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Research Collection

Doctoral Thesis

Zur Identitäts-, Reinheits- und Gehaltsprüfung neuererSulfonamid-Substanzen und -Tabletten

Author(s): Hafner, Franca

Publication Date: 1965

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000095031

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Prom. Nr. 3598

Zur Identitäts-, Reinheits¬

und Gehaltsprüfung neuerer

Sulfonamid-Substanzen und -Tabletten

Von der

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

zur Erlangung

der Würde eines Doktors der Naturwissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

FRANCA HAFNER

eidg. dipl. Apotheker

von Zürich

Referent: Herr Prof. Dr. J. Büchi

Korreferent: Herr Prof. Dr. X. Perlia

Steinbauer & Rau, Mündien 2

1965

Meiner lieben Mutter

Dem Andenken meines guten Vaters

Meinen sehr verehrten Lehrern Herrn Prof. Dr. J. Büchi und Herrn Prof.

Dr. X. Perlia möchte ich für die vielen wertvollen Ratschläge und für das

mir entgegengebrachte Wohlwollen bestens danken.

Auch Herrn R. Schwegler danke ich herzlich für seine stete Hilfsbereit¬

schaft.

INHALTSÜBERSICHT

Seite

1. Einleitung und Problemstellung 1

2. Allgemeiner Teil 3

2.1. Bewertung und Wahl von Methoden zur Gehaltsbestimmungvon Arzneistoffen und -Präparaten 3

2.1.1. Genauigkeit 3

2.1.2. Empfindlichkeit 4

2.1.3. Spezifität 4

2.1.4. Schwierigkeitsgrad 4

2.1.5. Aufwand an Zeit, Apparatur und Material 5

2.2. Anwendung der Statistik bei der Gehaltsbestimmung von

Arzneistoffen und -Präparaten 5

2.2.1. Allgemeines 5

2.2.2. Ausführungen und Berechnungen 8

2.2.2.1. Vergleich verschiedener Methoden 8

Bestimmungen mit Streuungszerlegung 8

Sicherung des Bestimmungsbereiches 11

2.2.3. Festlegung der Gehaltslimiten 12

2.2.4. Berechnung der Regressionsgeraden 1?

2.3. Anwendung der Statistik bei der Gehaltsbestimmungvon Tabletten 21

3. Spezieller Teil 25

3.1. Ausarbeitung von Prüfungsvorschriftenfür einