήγηση ταυτόχρονα και καλιοσυντηρητικών διουρητικών, καθώς και φαρμάκων, όπως οι αΜΕΑ, μετριάζουν τον κίνδυνο της υποκαλιαιμίας και της επακόλουθης απορύθμισης του σακχαρώδους διαβήτη. Μερικοί άλλοι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά τη χορήγηση των θειαζιδικών διουρητικών είναι η προκαλούμενη υπερουριχαιμία, η υπερλιπιδαιμία και η επιδείνωση της στυτικής δυ-σλειτουργίας. Τα θειαζιδικά διουρητικά πρέπει να διακόπτονται, όταν η σπειραματική διήθηση είναι < 30 ml/min και να αντικαθίστανται από διουρητικά της αγκύλης. Έλεγχος της ουρίας, της κρεατινίνης και του καλίου πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και ανά τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια αυτής (ανά 3-6 μήνες).

β-αποκλειστές

Οι β-αποκλειστές μειώνουν την αρτηριακή πίεση ελαττώνοντας τον καρδιακό ρυθμό και τον όγκο εξώθησης από την καρδιά. Όπως και τα διουρητικά, επιδεινώνουν την υπεργλυκαιμία και τη δυσλιπι-δαιμία, αλλά ο βαθμός απορύθμισης εξαρτάται από τη χορηγούμε-νη δόση και την εκλεκτικότητα του αναστολέα (νεότεροι αναστολείς, όπως νεμπιβολόλη ή καρβεδιλόλη έχουν ευεργετική δράση στην ιν-σουλινοευαισθησία). Οι μεταβολικές αυτές παρενέργειες μπορούν να παρακαμφθούν, όταν χορηγούνται μικρές δόσεις β-αποκλειστών σε συνδυασμό με ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου. Ένα άλλο ση-


μαντικό πρόβλημα, που πρέπει να τονιστεί, είναι η μείωση των αδρε-νεργικών συμπτωμάτων κατά την υπογλυκαιμία σε ασθενείς που λαμ-βάνουν β-αποκλειστές.

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (αΜΕΑ) και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ

Οι αΜΕΑ μπορεί να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία της υπέρτασης ακόμα και όταν δεν υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ΡΑΑ), καθόσον η αθηρωματική δράση του συστήματος ΡΑΑ εξαρτάται κυρίως από την τοπική δράση του ιστικού συστήματος ΡΑΑ. Οι αΜΕΑ μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με θειαζιδικά διουρητικά ή αντιυπερτασικά φάρμακα άλλων κατηγοριών (προσοχή πρέπει να δο-θεί στο συνδυασμό τους με καλιοσυντηρητικά διουρητικά). Σύμφωνα με τις οδηγίες της ADA σε διαβητικούς ασθενείς άνω των 55 ετών, με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιοαγγειακών παθήσεων, συνιστάται η χρήση αΜΕΑ. Η κατηγορία αυτή των φαρμάκων δε φαίνεται να προ-καλεί μεταβολικές διαταραχές εκτός της πιθανής αύξησης της ινσου-λινικής ευαισθησίας, ενώ στις ανεπιθύμητες ενέργειές τους αξίζει να αναφερθεί η παρουσία ξηρού βήχα σε ποσοστό 10-15% των ασθενών. Επιπλέον σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε άτομα που λαμβάνουν μη στε-ροειδή αντιφλεγμονώδη, καθώς και σε άτομα με αμφοτερόπλευρη στέ-νωση των νεφρικών αρτηριών, η χορήγηση αΜΕΑ μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Στη μελέτη Micro-Hope, όπου σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου με υπέρταση ως προσθήκη στη λαμβανόμενη συμβατική θεραπεία χορηγήθηκε ένας αΜΕΑ, η ραμιπρίλη, παρατηρήθηκε μείωση στο συνδυασμένο κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρ-δίου, εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου καρδιοαγγειακής αιτιο-λογίας κατά 25%, καθώς και μείωση των εγκεφαλικών επεισοδίων κατά 33%, σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου ως προσθήκη στη συμβατική θεραπεία.

Τόσο οι αΜΕΑ, όσο και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγ-γειοτασίνης ΙΙ σε διαβητικούς ασθενείς με νεφροπάθεια φαίνεται να έχουν ιδιαιτέρως ευεργετικά αποτελέσματα, γιατί προκαλούν μείω-ση της λευκωματουρίας και επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητι-


κής νεφροπάθειας μέσω της μείωσης της ενδοσπειραματικής πίεσης. Υπάρχουν δεδομένα, μελέτη ONTARGET, τα οποία αποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός αΜΕΑ και αναστολέων των υποδοχέων της αγ-γειοτασίνης ΙΙ δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη. Επίσης ο συνδυασμός αναστο-λέων των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και αναστολέων της ρε-νίνης (μελέτη ALTITUDE) δεν μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη.

Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου

Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου είναι χρήσιμοι στη θερα-πεία της υπέρτασης στους διαβητικούς ασθενείς, ειδικά ως μέρος συνδυασμένης θεραπείας. Η χρήση των διυδροπυριδινών, οι οποίες έχουν και τη μεγαλύτερη αγγειοδιασταλτική δράση, δε φαίνεται να έχουν σοβαρές παρενέργειες εκτός από τα οιδήματα των σφυρών, τα οποία όμως μπορεί να ελεγχθούν, όταν συνδυάζονται τα φάρμακα αυτά με διουρητικά ή αΜΕΑ. Λόγω της αγγειοδιασταλτικής δράσης των φαρμάκων αυτών και του αυξημένου κινδύνου ορθοστατικής υ-πότασης πρέπει να δίδονται με προσοχή σε άτομα με νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος.

Η άλλη ομάδα των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου, οι μη-διυδροπυριδίνες (βεραπαμίλη, διλτιαζέμη), έχουν μεγαλύτερη καρδιοεκλεκτική δράση και χορηγούνται σε υπερτασικούς ασθε-νείς με στεφανιαία νόσο (διλτιαζέμη) ή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία (βεραπαμίλη). Οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου συνδυάζο-νται με εκλεκτικούς β1-αποκλειστές, αλλά ο συνδυασμός βεραπα-μίλης με β-αποκλειστές πρέπει να αποφεύγεται λόγω αυξημένου κινδύνου κολποκοιλιακού αποκλεισμού και ασυστολίας. Τα αρχικά ενθαρρυντικά δεδομένα για την ευεργετική τους δράση στη διαβη-τική νεφροπάθεια, κυρίως των μη-διυδροπυριδινών, δε φαίνεται να τεκμηριώθηκαν από μετέπειτα μεγάλες μελέτες.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΜΕ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΑΛΛΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ

Για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης στους ασθε-


νείς με ΣΔ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ύπαρξη διαβητικών επι-πλοκών, καθώς και άλλων νοσημάτων. Έτσι σε ασθενείς με:

α) διαβητική νεφροπάθεια η χορήγηση φαρμάκων που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης θεωρείται επιβεβλημένη, λαμ-βάνοντας υπόψη το βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας, και ο συνδυα-σμός αυτών με φάρμακα των άλλων κατηγοριών για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι απαραίτητος,

β) περιφερική αγγειοπάθεια αντενδείκνυται η χορήγηση β-αποκλειστών και συνιστάται η χορήγηση αΜΕΑ, ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου ή α1 αποκλειστών που έχουν αγγειοδια-σταλτική δράση,

γ) στεφανιαία νόσο ή άλλα νοσήματα του μυοκαρδίου ο συνδυ-ασμός β-αποκλειστών και ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου έχει άριστα αποτελέσματα, ενώ η χορήγηση διουρητικών και αΜΕΑ ενδείκνυνται σε καρδιακή ανεπάρκεια,

δ) νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, όπου πα-ρατηρείται υψηλή αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση και κανονική ή χαμηλή σε καθεστηκυία ή όρθια θέση, η χορήγηση πινδολόλης, με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση, έχει καλά αποτελέσματα,

ε) παχυσαρκία και ηλικιωμένους, όπου η υπέρταση οφείλεται κυρίως σε κατακράτηση νατρίου και τα περιφερικά οιδήματα, τα διουρητικά είναι τα φάρμακα εκλογής,

στ) υπερουριχαιμία τα θειαζιδικά διουρητικά πρέπει να απο-φεύγονται και, εάν υπάρχει ένδειξη χορήγησης διουρητικών, πρέπει να προτιμώνται αυτά της αγκύλης,

ζ) δυσλιπιδαιμία πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση διουρη-τικών και β-αποκλειστών, εκτός εάν υπάρχει απόλυτη ένδειξη χο-ρήγησης, οπότε χορηγούνται σε χαμηλότερες δόσεις σε συνδυασμό με αΜΕΑ, ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου ή α1-αποκλειστές.


1. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010, 362: 1575-1585

2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients ran-domized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel


blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002, 288: 2981-2997

3. Drury PL, Bodansky HJ, Oddie CJ, Edwards CR. Factors in the control of plasma renin activity and concentration in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 1984, 20: 607-618

4. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and metanalysis. JAMA 2015, 313: 603-615

5. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardio-vascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998, 338: 645-652

6. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspi-rin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998, 351: 1755-1762

7. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993, 329: 1456-1462

8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345: 851-860

9. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, et al: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002, 359: 1004-1010

10. Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, et al. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2002, 347: 797-805

11. Mathiesen ER, Rønn B, Jensen T, Storm B, Deckert T. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. Diabetes 1990, 39: 245-249

12. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008, 358: 1547-1559

13. Parving HH, Brenner BM, McMuray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solo-mon SD, et al, ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012, 367: 2204-2213

14. Salomaa VV, Strandberg TE, Vanhanen H, Naukkarinen V, Sarna S, Miettinen TA. Glucose tolerance and blood pressure: long term follow


up in middle aged men. BMJ 1991, 302: 493-49615. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O'Brien ET, Clement D, de Leeuw

PW, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambula-tory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA 1999 282: 539-546

16. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS): II: Increased risk of cardiovascular complications in hyper-tensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993, 11: 319-325

17. Turnbull F, Neal B, Algert C, Chalmers J, Chapman N, Cutler J, et al, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005, 165: 1410-1419

18. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998, 317: 703-713

19. Weidmann P, Boehlen LM, de Courten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Am Heart J 1993, 125: 1498-1513

20. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patients with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent controlled random-ized trials? J Hypertens 2002, 20: 2099-2110

Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στον προδιαβήτη και στο σακχαρώδη διαβήτη

Αναστάζια Α. Κέη, Ματίλντα Τ. Φλωρεντίν, Μ.Σ. Ελισάφ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Πολύ συχνά οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εμφα-νίζουν ποιοτικές και ποσοτικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων (διαβητική δυσλιπιδαιμία). Συγκεκριμένα παρατηρείται αύξηση των TRG και των VLDL σωματιδίων, καθώς και της ApoB, μείωση της HDL CHOL και της ΑpoA1 και επικράτηση των μικρών πυκνών αθηρογόνων LDL σωματιδίων. Επιπρόσθετα παρατηρείται μικρή αύξηση της LDL CHOL και της ApoB. Μελέτες έδειξαν ότι η επίπτωση της δυσλιπιδαιμίας είναι 2-3 φορές συχνότερη σε δια-βητικούς ασθενείς σε σύγκριση με μη διαβητικά άτομα. Οι διατα-ραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων φαίνεται ότι διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της αθηρωματικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επίπτωση της δυσλιπιδαιμίας είναι συχνότερη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και φαίνεται ότι συσχετίζεται με την αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Πράγματι, μελέτες έδειξαν ότι η υπε-ρινσουλιναιμία που αποτελεί έμμεση ένδειξη ινσουλινοαντίστασης προηγείται της εμφάνισης της υπερτριγλυκεριδαιμίας και της μείω-σης της HDL CHOL, ενώ η υπερτριγλυκεριδαιμία προηγείται της εμφάνισης του σακχαρώδους διαβήτη κατά αρκετά έτη.

430 Αναστάζια Α. Κέη, Ματίλντα Τ. Φλωρεντίν, Μ.Σ. Ελισάφ

Σε ασθενείς με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης παρατη-ρείται αύξηση της απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό (εξαιτίας παρουσίας αντίστασης στη δράση της ιν-σουλίνης στην ορμονοεξαρτώμενη λιπάση του λιπώδους ιστού· υπό φυσιολογικές συνθήκες η ινσουλίνη που απελευθερώνεται μετά τα γεύματα αναστέλλει τη δραστηριότητα της λιπάσης του λιπώδους ιστού και την περαιτέρω μεταγευματική απελευθέρωση λιπαρών ο-ξέων από το λιπώδη ιστό). Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μεταφέρονται στο ήπαρ, όπου χρησιμεύουν ως υπόστρωμα για τη σύνθεση των TRG και στη συνέχεια των VLDL σωματιδίων, καθώς και για την παραγωγή γλυκόζης. Η διαμέσου της συνυπάρχουσας υπερινσου-λιναιμίας διέγερση της sterol response element binding protein 1C (SREBP1-c) οδηγεί σε αύξηση των διαθέσιμων λιπαρών οξέων για τη σύνθεση των TRG (de novo lipogenesis). Η αυξημένη συγκέντρω-ση των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών που καταβολίζονται στο ήπαρ αποτελούν επίσης δυνητική πηγή λιπαρών οξέων διαθέσιμων για τη σύνθεση TRG στο ήπαρ (Εικόνα 1). Οι διαταραχές αυτές ε-πηρεάζονται σε σημαντικό βαθμό από τη συνυπάρχουσα παχυσαρ-κία που αυξάνει την ινσουλινοαντίσταση.

Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η ενεργοποίηση της microsomal triglyceride transfer protein (MTP) στα ηπατοκύτταρα διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ηπατική σύνθεση λιποπρωτεϊνών. Επιπρόσθε-τα, παρατηρείται μείωση της μεταγευματικής αναστολής της ηπατικής παραγωγής λιποπρωτεϊνών που συσχετίζεται με την αποδόμηση της ApoB100 (εξαιτίας και πάλι της αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης· η ινσουλίνη αυξάνει υπό φυσιολογικές συν-θήκες την αποδόμηση της ApoB), η οποία αυξάνει περαιτέρω τα επίπε-δα των TRG νηστείας αλλά και τη μεταγευματική λιπαιμία. Η αύξηση της συγκέντρωσης των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών επιδεινώνε-ται από τη συνυπάρχουσα μείωση της δραστηριότητας της λιποπρω-τεϊνικής λιπάσης αλλά και από μεταβολές των επιπέδων της ApoC III και της Αpo AV, διαταραχές που έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση του καταβολισμού αυτών των λιποπρωτεϊνών. Πράγματι, φαίνεται ότι η αύξηση των TRG σε διαβητικούς ασθενείς και γενικότερα σε άτομα με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης οφείλεται σε αύξηση της η-πατικής παραγωγής ταυτόχρονα με τη μείωση του καταβολισμού των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών (Εικόνες 1 και 2). Επιπρόσθετα σε

Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς 431

ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και αντίσταση στην ινσουλίνη παρα-τηρείται αυξημένη παραγωγή χυλομικρών στον εντερικό σωλήνα. Η αυξημένη αυτή παραγωγή λιποπρωτεϊνών στο γαστρεντερικό σωλήνα φαίνεται ότι έως ένα βαθμό συσχετίζεται με την αύξηση της δραστη-

ΛΙΠΟΓΕΝΕΣΗΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ApoBVLDL VLDL

ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑΠΛΑΣΜΑΤΟΣ

ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑΤΩΝ ΚΑΤΑΛΟΙΠΩΝ ΤΩΝ VLDL ΚΑΙ

ΤΩΝ ΧΥΛΟΜΙΚΡΩΝ

VLDL

VLDLTG

Εικόνα 1. Σύνθεση και έκκριση από τα ηπατοκύτταρα των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών που περιέχουν ApoB.Υπάρχουν 3 κύριες πηγές λιπαρών οξέων για τη σύνθεση των TRG και επομένως για την έκκριση από τα ηπατοκύτταρα των VLDL, που περιέχουν ApoB. Συγκεκριμένα για τη σύνθεση των TRG χρησιμοποιούνται λιπαρά οξέα, που προέρχονται από το λιπώδη ιστό διαμέσου της διαδικασίας της λιπόλυσης. Επιπρόσθετα λιπαρά οξέα προέρχονται από τον καταβολισμό στα ηπατοκύτταρα των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων. Τέλος ορισμένα λιπαρά οξέα διαθέσιμα για τη σύνθεση TRG στα ηπατοκύτταρα προέρχονται από τη de novo λιπογένεση, δηλαδή την άμεση de novo σύνθε-ση λιπαρών οξέων. Σε περιπτώσεις αντίστασης στην ινσουλίνη αυξάνεται η μεταφορά λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό στα ηπατοκύτταρα. Ο κατα-βολισμός στην κυκλοφορία των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών (των χυ-λομικρών και των VLDL) επιβραδύνεται και επομένως αυξάνεται η ηπατική πρόσληψη των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων, ενώ επίσης αυξάνεται η de novo λιπογένεση. Η αύξηση της σύνθεσης TRG στα ηπατοκύτταρα συνεπά-γεται αύξηση της έκκρισης των VLDL σωματιδίων.


ριότητας της MTP. Η αύξηση της παραγωγής στον εντερικό σωλήνα πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών σε συνδυασμό με τη μείωση του καταβολισμού τους εξαιτίας της μείωσης της δραστηριότητας της λι-ποπρωτεϊνικής λιπάσης και της αύξησης της ApoCIII (σχετικά με την ApoCII) και τη μείωση της ηπατικής πρόσληψης των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων οδηγούν σε αύξηση της συγκέντρωσης των λιποπρωτεϊνι-κών καταλοίπων. Η μείωση του καταβολισμού των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων επιδεινώνεται από την αύξηση της ηπατικής σύνθεσης πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών (VLDL), οι οποίες ανταγωνίζονται

Εικόνα 2. Ρύθμιση της λιπογένεσης και της έκκρισης της ApoB από την ιν-σουλίνη.Η ινσουλίνη ρυθμίζει τη de novo ηπατική λιπογένεση κυρίως διαμέσου της ικανότητάς της να αυξάνει την έκφραση του γονιδίου της SREBP1-c, που αποτελεί τον κύριο μεταγραφικό παράγοντα που ρυθμίζει τη λιπογένεση. Η ινσουλίνη επίσης αυξάνει την αποδόμηση της ApoB. Σε περιπτώσεις αντί-στασης στην ινσουλίνη διατηρείται η δράση της ινσουλίνης, όσον αφορά την αύξηση της ηπατικής λιπογένεσης, ενώ μειώνεται η διαμέσου της ινσουλίνης αποδόμηση της ApoB. Έτσι σε περιπτώσεις σημαντικού βαθμού αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης υπάρχει επαρκής ποσότητα ApoB για τη σύνθε-ση και έκκριση των VLDL σωματιδίων, που έχει ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση των TRG. Σε περιπτώσεις μικρότερου όμως βαθμού αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης με ταυτόχρονη επαρκή ποσότητα ινσουλίνης παρατη-ρείται αυξημένη αποδόμηση της ApoB. Σε αυτή την περίπτωση τα TRG που σχηματίζονται συσσωρεύονται στα ηπατοκύτταρα με αποτέλεσμα την εμφά-νιση λιπώδους διήθησης του ήπατος.

ΛΙΠΟΓΕΝΕΣΗΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ApoBVLDL VLDL

TG

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

SREBP-1c


με τα χυλομικρά, όσον αφορά τη διαμέσου της λιποπρωτεϊνικής λιπά-σης λιπόλυσή τους. Για αυτούς τους λόγους σε διαβητικούς ασθενείς παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης των καταλοίπων (remnants) των χυλομικρών στην κυκλοφορία, σωματιδίων που θεωρούνται ότι εμφανίζουν μεγάλη αθηρογόνο δυνατότητα. Η αντίσταση στην ινσου-λίνη έχει επίσης ως αποτέλεσμα την αύξηση της δραστηριότητας της ηπατικής λιπάσης και της CETP, διαταραχών που σε συνδυασμό με την αύξηση των TRG (κυρίως των πλούσιων σε TRG VLDL-1 σω-ματιδίων) μπορούν να εξηγήσουν τη μείωση των επιπέδων της HDL CHOL με επικράτηση των μικρών πυκνών HDL σωματιδίων και την επικράτηση των μικρών πυκνών LDL σωματιδίων που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αθηρωματικής νόσου.

Η μείωση της δραστηριότητας των ABCΑ1 μεταφορέων και η αύξηση της δραστηριότητας της LCAT διαδραματίζουν επίσης ση-μαντικό ρόλο στη μείωση των επιπέδων της HDL CHOL, ενώ πα-ράλληλα φαίνεται ότι σε διαβητικούς ασθενείς επικρατούν τα δυ-σλειτουργικά HDL σωματίδια που ευοδώνουν τη φλεγμονή. Πρέ-πει επίσης να υπογραμμιστεί ότι η μείωση της δραστηριότητας των AΒCA1 μεταφορέων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη δυσλει-τουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος και επιπλέον πρέπει να τονιστεί ότι σε διαβητικούς ασθενείς παρατηρείται γλυκοζυλίωση των λιποπρωτεϊνών, η οποία αυξάνει την οξείδωσή τους και επομέ-νως και την αθηρογόνο δυνατότητά τους.

Έχει διατυπωθεί δε η άποψη ότι η διαταραχή του ισοζυγίου με-ταξύ των λιπιδίων που εισέρχονται και εξέρχονται των ηπατοκυττά-ρων έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα (μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος). Φαίνεται επίσης ότι η λιπώδης διήθηση του ήπατος και η αντίσταση στη δράση της ινσου-λίνης στα ηπατοκύτταρα διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην υπερπαραγωγή των VLDL σωματιδίων (Εικόνα 2). Οι βασικές δι-αταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων σε διαβητικούς ασθενείς φαίνονται στην Εικόνα 3.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ

Ο βασικός στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε διαβητικούς ασθενείς είναι η μείωση της LDL CHOL<100 mg/dl ή και <70 mg/


dl στους ασθενείς με εγκατεστημένη αγγειακή ή σοβαρή νεφρική νόσο ή και σε ασθενείς >40 ετών με ένα ή περισσότερους επιπρό-σθετους παράγοντες κινδύνου και/ή βλάβη οργάνου-στόχου, δηλα-δή στην πλειοψηφία των τύπου 2 διαβητικών ασθενών (European Guidelines, 2013).

Σε όλους τους ασθενείς είναι απαραίτητη μια μείωση της LDL CHOL κατά 50%, ακόμη και στις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες δεν είναι δυνατή η επίτευξη του στόχου της αγωγής. Η μείωση της non HDL CHOL (<130 mg/dl και <100 mg/dl σε άτομα πολύ υψηλού και υψηλού κινδύνου, αντίστοιχα) αποτελεί δευτερεύοντα στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής. Συνιστάται επίσης η χορήγηση στατινών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιοαγγειακής νόσου ανεξάρτητα από τα επί-πεδα της LDL CHOL (κυρίως σε ασθενείς με μικροαλβουμινουρία και νεφρική νόσο). Μια μείωση της LDL CHOL κατά 30% θεωρεί-ται επιθυμητή σε αυτούς τους ασθενείς.

Εικόνα 3. Διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων σε ασθενείς με αντί-σταση στην ινσουλίνη/σακχαρώδη διαβήτη. LPL: λιποπρωτεϊνική λιπάση, ApoCIII: απολιποπρωτεΐνη CIII.

ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ

ΠΛΟΥΣΙΩΝ ΣΕ

ApoB-48

ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

(MTP-MEDIATED)

(+DE NOVO LIPOGENESIS)+ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΤΑ HΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ

ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ΔΙΑΘΕΣΙΜΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΚΑΙ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΩΝ VLDL

HDL CHOLΠΑΡΟΥΣΙΑ ΜΙΚΡΩΝΠΥΚΝΩΝ LDL

ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ

ΤΩΝ

ΧΥΛΟΜΙΚΡΩΝ ΚΑΙ

ΤΩΝ

ΚΑΤΑΛΟΙΠΩΝ

ΤΟΥΣ

( LPL, ApoCIII)

CETP

ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ VLDL ( LPL/ ApoCIII)

ΠΡΟΣΦΟΡΑ

ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ ΣΤΑ

ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣΗΠΑΡ

ΓΕΣ ΣΩΛΗΝΑΣ

( ΑΠΟΔΟΜΗΣΗΣ ΤΗΣ ApoB)

++

TRG ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΛΟΥΣΙΩΝ ΣΕ TRGΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ


Επιπρόσθετα είναι επιθυμητή η αύξηση της HDL CHOL >40 mg/dl και η μείωση των TRG σε επίπεδα <150 mg/dl. Οι στατίνες (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα και κυρίως με ezetimibe) αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής ακόμα και σε άτομα με υψηλά επίπεδα TRG, αφού φαίνεται ότι οι στατίνες μειώ-νουν τον κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας σε διαβητικούς ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία.

Πράγματι, τα δεδομένα μελετών και μετα-αναλύσεων δείχνουν με σαφήνεια ότι η χορήγηση στατινών έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της καρδιοαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας σε διαβητικούς ασθενείς. Συγκεκριμένα μετα-ανάλυση 14 τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι η θεραπεία με στατίνες (4.3 έτη) σε διαβητικούς ασθενείς είχε ως αποτέλεσμα μείωση των αγγειακών συμβαμάτων κατά 21% και των θανάτων κατά 9%, ενώ υπάρχουν βάσιμες ενδείξεις ότι η επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή πλεονεκτεί της συμβατικής αγωγής σε άτομα υψηλού κινδύνου. Η υγιεινοδιαιτητική αγωγή διαδραματί-ζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαι-μίας (βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, δίαιτα, σωματική άσκηση).

Η ezetimibe, ένα φάρμακο που μειώνει την απορρόφηση της χο-ληστερόλης από το γαστρεντερικό σωλήνα και τα επίπεδα της LDL CHOL, είναι ιδιαίτερη χρήσιμη για την αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας σε συνδυασμό με στατίνες. Η προσθήκη ezetimibe σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνες συνοδεύεται από περαιτέρω >20% μείωση της LDL CHOL (που φαίνεται ότι είναι μεγαλύτερη σε διαβητικούς ασθενείς σε σύγκριση με μη διαβητικά άτομα) και έχει ως αποτέλεσμα την επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών.

Ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης IMPROVE –IT σε α-σθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα έδειξε ότι η προσθήκη ezeti-mibe σε διαβητικούς ασθενείς υπό αγωγή με SIMVA (40 mg/dl) είχε ως αποτέλεσμα περαιτέρω μείωση της LDL CHOL κατά ≈20% και μείωση των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων κατά 14% (ενώ παρατη-ρήθηκε μείωση των συμβαμάτων μόνο κατά 6% στο συνολικό πλη-θυσμό της μελέτης). Η αγωγή έγινε καλά ανεκτή, αφού δεν παρατη-ρήθηκαν διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των 2 ομά-δων, ακόμα και σε άτομα που εμφάνισαν ιδιαίτερα χαμηλά επίπεδα LDL CHOL. Ένα επίσης ενδιαφέρον εύρημα της μελέτης ήταν ότι


δεν υπήρχε διαφορά στην επίπτωση του νεοεμφανιζόμενου σακχα-ρώδους διαβήτη μεταξύ ασθενών που πήραν μονοθεραπεία με σιμ-βαστατίνη και ασθενών που έλαβαν συνδυασμένη υπολιπιδαιμική αγωγή (SIMVA + EZETIMIBE).

Σε αυτό το σημείο πρέπει να υπογραμμιστεί η δυσμενής επίδρα-ση των στατινών στην ομοιοστασία των υδατανθράκων, που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της επίπτωσης του νεοεμφανιζόμενου σακ-χαρώδους διαβήτη, η οποία παρατηρείται σε περιπτώσεις χορήγησης υψηλών δόσεων και κυρίως σε ασθενείς με προδιαβήτη. Όσον αφορά την επίδραση των στατινών σε ασθενείς με εγκατεστημένο σακχαρώ-δη διαβήτη, τα δεδομένα δείχνουν ότι είναι μικρή (παρατηρείται αύ-ξηση των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κατά 0.12%).

Δεν είναι γνωστό εάν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας, όσον αφορά την επίδρασή τους στην ομοιο-στασία των υδατανθράκων. Ορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η πραβαστατίνη και η πιταβαστατίνη (που είναι λιπόφιλα φάρμακα) έχουν ουδέτερη ή ίσως και ευνοϊκή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Ωστόσο χρειάζονται περισσότερα δεδομένα, για να εκτιμηθεί η επίδραση των στατινών στην ομοιοστασία των υδαταν-θράκων και οι υποκείμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΙΚΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

Όπως αναφέρθηκε, οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν αυξη-μένα επίπεδα TRG, μειωμένα επίπεδα HDL CHOL και αυξημένες συγκεντρώσεις των αθηρογόνων μικρών πυκνών LDL σωματιδίων (αθηρογόνος λιπιδαιμική τριάδα). Οι διαταραχές αυτές συνιστούν τη λεγόμενη αθηρογόνο (μικτή) δυσλιπιδαιμία, η οποία φαίνεται ότι διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην εμφάνιση του υπολειπόμενου καρδιοαγγειακού κινδύνου (του κινδύνου εμφάνισης καρδιοαγγεια-κής νόσου σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνες που εμφανίζουν χα-μηλά επίπεδα LDL CHOL). Συγκλίνοντας δεδομένα (επιδημιολογι-κές μελέτες, μελέτες παρατήρησης και γενετικές μελέτες) δείχνουν ότι η αύξηση των TRG, ουσιαστικά η αύξηση της συγκέντρωσης των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων, αποτελεί σημαντικό ανεξάρτη-το παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιοαγγειακής νόσου.

Πολύ πρόσφατα δημοσιεύτηκε ένα consensus ειδικών που τονί-


ζει την ανάγκη αντιμετώπισης της αθηρογόνου δυσλιπιδαιμίας με την προσθήκη fenofibrate σε διαβητικούς ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη που εμφανίζουν υψηλά TRG και/ή χαμηλά επίπεδα HDL CHOL με στόχο την ομαλοποίηση του συνολικού λιπιδαιμικού προφίλ. Υπάρ-χουν βάσιμες ενδείξεις ότι αυτή η θεραπευτική προσέγγιση συνοδεύ-εται από μείωση των μακροαγγειακών (καρδιοαγγειακών συμβαμά-των) αλλά και μικροαγγειακών επιπλοκών των διαβητικών ασθενών. Η κυκλοφορία έτοιμων συνδυασμών στατίνης με φαινοφιμπράτη (τη μόνη φιμπράτη που με απόλυτη ασφάλεια μπορεί να συγχορηγηθεί με στατίνες) διευκολύνει τη μακροχρόνια συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία.

BIBΛIOΓPAΦIΑ

1. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Borén J. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28: 1225-1236

2. Aguiar C, Alegria E, Bonadonna RC, Catapano AL, Cosentino F, Elisaf M, et al. A review of the evidence on reducing macrovascular risk in patients with atherogenic dyslipidaemia: a report from an expert con-sensus meeting on the role of fenofibrate-statin combination therapy. Atheroscler Suppl 2015, 19: 1-12

3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2015. Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2015, 38(Suppl 1): S49-S57

4. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366: 1267-1278

5. Birkenfeld AL, Shulman GI. Nonalcoholic fatty liver disease, hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Hepatology 2014, 59: 713-723

6. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015, 372: 2387-2397

7. Chan DC, Watts GF. Dyslipidaemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: pathogenesis, priorities, pharmacotherapies. Expert Opin Pharmacother 2011, 12: 13-30

8. Cho NH, Colagiuri S, Distiller L, Dong B, Dunning T, Gadsby R, et al. Managing older people with type 2 diabetes. IDF Global Guideline


9. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010, 51: 679-689

10. Haidari M, Leung N, Mahbub F, Uffelman KD, Kohen-Avramoglu R, Lewis GF, et al. Fasting and postprandial overproduction of intestinally derived lipoproteins in an animal model of insulin resistance. Evidence that chronic fructose feeding in the hamster is accompanied by enhanced intestinal de novo lipogenesis and ApoB48-containing lipoprotein over-production. J Biol Chem 2002, 277: 31646-31655

11. International Diabetes Federation, 2013, Global Guidelines12. Koppe SW. Obesity and the liver: nonalcoholic fatty liver disease. Transl

Res 2014, 164: 312-32213. Merkel M, Eckel RH, Goldberg IJ. Lipoprotein lipase: genetics, lipid

uptake, and regulation. J Lipid Res 2002, 43: 1997-200614. Mills EJ, O’Regan C, Eyawo O, Wu P, Mills F, Berwanger O, et al.

Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of >40.000 patients. Eur Heart J 2011, 32: 1409-1415

15. Nagashima K, Lopez C, Donovan D, Ngai C, Fontanez N, Bensadoun A, et al. Effects of the PPARgamma agonist pioglitazone on lipoprotein metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 2005, 115: 1323-1332

16. Ng DS. Diabetic dyslipidemia: from evolving pathophysiological insight to emerging therapeutic targets. Can J Diabetes 2013, 37: 319-326

17. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014, 384: 626-635

18. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P, Ford I, Lovato LC, Elam MB, et al. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA 2012, 308: 804-811

19. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collabo-ration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013, 34: 3035-3087

20. Taskinen MR, Borén J. New insights into the pathophysiology of dyslip-idemia in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2015, 239: 483-495

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια

Κ.Π. Πέτρου, Π.Κ. Πέτρου


Η μεγάλη διάδοση του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) ως συστη-ματικής νόσου, καθώς και η επιμήκυνση του χρόνου επιβίωσης των διαβητικών λόγω της ινσουλίνης και των σουλφοναμιδικών σκευα-σμάτων είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση κυρίως αγγειακών επιπλο-κών, οι οποίες σήμερα είναι συχνότερες, πολυαριθμότερες και πολύ βαρύτερες παρά ποτέ, πριν δε επιφέρουν το θάνατο, αποτελούν την αιτία σημαντικού βαθμού αναπηρίας στους διαβητικούς ασθενείς.

Ο οφθαλμός επηρεάζεται σημαντικά και πολύ νωρίς από το σακ-χαρώδη διαβήτη, οι δε βλάβες αφορούν σχεδόν όλη τη δομή αυτού. Έτσι λοιπόν η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ), έπαψε να απασχολεί μόνο τους οφθαλμιάτρους και έγινε κοινωνικό πρόβλημα λόγω της αυξημένης συχνότητας και της πιθανότητας να καταλήξει σε τύφλωση. Ο κίνδυνος τύφλωσης των διαβητικών ασθενών από το διαβήτη είναι είκοσι φορές μεγαλύτερος απ’ ότι όλες οι άλλες αιτί-ες μαζί (οι οποίες προκαλούν τύφλωση). Η ΔΑ είναι η συχνότερη αιτία τύφλωσης στις ηλικίες από 30-60 ετών.

Η εμφάνιση της ΔΑ είναι στενά συνυφασμένη με τη διάρκεια του διαβήτη καθώς και με την καλή ρύθμιση. Έτσι εάν η διάγνωση του διαβήτη γίνει σε ηλικία μικρότερη των 30 χρόνων, μετά από 10 χρόνια το 50% των ασθενών θα έχουν ΔΑ και όταν η διάρκεια του διαβήτη είναι μεγαλύτερη των 30 ετών, τότε ένα ποσοστό 90% των ασθενών θα παρουσιάσει ΔΑ.

Είναι όμως ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι απ’ αυτούς μόνο το 2-3% θα εμφανίσει διαταραχές από την όραση, σύμφωνα με τα στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ). Tα πιο πάνω στατιστικά στοιχεία, εάν εφαρμοστούν στον ελληνικό πληθυσμό και

440 Κ.Π. Πέτρου, Π.Κ. Πέτρου

εκφραστούν αριθμητικά, θα έχουμε ως αποτέλεσμα ότι 15.000 πε-ρίπου ασθενείς θα παρουσιάσουν διαταραχές στην όραση, δεδομέ-νου ότι οι διαβητικοί ασθενείς στον ελληνικό χώρο ανέρχονται στις 900.000-1.000.000.

Είναι πολύ σημαντικό να γνωρίζουμε ότι μπορεί να υπάρχουν σημαντικού βαθμού βλάβες στο μάτι του ασθενούς, οι οποίες όμως είναι συχνά χωρίς συμπτώματα. Έτσι ο ασθενής έχει άγνοια για τον κίνδυνο που διατρέχει και προσέρχεται προς εξέταση, μόνο όταν ελαττωθεί η οπτική του οξύτητα (ή έχει κάποιου είδους διαταρα-χές στην όραση), η οποία συνήθως είναι μη αναστρέψιμη. Γίνεται λοιπόν αντιληπτό το πόσο σημαντική είναι η έγκαιρη διάγνωση της ΔΑ, ώστε με την κατάλληλη αντιμετώπιση να συμβάλλουμε στην πρόληψη της τύφλωσης.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗ-ΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ

Προτού αναφερθούμε λεπτομερώς στην παθογένεια, κλινική εικόνα και θεραπευτική αντιμετώπιση της ΔΑ, θεωρούμε σκόπιμο να επισημάνουμε τους διάφορους παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι είναι δυνατό να επηρεάσουν την εμφάνιση και εξέλιξη της ΔΑ και κατ’ επέκταση την απώλεια της όρασης (Πίνακας 1).

Τύπος ΣΔ

Άτομα με ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1), φαίνεται να παρουσιάζουν νωρίτερα ΔΑ και έχει αποδειχθεί ότι επικρατεί κυρίως η παραγωγική μορφή ΔΑ, ενώ στο ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2), επικρατεί η διαβητική ωχροπάθεια.

Ηλικία

Η ηλικία έναρξης του ΣΔ συμβάλλει σημαντικά στην έναρξη και πορεία της ΔΑ και είναι στενά συνυφασμένη με τη διάρκεια του διαβήτη. Αυτό καταδεικνύεται πάρα πολύ καλά στο ΣΔτ1, όπου η συχνότητα οποιασδήποτε μορφής ΔΑ αυξάνει από 4% στις ηλικίες από 0-9 χρόνια, σε 83% στην ηλικία από 30-44 χρόνια. Το ίδιο, αλλά λιγότερο σοβαρά επιδρά η ηλικία-διάρκεια και στο ΣΔτ2. Στο ΣΔτ1

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 441

επικρατεί η παραγωγική ΔΑ, ενώ στο ΣΔτ2 έχουμε επικράτηση της διαβητικής ωχροπάθειας. Μια σπάνια μορφή βαρείας ΔΑ είναι η καλπάζουσα παραγωγική ΔΑ (florid retinopathy), η οποία παρουσι-άζεται σχετικά μεν σπάνια αλλά αποκλειστικά σε νεαρούς διαβη-τικούς και χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη νεοαγγείωση, άφθονες αιμορραγίες, ταχεία εξέλιξη, η οποία τελικά οδηγεί στην τύφλωση.

Φύλο

Όσον αφορά το ΣΔτ1 οι άντρες παρουσιάζουν σε μεγαλύτερη συχνότητα παραγωγική ΔΑ σε σχέση με τις γυναίκες. Στο ΣΔτ2 δεν υπάρχει διαφορά όσον αφορά το φύλο στην εμφάνιση και εξέλιξη της ΔΑ καθώς και στα ποσοστά τύφλωσης.

Διάρκεια

Η συχνότητα εμφάνισης της ΔΑ είναι στενά συνυφασμένη με τη διάρκεια του ΣΔ. Έτσι εάν η διάγνωση του ΣΔ γίνει σε ηλικία μι-

Πίνακας 1. Παράγοντες που επιδρούν στην εξέλιξη της διαβητικής αμφι-βληστροειδοπάθειας

Γενικοί Τοπικοί

Τύπος διαβήτη ΜυωπίαΗλικία ΑμβλυωπίαΦύλο ΓλαύκωμαΔιάρκεια διαβήτη Καταρράκτης - ΕπέμβασηΡύθμιση σακχάρου Υαλοειδές - ΑποκόλλησηΥπέρταση Χοριοειδοαμφιβληστροειδικές ουλέςΕπίπεδο λιπιδίων Ίριδα - ΕρύθρωσηΝεφροπάθειαΚύησηΑνωμαλίες υποφύσεωςΚάπνισμαΛήψη οινοπνεύματοςΑντισυλληπτικά δισκίαΑσπιρίνηΑναιμία


κρότερη των 30 χρόνων, μετά από διάρκεια ΣΔ 10 χρόνων, το 50% των ασθενών θα έχουν ΔΑ και μετά από 30 χρόνια το 95%, θα πα-ρουσιάσουν ΔΑ.

Γλυκαιμική ρύθμιση

Μελέτες που έγιναν σε σκυλιά από τον Engerman, έδειξαν ότι η καλή ρύθμιση του σακχάρου του αίματος επιδρά ευνοϊκά στα αρχι-κά στάδια της ΔΑ. Κατά καιρούς έχουν υποστηριχθεί πολλά όσον αφορά την επίδραση των επιπέδων του σακχάρου του αίματος στην εμφάνιση και εξέλιξη της ΔΑ. Οι πρώτες μελέτες έδειξαν ότι η α-πότομη ρύθμιση του σακχάρου οδηγεί σε ταχεία επιδείνωση της ΔΑ. Το 1992 η μελέτη από τη Νορβηγία (Oslo Group) έδειξε ότι ο καλός έλεγχος του σακχάρου επιδρά ευνοϊκά στην πορεία της ΔΑ, παρά την αρχική επιδείνωση.

Πρόσφατες μελέτες προερχόμενες από τη Σουηδία, υποστήρι-ζαν τις τελευταίες απόψεις και τονίζουν τη σημασία της εντατικο-ποιημένης αγωγής με πολλαπλές ενέσεις ινσουλίνης. Φαίνεται ότι υπάρχει κάποιο σημείο, πέραν του οποίου η ΔΑ εξελίσσεται ανε-ξάρτητα από τα επίπεδα του σακχάρου του αίματος. Αυτό φαίνεται από το γεγονός ότι ασθενείς με μεγάλες περιοχές αμφιβληστροειδι-κής ισχαιμίας, παρότι υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση παγκρέατος και απέκτησαν φυσιολογικές τιμές σακχάρου στο αίμα, ανέπτυξαν τελικά παραγωγική ΔΑ. Αυτό μας οδηγεί στο συμπέρασμα ότι γε-νετικοί παράγοντες επιδρούν στην εμφάνιση της ΔΑ.

Δυσλιπιδαιμία - Υπέρταση

Και οι δύο αυτοί παράγοντες, σχετίζονται αφενός με την πα-ρουσία της ΔΑ και της νεφροπάθειας και αφετέρου με την επιδεί-νωση του οιδήματος της ωχράς. Πρόσφατες μελέτες της Eurodiab study έδειξαν σημαντικού βαθμού συσχέτιση της παραγωγικής ΔΑ και της υπέρτασης και υπερχοληστεριναιμίας.

Νεφροπάθεια

Η διαβητική νεφροπάθεια με τις διάφορες μεταβολές που προ-


καλεί στον οργανισμό (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αυξημένη αιμο-συγκόλληση) επιβαρύνει τη ΔΑ. Έχει αποδειχθεί από μελέτες ότι υπάρχει μια παράλληλη πορεία της ΔΑ και νεφροπάθειας, ειδικά τα πρώτα 12-15 χρόνια από την έναρξη του ΣΔ.

Κύηση

Η κύηση μπορεί να επιταχύνει την εμφάνιση της ΔΑ ή να επιδει-νώσει την κλινική εικόνα. Οι παράγοντες οι οποίοι συμβάλλουν στην επιδείνωση της ΔΑ κατά την κύηση είναι η ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης και η υπεργλυκαιμία. Η απότομη επάνοδος του σακχά-ρου του αίματος στα φυσιολογικά επίπεδα, η διάρκεια του ΣΔ και το στάδιο της ΔΑ στην έναρξη της κυήσεως, αποτελούν επιβαρυντι-κούς παράγοντες οι οποίοι συμβάλλουν στην επιδείνωση της ΔΑ.

Ανωμαλίες της υπόφυσης

Η παρουσία χαμηλών επιπέδων αυξητικής ορμόνης, φαίνεται ότι δεν ευνοεί την εμφάνιση της ΔΑ ή αναστέλλει την εξέλιξή της.

Κάπνισμα

Είναι γνωστές οι επιπτώσεις του καπνίσματος στα μεγάλα αγ-γεία. Δεν είναι όμως εξακριβωμένη η δράση του στη μικροκυκλο-φορία. Από μελέτες, που έχουν γίνει από τον Klein και συνεργάτες, υποστηρίχθηκε ότι το κάπνισμα προκαλεί επιδείνωση της ΔΑ σε άτομα με ΣΔτ1 νεαράς ηλικίας. Επίσης έχει αποδειχθεί ότι το κά-πνισμα επιταχύνει τη μετατόπιση της ΔΑ υποστρώματος σε παρα-γωγική, ιδιαίτερα στις γυναίκες.

Αντισυλληπτικά δισκία

Λόγω της μεγάλης περιεκτικότητας σε προγεστερόνη, πιθανόν να συμβάλλουν στην επιτάχυνση της ΔΑ, όμως με την εισαγωγή και χρήση της νέας γενεάς αντισυλληπτικών, με χαμηλή περιεκτικότητα σε προγεστερόνη, υπάρχουν αμφιβολίες όσον αφορά την επίδρα-σή τους στη ΔΑ.


Ασπιρίνη

Είναι γνωστές οι αντιθρομβωτικές ιδιότητες της ασπιρίνης, όμως η μελέτη από την ETDRS έδειξε ότι η χρήση της, δεν αποτρέπει την εγκατάσταση ή την εξέλιξη της ΔΑ.

Η μυωπία, το γλαύκωμα και η ατροφία του χοριοειδούς επιδρούν προστατευτικά στη δημιουργία και εξέλιξη της ΔΑ, ίσως λόγω των μειωμένων μεταβολικών αναγκών του αμφιβληστροειδούς. Ο καταρ-ράκτης παρουσιάζεται σε ένα ποσοστό περίπου 30% συχνότερο στους διαβητικούς σε σχέση μα τους μη διαβητικούς. Η αφαίρεσή του απε-δείχθη ότι μπορεί να επιδεινώσει τη ΔΑ ιδιαίτερα την ωχροπάθεια και παραγωγική ΔΑ. Η παρουσία οπίσθιας αποκόλλησης του υαλοειδούς δρα ανασταλτικά στην εξέλιξη της ΔΑ ειδικά της παραγωγικής ΔΑ.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ - ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Τι είναι η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια;

Είναι μια μικροαγγειοπάθεια, η οποία προσβάλλει τα προτρι-χοειδή αρτηρίδια, τα τριχοειδή και τα μετατριχοειδή φλεβίδια του αγγειακού δικτύου στον αμφιβληστροειδή. Παρουσιάζει τους χαρα-κτήρες τόσο της αυξημένης τοιχωματικής τριχοειδικής διαβατότητας, όσο και της μικροαγγειακής απόφραξης. Είναι γνωστό ότι τα κυτ-ταρικά στοιχεία των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς, είναι δύο ειδών: τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα περικύτταρα ή τοιχωματικά κύτταρα. Τα περικύτταρα είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση της αρ-χιτεκτονικής ακεραιότητας των τριχοειδικών τοιχωμάτων και φέρουν μεγάλο αριθμό μυοϊνιδίων και ως εκ τούτου έχουν τη δυνατότητα να συστέλλονται, ρυθμίζοντας κατ' αυτόν τον τρόπο το εύρος και τον όγκο του αίματος, που διέρχεται από τα τριχοειδή. Πιθανολογείται ότι έχουν ρόλο αυτορρύθμισης της αιματικής ροής στο επίπεδο των μικρών αγγείων. Έχει προταθεί ότι η ελάττωση αυτή του αριθμού των περικυττάρων οδηγεί σε μια διάταση του τοιχώματος των τριχο-ειδών, η οποία είναι δυνατό να είναι εντοπισμένη ή διάχυτη.

Η εντοπισμένη διάταση του τοιχώματος των τριχοειδών δημι-ουργεί περιοχές μειωμένης τοιχωματικής αντίστασης και οδηγεί στο σχηματισμό μικροανευρυσμάτων, από τα οποία στη συνέχεια δια-


χέονται τόσο τα άμορφα, όσο και τα έμμορφα συστατικά του αίμα-τος στους παρακείμενους ιστούς του αμφιβληστροειδούς. Επίσης η απώλειά τους οδηγεί στην αδυναμία ρύθμισης της τριχοειδικής αμ-φιβληστροειδικής αιματικής ροής, με αποτέλεσμα τη διάσπαση του αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού και τη δημιουργία:α) οιδήματος (έξοδος υγρού) στον αμφιβληστροειδή,β) εξιδρωμάτων (λιποπρωτεϊνών),γ) αιμορραγιών (έξοδος ερυθρών αιμοπεταλίων).

Οι μικροαγγειακές αποφράξεις στον αμφιβληστροειδή οφείλο-νται σε:1. Πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών.2. Διαταραχές των ενδοθηλιακών κυττάρων, που εκδηλώνονται με

τη μορφή του εντοπισμένου πολλαπλασιασμού τους.3. Μεταβολές στα ερυθρά αιμοσφαίρια, οι οποίες είναι τριών ειδών:

α) Σκλήρυνση της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, που παρεμποδίζει την αλλαγή του σχήματός τους, παρακωλύει τη δίοδό τους από τα τριχοειδή και επιβραδύνει τη ροή αίματος.

β) Συσσώρευση ερυθρών αιμοσφαιρίων γύρω από μεγαλομορια-κές ενώσεις (ινωδογόνο, α-2 σφαιρίνη), οι οποίες παράγονται σε αυξημένες ποσότητες στο ήπαρ επί υπάρξεως διαβήτη. Ό-πως είναι γνωστό, τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν αρνητικό η-λεκτρικό φορτίο και δημιουργούν γύρω τους ένα ηλεκτρικό πεδίο, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα να απωθούνται και να μη συσσωρεύονται και συγκολλώνται. Οι α-2 σφαιρίνες και το ι-νωδογόνο που βρίσκονται σε αυξημένες ποσότητες στο αίμα των διαβητικών γεφυρώνουν, κατά κάποιο τρόπο, τα κενά με-ταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και τα φέρνουν σε πιο κοντι-νή επαφή, έτσι ώστε να κυκλοφορούν στο αίμα κατά ομάδες και σωρούς, γεγονός που προκαλεί επιβράδυνση της κυκλο-φορίας, κυρίως στα τριχοειδή.

γ) Δυσκολία αποδέσμευσης του Ο2 προς τους ιστούς, τη μετατρο-πή δηλαδή της οξυαιμοσφαιρίνης σε αιμοσφαιρίνη.

δ) Λευκόσταση.4. Μεταβολές της συγκολλητικής ικανότητας των αιμοπεταλίων.

Η προστακυκλίνη (PG12) είναι ένας ενδογενής αναστολέας της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων. Η θρομβοξάνη Α2 (ΤΧΑ2) προά-γει τη συσσώρευση και ομοιόσταση των αιμοπεταλίων. Στα φυσιο-


λογικά άτομα υπάρχει μια ομοιόσταση, όσον αφορά τους δύο πα-ράγοντες. Στους διαβητικούς αυτή η ομοιόσταση διαταράσσεται με αποτέλεσμα διαταραχές στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, η οποία έχει ως επακόλουθο αύξηση της συγκολλητικής τους ικανότητας.

Όπως έχει λεχθεί, η αποφρακτικού τύπου μικροαγγειοπάθεια προκαλεί ισχαιμία στον αμφιβληστροειδή. Προχωρημένης μορφής ισχαιμία έχει ως αποτέλεσμα ανοξία και θάνατο του ιστού, δηλαδή του αμφιβληστροειδούς. Συνήθως όμως η ισχαιμία δεν είναι τόσο σοβαρή και προκαλεί αμφιβληστροειδική υποξία.

Οι βλάβες οι οποίες σχηματίζονται στον αμφιβληστροειδή από την παρατεταμένη υποξία είναι οι εξής:α) Βαμβακόμορφα εξιδρώματα - Μαλακά εξιδρώματα.

Οφείλονται σε αποφράξεις των τριχοειδών στην επιπολής στιβάδα (έσω) των νευρικών ινών. Λόγω ισχαιμίας της περιοχής γίνεται διακοπή της αξοπλασμικής ροής και συσσώρευση του με-ταφερόμενου υλικού, στους νευράξονες.

β) Κομβολογιοειδής μορφή ή πορεία φλεβών.Όσο εξελίσσεται η ΔΑ μπορεί να παρατηρηθούν φλέβες δια-

τεταμένες με ελικοειδή και κομβολογιοειδή πορεία. Οι ανωμαλίες αυτές στις φλέβες είναι ένδειξη σοβαρής αμφιβληστροειδικής υποξίας.

γ) Σχηματισμός αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών, οι οποίες ενώνουν απευθείας τα τριχοειδικά φλεβίδια με τα τριχοειδικά αρτηρίδια. Οι βλάβες καθιερώθηκε να αναφέρονται ως ενδοαμφιβληστροει-δικές μικροαγγειακές ανωμαλίες IRMA (Intra Retina Microvascu-lar Abnormalities).

δ) Νεοαγγείωση.Ο υποξικός αμφιβληστροειδής έχει προταθεί ότι παράγει έναν

παράγοντα «νεοαγγείωσης», ο οποίος είναι υποθετικός αυτή τη στιγμή και ο οποίος όταν το υαλοειδές είναι ανέπαφο (το υαλο-ειδές είναι φραγμός για τη διάχυσή του), αθροίζεται στον αμφι-βληστροειδή και στην οπτική θηλή και έτσι δημιουργεί νεοαγγεί-ωση, σε μια προσπάθεια του οργανισμού να επαναγγειώσει τους υποξικούς ιστούς. Η δημιουργία αυτή του αγγειοειδούς ιστού έχει την τάση, αφενός, να προκαλεί αιμορραγίες και αφετέρου έλξεις των μεμβρανών με αποτέλεσμα την ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς.


ε) Η νεοαγγείωση στην ίριδα (rubeosis iridis) είναι μια πολύ σοβα-ρή μορφή ισχαιμίας-υποξίας, η οποία οδηγεί σε καταστρεπτικά αποτελέσματα, εάν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα και η οποία τε-λικά οδηγεί στην απώλεια της όρασης και εν γένει του βολβού λόγω φθίσης.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΗΣ ΜΗ ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙ-ΔΟΠΑΘΕΙΑΣ

Α. Ήπια ΜΠΔΑ:Η παρουσία τουλάχιστον ενός μικροανευρύσματος.

Β. Μέτρια ΜΠΔΑ:1. Αιμορραγίες και μικροανευρύσματα.2. Σκληρά εξιδρώματα.3. Μαλακά εξιδρώματα.4. Φλέβες με κομβολογιοειδή πορεία στο ένα τεταρτημόριο του αμ-

φιβληστροειδούς.5. IRMA.

Γ. Σοβαρή ΜΠΔΑΠολλές αιμορραγίες και μικροανευρύσματα και στα 4 τεταρτη-

μόρια του αμφιβληστροειδούς.Φλέβες με κομβολογιοειδή πορεία σε 2 ή περισσότερα τεταρτη-

μόρια. Ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες σ’ ένα τεταρτημόριο (IRMA).

Δ. Πολύ σοβαρή ΜΠΔΑΔύο ή περισσότερα στοιχεία της σοβαρής ΜΠΔΑ.

ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ

Α. Πρώιμη ΠΔΑ1. Νεοαγγεία που συνοδεύονται από σοβαρή ή πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ.2. Ανυψωμένα νεοαγγεία.3. Νεοαγγεία οπτικής θηλής.


Β. Υψηλού κινδύνου ΠΔΑα) Νεοαγγείωση ΟΘ μεγέθους 1/4-1/3 ΘΔ.β) Νεοαγγείωση ΟΘ μεγέθους μικρότερου του 1/4 ΘΔ, εάν υπάρχει

πρόσφατη υαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορραγία.γ) Νεοαγγείωση μεγέθους μεγαλύτερου ή ίσου του ½ ΘΔ εφόσον

υπάρχει πρόσφατη υαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορ-ραγία (ΟΘ = οπτική θηλή, ΘΔ = θηλαία διάμετρος).

δ) Παραγωγική ΔΑ ισχαιμικού τύπου (Florid diabetic Retinopathy).Χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρη πολύ σοβαρή ΔΑ με τα-

χύτατη εξέλιξη, που αρχίζει από την ήπια ΜΠΔΑ και καταλήγει σε υψηλού κινδύνου παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΩΧΡΟΠΑΘΕΙΑ

Η διαβητική ωχροπάθεια χαρακτηρίζεται από μικροανευρύ-σματα, τα οποία εμφανίζονται σαν μικρές ερυθρές κηλίδες στην έσω κοκκώδη στιβάδα του αμφιβληστροειδούς και συχνά είναι α-δύνατο να διαχωριστούν οφθαλμοσκοπικά από μικρές κηλιδώδεις αιμορραγίες, από φλογοειδείς αιμορραγίες και από βαμβακόμορ-φα εξιδρώματα, τα οποία εντοπίζονται στη στιβάδα των οπτικών ινών. Τα σκληρά εξιδρώματα ποικίλλουν σε μέγεθος, έχουν κηρώ-δη όψη και συχνά κυκλοτερή διάταξη. Το οίδημα παρουσιάζεται ως πάχυνση και ασάφεια του αμφιβληστροειδούς, η οποία απο-κρύπτει το υποκείμενο μελάγχρουν επιθήλιο και το χοριοειδή. Α-ποτελεί τη συχνότερη αιτία μείωσης της όρασης στο σακχαρώδη διαβήτη. Η συχνότητα εμφάνισης του οιδήματος της ωχράς αυ-ξάνεται με τη χρονιότητα της νόσου καθώς και τη βαρύτητα της συνοδού αμφιβληστροειδοπάθειας, κυμαινόμενη από 2-3% στους οφθαλμούς, όπου συνυπάρχει διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υποστρώματος και από 20-71% στους οφθαλμούς με παραγωγική ΔΑ. Παρατηρείται συχνότερα στους ινσουλινοεξαρτώμενους και στους άνω των 30 ετών ασθενείς. Η μείωση της οπτικής οξύτητας που οφείλεται στο οίδημα της ωχράς φθάνει το 40% στους μεγα-λύτερους σε ηλικία ασθενείς και στο 20% στους νεότερους. Τη διαβητική ωχροπάθεια –κυρίως το οίδημα– λόγω της βαρύτητάς της την κατατάσσουμε σε εστιακή ή εξιδρωματική, σε διάχυτη και ισχαιμική ωχροπάθεια.


Εστιακή ωχροπάθεια

Χαρακτηρίζεται από εστιακή διαφυγή χρωστικής από τα μι-κροανευρύσματα, καθώς και από κυκλοτερώς διατεταγμένα σκλη-ρά εξιδρώματα (λιποπρωτεΐνες). Εναποτίθενται στην έξω δικτυωτή στιβάδα όμως σε προχωρημένο στάδιο εντοπίζονται και σε άλλες στιβάδες ακόμη και υπό το νευροαμφιβληστροειδή και το κεντρι-κό βοθρίο προκαλώντας εκφύλιση των φωτοϋποδοχέων και δημι-ουργία ινώδους πλάκας από μεταπλασία του μελάγχρου επιθηλίου.

Διάχυτη ή οιδηματώδης ωχροπάθεια

Χαρακτηρίζεται από διάταση των τριχοειδών και αρτηριολίων στον αμφιβληστροειδή, τα οποία λόγω αυξημένης διαπερατότητας και διαταραχής του αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού, κυρίως του έξω, προκαλεί διάχυτη διαρροή υγρού. Αυτή η διάχυτη διήθηση από μεγάλες περιοχές των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς προκαλεί βλάβη σ’ όλο τον οπίσθιο πόλο. Πιθανολογείται ότι η μεγάλη αυτή διήθηση δεν οφείλεται μόνο στα αγγεία του αμφιβληστροειδούς. Α-νωμαλίες του μελάγχρου επιθηλίου λόγω ελαττωματικής διαπερα-τότητας έχουν ως αποτέλεσμα τη μετακίνηση υγρού από τα χοριο-τριχοειδή προς τον αμφιβληστροειδή. Επίσης λόγω του ότι η αντλία του μελάγχρου επιθηλίου είναι ελαττωματική δε γίνεται μετακίνηση υγρού προς τα χοριοτριχοειδή. Χαρακτηριστικό στο διάχυτο οίδημα της ωχράς είναι η απουσία ή η σπανιότητα των σκληρών εξιδρωμά-των. Αυτό συμβαίνει λόγω βλάβης του αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού που εμποδίζει τη διαφυγή μεγάλων μορίων λιποπρωτεΐνης. Όταν η συσσώρευση υγρού αυξάνει, έχουμε κυστικές αλλοιώσεις στην ωχρά, με αποτέλεσμα μόνιμη μείωση της όρασης λόγω εκφύ-λισης των φωτοϋποδοχέων.

Ισχαιμική ωχροπάθεια

Είναι η έντονη διαταραχή της αρχιτεκτονικής του περιωχρικού δικτύου (εκτεταμένη διάσπαση - διεύρυνση). Οφθαλμοσκοπικά ση-μεία σημαντικού βαθμού ισχαιμίας, είναι μεγάλες αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς, παρουσία θολερού οιδήματος, πολλαπλών βαμ-


βακόμορφων εξιδρωμάτων και λευκών νηματοειδών αρτηριολίων. Αποτελεί ένδειξη κακής πρόγνωσης και η οπτική οξύτητα επηρεά-ζεται σημαντικά.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Για τον έλεγχο του βυθού του οφθαλμού χρησιμοποιούμε διά-φορες τεχνικές όπως:α) Οφθαλμοσκόπηση. Άμεσος - έμμεσος - βιομικροσκόπηση

Εύκολη μέθοδος, μη δαπανηρή, γρήγορη και γίνεται οπου-δήποτε όμως δεν μας παρέχει στοιχεία με τα οποία μπορούμε να κάνουμε συγκριτική μελέτη. Η αξιοπιστία της ανέρχεται στο 90% και γίνεται κατόπιν μυδρίασης (διαστολή κόρης).

β) ΦωτογράφησηΕίναι πιο ακριβή μέθοδος, ελαφρά δυσχερής, απαιτεί ειδικό

εξοπλισμό και προσωπικό όμως μας παρέχει στοιχεία (φωτογρα-φία) για σύγκριση όπως και μελέτη σε δεύτερο χρόνο.

γ) ΦλουοροαγγειογραφίαΜας παρέχει λεπτομέρειες του αγγειακού δικτύου του οφθαλ-

μού μετά από ενδοφλέβια έγχυση χρωστικής ουσίας. Απαιτεί εξει-δικευμένο προσωπικό και μηχανήματα, είναι δαπανηρή μέθοδος όμως μας παρέχει σημαντικού βαθμού λεπτομέρειες των αγγεια-κών βλαβών και είναι άριστος οδηγός για την εφαρμογή και εκτί-μηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας με laser (Εικόνες 1-4).

δ) Έλεγχος οπτικής οξύτηταςΣημαντική εξέταση για τον έλεγχο της λειτουργικότητας του

οφθαλμού.ε) Oπτική Τομογραφία Συνοχής (Οptical Coherence Tomography, OCT)

Μη επεμβατική, μας παρέχει in vivo ιστολογική απεικόνιση του αμφιβληστροειδούς, είναι διαγνωστική τεχνική αυξημένης ευαισθησίας, μας παρέχει ποσοτική μέτρηση του πάχους τού αμφιβληστροειδούς, ποιοτική εκτίμηση των βλαβών, καθώς και σημαντικού βαθμού αξιολόγηση των θεραπευτικών αποτελεσμά-των με αυξημένη επαναληψιμότητα (Εικόνες 5-6).

στ) Λειτουργικό MRIΕξεταστική μέθοδος μη επεμβατική, η οποία μας παρέχει τη

δυνατότητα μέτρησης της οξυγόνωσης του αμφιβληστροειδούς


Εικόνα 1. Ασθενής με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια μετά από εφαρμογή παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας.

Εικόνα 2. Φλουοροαγγειογραφία ασθενούς με διαβητική αμφιβληστροειδο-πάθεια υποστρώματος και πολλαπλά μικροανευρύσματα.


Εικόνα 3. Φλουοροαγγειογραφία ασθενούς με διαβητική αμφιβληστροειδο-πάθεια και πολλαπλές ισχαιμικές περιοχές στην περιφέρεια του αμφιβλη-στροειδούς.

Εικόνα 4. Φλουοροαγγειογραφία ασθενούς με παραγωγική διαβητική αμφι-βληστροειδοπάθεια.


με διακριτικότητα της τάξεως των 100 μm. Δε χρησιμοποιείται τόσο στην κλινική πράξη, όσο σε ειδικές περιπτώσεις.

ζ) Β-Υπερηχογραφία κόγχουΠοιος θα κάνει τον οφθαλμολογικό έλεγχο του βυθού; Εί-

ναι ένα από τα ερωτήματα τα οποία πολλές φορές τίθενται. Η οφθαλμοσκόπηση απαιτεί στοιχειώδη εκπαίδευση και εμπειρία, ενώ η φωτογράφηση και η φλουοροαγγειογραφία, καθώς και

Εικόνα 5. Οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) ασθενούς με κυστεοειδές οί-δημα της ωχράς.

Εικόνα 6. Οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) του ασθενούς της εικόνας 5 μετά από ενδοϋαλοειδική έγχυση Ranibizumab.


η ΟCT, απαιτούν αρκετά καλή εξειδίκευση. Το ιδανικό είναι ο έλεγχος να γίνεται από οφθαλμίατρο, ο οποίος να έχει εξειδι-κευθεί στο σακχαρώδη διαβήτη.

ΠΟΤΕ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΞΕΤΑΖΕΤΑΙ Ο ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ;

α) Πάντα ο πρώτος οφθαλμολογικός έλεγχος θα πρέπει να γίνεται κατά τη διάγνωση του διαβήτη.

β) Εάν η διάγνωση γίνει πριν από την εφηβεία:Εφόσον δεν υπάρχουν βλάβες ο επόμενος οφθαλμολογικός

έλεγχος θα γίνει κατά την εφηβεία ή μετά παρεμβολή τυχόν άλ-λης σοβαρής νόσου γενικότερα δε όχι αργότερα της πενταετίας.

γ) Μετά πέντε (5) χρόνια διαβήτη ή μετά την εφηβεία επανέλεγχος κάθε δύο χρόνια και ακολούθως κάθε χρόνο ή και συχνότερα, αφού εμφανισθεί διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και αυτό α-νάλογα με το είδος των βλαβών ή εάν παρεμβληθεί άλλη νόσος ή νεφρική ανεπάρκεια.

δ) Εάν η διάγνωση γίνει μετά την εφηβεία:Έλεγχος κατά τη διάγνωση και τουλάχιστον δύο χρόνια μετά,

εφόσον δεν υπάρχουν βλάβες. Όταν παρουσιασθεί ΔΑ, επανέ-λεγχος κάθε χρόνο ή και συχνότερα, ανά 6μηνο ή 3μηνο, εάν θε-ωρηθεί απαραίτητο, ανάλογα με το είδος των βλαβών ή εάν πα-ρεμβληθεί άλλη νόσος ή νεφρική ανεπάρκεια.

ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ: ΠΟΤΕ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ Ο ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ;

α) Έλεγχος πριν από την εγκυμοσύνη.β) Κατά την επιβεβαίωση της εγκυμοσύνης.γ) Κάθε τρίμηνο ή και συχνότερα εφόσον απαιτείται ανάλογα με τις

υπάρχουσες βλάβες και την τυχόν απαιτούμενη θεραπεία (LASER).δ) 2-3 μήνες μετά τον τοκετό.

ΟΡΙΣΜΟΙ

Α) Οίδημα της ωχράςΠαρουσία κάθε πάχυνσης του αμφιβληστροειδούς ή σκληρών


εξιδρωμάτων εντός ακτίνας μιας θηλαίας διαμέτρου (1500 μm) από το κέντρο της ωχράς.

Β) Εστιακό οίδημαΠεριορισμένης έκτασης πάχυνση του αμφιβληστροειδούς.

Γ) Διάχυτο οίδημαΠάχυνση αμφιβληστροειδούς εκτάσεως ίσης ή μεγαλύτερης των

δύο θηλαίων διαμέτρων (2 ΘΔ)

Δ) Κλινικά σημαντικό οίδημα ωχράς (ΚΣΟΩ) (CSME)Η παρουσία μίας ή περισσοτέρων εκ των ακόλουθων περιπτώ-

σεων:1. Οίδημα αμφιβληστροειδούς σε απόσταση μέχρι 1500 μm από το

κέντρο της ωχράς.2. Σκληρά εξιδρώματα σε απόσταση μέχρι 500 μm από το κέντρο της

ωχράς εφόσον συνοδεύονται από πάχυνση του παρακείμενου αμφι-βληστροειδούς (η οποία να ευρίσκεται εκτός του ορίου των 500 μm).

3. Οίδημα του αμφιβληστροειδούς εκτάσεως μιας θηλαίας διαμέ-τρου (1500 μm) ή μεγαλύτερο, τμήμα τουλάχιστον του οποίου ευ-ρίσκεται σε απόσταση μέχρι μια θηλαία διάμετρο (1500 μm) από το κέντρο της ωχράς.

Ε) Μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υποστρώματοςΠαρουσία μικροανευρυσμάτων, αιμορραγιών, σκληρών εξιδρω-

μάτων, οιδήματος αμφιβληστροειδούς.

ΣΤ) ΠροπαραγωγικήΠαρουσία μεγάλου αριθμού και μεγέθους ενδοαμφιβληστροει-

δικών αιμορραγιών μαλακών εξιδρωμάτων, διαταραχών στο εύρος και στην πορεία των αγγείων, ενδοαμφιβληστροειδικής νεοαγγείω-σης (IRMA) και ισχαιμίας.

Ζ) Παραγωγική ΔΑΠαρουσία νεοαγγείων στη θηλή του οπτικού νεύρου και την

περιφέρεια του αμφιβληστροειδούς καθώς και ινώδους ιστού στον αμφιβληστροειδή.


Η) Προχωρημένη διαβητική νόσοςΠαρουσία αιμορραγίας στο υαλοειδές, αποκόλληση αμφιβλη-

στροειδούς και ερύθρωση ίριδας (νεοαγγείωση).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Α. Φωτοπηξία διά LASER. Τι είναι και ποιός ο σκοπός;

Τα γράμματα της λέξης LASER προέρχονται από τα αρχικά των λέξεων “Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation” που σε ελληνική μετάφραση σημαίνουν «Ενίσχυση φωτός που προ-καλείται από εκπομπή ακτινοβολίας». Η φωτοπηξία είναι το ιστοχη-μικό έγκαυμα που επιτυγχάνεται με την επίδραση της ακτινοβολίας LASER. Είναι μια μορφή θεραπείας καταστρεπτική υπό την έννοια ότι καταστρέφει τις περιοχές επάνω στις οποίες εφαρμόζεται η φω-τεινή ενέργεια. Η φωτεινή ενέργεια απορροφάται από το μελάγχρου επιθήλιο και τις διάφορες χρωστικές του αμφιβληστροειδούς και με-τατρέπεται σε θερμική ενέργεια, δηλαδή τη δημιουργία εγκαύματος. Αντικειμενικός σκοπός της φωτοπηξίας είναι να παραχθεί ένα έγκαυ-μα σε μια προκαθορισμένη περιοχή του αμφιβληστροειδούς, με όσο το δυνατό μικρότερες βλάβες στους παρακείμενους ιστούς.

Η παραγωγή του εγκαύματος είναι τότε μόνο δυνατή, όταν οι ακτίνες της φωτεινής ενέργειας προσπίπτουν επάνω σε ιστούς, οι οποίοι περιέχουν κάποιο είδος χρωστικής, όπως αιμοσφαιρίνη, με-λανίνη, ξανθοφυλλίνη.

Ανάλογα με το στοιχείο που χρησιμοποιείται για εκπομπή της ακτινοβολίας έχουμε και τους διάφορους τύπους LASER, και οι ο-ποίοι εκπέμπουν σ’ ένα συγκεκριμένο μήκος κύματος π.χ. Χρώμα Μήκος κύματοςArgon μπλε/πράσινο 488 - 515 nmKrypton ερυθρό 647 nmXenon λευκό 350-1600 nmDiode ανέρυθρο 815 nm

Σκοπός της φωτοπηξίας με LASER είναι η μετατροπή των υπο-ξικών περιοχών του αμφιβληστροειδούς σε ανοξικές με γνώμονα να ανασταλεί το ερέθισμα για νεοαγγείωση.

Ένδειξη εφαρμογής LASER αποτελεί:


1. Η σοβαρή ΜΠΔΑ.2. Πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ.3. Διαβητική ωχροπάθεια.4. Παραγωγική διαβητική ωχροπάθεια.

Στη διαβητική ωχροπάθεια εφαρμόζεται η εστιακή ή άμεση φω-τοπηξία και η δίκην δικτύου φωτοπηξία (Grid Pattern).

Στην παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια εφαρμόζε-ται η παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία με LASER, η οποία γίνεται σε 3-4 συνεδρίες. Το όφελος από τη μείωση του κινδύνου σοβαρής απώλειας της όρασης μετά από εφαρμογή LASER φωτοπηξίας εί-ναι μεγαλύτερο του 50%. Έχει αποδειχθεί ότι άτομα με παραγωγική ΔΑ χωρίς θεραπεία θα τυφλωθούν σ’ ένα ποσοστό 50% μέσα σε μια πενταετία. Η θεραπεία με LASER επιτυγχάνει να προκαλέσει υπο-στροφή της νεοαγγείωσης σε ποσοστό 80% στην παραγωγική ΔΑ. Η μεγαλύτερη απειλή για τη σοβαρή απώλεια της όρασης, δηλαδή την τύφλωση είναι η διάχυτη ή οιδηματώδης ωχροπάθεια, η ισχαιμική ωχροπάθεια, η αιμορραγία του υαλοειδούς και η ελκτική αποκόλ-ληση του αμφιβληστροειδούς, καθώς και το αιμορραγικό γλαύκωμα.

Επιπλοκές από την εφαρμογή του LASER.1. Συρρίκνωση οπτικού πεδίου.2. Οίδημα ωχράς.3. Εξιδρωματική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς.4. Ισχαιμική θηλίτιδα.5. Παροδική μυωπία.6. Κρίση οξέος γλαυκώματος.7. Έγκαυμα κερατοειδούς, φακού και ίριδας (ατροφία).8. Αιμορραγίες αμφιβληστροειδούς.9. Διαταραχές χρωμάτων.

Β. Χειρουργική

Η εμφάνιση δευτεροπαθούς αποκολλήσεως από έλξη είναι μια σοβαρή επιπλοκή της παραγωγικής ΔΑ. Πρέπει όμως να τονιστεί ότι συνήθως αυτή ή μορφή είναι στάσιμη και δεν αποφασίζεται χειρουρ-γική επέμβαση, παρά μόνον όταν απειλείται η περιοχή της ωχράς.

Οι υποτροπιάζουσες μεγάλες αιμορραγίες της υαλοειδικής κοι-λότητας αποτελούν ένδειξη εφαρμογής χειρουργικής επέμβασης.


Όταν λέμε χειρουργική επέμβαση, εννοούμε την εφαρμογή υαλοει-δεκτομής. Σκοπός της υαλοειδεκτομής είναι:α) να καθαρίσει τα διαφανή μέσα του οφθαλμού και αυτό γίνεται

με την αφαίρεση του καταρρακτικού φακού και του αιμορραγι-κού υαλοειδούς,

β) να αποκαταστήσει την ακεραιότητα και να επαναφέρει στη θέση του τον αμφιβληστροειδή,

γ) να σταθεροποιήσει τη συνήθως προϊούσα πορεία της παραγωγι-κής ΔΑ.Τα αποτελέσματα της υαλοειδεκτομής είναι ευνοϊκά σ’ ένα πο-

σοστό ≈40%.Επίσης, η υαλοειδεκτομή μπορεί να βοηθήσει σε περιπτώσεις

διάχυτου οιδήματος της ωχράς που δεν ανταποκρίνεται σε άλλες θε-ραπείες. Έτσι, η αφαίρεση του υαλοειδούς με ταυτόχρονη αφαίρε-ση της έσω αφοριστικής μεμβράνης του αμφιβληστροειδούς οδηγεί σε μείωση του αυξημένου πάχους της ωχράς κηλίδας βελτιώνοντας και σταθεροποιώντας την οπτική οξύτητα.

Γ. Φαρμακευτική

Μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετοί συνδυασμοί φαρ-μάκων χωρίς θετικά αποτελέσματα. Το τελευταίο χρονικό διάστημα γίνεται μια σοβαρή προσπάθεια με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσμα-τα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της ΔΑ. Με βάση λοιπόν την παθογένεια της ΔΑ οι φαρμακολογικές θεραπείες που καταγράφο-νται αφορούν τις παρακάτω φαρμακευτικές ουσίες.

Συστηματικά χορηγούμενες

1. Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης.2. Αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων.

Ασπιρίνη.Ασπιρίνη+Διπυριδαμόλη.Τικλοπιδίνη.

3. Αναστολείς αναγωγάσης αλδόζης.4. Αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης.5. Ρεολογικοί παράγοντες και παράγοντες που επιδρούν στο τοί-

χωμα των τριχοειδών.


6. Αναστολείς αγγειογένεσης και αυξημένης αγγειακής διαβατό-τητας όπως:•Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης (LY 333531) - Ruboxistaurin•Αναστολείς αυξητικής ορμόνης - Somatostatin analog•Αναστολείς ιντεγκρινών (Vitaxin)

7. Στατίνες.8. Φιμπράτες.

Ενδοϋαλοειδικά χορηγούμενες

Αποτελούν τις συχνότερα χρησιμοποιούμενες νεότερες θερα-πείες για την αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς και ενίοτε της νεοαγγείωσης του πρόσθιου ή οπίσθιου ημιμορίου του οφθαλμού.1. Αντι-VEGF ουσίες2. Κορτικοστεροειδή

Οι κύριες Αντι-VEGF ουσίες που χρησιμοποιούνται είναι τα ουδετεροποιητικά μονοκλωνικά αντισώματα τα οπoία δεσμεύουν όλες τις ισομορφές VEGF με κυριότερους εκπροσώπους το avastin (bevacizumab), το lucentis (ranibizumab), και τελευταία το eylea (aflibercept) και τα ολιγονουκλεοτίδια με κυριότερο εκπρόσωπο το pegaptanib sodium (macugen), το οποίο είναι εκλεκτικός αναστολέ-ας και δεσμεύει ανταγωνιστικά το ισομερές VEGF-165.

Οι ουσίες αυτές δρουν μέσω της αναστολής του αγγειακού εν-δοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος έχει βρεθεί σε αυξημένα επίπεδα στο υαλοειδές σώμα και υδατοειδές υγρό ασθε-νών με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Η ανεξέλε-γκτη παραγωγή αυτού προκαλεί αυξημένη νεοαγγείωση, καθώς και διάσπαση του έσω αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού, με αποτέ-λεσμα την αυξημένη διαπερατότητα του τοιχώματος των αγγείων του αμφιβληστροειδούς και συνεπακόλουθη δημιουργία διαβητικού οιδήματος της ωχράς.

Το 2011 το lucentis και το 2015 το eylea έλαβαν έγκριση στην Ευρώπη για ενδοϋαλοειδική χορήγηση για την αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς. Οι ουσίες αυτές έχουν εγκριθεί από το FDA για την αντιμετώπιση της ηλικιακής εκφύλισης της ω-χράς, καθώς και το οίδημα της ωχράς λόγω απόφραξης φλέβας του


αμφιβληστροειδούς και χρησιμοποιούνται από την οφθαλμολογική κοινότητα ευρέως. Φυσικά οι πιθανές επιπλοκές πρέπει να λαμβά-νονται υπόψη. Αυτές συνοψίζονται σε συστηματικές και περιλαμ-βάνουν την υπέρταση, πρωτεϊνουρία, διαταραχές επούλωσης, δια-ταραχή δημιουργίας παράπλευρης κυκλοφορίας, αναστολή ανάπτυ-ξης οστών, μείωση γονιμότητας και αναστολή αναγέννησης μυϊκών ιστών συμπεριλαμβανομένου και του μυοκαρδίου. Οι τοπικές επι-πλοκές είναι κυρίως η ενδοφθαλμίτιδα, ο τραυματικός καταρράκτης και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς.

Από τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιείται η τριαμσινολόνη (Triamcinolone acetonide) Kenacort-Kenalog, η οποία χορηγείται εν-δοϋαλοειδικά και η Anecortave Acetate, η οποία χορηγείται περιβολ-βικά. Tον τελευταίο χρόνο 2015 έλαβαν την έγκριση για τη θεραπεία του διαβητικού οιδήματος της ωχράς δύο ενδοϋαλοειδικά ενθέματα (implants) βραδείας απορρόφησης, κορτιζονούχα όπως Fluocinolone-Retisert-Iluvien implant και Dexamethasone-Ozurdex implant. Οι βα-σικές επιπλοκές της χρήσης τους είναι η δημιουργία αυξημένης εν-δοφθάλμιας πίεσης και καταρράκτη σε υψηλότερα ποσοστά από τα αντίστοιχα της χρήσης των αντιαγγειογενετικών παραγόντων.

Άλλες φαρμακευτικές θεραπείες

Τοπική/Συστηματική

Καίτοι η χρήση του Laser και της τοπικής φαρμακευτικής αντι-μετώπισης με Αντι-VEGF παράγοντες συμβάλλουν σημαντικά στη θεραπεία της ΔΑ, κυρίως στα προχωρημένα στάδια όπως η παρα-γωγική ΔΑ και το διαβητικό οίδημα ωχράς, η αντιμετώπιση της ΔΑ εις τα αρχικά στάδια είναι και παραμένει ασαφής.

Στόχος της συστηματικής φαρμακευτικής θεραπείας της ΔΑ εί-ναι η καλή ρύθμιση του Σακχάρου, της ΑΠ, και της Δυσλιπιδαιμί-ας που είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου οι οποίοι συμβάλλουν στην επιδείνωση της ΔΑ.

Σοβαρές μελέτες όπως η UKPDS, DCCT, DIRECT, EURODIAB, ADVANCE και άλλες, έχουν συμβάλλει σημαντικά στην πρόληψη της εμφάνισης και εξέλιξης της ΔΑ, μειώνοντας κυρίως, τον κίνδυ-νο εμφάνισης μικροαγγειακών επιπλοκών, περίπου 37% για κάθε


1% μείωσης της HbA1c και 11% για κάθε 10 mm Hg μείωσης της συστολικής αρτηριακής πιέσεως.

Μελέτες όπως η DIRECT και EURODIAB έχουν δείξει ότι η μείωση της ΑΠ μειώνει τα ποσοστά εμφάνισης και εξέλιξης της ΔΑ καθώς και τη χρήση Laser κατά 30-40%.

Παρόλο που τα αποτελέσματα αυτά είναι πολύ αξιόπιστα και σημαντικά το πρόβλημα παραμένει και γι' αυτό απαιτούνται νέοι θεραπευτικοί στόχοι για την πρόληψη και θεραπεία της ΔΑ. Όλοι οι στόχοι εστιάζονται στους παθογενετικούς μηχανισμούς.

Έχουν τα λιπίδια κάποιο ρόλο;

Ασθενείς με δυσλιπιδαιμία όχι όμως με οικογενή υπερχοληστερι-ναιμία παρουσιάζουν σημαντικά αυξημένα ποσοστά εμφάνισης αλλοι-ώσεων στον αμφιβληστροειδή. Αυτό δείχνει ότι τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων είναι δυνατόν να ενοχοποιούνται στην εμφάνιση αλλοιώσεων στον αμφιβληστροειδή όπως συμβαίνει στη ΔΑ, με την εμφάνιση αιμορραγιών, εξιδρωμάτων και οιδήματος.

Υπάρχουν μελέτες οι οποίες υποστηρίζουν τη συσχέτιση των αυ-ξημένων επιπέδων συγκεντρώσεων λιπιδίων στο πλάσμα και της ΔΑ.

Έχει αναφερθεί ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις ολικής χοληστε-ρόλης καθώς και LDL, όπως και των τριγλυκεριδίων, σχετίζονται με την εμφάνιση και την εξέλιξη της ΔΑ, της παραγωγικής ΔΑ καθώς και του διαβητικού οιδήματος.

Πέραν τούτου, η μέτρηση του κλάσματος της λιποπρωτεΐνης, με την Nuclear Magnetic Resonance, έδειξε θετικά αποτελέσματα όσον αφορά τη βαρύτητα της ΔΑ και των επιπέδων της συγκέντρωσης τριγλυκεριδίων, της LDL καθώς και των επιπέδων της Αpo-B λιπο-πρωτεΐνης, αντίθετα, υπήρχε αρνητική συσχέτιση της ΔΑ με τα επί-πεδα συγκέντρωσης της HDL χοληστερόλης.

ΣΤΑΤΙΝΕΣ - ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ

Η μείωση των λιπιδίων είναι μια άλλη πιθανή και ενδιαφέρου-σα προσέγγιση για τη μείωση της ΔΑ, όπως το διαβητικό οίδημα και τα σκληρά εξιδρώματα.

Η πιθανή δράση των στατινών, έχει μελετηθεί τα τελευταία 10


χρόνια, με ενθαρρυντικά αποτελέσματα τα οποία αφορούσαν το δια-βητικό οίδημα της ωχράς καθώς και τα σκληρά εξιδρώματα, όμως ο αριθμός των μελετών είναι περιορισμένος.

Μεγάλες μελέτες όπως η HPS και η CARDS (Collaborative Ator-vastatin Diabetic Study) η οποία περιελάμβανε 2828 ασθενείς, με follow-up 3-9 χρόνια, έδειξε ότι η χορήγηση ατορβαστατίνης 10 mg ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της εφαρμογής LASER στη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε σύγκριση με ομάδα placebo, δεν είχε όμως αποτέλεσμα, στην εξέλιξη της ΔΑ.

Η χρήση των στατινών, καθώς και η δράση τους στη ΔΑ, συνε-χίζει να είναι ένα αμφιλεγόμενο θέμα. Πιθανόν να απαιτούνται με-γαλύτερες δοσολογίες φαρμάκου για επίτευξη αποτελεσμάτων στη ΔΑ, όμως οι πιθανότητες επίτευξης του συγκεκριμένου στόχου, πα-ραμένουν περιορισμένες.

Τα ίδια αποτελέσματα έδειξαν και οι πρώιμες μελέτες μετά από χορήγηση φιμπρατών σε ασθενείς με διαβητικό οίδημα, και είχαν σαν αποτέλεσμα, τη μείωση των σκληρών εξιδρωμάτων στον αμφι-βληστροειδή και οπίσθιο πόλο.

Δύο μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες με φαινοφιμπράτη, έδειξαν ση-μαντικά αποτελέσματα και βελτίωση, κυρίως σε ήδη εγκατασταθείσα ΔΑ.

FIELD study (2007) (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)

Η μελέτη αυτή σχεδιάσθηκε για τη δράση των φιμπρατών σε ασθενείς με ΣΔτ2, όσον αφορά την εμφάνιση καρδιοαγγειακής νό-σου. Περιελάμβανε 9.795 ασθενείς με ΣΔτ2. Στη μία ομάδα ασθενών η οποία περιελάμβανε (4.895), χορηγήθηκε φαινοφιμπράτη 200 mg ημερησίως και στην άλλη ομάδα η οποία περιελάμβανε (4.900) χο-ρηγήθηκε placebo.

Το follow-up έγινε στα πέντε χρόνια που διήρκεσε η μελέτη. Στό-χος της μελέτης ήταν η αξιολόγηση όλων των ασθενών αναφορικά με την εμφάνιση και εξέλιξη της ΔΑ και την ανάγκη έναρξης και εφαρμογής θεραπείας με LASER.

Η ανάγκη για εφαρμογή LASER, καταγραφόταν σε όλους τους ασθενείς ανάλογα με το αν είχαν διαβητικό οίδημα ωχράς ή παρα-γωγική ΔΑ.


Στην αμιγώς οφθαλμολογική υποομάδα στη FIELD study, η ο-ποία περιελάμβανε 1.012 ασθενείς, (χορηγήθηκε σε 512 ασθενείς φαινοφιμπράτη και σε 500 ασθενείς χορηγήθηκε placebo), δεν συ-μπεριλήφθηκαν στην υποομάδα αυτή άτομα που είχαν παραγωγική ΔΑ, σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ, και κλινικά σημαντικό οίδημα ω-χράς, καθώς και ενδείξεις ή αποδείξεις ότι είχε εφαρμοσθεί LASER κατά το παρελθόν.

Λαμβάνονταν φωτογραφίες βυθού κατά την έναρξη της μελέ-της, στα δύο χρόνια, στα πέντε χρόνια και στο τέλος της μελέτης.

Η αξιολόγηση των φωτογραφιών γινόταν σύμφωνα με EDTRS διαβάθμιση. Εθεωρείτο επιδείνωση, εάν υπήρχε αύξηση κατά δύο στάδια σύμφωνα με EDTRS διαβάθμιση.

Υπήρχε καλή ρύθμιση του σακχάρου με ΗbA1c στο 6.9%.Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι φαινοφιμπράτη συμ-

βάλλει σημαντικά στη μείωση της έναρξης εφαρμογής LASER σε ποσοστά που κυμαίνονται στο 37%.

Στην ομάδα αυτή η φαινοφιμπράτη μειώνει την επιδείνωση της ΔΑ σε ασθενείς με προϋπάρχουσα διαβητική αμφιβληστροειδοπά-θεια κατά την έναρξη της μελέτης.

Τα αποτελέσματα της FIELD Study συμφωνούν με τα αποτελέ-σματα της ACCORD Study.

Η φαινοφιμπράτη δεν φαίνεται να επιδρά στην έναρξη και εμ-φάνιση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Επίσης δεν επιδρά στη μεταβολή της οπτικής οξύτητας.

Υπάρχει μια μικρή εκδοχή, η δράση της φαινοφιμπράτης να προκαλεί μείωση του διαβητικού οιδήματος ωχράς σε σύγκριση με ομάδα placebo.

Όπως και στην ACCORD η δράση της φαινοφιμπράτης δεν σχετίζεται με τα επίπεδα των λιπιδίων, της αρτηριακής πίεσης, και τα επίπεδα σακχάρου αίματος.

ACCORD eye study (2010) (Action to Control Cardiovascular Complication of Diabetes Mellitus)

Κύριος στόχος της μελέτης αυτής είναι η εντατικοποιημένη ρύθμιση του σακχάρου, της ΑΠ, καθώς και η μείωση των λιπιδίων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 όσον αφορά εμφάνιση καρδιοαγγειακής νόσου.


1. Εντατικοποιημένη ρύθμιση σακχάρουμε χρήση μετφορμίνης, σουλφονυλουρίας, μεγλιτινίδης, ροσιγλι-

ταζόνης, ακαρβόζης και ινσουλίνης.2. Εντατικοποιημένη ρύθμιση ΑΠ

<120 mm Hg συγκριτικά με standard control <140 mm Hg3. Ρύθμιση λιπιδίων

Χορήγηση σιμβαστατίνης 20 mg ημερησίως για πρωτοπαθή πρό-ληψη και 40 mg για δευτεροπαθή πρόληψη καθώς και πρόσθετη χο-ρήγηση φαινοφιμπράτης ή ρlacebo.

Χορηγούνταν φαινοφιμπράτη 160 mg εάν το GFR ήταν >50 mm/ml ή 54 mg ημερησίως, εάν το GFR ήταν 30-50 ml και εάν το GFR ήταν <30 ml/min διακοπτόταν η χορήγηση φαινοφιμπράτης.

Ο ασθενής υποβαλλόταν σε φωτογράφηση βυθού σύμφωνα με EDTRS σύστημα, καθώς και σε πλήρη οφθαλμολογικό έλεγχο. Επί-σης γινόταν καταγραφή όλων των πληροφοριών σχετικά με εφαρμογή LASER, η επέμβαση υαλοειδεκτομής σε κάθε επίσκεψη και κάθε χρόνο. – Η επιδείνωση της ΔΑ καταγραφόταν ακολουθώντας το σύστη-μα EDTRS.

– Γινόταν καταγραφή όσον αφορά την εμφάνιση παραγωγικής ΔΑ καθώς και η ανάγκη για θεραπεία με LASER, ή επέμβαση υαλοει-δεκτομής, καθώς και ο αριθμός συνεδριών LASER-υαλοειδεκτομής.

– Η μεταβολή της οπτικής οξύτητας στα 4 χρόνια σε σχέση με την αρχική εξέταση.

– Η παρουσία, καθώς και η επέμβαση για καταρράκτη. – Η παρουσία ή επιδείνωση διαβητικού οιδήματος ωχράς.

Η αμιγώς οφθαλμολογική μελέτη περιελάμβανε μια υποομάδα 1.593 ασθενών με ΣΔτ2 στους οποίους χορηγούνταν σιμβαστατίνη 20-40 mg σύμφωνα με την αρχική μελέτη. Απ' αυτήν την υποομάδα των 1.593 ασθενών ένας αριθμός 806 ασθενών λάμβανε σιμβαστατί-νη και επιπρόσθετα φαινοφιμπράτη 160 mg. Στους υπόλοιπους 806 ασθενείς χορηγήθηκε σιμβαστατίνη 20-40 mg και ρlacebo.

Οι ασθενείς παρακολουθούντο για 4 χρόνια.Το ήμισυ των ασθενών, 47%, είχαν μη παραγωγική ΔΑ κατά την έναρ-

ξη της μελέτης και στο υπόλοιπο 52% δεν υπήρχε κανένα στοιχείο ΔΑ.Στο τέλος της μελέτης τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικού βαθ-

μού μείωση του ρυθμού επιδείνωσης και εξέλιξης της ΔΑ, η οποία ήταν σημαντική στην ομάδα με την εντατικοποιημένη ρύθμιση σακ-


χάρου (7.3% vs 10.4%), καθώς και στην ομάδα με φαινοφιμπράτη (6.5 vs 10.2%). Παραδόξως όμως δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην εξέλιξη της ΔΑ στην ομάδα με εντατικοποιημένη ρύθμιση της αρ-τηριακή πίεσης (10% vs 8.8%).

Γλυκαιμία και αρτηριακή πίεση

Η προσπάθεια εντατικοποιημένης ρύθμισης σακχάρου και αρ-τηριακής πίεσης αύξησε τα επεισόδια υπογλυκαιμικών κρίσεων και καρδιοαγγειακών επεισοδίων. Λόγω της αυξημένης πιθανότητας θανάτων η κύρια μελέτη διακόπηκε πρόωρα μετά τα 3.5 χρόνια.

Λιπίδια

Το ενδιαφέρον εύρημα στη μελέτη αυτή όσον αφορά τη ΔΑ εί-ναι ότι επιβεβαιώνεται η νέα θεραπευτική προσέγγιση με τη χρήση της φαινοφιμπράτης σε συνδυασμό με στατίνη στη μείωση των λιπι-δίων όπως έδειξαν τα αποτελέσματα στη FIELD study, σχετικά με τη μείωση της εξέλιξης και επιδείνωσης της ΔΑ.

Η εντυπωσιακή μείωση της επιδείνωσης της ΔΑ κατά 40% στην ομάδα με φαινοφιμπράτη 160 mg, σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, σε σχέση με την ομάδα με σιμβαστατίνη και placebo είναι το ση-μαντικότερο εύρημα. Αυτό σε συνδυασμό με αύξηση επιπέδων της HDL και μείωση των συγκεντρώσεων των τριγλυκεριδίων στον ορό συγκριτικά με την ομάδα placebo που διαπιστώθηκαν από το πρώτο χρόνο της μελέτης και διατηρήθηκαν μέχρι το τέλος της. Η δράση της φαινοφιμπράτης ήταν ανεξάρτητη από τη γλυκαιμία.

Τα αποτελέσματα της ACCORD study, συμφωνούν με αυτά της FIELD study όσον αφορά το προστατευτικό ρόλο της φαινοφιμπρά-της, στην οποία υπήρχε σημαντική μείωση της ανάγκης εφαρμογής LASER κατά 40% για τη ΔΑ και το οίδημα της ωχράς.

Σε παλαιότερες μελέτες με κλοφιμπράτη υπήρχε μεγάλος κίν-δυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης, όμως στη μελέτη ACCORD και FIELD δεν υπήρξαν συμβάματα με το συνδυασμό φαινοφιμπράτης-σιμβαστατίνης. Επίσης η χρήση της φαινοφιμπράτης μειώνει την αλ-βουμινουρία και επιβραδύνει την απώλεια του GFR όπως έδειξαν τα αποτελέσματα στη FIELD study.


Ερμηνεύοντας τις δύο αυτές μελέτες πρέπει να τονισθεί ότι η ΔΑ δεν ήταν ο πρωταρχικός στόχος του σχεδιασμού των μελετών, αλλά ήταν ο τρίτος στόχος.

Ο μηχανισμός δράσης της φαινοφιμπράτης στη ΔΑ παραμένει άγνωστος

Τα Fibric-acid που είναι αγωνιστές PPAR, έχουν σημαντικά εποι-κοδομητική δράση στο λιπιδαιμικό προφίλ, περιλαμβάνοντας μείωση των τριγλυκεριδίων και αύξηση της HDL χοληστερόλης. Ο PPRα πα-ράγοντας έγινε θεραπευτικός στόχος όσον αφορά την καταστρεπτι-κή δράση του σακχαρώδους διαβήτη επάνω στο αγγειακό σύστημα.

Οι πιθανοί μηχανισμοί δράσης της φαινοφιμπράτης στη ΔΑ συ-νοψίζονται σε μηχανισμούς που εξαρτώνται από τη δράση των λι-πιδίων και σε μηχανισμούς ανεξάρτητους της δράσης των λιπιδίων.

Οι μηχανισμοί που εξαρτώνται από τα λιπίδια περιλαμβάνουν:1. Τη μείωση των επιπέδων της Apo-λιποπρωτεΐνης στον ορό και

τον αμφιβληστροειδή.2. Μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων τα οποία συμβάλλουν

στην πρόληψη της καταστροφής των ενδοθηλιακών κυττάρων.3. Μείωση της Lp-PLA2, προσφέροντας αντιφλεγμονώδη δράση.

Παράγοντες ανεξάρτητοι με το λιπιδαιμικό προφίλ:1. Πρόληψη της απόπτωσης των ενδοθηλιακών κυττάρων αμφιβλη-

στροειδούς.2. Νευροπροστατευτικό ρόλο, μέσω της πρόληψης της εκφυλίσεως

του νευροαμφιβληστροειδούς.3. Αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση –παράγοντες κινδύ-

νου– οποίοι συμβάλλουν στην εμφάνιση της ΔΑ.4. Αντιαγγειογενετική δράση, η οποία μπορεί να προλάβει την εξέ-

λιξη και επιδείνωση της ΔΑ.5. Προστατευτικό ρόλο στη διάσπαση του αιματοαμφιβληστροει-

δικού φραγμού.Οι φιμπράτες φαίνεται ότι συμβάλουν σημαντικά στην εμφά-

νιση και εξέλιξη της ΔΑ, προλαμβάνοντας την επιδείνωση της ήδη υπάρχουσας ΔΑ και αναστέλλοντας την εξέλιξη της, στο ΣΔτ2. Η συνταγογράφηση του φαρμάκου πρέπει να τύχει ευρείας αποδοχής,


δεδομένων των αποτελεσμάτων των δύο πολυκεντρικών μελετών ACCORD και FIELD οι όποιες έδειξαν ενθαρρυντικά αποτελέ-σματα σχετικά με τη μείωση της επιδείνωσης της ΔΑ κατά 40% και ταυτόχρονα μείωση στην εφαρμογή του LASER κατά 37%.

Μπορεί η φαινοφιμπράτη να χρησιμοποιηθεί σε οποιοδήποτε στάδιο της ΔΑ με ή χωρίς διαβητικό οίδημα, ιδιαίτερα δε σε ασθε-νείς με διαβητικό οίδημα ωχράς που υπάρχει ένδειξη εφαρμογής LASER. Ειδικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς, οι οποίοι είναι μονόφθαλμοι με πρώιμα στάδια μη παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΜΠΔΑ) ή σε ασθενείς στους οποίους η χρήση LASER θα έχει πενιχρά αποτελέσματα, όπως το διάχυτο οί-δημα ωχράς, καθώς και σε ασθενείς στους οποίους οι βλάβες από τη ΔΑ είναι πολύ πλησίον του ωχρικού βοθρίου και υπάρχει μεγά-λος κίνδυνος επιπλοκών με την εφαρμογή LASER.


Οι μόνοι τρόποι για ν’ αντιμετωπίσει ο ασθενής την οφθαλμική νόσο είναι η καλή ρύθμιση του σακχάρου γιατί φαίνεται ότι επιβρα-δύνει την έναρξη της ΔΑ και επιδρά στην εξέλιξη της ΔΑ βελτιώ-νοντας πολλές φορές την κλινική εικόνα ειδικά στα αρχικά στάδια της ΔΑ υποστρώματος. Η καλή ρύθμιση της τυχόν συνυπάρχουσας υπέρτασης, νεφροπάθειας, καρδιακής ανεπάρκειας, αναιμίας, είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την καλή πορεία της ΔΑ.

BIBΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Am-brosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Greven CM, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010, 363: 233-244

2. Bresnick GH. Background diabetic retinopathy. In: Ryan SJ (ed). Retina. CV Mosby Co II, St Louis 1989: 367-402

3. Cassar J, Kohner EM, Hamilton AM, Gordon H, Joplin GF. Diabetic retinopathy and pregnancy. Diabetologia 1978, 15: 105-111

4. Chew EY, Ambrosius WT, Howard LT, Greven CM, Johnson S, Danis RP, et al, ACCORD Study Group. Rationale, design, and methods of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Eye Study (ACCORD-


EYE). Am J Cardiol 2007, 99: 103i-111i5. Davis MD. Proliferative diabetic retinopathy. In: Ryan SJ (ed). Retina.

CV Mosby Co II, St Louis 1989: 403-4386. Dodson PM. Medical treatment for diabetic retinopathy: do the FIELD

microvascular study results support a role for lipid lowering? Practical Diabetes Int 2008, 25: 76-79

7. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group. Ophthalmology 1991, 98(suppl 5): 739-834

8. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001, 280: C1358-1366

9. Frank RN. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy. In: Ryan SJ (ed). Retina. CV Mosby Co II, St Louis 1989: 301-326

10. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, Feinsod M, Guyer DR; VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial Group. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004, 351: 2805-2816

11. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, O’Day J, Davis TM, Moffitt MS, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007, 370: 1687-1697

12. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IX. Four-year incidence and progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1989, 107: 237-243

13. Klein R, Moss SE, Klein ΒΕ, Davis ΜD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. ΧΙ. The incidence of macular edema. Ophthalmology 1989, 96: 1501-1510

14. KROC Collaborative Study Group. Blood glucose control and the evolu-tion of diabetic retinopathy and albuminuria. A preliminary multicenter trial. Ν Engl J Med 1984, 311: 365-372

15. Λαδάς I. Αντιμετώπιση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας του υποστρώματος με ακτίνες Laser. Νεώτερα δεδομένα. Οφθ Χρονικά, 1991, 28: 167-173

16. Massin P, Bandello F, Garweg JG, Hansen LL, Harding SP, Larsen M, et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care 2010, 33: 2399-2405

17. Nguyen QD, Tatlipinar S, Shah SM, Haller JA, Quinlan E, Sung J, et al. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2006, 142: 961-969

18. Takahashi H, Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological


conditions. Clin Sci 2005, 109: 227-24119. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The

effect of intensive treatment of diabetes on the development and progres-sion of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993, 329: 977-986

20. Wright AD, Dodson PM. Medical management of diabetic retinopathy: fenofibrate and ACCORD Eye studies. Eye (Lond) 2011, 25: 843-849

Νέα φάρμακα στον ορίζοντα του διαβήτη

Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Μαρία Ι. Ρίκα, Α.Γ. Τσάπας

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ένα από τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) που τον διαφοροποιεί από άλλα χρόνια νοσήματα, όπως η αρτηριακή υπέρταση ή η υπερλιπιδαιμία, είναι η πληθώρα νέων θεραπευτικών επιλογών, είτε αυτών που έχουν λάβει έγκριση από ρυθμιστικές αρχές είτε άλλων που βρίσκονται σε διαδικασία κλινικής ανάπτυξης και οι οποίες στοχεύουν στον καλύτερο έλεγ-χο της νόσου με όσο το δυνατό λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση του ΣΔτ2 από την Αμερικανική και την Ευρωπαϊκή Διαβητολογική Εταιρεία παρουσιάζουν τη λογική βάσει της οποίας καθορίζεται η φαρμακευτική αντιμετώπιση του ΣΔτ2, επιλέγοντας μεταξύ έξι δια-φορετικών κατηγοριών που υπάρχουν σήμερα διαθέσιμες ως θερα-πεία προσθήκης στη μετφορμίνη. Τα αμέσως επόμενα χρόνια περι-μένουμε όμως και μια σειρά νεότερων αντιδιαβητικών φαρμάκων, όπως μικτοί SGLT-1 και SGLT-2 αναστολείς, σταθεροί συνδυασμοί DPP-4 και SGLT-2 αναστολέων, εβδομαδιαίοι DPP-4 αναστολείς και GLP-1 αγωνιστές, και σταθεροί συνδυασμοί GLP-1 αγωνιστών και βασικής ινσουλίνης, τα οποία αναμένεται να εμπλουτίσουν ση-μαντικά τις θεραπευτικές επιλογές. Επιπλέον στο απώτερο μέλλον αναμένονται ακόμη περισσότερα και πιο επαναστατικά μόρια είτε από παλαιότερες είτε από εντελώς νέες κατηγορίες, όπως βασικές ινσουλίνες, εισπνεόμενη ινσουλίνη, διπλοί PPAR-α/γ αγωνιστές, α-ναστολείς της 11-β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης και αναστο-λείς της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Μέσα στις επόμενες σελίδες θα επιχειρήσουμε να παρουσιάσουμε τα μέχρι σήμερα στοιχεία που υποστηρίζουν αυτές τις νεότερες θεραπευτικές επιλογές.

472 Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Μαρία Ι. Ρίκα, Α.Γ. Τσάπας

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT-2

Οι SGLT-2 αναστολείς είναι μια νέα κατηγορία αντιυπεργλυκαι-μικών δισκίων που στοχεύουν ένα συμμεταφορέα γλυκόζης - νατρίου του εγγύς σωληναρίου που είναι υπεύθυνος για την επαναρρόφηση της γλυκόζης. Ο κύριος τρόπος δράσης τους είναι μέσω της αύξησης της νεφρικής απέκκρισης γλυκόζης, στοχεύουν δηλαδή απευθείας στη γλυκόζη. Οι νταπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη και εμπαγλιφλο-ζίνη έχουν ήδη λάβει έγκριση σε Ευρώπη και ΗΠΑ, ενώ οι ιπρα-γλιφλοζίνη, λουσεογλιφλοζίνη και τοφογλιφλοζίνη είναι διαθέσιμες στην Ιαπωνία. Κάποιοι από αυτούς τους παράγοντες έχουν επίσης λάβει έγκριση και είναι διαθέσιμοι με τη μορφή σταθερού συνδυα-σμού με μετφορμίνη ή DPP-4 αναστολέα.

Πρόσφατα επικαιροποιήσαμε μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύ-σαμε το 2013 στο Annals of Internal Medicine, προκειμένου να διε-ρευνήσουμε την ύπαρξη τυχόν διαφορών μεταξύ των μεμονωμένων SGLT-2 αναστολέων, δεδομένης της έλλειψης άμεσων συγκρίσεων. Όπως φαίνεται και στην εικόνα 1, τα διαστήματα εμπιστοσύνης έ-χουν σημαντική αλληλοεπικάλυψη, συνεπώς δεν μπορούμε να υπο-στηρίξουμε ότι υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των SGLT-2 αναστολέων στην αντιυπεργλυκαιμική τους δράση, εκτός από την κα-ναγλιφλοζίνη που φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική σε σχέση με τη νταπαγλιφλοζίνη. Επιπλέον είδαμε γενικά οι SGLT-2 αναστολείς δεν αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, εκτός ίσως από την κανα-γλιφλοζίνη, όταν συγχορηγείται με εκκριταγωγά. Αντίστοιχα όλοι οι SGLT-2 αναστολείς ελάττωσαν το σωματικό βάρος κατά 2 περίπου κιλά, τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 4 mm Hg και τη διαστολι-κή αρτηριακή πίεση κατά 2 mm Hg. Βέβαια όπως ίσως είναι αναμε-νόμενο, η γλυκοζουρία συνοδεύεται από αύξηση των λοιμώξεων του γεννητικού, η οποία είναι παρόμοια για όλους τους εκπροσώπους της κατηγορίας και οδηγεί σε τετραπλασιασμό της επίπτωσης αυτών των λοιμώξεων, χωρίς όμως αυτές να χαρακτηρίζονται σοβαρές. Αντίθετα σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν μεταξύ των διάφορων μορί-ων σε ό,τι αφορά στην επίδρασή τους στην επίπτωση λοιμώξεων του ουροποιητικού. Η χρήση νταπαγλιφλοζίνης οδήγησε σε αύξηση της εμφάνισης λοιμώξεων του ουροποιητικού, που στην πλειοψηφία τους όμως ήταν ήπιες, ενώ σπάνιες ήταν οι περιπτώσεις πυελονεφρίτιδας.

Νέα φάρμακα στον ορίζοντα του διαβήτη 473

Διπλοί SGLT-2 και SGLT-1 αναστολείς

Ο υποδοχέας SGLT-1 εντοπίζεται στο πεπτικό σύστημα και στο τμήμα S3 του εγγύς σωληναρίου και είναι αυτός που είναι υπεύθυνος για τη νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς του SGLT-2. Επιπλέον η μερική αναστολή του ίσως εξηγεί και τις διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των SGLT-2 αναστολέων, με δεδομένο ότι η καναγλιφλοζίνη, ο πιο αποτελεσματικός SGLT-2 αναστολέας, είναι ταυτόχρονα και ο λιγό-τερο εκλεκτικός. Με αυτό ακριβώς το σκεπτικό αναπτύχθηκαν μό-ρια που αναστέλλουν ταυτόχρονα τόσο τους SGLT-1, όσο και τους SGLT-2 υποδοχείς. Ένα τέτοιο μόριο είναι η σοταγλιφλοζίνη, ένας διπλός SGLT-1 και SGLT-2 αναστολέας, για τον οποίο ήδη δημοσι-εύτηκαν τα πρώτα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών, καταδεικνύο-ντας την αποτελεσματικότητα (ΔHbA1c = —0.8% έναντι του placebo)

Μεταβολή της HbA1c από αρχική τιμή έναντι placeboIpragliflozin

Dapagliflozin(~6000 ασθενείς)

Canagliflozin(~3500 ασθενείς)

Empagliflozin(~4000 ασθενείς)

Ipragliflozin(~1000 ασθενείς)

Luseogliflozin(~500 ασθενείς)

Όχι απευθείας σύγκριση

–0.56(–0.64 ως –0.48)

–0.81(–0.93 ως –0.69)

–0.65(–0.74 ως –0.56)

–0.97(–1.23 ως –0.70)

–0.70(–0.85 ως –0.55)

Luseogliflozin0.00

-0.25

-1.25

-0.50

-0.75

-1.00

Μέσ

η δι

αφορ

ά (9

5% C

l) έν

αντι

του

plac

ebo

στη

μετα

βολή

της

HbA

1c σ

ε σχ

έση

με τ

ην α

ρχικ

ή (%

)

Συγκεντρωτικά αποτελέσματα από 22 μελέτες με νταπαγλιφλοζίνη, 11 με εμπαγλιφλοζίνη, 9 με καναγλιφλοζίνη, 7 με ιπραγλιφλοζίνη και 3 με λουσεογλιφλοζίνη, διάρκειας ≥ 12 εβδομάδων από δημοσιευμένη και γκρίζα βιβλιογραφία [τροποποιημένη στρατηγική αναζήτησης βάσει του Vasilakou et al. Ann Intern Med 2013, 159(4): 262-274]. Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της ομάδας που έλαβε τη μεγαλύτερη δόση στις περισσότερες μελέτες. SGLT2: συμμεταφορέας γλυκόζης νατρίου 2, Cl: διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: αιμοσφαιρίνη A1c.

Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin

Εικόνα 1. Συγκριτική αποτελεσματικότητα SGLT-2 αναστολέων. Έμμεση σύ-γκριση.


και την ασφάλεια του συγκεκριμένου μορίου, καθώς και την απου-σία ανεπιθύμητων ενεργειών από το πεπτικό.

SGLT-2 αναστολείς στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Με ιδιαίτερο ενδιαφέρον δημοσιεύτηκαν επίσης και τα αποτελέ-σματα από τις πρώτες κλινικές δοκιμές SGLT-2 αναστολέων σε ασθε-νείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1). Η χορήγηση τόσο εμπαγλι-φλοζίνης, όσο και νταπαγλιφλοζίνης οδήγησαν σε ελάττωση των ημε-ρήσιων αναγκών σε ινσουλίνη, ελάττωση του σωματικού βάρους αλλά και οριακά καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο. Εντούτοις ο ενθουσιασμός από τη δημοσίευση αυτών των θετικών αποτελεσμάτων μετριάστηκε με τη δημοσιοποίηση κάποιων περιστατικών ευγλυκαιμικής κετοοξέω-σης σε ασθενείς με ΣΔτ1 που έλαβαν θεραπεία με SGLT-2 αναστολείς.

Σταθεροί συνδυασμοί SGLT-2 και DPP-4 αναστολέων

Η αύξηση της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης και των επιπέδων γλυκαγόνης που παρατηρείται με τη χορήγηση SGLT-2 αναστολέων, και η καταστολή στην έκκριση γλυκαγόνης που παρατηρείται με τη χορήγηση DPP-4 αναστολέων οδήγησαν στη διατύπωση των πρώτων σκέψεων για το συνδυασμό των δύο αυτών κατηγοριών. Οι σκέψεις αυτές επιβεβαιώθηκαν από τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών που δημοσιεύτηκαν και κατέδειξαν την ευνοϊκή επίδραση του απευθείας συνδυασμού 5 mg λιναγλιπτίνης και 10 ή 25 mg εμπαγλιφλοζίνης στην HbA1c και το σωματικό βάρος σε ασθενείς που ελέγχονταν πλημμε-λώς με δίαιτα και άσκηση. Εξίσου ευνοϊκά ήταν και τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών συνδυασμού 5 mg σαξαγλιπτίνης και 10 mg νταπα-γλιφλοζίνης ή 5 mg λιναγλιπτίνης και 10 ή 25 mg εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μετφορμίνη. Εντούτοις δεν επιβεβαιώθηκαν οι αρχικές υποθέσεις των Ferrannini και Merovci για πιθανή συνεργική δράση DPP-4 και SGLT-2 αναστολέων.

ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4

Το τελευταίο διάστημα αναπτύχθηκαν επίσης νέες μορφές μιας από τις πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες κατηγορίες αντιδιαβητικών δι-


σκίων, τους DPP-4 αναστολείς, οι οποίες επιτρέπουν την άπαξ εβδο-μαδιαία χορήγηση. Από τις κλινικές δοκιμές της ομαριγλιπτίνης φάνη-κε ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με τη σιταγλιπτίνη στην ελάττωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, χωρίς να αυξάνει το βάρος ή τη συχνότητα υπογλυκαιμιών. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα κλινικής δο-κιμής που συνέκρινε τη χορήγηση τρελαγλιπτίνης άπαξ εβδομαδιαίως με αλογλιπτίνη, και η οποία επαλήθευσε ότι οι εβδομαδιαίοι αναστο-λείς έχουν παρόμοιο προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας με τους ημερήσιους αναστολείς της DPP-4.

ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΟΙ GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

Για τους ασθενείς που διστάζουν να κάνουν καθημερινές ενέσεις, οι νέοι εβδομαδιαίοι GLP-1 αγωνιστές ίσως είναι μια λύση. Τρεις από αυτούς, η αλμπιγλουτίδη η ντουλαγλουτίδη και η εξενατίδη βραδεί-ας αποδέσμευσης, έχουν ήδη λάβει έγκριση και είναι διαθέσιμοι σε Ευρώπη και ΗΠΑ. Τα χαρακτηριστικά τους δε διαφέρουν από αυτά των ημερήσιων GLP-1 αγωνιστών, δηλαδή έχουν παρόμοια αποτελε-σματικότητα και εξίσου χαμηλό κίνδυνο για υπογλυκαιμίες, αν και η ευνοϊκή τους επίδραση στο σωματικό βάρος είναι λιγότερο εκσεση-μασμένη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειές τους είναι από το πεπτικό σύστημα και τοπικά συμπτώματα ερεθισμού στο σημείο της ένεσης. Με βάση τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης μετα-ανάλυσης της ομά-δας μας, και οι τρεις εβδομαδιαίοι GLP-1 αγωνιστές ελαττώνουν τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη κατά 0.7 έως 1.5% (Εικόνα 2). Τέλος, πέραν των GLP-1 αγωνιστών που έχουν ήδη εγκριθεί, βρίσκονται υπό εξέλιξη και νεότεροι, όπως η σεμαγλουτίδη, η οποία έχει παρουσιά-σει εντυπωσιακά αποτελέσματα, κυρίως σε ό,τι αφορά στην ελάττωση του σωματικού βάρους. Ακόμα πιο ενδιαφέρουσα είναι όμως η πρό-σφατη ανακοίνωση της Novo Nordisk για την από του στόματος χορή-γηση σεμαγλουτίδης. Οι προκαταρκτικές μελέτες κατέδειξαν εξίσου ενθαρρυντικά αποτελέσματα, όπως και η ενέσιμη σεμαγλουτίδη, στη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη και το σωματικό βάρος.

ΣΤΑΘΕΡΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΚΑΙ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

Μια από τις σημαντικότερες αλλαγές στη θεραπευτική αντιμετώ-

476 Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Μαρία Ι. Ρίκα, Α.Γ. ΤσάπαςΕ

βδομαδιαίοι GLP

-1 RA

: Μεταβολή H

bA1c απ

ό αρχική τιμή έναντι placebo

GLP-1 RA

Placebo

M

ean Difference M

ean DifferenceStudy or Subgroup

Mean

SD Total

Mean

SD Total

Weight

IV, Random, 95%

Cl IV, Random

, 95% Cl

AlbiglutideBode 2014

–0.87 0.926

54 –0.5

0.805 26

17.1%

–0.37 [–0.77, 0.03]Carr 2014

–1.07 0.887

32 –0.61

0.644 14

16.4%

–0.46 [–0.92, –0.00]M

atthews 2014 –0.88

0.959 115

–0.46 0.82

16 16.6%

–0.42 [–0.86, 0.02]

Rosenstock 2009 –0.87

0.65 29

–0.17 1.01

50 17.4%

–0.70 [–1.07, –0.33]

Seino 2014 –1.27

0.6981 54

0.28 0.7

50 18.3%

–1.55 [–1.82, –1.28]

Shamanna 2014

–0.46 1.113

71 –0.1

0.923 9

14.1%

–0.36 [–1.02, 0.30]Subtotal (95%

Cl)

355

165 100.0%

–0.66 [–1.14, –0.19]

Heterogeneity: Tau 2 = 0.30; Chi 2 = 40.96, df = 5 (P < 0.00001); I 2 = 88%Test for overall effect: Z = 2.76 (P = 0.006)

DelaglutideFerdinand 2014

–1.1 1.5843

251 –0.1

1.5811 250

13.5%

–1.00 [–1.28, –0.72]G

runberger 2012 –1.04

0.7689 21

0.01 0.6879

28 8.9%

–1.05 [–1.47, –0.63]

Nauck 2015 –1.22

0.8718 304

0.03 0.9313

177 18.3%

–1.25 [–1.42, –1.08]

Terauchi 2014 –1.35

0.524 35

–0.18 0.5399

37 14.8%

–1.17 [–1.42, –0.92]

Umpierrez 2011

–1.29 0.9525

63 –0.27

0.9675 65

11.4%

–1.02 [–1.35, –0.69]W

ysham 2014

–1.51 1.0022

279 –0.46

0.9499 141

17.0%

–1.05 [–1.25, –0.85]NCT01558271

–1.43 0.8367

280 0.14

0.8246 68

16.0%

–1.57 [–1.79, –1.35]Subtotal (95%

Cl)

1233

766 100.0%

–1.18 [–1.34, –1.02]

Heterogeneity: Tau 2 = 0.03; Chi 2 = 17.22, df = 6 (P = 0.009); I 2 = 65%Test for overall effect: Z = 14.58 (P < 0.00001)

Exenatide extended releaseKim

2007 –1.7

1.1619 15

0.4 1.1225

14 46.4%

–2.10 [–2.93, –1.27]

NCT00894322 –0.87

0.8585 23

0.08 0.8002

12 53.6%

–0.95 [–1.52, –0.38]-4

Ευνοεί εβδομαδιαίους G

LP-1 R

A

Karagiannis et al. D

iabetes Obesity M

etabolism 2015; doi: 10.1111/dom

.12541.

Ευνοεί placebo

-20

24

Εικόνα 2. Α

ποτελεσματικότητα εβδομαδιαίων G

LP-1 αγω

νιστών έναντι εικονικού φ

αρμάκου.


πιση του ΣΔτ2 που εισήχθησαν με τις τελευταίες οδηγίες της Αμερικα-νικής και Ευρωπαϊκής Διαβητολογικής Εταιρείας ήταν η χρήση GLP-1 αγωνιστών στο πλαίσιο συνδυασμών ενέσιμων αγωγών. Με βάση αυτές τις οδηγίες παρουσιάστηκαν και οι σταθεροί συνδυασμοί GLP-1 αγωνιστών και βασικής ινσουλίνης στην ίδια πένα. Βέβαια το σκε-πτικό του συνδυασμού των δύο αυτών κατηγοριών ήταν γνωστό από προηγούμενες μελέτες και στηριζόταν στην παθοφυσιολογία και στο προφίλ δράσης τους. Η βασική ινσουλίνη στοχεύει κυρίως την υπερ-γλυκαιμία σε κατάσταση νηστείας, χαρακτηρίζεται όμως από αυξημένο κίνδυνο για υπογλυκαιμία και αύξηση του σωματικού βάρους. Αντίθετα οι GLP-1 αγωνιστές ελαττώνουν τα επίπεδα τόσο της προγευματικής, όσο και της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας, χωρίς να αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και με ευνοϊκή επίδραση στο σωματικό βάρος.

Ένας τέτοιος συνδυασμός είναι το IDegLira, το οποίο συνδυ-άζει στην ίδια πένα το ανάλογο βασικής ινσουλίνης degludec με το GLP-1 ανάλογο λιραγλουτίδη. Η τιτλοποίηση του συνδυασμού γίνε-ται βήμα βήμα. Κάθε μονάδα του συνδυασμού περιέχει 1 μονάδα ινσουλίνης degludec και 0.036 mg λιραγλουτίδης, μέχρι τη μέγιστη δόση των 50 μονάδων και 1.8 mg αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού καταδείχθηκε με το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών του IDegLira. Σε μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων ο σταθερός συν-δυασμός οδήγησε σε ελάττωση της HbA1c κατά 1.9% σε σχέση με ελάττωση κατά 1.4% και 1.3% που παρατηρήθηκε με τα μεμονωμέ-να επιμέρους συστατικά του σταθερού συνδυασμού. Η αντιρροπι-στική δράση των επιμέρους συστατικών του σταθερού συνδυασμού ήταν εμφανής στην επίδρασή του στο σωματικό βάρος, η οποία ήταν ουδέτερη. Παρόμοια, ενδιάμεσος ήταν ο κίνδυνος εμφάνισης υπο-γλυκαιμίας στους ασθενείς που έλαβαν σταθερό συνδυασμό, ενώ η αργή τιτλοποίηση του φαρμάκου ίσως ευθύνεται και για το ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας του IDegLira από το πεπτικό.

Παρόμοιο είναι και το σκεπτικό ανάπτυξης του LixiLan, που είναι ο σταθερός συνδυασμός λιξισενατίδης και γλαργινικής ινσουλίνης στην ίδια πένα. Σε σχέση με τα επιμέρους συστατικά του, ο σταθερός συν-δυασμός συνοδεύτηκε από επιπλέον ελάττωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κατά 0.17%, ενώ ταυτόχρονα οδήγησε και σε ελάττωση του σωματικού βάρους σε σχέση με τη χορήγηση ινσουλίνης. Εντού-τοις παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση υπογλυκαιμικών επεισοδίων.


ΝΕΑ ΓΕΝΙΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΩΝ

Είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο ότι τα ανάλογα βασικών ινσου-λινών μειώνουν την επίπτωση υπογλυκαιμικών επεισοδίων, ιδίως δε των νυκτερινών. Η επίπτωση των υπογλυκαιμιών είναι ιδιαίτερα ση-μαντική για ασθενείς που είναι αρνητικοί στην έναρξη ινσουλινοθε-ραπείας ή για άλλους ασθενείς που ελαττώνουν τη δόση της ινσουλί-νης λόγω του φόβου της υπογλυκαιμίας. Το τελευταίο ανάλογο βασι-κής ινσουλίνης που έχουμε διαθέσιμο στην κλινική μας πράξη είναι η ινσουλίνη degludec, η οποία είναι εξίσου αποτελεσματική με την ιν-σουλίνη glargine, συνοδεύεται όμως από σημαντικά χαμηλότερη επί-πτωση βραδινών υπογλυκαιμιών. Πέραν όμως της degludec και άλλα ανάλογα βασικής ινσουλίνης είναι υπό εξέλιξη. Η Glargine-300 είναι ένα νέο σκεύασμα ενός αναλόγου βασικής ινσουλίνης υψηλής δυνα-μικότητας, το οποίο έχει πιο επίπεδο προφίλ δράσης και πιο παρα-τεταμένη διάρκεια δράσης από την ινσουλίνη glargine-100, που συνε-πάγεται εξίσου καλό γλυκαιμικό έλεγχο με μικρότερη επίπτωση νυ-κτερινών υπογλυκαιμιών τόσο σε ασθενείς με ΣΔτ1, όσο και με ΣΔτ2.

Με στόχο την ελάττωση της πολυπλοκότητας των θεραπευτικών σχημάτων ινσουλινοθεραπείας αναπτύσσονται νέοι σταθεροί συν-δυασμοί βασικής και γευματικής ινσουλίνης. Η IDegAsp συνδυάζει ινσουλίνη degludec και aspart σε μια πένα, σε αναλογία 70:30. Συ-χνά είναι πρόκληση η συμμόρφωση των ασθενών με ΣΔτ2 σε σύν-θετα σχήματα ινσουλινοθεραπείας. Μολονότι σχήματα με IDegAsp δεν αποδείχθηκαν κατώτερα έναντι πιο σύνθετων σχημάτων με ιν-σουλίνη degludec και aspart 2-4 φορές ημερησίως, συνδέονταν με χαμηλότερο ρυθμό επιβεβαιωμένων και βραδινών υπογλυκαιμιών. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα και σε ασθενείς με ΣΔτ1.

Εισπνεόμενη ινσουλίνη

Μετά την απόσυρση της πρώτης εισπνεόμενης ινσουλίνης το 2007, μια άλλη εισπνεόμενη ινσουλίνη εγκρίθηκε πρόσφατα από τον FDA. Η ινσουλίνη technosphere είναι μια ταχέως δρώσα, εισπνεόμε-νη ινσουλίνη, που έχει λάβει έγκριση στις ΗΠΑ για τη θεραπεία του ΣΔτ1 και ΣΔτ2. Λόγω του αυξημένου κινδύνου για βρογχόσπασμο, αντενδείκνυται η χορήγησή της σε καπνιστές. Πριν από την έναρξη


θεραπείας είναι απαραίτητος ο έλεγχος των ασθενών με σπιρομέ-τρηση. Η συνηθέστερη παρενέργεια είναι ο βήχας.

ΔΙΠΛΟΙ PPAR-α/γ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

Μια άλλη κατηγορία νέων per os αντιδιαβητικών είναι οι διπλοί PPAR-α/γ αγωνιστές. Το saroglitazar είναι ένας διπλός PPAR-α/γ αγωνιστής, που πρόσφατα έλαβε έγκριση στην Ινδία, και πέρα από την ήπια αντιυπεργλυκαιμική του δράση συνδέεται με σημαντική ε-λάττωση των τριγλυκεριδίων.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ 11-β-ΥΔΡΟΞΥΣΤΕΡΟΕΙΔΙΚΗΣ ΔΕΫΔΡΟΓΕ-ΝΑΣΗΣ

Μια άλλη κατηγορία που διερευνάται βάσει του ρόλου της κορ-τιζόλης στην παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο είναι οι ανα-στολείς της 11-β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης (11-bHSD-1). Με βάση το ρόλο της κορτιζόλης πολλοί πιστεύουν ότι θα έπρεπε να αποτελεί θεραπευτικό στόχο μιας νέας κατηγορίας αντιδιαβητικών. Όντως τα πρώτα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών αναστολέων της 11-bHSD-1 αποδεικνύουν την ευεργετική τους επίδραση στην HbA1c.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗΣ ΦΩΣΦΟΡΥΛΙΩΣΗΣ

Τέλος μια πολλά υποσχόμενη κατηγορία είναι οι αναστολείς της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Η ιμεγλιμίνη είναι ένας τέτοιος ανα-στολέας, που αναστέλλει την ηπατική γλυκονεογένεση, αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς και αποκαθιστά την έκκριση ιν-σουλίνης. Τα πρώτα ευρήματα κλινικών δοκιμών αποδεικνύουν την αντιυπεργλυκαιμική της δράση.


Το μέλλον της θεραπείας του διαβήτη προβλέπεται συναρπαστι-κό, όπως τουλάχιστον υπόσχονται νέα μόρια νέων κατηγοριών, όπως οι SGLT-2 αναστολείς, οι διπλοί PPAR-α/γ αγωνιστές, οι αναστολείς της 11-β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης και οι αναστολείς της


οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, νέες μορφές γνωστών αντιδιαβητικών παραγόντων, όπως εβδομαδιαίοι GLP-1 αγωνιστές και DPP-4 ανα-στολείς, και νέες βασικές ή εισπνεόμενες ινσουλίνες, και τέλος στα-θεροί συνδυασμοί νέων βασικών ινσουλινών με GLP-1 αγωνιστές. Εντούτοις, πριν λάβουμε τις τελικές αποφάσεις, πρέπει πάντα να θυ-μόμαστε την ανάγκη για επαρκή στοιχεία που να τεκμηριώνουν την ασφάλεια και την ευεργετική επίδραση σε μακροχρόνιες εκβάσεις.


1. Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM, Ziemen M, Sestakauskas K, Goyeau H, et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naïve people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab 2015, 17: 386-394

2. Fouqueray P, Pirags V, Inzucchi SE, Bailey CJ, Schernthaner G, Dia-mant M, et al. The efficacy and safety of imeglimin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy. Diabetes Care 2013, 36: 565-568

3. Gough SC, Bode B, Woo V, Rodbard HW, Linjawi S, Poulsen P, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2: 885-893

4. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, Dykiel P, Franek E, Hermansen K, et al. Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes Care 2012, 35: 2174-2181

5. Inagaki N, Onouchi H, Maezawa H, Kuroda S, Kaku K. Once-weekly trelagliptin versus daily alogliptin in Japanese patients with type 2 dia-betes: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015, 3: 191-197

6. Karagiannis T, Liakos A, Bekiari E, Athanasiadou E, Paschos P, Vasi-lakou D, et al. Efficacy and safety of once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2015, 17: 1065-1074

7. Maiorino MI, Petrizzo M, Capuano A, Giugliano D, Esposito K. The development of new basal insulins: is there any clinical advantage with


their use in type 2 diabetes? Expert Opin Biol Ther 2014, 14: 799-8088. Pai V, Paneerselvam A, Mukhopadhyay S, Bhansali A, Kamath D,

Shankar V, et al. A Multicenter, Prospective, Randomized, Double-blind Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Saroglitazar 2 and 4 mg Compared to Pioglitazone 45 mg in Diabetic Dyslipidemia (PRESS V). J Diabetes Sci Technol 2014, 8: 132-141

9. Perkins BA, Cherney DZ, Partridge H, Soleymanlou N, Tschirhart H, Zinman B, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and glycemic control in type 1 diabetes: results of an 8-week open-label proof-of-concept trial. Diabetes Care 2014, 37: 1480-1483

10. Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, Muehlen-Bartmer I, Bizet F, Home PD; EDITION 1 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month ran-domized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care 2014, 37: 2755-2762

11. Rosenstock J, Banarer S, Fonseca VA, Inzucchi SE, Sun W, Yao W, et al. The 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor INCB13739 improves hyperglycemia in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin monotherapy. Diabetes Care 2010, 33: 1516-1522

12. Rosenstock J, Lorber DL, Gnudi L, Howard CP, Bilheimer DW, Chang PC, et al. Prandial inhaled insulin plus basal insulin glargine versus twice daily biaspart insulin for type 2 diabetes: a multicentre randomised trial. Lancet 2010, 375: 2244-2253

13. Rosenstock J, Hansen L, Zee P, Li Y, Cook W, Hirshberg B, et al. Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapa-gliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin. Diabetes Care 2015, 38: 376-383

14. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, Mainou M, Liakos A, Bekiari E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013, 159: 262-274

15. Yki-Järvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, Wardecki M, Muehlen-Bartmer I, Boelle E, et al; EDITION 2 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care 2014, 37: 3235-3243

Οι νέες τεχνολογίες στο σακχαρώδη διαβήτη

Α.Χ. Παππάς

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ραγδαία εξέλιξη της τεχνολογίας τις τελευταίες δεκαετίες ήταν φυσικό να επηρεάσει πολλούς τομείς που αφορούν την έρευνα αλλά και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ).

Τα στοιχεία που το αποδεικνύουν είναι τα εξής:α) Η έρευνα γονιδίων σχετικών ή και άμεσα υπεύθυνων με την εμ-

φάνιση του ΣΔ με σύγχρονες τεχνολογίες έχει επιταχυνθεί τα τε-λευταία χρόνια.

β) Νέες κατηγορίες φαρμάκων με πολυάριθμα κυκλοφορούντα φάρ-μακα στην αγορά εμφανίστηκαν (Αναστολείς DDP-4, Μιμητικά GLP-1, Αναστολείς νεφρικής επαναπρόσληψης γλυκόζης, Ανάλο-γα ινσουλίνης) αλλάζοντας το τοπίο στη θεραπευτική αντιμετώ-πιση του ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2).

γ) Η εμφάνιση των αναλόγων ινσουλίνης και κυρίως των παρατε-ταμένης δράσης με βελτιωμένες φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε σχέση με τις παλαιότερες ινσουλίνες βελτίωσαν την εφαρμογή των πολλαπλών ενέσεων στο ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1).

δ) Βελτιώθηκαν οι προγεμισμένες φύσιγγες (Pen) ινσουλίνης και γενικεύτηκε η χρήση τους. Η έγχυση ινσουλίνης γίνεται πια ευ-κολότερα και με μεγαλύτερη ακρίβεια.

ε) Η χρήση του διαδικτύου έχει σημαντικά βοηθήσει στην ενημέρω-ση των ασθενών γύρω από θέματα που αφορούν το ΣΔ. Επιπλέ-ον τα μέσα κοινωνικής δικτύωσης διευκολύνουν την επικοινωνία μεταξύ των ατόμων με ΣΔ με αποτέλεσμα την αλληλοϋποστήριξή τους και τη βοήθεια στην αποδοχή της ασθένειας και στην κα-λύτερη προσαρμογή στο ΣΔ των νεοδιαγνωσθέντων.

484 Α.Χ. Παππάς

Πιο φανερή όμως είναι η επίδραση των νέων τεχνολογιών στην αντιμετώπιση του ΣΔ με τη χρήση νέων συσκευών. Την τελευταία δεκαετία είδαμε την εμφάνιση των «έξυπνων» αντλιών ινσουλίνης αλλά και των συσκευών καταγραφής και συνεχούς ελέγχου του σακ-χάρου. Με τις νέες τεχνολογίες το τεχνητό φορητό πάγκρεας έχει γίνει, από άπιαστο όνειρο, άμεση και απτή επιδίωξη.

ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΑΙΜΑΤΟΣ

Ο αυτοέλεγχος της γλυκόζης στο τριχοειδικό αίμα (Self Blood Glu-cose Monitoring - SBGM) γενικεύτηκε και οι νέες συσκευές μέτρησης είναι περισσότερο αξιόπιστες, γρήγορες και φιλικές στο χρήστη. Απο-τέλεσμα της βελτίωσης της ποιότητας των μετρητών είναι η εφαρμογή νέων πιο αυστηρών κριτηρίων για την ακρίβεια των συσκευών αυτών. Σύμφωνα με το ISO 15197:2013 οι συσκευές που κυκλοφορούν πρέπει να μετρούν με μέγιστη απόκλιση από τεκμηριωμένη τιμή εργαστηρί-ου κατά 15 mg/dl στο 99% των μετρήσεών τους. Σήμερα η πολλαπλή καθημερινά χρήση SBGM είναι απαραίτητη σε ΣΔτ1, ενώ θεωρείται χρήσιμη η δομημένη (στοχευμένη) χρήση τους σε ΣΔτ2.

Παράλληλα εντατική έρευνα γίνεται για τη βελτίωση των συ-σκευών διαδερμικής, μη επεμβατικής μέτρησης της γλυκόζης, π.χ. υπάρχουν συσκευές που υπόσχονται βελτιωμένη ακρίβεια συνδυά-ζοντας μετρήσεις ταυτόχρονα από τρεις διαφορετικής τεχνολογίας αισθητήρες (Glucotrack - Integrity Applications).

ΕΞΥΠΝΕΣ ΑΝΤΛΙΕΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ (SMART PUMPS)

Οι αντλίες ινσουλίνης είναι συσκευές χορήγησης ινσουλίνης με σκοπό την εφαρμογή εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας (ΕΙ) στο ΣΔτ1. Ήδη στη μελέτη DCCT, με την οποία καθιερώθηκε η εντατική ινσουλινοθεραπεία ως θεραπεία εκλογής του ΣΔτ1, το 42% των ατό-μων της ομάδας παρέμβασης χρησιμοποίησε αντλία υποδόριας έγ-χυσης ινσουλίνης (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion - CSIΙ). Εκείνη την εποχή (1983-1993) η χρήση των αντλιών ήταν εξαιρετικά περιορισμένη σε ολόκληρο τον κόσμο. Ο άλλος τρόπος εφαρμογής της ΕΙ στην ίδια μελέτη ήταν οι πολλαπλές ενέσεις ινσουλίνης. Σήμερα οι πολλαπλές ενέσεις γίνονται με προγεμισμένες φύσιγγες τύπου Pen.

Οι νέες τεχνολογίες στο σακχαρώδη διαβήτη 485

Oι αντλίες CSII εγχέουν ινσουλίνη ταχείας δράσεως συνεχώς, όλο το 24ωρο, μέσω υποδορίως τοποθετημένου καθετήρα έγχυσης και βάσει αποθηκευμένου πρότυπου ρυθμού έγχυσης (βασικός ρυθμός). Με αυτόν τον τρόπο υποκαθίσταται η βασική έκκριση ινσουλίνης. Με τις πολλαπλές ενέσεις η βασική έκκριση υποκαθίσταται με τη χορή-γηση βραδείας δράσης ινσουλίνης. Σήμερα χρησιμοποιούνται κυρί-ως τα βραδέως δρώντα σύγχρονα ανάλογα ινσουλίνης. Πλεονέκτημα του βασικού ρυθμού της αντλίας έναντι της βραδείας ινσουλίνης των πολλαπλών ενέσεων είναι η δυνατότητα εξατομίκευσης του 24ώρου πρότυπου ρυθμού έγχυσης ινσουλίνης σύμφωνα με τις ανάγκες του χρήστη, ο οποίος έχει και τη δυνατότητα άμεσης μεταβολής του, α-νάλογα με τις συνθήκες. Έτσι αντιμετωπίζονται ευκολότερα προβλή-ματα, όπως το φαινόμενο της αυγής, η εργασία σε κυκλικό ωράριο, η μεταβολή των αναγκών ινσουλίνης σε διάφορες φάσεις του καταμή-νιου κύκλου και σε λοιμώξεις, αλλά και οι αιφνίδιες μεταβολές του μεταβολισμού, π.χ. σε έντονη απρόβλεπτη άσκηση. Ακόμα η διακοπή της αντλίας βοηθά την πιο γρήγορη ανάταξη των υπογλυκαιμιών. Ε-πιπλέον τόσο με τη χρήση πολλαπλών ενέσεων, όσο και με τη χρήση αντλίας η ΕΙ απαιτεί και τη χορήγηση ινσουλίνης σε δόσεις εφόδου. Αυτές έχουν σκοπό τη διόρθωση τυχόν υπεργλυκαιμιών (διορθωτικές δόσεις) αλλά και την αντιμετώπιση της μεταγευματικής υπεργλυκαι-μίας με χορήγηση ινσουλίνης πριν από τα γεύματα (γευματικές δό-σεις). Η έγχυση ταχείας δράσεως ινσουλίνης για τις δόσεις εφόδου γίνεται με πρωτοβουλία του χρήστη της αντλίας. Η φορητότητα της αντλίας δίνει τη δυνατότητα ευκολότερης χορήγησής τους σε σχέση με τη χορήγηση δόσεων με Pen ινσουλίνης. Ακόμη η αντλία δίνει τη δυνατότητα για επιλογή διαφορετικού χρόνου έγχυσης των γευματι-κών δόσεων ανάλογα με τη σύσταση των γευμάτων που πρόκειται να καταναλωθούν. Τέλος έγινε δυνατή με τις σύγχρονες αντλίες η χρήση δόσεων εφόδου με ακρίβεια δέκατου της μονάδος ινσουλίνης, απα-ραίτητη σε άτομα με έντονη ινσουλινοευαισθησία και σε μικρά παι-διά. Ο μαθηματικός υπολογισμός μιας δόσης γίνεται όπως και με τις πολλαπλές ενέσεις από το χρήστη. Όμως οι σύγχρονες αντλίες έχουν ενσωματωμένο λογισμικό (υπολογιστή δόσης - bolus calculator) που βοηθά όχι μόνο στον υπολογισμό αλλά και στην ακριβέστερη επιλογή της δόσης. Συγκεκριμένα σε περίπτωση χορήγησης επανειλημμένων δόσεων εφόδου προφυλάσσεται ο χρήστης από υπογλυκαιμία, καθώς


ο υπολογιστής δόσης χρησιμοποιώντας προτυποποιημένες καμπύλες βιοδιαθεσιμότητας της ινσουλίνης υπολογίζει με πιο ακριβή τρόπο την ινσουλίνη που ακόμα δρα από προηγούμενες χορηγήσεις.

Πρέπει δε να σημειωθεί ότι ανάλογο λογισμικό «υπολογιστής δόσης» ενσωματώθηκε πρόσφατα και σε νέα μοντέλα μετρητών για αυτοέλεγχο γλυκόζης αίματος προς χρήση και από άτομα σε πολ-λαπλές ενέσεις (Accu-Chek - Roche), ενώ παρόμοια λογισμικά προ-τείνονται ενσωματωμένα σε smartphones.

Γενικότερα τα προηγμένα λογισμικά αποτελούν σημαντική και-νοτομία των συσκευών υψηλής τεχνολογίας και σε αυτά οφείλεται η επωνυμία των νέων αντλιών ως «έξυπνων» (smart). Το «κατέβα-σμα» των δεδομένων από την αντλία με το ανάλογο λογισμικό δί-νει τη δυνατότητα στατιστικής ανάλυσης και αναδρομικής μελέτης παράλληλα με όσα στοιχεία συλλέγονται στο «μπλοκάκι» (logbook) του χρήστη. Έτσι διευκολύνεται η διόρθωση του βασικού ρυθμού, ο ορθότερος προσδιορισμός των παραμέτρων των δόσεων εφόδου από το γιατρό και μετά από συζήτηση με το χρήστη ο εντοπισμός πιθανόν λανθασμένων υπολογισμών των υδατανθράκων των τροφών.

Η διακοπή χορήγησης ινσουλίνης μετά από τεχνικό σφάλμα μπορεί να οδηγήσει σε διαβητική κετοοξέωση και αποτελεί μέχρι σήμερα το σημαντικότερο μειονέκτημα των αντλιών παρά τη ση-μαντική συνεχή βελτίωση τα τελευταία χρόνια της ανίχνευσης από τις ίδιες των σφαλμάτων και της ενεργοποίησης αντίστοιχων συνα-γερμών. Επομένως απαιτείται καλή εκπαίδευση του χρήστη στην α-νίχνευση, την ερμηνεία και αντιμετώπιση αιφνίδιων υπεργλυκαιμι-ών, ενώ πρέπει να αποθαρρύνεται η χρήση αντλίας από άτομα που δεν πραγματοποιούν πολλαπλές μετρήσεις αυτοελέγχου ημερησίως.

Η καθολική χρήση των αντλιών σε ΣΔτ1 περιορίζεται σημαντικά από την άρνηση πολλών ατόμων να συμβιβαστούν με την ιδέα ότι πρέπει να φέρουν συνεχώς πάνω τους μία συσκευή. Είναι ενδιαφέ-ρον πάντως το γεγονός ότι πολλά άτομα που «φόρεσαν» αντλία με σκοπό την καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση εκ των υστέρων έκριναν ότι βελτιώθηκε αισθητά η ποιότητα της ζωής τους. Λύση στο πρό-βλημα της αποδοχής προσπαθούν να δώσουν οι νέες «αυτοκόλλη-τες» (patch) αντλίες (δεν έχουν ακόμα κυκλοφορήσει στην Ελλάδα). Πρόκειται για μικρού μεγέθους «συμπαγείς» (compact) συσκευές, οι οποίες τοποθετούνται αυτοκόλλητα στο δέρμα χωρίς εμφανή α-


γωγό μεταφοράς της ινσουλίνης (καθετήρα). Με το τηλεχειριστήριο των αντλίων αυτών γίνεται αυτόματα και χωρίς να γίνεται ορατή η εισαγωγή του υποδόριου καθετήρα έγχυσης αλλά και το σύνολο των λειτουργιών της αντλίας.

Μελέτες αποτελεσματικότητας της θεραπείας με αντλία, με χρήση μόνο SBGM, σε σύγκριση με αυτή των πολλαπλών ενέσεων σε ΣΔτ1 έχουν γίνει αρκετές αλλά σχεδόν όλες με μικρό αριθμό ασθενών. Οι μετα-αναλύσεις αποτελούν λύση στις περιπτώσεις αυτές, αλλά πολ-λά μεθολογικά προβλήματα δημιουργεί η έντονη ετερογένεια των σχετικών μελετών. Στις μετα-αναλύσεις πάντως διαπιστώνεται ότι οι αντλίες υπερτερούν των πολλαπλών ενέσεων μειώνοντας περισ-σότερο την HbA1c, κατά 0.18 έως 0.62%, χωρίς αύξηση βάρους και χρησιμοποιώντας μικρότερα ποσά ινσουλίνης ημερησίως. Επίσης με την αντλία παρατηρείται σταθερά μικρότερη κατά 5-12% μετα-βλητότητα των επιπέδων γλυκόζης (Glucose variability), μικρότερη περιφερική ινσουλιναιμία, ενώ σε δύο μετα-αναλύσεις βρέθηκαν να είναι στατιστικά σημαντικά μειωμένες οι σοβαρές υπογλυκαιμίες.

ΧΡΗΣΗ CSII ΣΕ ΑΛΛΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΔΙΑΒΗΤΗ

Λίγες μελέτες σύγκρισης αντλιών με άλλα σχήματα ινσουλινοθε-ραπείας σε ΣΔτ2 υπήρχαν στη βιβλιογραφία μέχρι πρόσφατα, που δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης Opt2mize. Σε αυτή την τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη σε δύσκολα ρυθμιζόμενα άτομα με ΣΔτ2, η χρήση αντλίας μείωσε τη HbA1c κατά 0.7% πε-ρισσότερο από ό,τι η χρήση πολλαπλών ενέσεων, και μάλιστα χωρίς αύξηση βάρους και με 20% μικρότερες δόσεις ινσουλίνης. Η θετι-κή ανταπόκριση στη θεραπεία δε σχετιζόταν με τα επίπεδα του C-peptide ή με Anti-Gad αντισώματα. Νεότερες μελέτες αναμένεται να διευκρινίσουν τα χαρακτηριστικά των ατόμων με ΣΔτ2 που ω-φελούνται περισσότερο από τη χρήση αντλίας.

Ελάχιστες μελέτες και με μικρό αριθμό ασθενών έχουν δημοσι-ευτεί συγκρίνοντας αντλία με πολλαπλές ενέσεις σε έγκυες με ΣΔ προϋπάρχοντα της κύησης. Σε αυτές δε βρέθηκε στατιστικά σημα-ντική διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς τις παραμέτρους γλυκαι-μικής ρύθμισης. Επομένως η χρήση αντλίας σε έγκυες συνιστάται, όταν δεν επιτυγχάνεται ικανοποιητική ρύθμιση με πολλαπλές ενέσεις.


ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΣΥΝΕΧΟΥΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΣΑΚΧΑΡΟΥ

Πρόκειται για συσκευές που μετρούν συνεχώς τη γλυκόζη του μεσοκυττάριου υγρού στον υποδόριο ιστό. Σήμερα κυκλοφορούν συσκευές δύο διαφορετικών, ως προς τη χρήση τους, κατηγοριών.

1. Συσκευές συνεχούς καταγραφής γλυκόζης («τυφλό» CGM)

Οι συσκευές αυτές τοποθετούνται για συγκεκριμένο χρονικό δι-άστημα, μετά το οποίο τα δεδομένα που συλλέχτηκαν «κατεβαίνουν» με κατάλληλο λογισμικό. Το άτομο που φορά τη συσκευή δεν πληρο-φορείται τις μετρούμενες τιμές γλυκόζης. Η αναδρομική μελέτη των μεταβολών της γλυκόζης σε συνδυασμό με τις καταγεγραμμένες από τον ασθενή πληροφορίες (φαγητό, κίνηση κ.λπ.) χρησιμοποιείται από τους θεράποντες για την τροποποίηση της θεραπείας τόσο σε ΣΔτ1, όσο και σε ΣΔτ2. Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα μελέτες που να απο-δεικνύουν την αποτελεσματική βοήθειά τους στη γλυκαιμική ρύθμιση.

Στην ελληνική αγορά κυκλοφορούν:1. Glucoday (Menarini). Χρησιμοποιεί μικροΐνα μικροδιάλυσης, που

τοποθετείται περιομφαλικά από εξειδικευμένο προσωπικό και μεταφέρει σε φορητή συσκευή μεγέθους παλάμης διάλυμα γλυκό-ζης για μέτρηση. Απαιτεί μόνο μία βαθμονόμηση και καταγράφει τις μεταβολές της γλυκόζης για 48 ώρες.

2. iPro (Medtronic). Αυτοκόλλητη στο δέρμα συσκευή μεγέθους κέρ-ματος με ενσωματωμένο αισθητήρα που εισάγεται στον υποδό-ριο ιστό. Μετρά τη γλυκόζη με ενζυμική μέθοδο (όπως οι μετρη-τές γλυκόζης από τριχοειδικό αίμα για SBGM) και καταγράφει συνεχώς τις μεταβολές γλυκόζης 7 ημερών.Ως «τυφλά» CGM μπορούν να χρησιμοποιηθούν και τα RT-CGM.

2. Συσκευές άμεσου ελέγχου και συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (RT-CGM)

Οι συσκευές άμεσου ελέγχου και συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (Real-Time Continuous Glucose Monitorin0g - RT-CGM) είναι παρό-μοιες με το iPro που προαναφέρθηκε. Μεταδίδουν ασύρματα τις τιμές γλυκόζης σε συσκευή-δέκτη μεγέθους κινητού τηλεφώνου με οθόνη,


στην οποία οι τιμές εμφανίζονται σε πραγματικό χρόνο. Σημειώνεται ότι η τιμή της γλυκόζης στο μεσοκυττάριο υγρό καθυστερεί έως και 15 λεπτά να πάρει την τιμή που έχει η γλυκόζη στο αίμα, αλλά τα RT-CGM μετρούν και επιπλέον εμφανίζουν στην οθόνη και την ταχύτητα μεταβολής της γλυκόζης. Έτσι με κατάλληλη εκπαίδευση ο χρήστης μπορεί να εκτιμά τη γλυκαιμία του κάθε στιγμή και να παρεμβαί-νει άμεσα «διορθώνοντας» τη θεραπευτική του αγωγή. Οι μετρήσεις από τριχοειδικό αίμα εξακολουθούν να είναι απαραίτητες τόσο για τη βαθμονόμηση των RT-CGM, όσο και για την επιβεβαίωση των τι-μών σε σοβαρές θεραπευτικές παρεμβάσεις. Με το «κατέβασμα» των δεδομένων από τη συσκευή σε Η/Υ και με τη χρήση κατάλληλου λο-γισμικού γίνεται στατιστική ανάλυση και αναδρομική μελέτη των τι-μών γλυκόζης οποιασδήποτε χρονικής περιόδου κατά την οποία έγινε χρήση της συσκευής.

Η αποτελεσματικότητά των RT-CGM με συνεχή χρήση ελέγ-χθηκε με την πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη των Tamborlane και συν (Μελέτη JDRF) σε ΣΔτ1. Στους ενήλικες με το RT-CGM η HbA1c μειώθηκε στο εξάμηνο της μελέτης κατά 0.53 L σε σχέση με όσους ενήλικες χρησιμοποιούσαν SBGM. Έτσι η χρήση των RT-CGM συστήνεται με οδηγία διαβάθμισης Α για άτομα με ΣΔτ1 άνω των 25 ετών και κινητοποιημένα για συνεχή χρήση τόσο από την Aμερικανική, όσο και από την Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Στην ίδια μελέτη η περιορισμένη συμμόρφωση για συνε-χή χρήση σε μικρότερες ηλικίες μείωσε την αποτελεσματικότητα.

Γενικότερα φαίνεται ότι η περιοδική, μη συνεχής, χρήση του RT-CGM δε βοηθά, όσο η συνεχής χρήση. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη των Secher και συν η εφαρμογή RT-CGM για 5 εβδομαδιαίες περι-όδους κατά τη διάρκεια της κύησης από γυναίκες με προϋπάρχοντα ΣΔ δε βελτίωσε το γλυκαιμικό έλεγχο και την έκβαση των κυήσεων.

Στη μεταανάλυση των Pickup και συν βρέθηκε ότι η βελτίωση της HbA1c με τη χρήση RT-CGM αυξάνει όσο μεγαλύτερη είναι η αρχική HbA1c και όσο συχνότερα αυτά χρησιμοποιούνται. Υπο-λογίστηκε ότι με αύξηση της χρήσης κατά μία μέρα την εβδομάδα μειώνεται η HbA1c κατά 0.15%.

Σήμερα σε κυκλοφορία είναι οι συσκευές Guardian-Enlite (Me-dronic), Navigator (Abott), G4 (Dexcom). Στην ελληνική αγορά κυ-κλοφορεί η πρώτη.


Πρόσφατα κυκλοφόρησε συσκευή CGM (Libra- Abbott) με χα-ρακτηριστικά ενδιάμεσα μεταξύ «τυφλού»-CGM και RT-CGM. Ο αισθητήρας τοποθετείται στο βραχίονα και δίνει τη δυνατότητα στο χρήστη να μαθαίνει τις τιμές της γλυκόζης, όταν αυτός επιθυμεί «σκανάροντας» τον αισθητήρα με μικρή φορητή συσκευή. Στα πλε-ονεκτήματά του είναι το ότι δε χρειάζεται βαθμονόμηση, ενώ δια-θέτει, όπως και όλα τα CGM, τη δυνατότητα αναδρομικής μελέτης των μεταβολών γλυκόζης με κατέβασμα των δεδομένων σε Η/Υ με κατάλληλο λογισμικό (software).

Εν τω μεταξύ άλλες τεχνολογικές εφαρμογές σε σύνδεση με το RT-CGM αναπτύσσονται ραγδαία. Παράδειγμα αποτελεί η σύνδε-ση των RT-CGM με τα «έξυπνα κινητά». Επιτρέπει τη συνεχή μετά-δοση των μετρήσεων της γλυκόζης στο διαδίκτυο και την πρόσβαση σε αυτές με την τεχνολογία νέφους (cloud technology) αυτών που έχουν πάρει από το χρήστη το δικαίωμα για αυτό. Έτσι μπορεί ο γιατρός, ο φίλος ή ο συγγενής ατόμου με ΣΔ να παρακολουθεί από οποιοδήποτε σημείο του πλανήτη τις μετρήσεις γλυκόζης και την τάση μεταβολής της τη στιγμή που πραγματοποιούνται. Αυτό είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για μοναχικά άτομα με ΣΔ, όπως π.χ. φοιτητές, οι οποίοι μπορεί να επιθυμούν οι φίλοι ή οι γονείς τους να γνωρί-ζουν τα σάκχαρά τους σε πραγματικό χρόνο.

ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΛΙΑΣ CSII ΚΑΙ RT-CGM(SAP - Sensor Augmented Pump - Αντλία ενισχυμένη με αισθητήρα)

Η συνδυασμένη χρήση των συσκευών αυτών επιτρέπει την κα-τάργηση του δέκτη του RT-CGM, με ανάληψη των λειτουργιών του από την αντλία ινσουλίνης.

Οι Bergenstall και συν στην τυχαιοποιημένη πολυκεντρική με-λέτη (STAR 3) συνέκριναν το σχήμα πολλαπλών ενέσεων με τη χρήση αντλίας ενισχυμένης με αισθητήρα (SAP). Μετά από 1 χρό-νο θεραπείας η ομάδα σε SAP είχε χαμηλότερη HbA1c κατά 0.6% από ό,τι η ομάδα σε πολλαπλές ενέσεις και SBGM. Αυτό ίσχυε για κάθε ηλικιακή υποομάδα. Εξάλλου στη διασταυρούμενη μελέτη των Battelino και συν (SWITCH Study) με τη χρήση για 6 μήνες SAP, η HbA1c ήταν κατά 0.43% χαμηλότερη από ό,τι με χρήση αντλίας χω-ρίς αισθητήρα. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής


ελληνικής μελέτης παρατήρησης Diamond, που ανακοινώθηκαν στο συνέδριο του EASD (Βαρκελώνη 2013). Χρήστες αντλίας με ΣΔτ1 βελτίωσαν τη HbA1c κατά 0.8%, όταν χρησιμοποίησαν για 3 μήνες SAP. Από τα στοιχεία της μελέτης ήταν προφανές ότι οι χρήστες ανταποκρινόμενοι στους συναγερμούς και τις ενδείξεις του αισθη-τήρα διόρθωναν τα σάκχαρά τους με περισσότερες και μικρότερες δόσεις εφόδου, καθώς με την αντλία αυτό είναι ιδιαίτερα εύκολο.

Το σύστημα SAP της Medtronic διαθέτει και τη δυνατότητα αυ-τόματης παρέμβασης στη θεραπεία: Διακόπτεται η λειτουργία της αντλίας, αν διαπιστωθούν από τον αισθητήρα τιμές γλυκόζης κάτω από συγκεκριμένο όριο (Low Glucose Suspend -LGS). Στην τυχαι-οποιημένη μελέτη των Bergenstall και συν (μελέτη ASPIRE) διαπι-στώθηκε μείωση των νυχτερινών υπογλυκαιμιών με χρήση SAP με LGS συγκριτικά με χρήση SAP χωρίς LGS. Επίσης στην τυχαιοποι-ημένη μελέτη διάρκειας 6 μηνών των Ly και συν σε άτομα που έπα-σχαν από ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία, διαπιστώθηκε εξάλειψη των επεισοδίων βαριάς υπογλυκαιμίας σε χρήστες του SAP με LGS σε αντίθεση με 6 επεισόδια που καταγράφηκαν στην ομάδα που χρη-σιμοποιούσε απλά αντλία.

Πρόσφατα κυκλοφόρησε το νέο μοντέλο του SAP-Medtronic που έχει τη δυνατότητα να σταματά τη χορήγηση ινσουλίνης από την αντλία με την πρόβλεψη και μόνο μελλοντικής υπογλυκαιμίας (PLGS - Predictive Low Glucose Suspend). Η αντλία ξαναρχίζει να λειτουργεί, όταν ο αισθητήρας διαπιστώσει ότι οι τιμές γλυκόζης αυξάνουν. Είναι φανερό ότι οι αυτοματισμοί αυτοί είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι σε μικρά παιδιά, εφήβους και μοναχικά άτομα για την α-ποφυγή νυχτερινών κυρίως υπογλυκαιμιών. Σε πολυκεντρική τυχαι-οποιημένη μελέτη, παιδιά έως 14 ετών είχαν κατά τη διάρκεια της νύχτας 50% μείωση του χρόνου παραμονής σε υπογλυκαιμικά επί-πεδα (<70 mg%), όταν χρησιμοποιούσαν SAP με PGLS.

ΣΤΟ ΔΡΟΜΟ ΓΙΑ ΤΟ «ΦΟΡΗΤΟ ΤΕΧΝΗΤΟ ΠΑΓΚΡΕΑΣ»

Ένα φορητό κλειστό-αυτόματο σύστημα χορήγησης ινσουλίνης για τη θεραπεία του ΣΔτ1 (Τεχνητό πάγκρεας) θα είναι συσκευή που θα περιλαμβάνει:α) Μονάδα συνεχούς μέτρησης γλυκόζης,


β) λογισμικό με αλγόριθμο υπολογισμού ινσουλίνης σύμφωνα με τις τιμές γλυκόζης,

γ) μονάδα χορήγησης ινσουλίνης με εντολή του λογισμικού,δ) χορήγηση της ινσουλίνης με τρόπο που να προσομοιάζει τη φυ-

σιολογική έκκρισή της με άμεση δράση στο ήπαρ και με παράλ-ληλη υποκατάσταση της διαταραγμένης έκκρισης γλυκαγόνης.Μια πρώτη δυνατή σήμερα προσέγγιση είναι η κατασκευή εξω-

τερικής φορητής (μη εμφυτεύσιμης) συσκευής χρησιμοποιώντας την τεχνολογία των υπαρχόντων CGM και CSII με κατάλληλο λογισμικό. Στην κατεύθυνση αυτή ήδη κινούνται αρκετές ομάδες ερευνητών με διαφορετικά λογισμικά και συσκευές. Στην πολυκεντρική διασταυ-ρούμενη μελέτη των M. Phillip και συν δοκιμάστηκε η αποτελεσμα-τικότητα και η ασφάλεια ενός τέτοιου συστήματος κατά τη διάρκεια της νύχτας σε παιδιά που φιλοξενήθηκαν σε κατασκήνωση και τα οποία είχαν ελεύθερη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της μέρας. Διαπιστώθηκε ότι με το τεχνητό πάγκρεας παρουσίασαν λιγότερες υπογλυκαιμίες και καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση από ό,τι με το SAP.

Οι Hovorka και συν ανακοίνωσαν παρόμοια αποτελέσματα με παρόμοιο κλειστό σύστημα αλλά με διαφορετικό λογισμικό. Στην τυχαιοποιημένη cross-over μελέτη τους, ομάδα ενηλίκων και ομάδα εφήβων με ΣΔτ1, ζώντας χωρίς περιορισμούς, χρησιμοποίησαν κατά τη διάρκεια της νύχτας στο σπίτι τους και χωρίς ιατρική επίβλεψη για 4 εβδομάδες σύστημα κλειστού κυκλώματος.

Εξάλλου οι Damiano και συν ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα από τη χρήση φορητού «βιονικού» τεχνητού παγκρέατος. Το σύστη-μα περιλαμβάνει CGM, λογισμικό και έγχυση ινσουλίνης και γλυ-καγόνης με 2 αντλίες, ενώ ζητά από το χρήστη την αναγγελία των γευμάτων με στοιχειώδη εκτίμηση του όγκου τους. Στην cross-over μελέτη τους με ενηλίκους και εφήβους παρουσιάζουν ότι η χρήση του συστήματος στο σπίτι σε σχετικά ελεύθερη διαβίωση ολόκληρο το 24ωρο και για 5 ημέρες βελτίωσε το γλυκαιμικό έλεγχο και συ-νοδεύτηκε από λιγότερες υπογλυκαιμίες.

Είναι φανερό ότι η κατασκευή του τεχνητού παγκρέατος θα είναι σταδιακή και απαιτεί τη βελτίωση όλων των στοιχείων του συστήματος.

Α. Βελτίωση Λογισμικού: Το λογισμικό θα χρειαστεί να εξελι-χθεί σε τουλάχιστον 3 διαδοχικά στάδια:1. Κλειστό σύστημα μόνο σε περιόδους νηστείας και ελεγχόμενης


κινητικότητας, δηλαδή κατά τη νύχτα, όπως αυτό που ήδη δο-κιμάστηκε στην προαναφερθείσα μελέτη των Hovorka και συν.

2. Το «υβριδικό» κλειστό σύστημα για 24ωρη χρήση, στο οποίο θα είναι αναγκαία η συνεργασία του χρήστη που θα πληροφορεί το σύστημα, π.χ. για την ώρα και τη σύσταση των γευμάτων, τις ώρες άσκησης κ.λπ.

3. Ολοκληρωμένο κλειστό κύκλωμα.Β. Βελτίωση του τρόπου έγχυσης ινσουλίνης και πιθανόν χρήση

εμφυτευόμενων αντλιών: Ήδη από 15ετίας δοκιμάζεται εμφυτευόμε-νη αντλία ενδοπεριτοναϊκής έγχυσης (CIPII-Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion), η οποία προσφέρει μια πιο «φυσιολογική» είσοδο της ινσουλίνης στην κυκλοφορία μέσω της πυλαίας. Προβλήματα, όπως το εξαιρετικά υψηλό κόστος αλλά και οι συχνές αποφράξεις του καθετή-ρα, οι λοιμώξεις και οι δυσλειτουργίες της αντλίας, έχουν περιορίσει μέχρι σήμερα τη χρήση τους σε πιλοτική εφαρμογή από συγκεκριμένα κέντρα. Εναλλακτικά έχει προταθεί η χρήση εξωτερικής αντλίας με διαδερμικό καθετήρα ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης (DiaPort - Roche). Με το Diaport μειώθηκαν χωρίς να εξαλειφθούν τα προβλήματα που προαναφέρθηκαν. Μελέτες με αντλίες CIPII έδειξαν καλύτερη κινητι-κή, με πιο γρήγορη κορύφωση και υποχώρηση της δράσης της χορη-γούμενης ινσουλίνης, σε σύγκριση με τις αντλίες CSII και καλή επα-ναληψιμότητα της απορρόφησής της. Επίσης μετά από πολύμηνη χρή-ση επανήρθε η απάντηση γλυκαγόνης σε άσκηση και υπογλυκαιμία.

Γ. Βελτίωση των συσκευών συνεχούς μέτρησης γλυκόζης και των αισθητήρων τους: Τα σημερινά RT-CGM αποτελούν τη δεύτε-ρη γενιά των συσκευών αυτών και παρέχουν μεγαλύτερη ακρίβεια μετρήσεων στα υπογλυκαιμικά επίπεδα. Εν τούτοις εξακολουθούν να αποτελούν τον ασθενέστερο κρίκο για το κλειστό σύστημα του φορητού τεχνητού παγκρέατος. Απαιτείται βελτίωση της αξιοπιστί-ας τους, μείωση των τεχνικών προβλημάτων λειτουργίας και περιο-ρισμός της ανάγκης για συχνή βαθμονόμηση.

Σε επίπεδο έρευνας είναι οι οπτικοί αισθητήρες που χρησιμοποιούν μέθοδο φθορισμού για τη μέτρηση της γλυκόζης, όπως ο υποδορίως εμφυτεύσιμος οπτικός αισθητήρας για μακροχρόνια χρήση της Sense-onics - (πιλοτική εφαρμογή σε 9 άτομα για 29 ημέρες - EASD 2011).

Προτείνεται επίσης για βελτίωση της ακρίβειας των μετρήσεων να συνδυαστούν δύο αισθητήρες στο ίδιο στέλεχος. Αυτό μπορεί να γίνει


είτε με δύο αισθητήρες που μετρούν με τη συνήθη ενζυμική μέθοδο, είτε με έναν ενζυμικό και έναν οπτικό αισθητήρα (μελέτη 6 ημερών σε επίμυες - ATTD 2013). Τέλος ενδιαφέρον παρουσιάζει η πρότα-ση χρήσης ενδοπεριτοναϊκών αισθητήρων που πιθανόν προσφέρουν γρηγορότερη ανταπόκριση στα μεταβαλλόμενα επίπεδα γλυκόζης.

Δ. Προσπάθειες εξάλλου γίνονται για τη βελτίωση και άλλων στοιχείων για την αποτελεσματικότερη λειτουργία του φορητού τε-χνητού παγκρέατος: π.χ. χρειάζονται πιο γρήγορες στη δράση ιν-σουλίνες από αυτές που σήμερα διαθέτουμε και πολλοί ερευνητές εργάζονται προς αυτή την κατεύθυνση. Ενδεικτικά δοκιμάζεται ήδη σε κλινικές μελέτες σκεύασμα ανθρώπινης ινσουλίνης ταχύτερης δράσης από τα ταχέως δρώντα ανάλογα ινσουλίνης, η Linjeta (VI-Aject), (EASD 2010), ενώ ήδη έχουν ανακοινωθεί αποτελέσματα α-σφάλειας και ανεκτικότητας από τη χορήγηση ανθρώπινης ινσουλί-νης σε συνδυασμό με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση [rHuPH20], που επιταχύνει τη δράση της.

Εξάλλου έχει κατασκευαστεί και ελέγχεται η λειτουργικότητα αισθητήρα μέτρησης και καθετήρα έγχυσης ινσουλίνης προσαρμο-σμένων στο ίδιο στέλεχος.

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΟΙ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΣΥΣΚΕΥΩΝ ΝΕΑΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟ ΣΔ

Η ευρεία χρήση των συσκευών εμποδίζεται συχνά από τη μη προσαρμογή πολλών θεραπόντων στη νέα τεχνολογία. Η χρήση συ-σκευών, όπως η αντλία και τα CGM απαιτούν κατάλληλη εκπαίδευ-ση αλλά και εξοικείωση στη χρήση από τους ίδιους τους θεράποντες των λογισμικών που τις συνοδεύουν. Επιπλέον το «κατέβασμα» και η μελέτη των δεδομένων σημαίνει αφιέρωση περισσότερου χρόνου σε κάθε επίσκεψη ατόμου με ΣΔ.

Από την πλευρά των ατόμων με ΣΔ υπάρχει επίσης πολλές φορές «δυσανεξία» απέναντι στην τεχνολογία, ενώ αρκετοί δεν ανέχονται να φέρουν στο σώμα τους «μηχανές», όσο μικρές και αν είναι αυτές, όπως ήδη αναφέρθηκε για τις αντλίες. Παράλληλα απαιτείται ιδιαί-τερη εκπαίδευση των ασθενών στη χρήση των συσκευών αλλά και μεγαλύτερη ενασχόληση με το ΣΔ, π.χ. πρέπει όποιος χρησιμοποι-εί RT-CGM να επωφελείται των συναγερμών και των ειδοποιήσεων


από τη συσκευή για υπο- και υπερ-γλυχαιμίες και να τις διορθώνει. Η ενόχληση από επανειλημμένες ειδοποιήσεις περιορίζεται με σωστή ρύθμιση των επιπέδων συναγερμού, αλλά δεν εξαλείφεται. Αυτό ε-ξηγεί τη συχνά χαμηλή συμμόρφωση για συνεχή χρήση του RT-CGM από εφήβους αλλά και γενικότερα από άτομα που μετείχαν σε μελέ-τες χωρίς κριτήριο εισόδου την αποδοχή των συσκευών.

Στη μελέτη των Secher και συν πτωχή συμμόρφωση στην περιοδική χρήση CGM παρατηρήθηκε σε έγκυες, δηλαδή σε πληθυσμό που συνή-θως χαρακτηρίζεται από υψηλή συμμόρφωση σε θεραπευτικά σχήματα.

Γενικότερα η εφαρμογή των συσκευών νέας τεχνολογίας βοηθά στην επίτευξη των θεραπευτικών στόχων αυξάνοντας όμως την α-νάγκη ενασχόλησης με το ΣΔ. Ανακούφιση των ασθενών προκαλεί η εφαρμογή αυτοματισμών προς την κατεύθυνση του φορητού τε-χνητού παγκρέατος, όπως της αυτόματης αναστολής λειτουργίας της αντλίας σε προβλεπόμενη υπογλυκαιμία (PLGS). Σχηματικά αυτή η σχέση μεταβολικού ελέγχου και ενασχόλησης με το ΣΔ με την τε-χνολογική πρόοδο περιγράφεται στην εικόνα 1.

Πρόβλημα εξάλλου στη διάδοση της χρήσης των συσκευών νέας

Εικόνα 1. Σχέση μεταβολικού ελέγχου και ενασχόλησης με το ΣΔ με την τεχνολογική πρόοδο.

Φορτίο (έγνοια)για το ΣΔ

Βελτίωση μεταβολικού ελέγχου

SMBG

C GM

Αντλία

Διακοπή σευπογλυκαιμία

Διακοπή σε πρόβλεψηυπογλυκαιμίας

Κύκλωμα κλειστότη νύχτα

Υβριδικό κλειστόκύκλωμα

ΤΕΧΝΗΤΟΠΑΓΚΡΕΑΣ

Αυτοματισμοί


τεχνολογίας είναι το κόστος τόσο της αγοράς τους, όσο και των ανα-λωσίμων τους. Βέβαια είναι γνωστό ότι με το χρόνο ο ανταγωνισμός μεταξύ διάφορων εταιρειών, η μαζική παραγωγή και η κυκλοφορία συνεχώς νέων βελτιωμένων μοντέλων μειώνουν το κόστος όλων των συσκευών νέας τεχνολογίας. Προς το παρόν μπορεί να βελτιωθεί η σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας με την εφαρμογή κατάλληλων κριτηρίων επιλογής των ατόμων που τις χρησιμοποιούν. Τα κριτήρια πρέπει να βασίζονται όχι μόνο σε κλινικά στοιχεία (Υψηλή HbA1c, ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία κ.λπ.) αλλά και στη δυνατότητα προσαρ-μογής των χρηστών στις απαιτήσεις των συσκευών, ώστε να είναι α-ποτελεσματική η μακροχρόνια χρήση τους. Ένδειξη για αυτό απο-τελεί το ιστορικό ανταπόκρισης και προσαρμογής ενός ατόμου σε άλλες μακροχρόνιες θεραπείες, όπως το σχήμα πολλαπλών ενέσεων με συχνό αυτοέλεγχο της γλυκόζης. Επίσης απαιτείται περίοδος δο-κιμαστικής χρήσης των συσκευών, πριν αυτές οριστικά αγοραστούν, αλλά και σύστημα καταγραφής και παρακολούθησης της χρήσης τους από τα ασφαλιστικά ταμεία που καλύπτουν το κόστος.


Συμπερασματικά θα λέγαμε ότι είναι ιδιαίτερα σημαντικό να υπάρχει συνεχής ενημέρωση θεραπόντων και ασθενών για τις τε-χνολογικές εξελίξεις. Τα άτομα με ΣΔ έχουν το δικαίωμα τόσο στην υπεύθυνη ενημέρωση, όσο και στη δοκιμαστική χρήση των νεότε-ρων θεραπευτικών μεθόδων. Έτσι μπορούν να επιλέγουν σε συνερ-γασία με τους θεράποντες την πιο κατάλληλη θεραπευτική μέθοδο τόσο για τη βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους, όσο και για την αποτελεσματικότερη ρύθμιση του σακχάρου αίματος.


1. Battelino T, Conget I, Olsen B, Schütz-Fuhrmann I, Hommel E, Hoogma R, et al. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. SWITCH Study Group. Diabetologia 2012, 55: 3155-3162

2. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB, Dailey G, Davis SN, et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010, 363: 311-320


3. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH, et al. Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. ASPIRE In-Home Study Group. N Engl J Med 2013, 369: 224-232

4. Buckingham BA, Raghinaru D, Cameron F, Bequette BW, Chase HP, Maahs DM, et al, In Home Closed Loop Study Group. Predictive low-glucose insulin suspension reduces duration of nocturnal hypoglycemia in children without increasing ketosis. Diabetes Care 2015, 38: 1197-1204

5. Burnett DR, Huyett LM, Zisser HC, Doyle FJ 3rd, Mensh BD. Glucose sensing in the peritoneal space offers faster kinetics than sensing in the subcutaneous space. Diabetes 2014, 63: 2498-2505

6. Garg SK, Buse JB, Skyler JS, Vaughn DE, Muchmore DB. Subcutaneous injection of hyaluronidase with recombinant human insulin compared with insulin lispro in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2014, 16: 1065-1069

7. ISO 15197:2013. In vitro diagnostic test systems - Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus

8. Ly TT, Nicholas JA, Retterath A, Lim EM, Davis EA, Jones TW. Effect of sensor-augmented insulin pump therapy and automated insulin suspen-sion vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA 2013, 310: 1240-1247

9. Misso ML, Egberts KJ, Page M, O’Connor D, Shaw J. Continuous sub-cutaneous insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010, 1: CD005103.

10. Pappas AC, Anastasiou E, Vasilopoulos C, Zoupas C, Manes C, Tsatsoulis A, et al. Improvement of metabolic control after three months use of RT-CGM in type 1 diabetics treated with insulin pump: the multicentre Greek DIAMOND Study. Diabetologia 2013, 56(Suppl 1): S441

11. Phillip M, Battelino T, Atlas E, Kordonouri O, Bratina N, Miller S, et al. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp. N Engl J Med 2013, 368: 824-833

12. Pickup JC, Sutton AJ. Severe hypoglycaemia and glycaemic control in type 1 diabetes: meta-analysis of multiple daily insulin injections compared with continuous subcutaneous insulin infusion. Diabet Med 2008, 25: 765-774

13. Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Glycaemic control in type 1 diabe-tes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomized controlled trials using individual patient data. BMJ 2011, 343: d3805

14. Reznik Y, Cohen O, Aronson R, Conget I, Runzis S, Castaneda J, et al, OpT2mise Study Group. Insulin pump treatment compared with multiple daily injections for treatment of type 2 diabetes (OpT2mise): a randomised open-label controlled trial. Lancet 2014, 384: 1265-1272


15. Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, et al. Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes. N Engl J Med 2014, 371: 313-325

16. Secher AL, Ringholm L, Andersen HU, Damm P, Mathiesen ER. The effect of real-time continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2013, 36: 1877-1883

17. Thabit H, Elleri D, Leelarathna L, Allen J, Lubina-Solomon A, Stadler M, et al. Unsupervised overnight closed loop insulin delivery during free living: analysis of randomised cross-over home studies in adults and adolescents with type 1 diabetes. Lancet 2015, 385(Suppl 1): S96

18. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progres-sion of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993, 329: 977-986

19. The JDRF Continuous Glucose Monitoring Study Group. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1464-1476

20. van Dijk PR, Logtenberg SJ, Groenier KH, Haveman JW, Kleefstra N, Bilo HJ. Complications of continuous intraperitoneal insulin infusion with an implantable pump. World J Diabetes 2012, 3: 142-148

ISSN: 2241 – 2530ISBN: 978 – 618 – 81271 – 1 – 1

Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2016 · 2018-02-12 · viii...

Documents

Transcript of Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2016 · 2018-02-12 · viii...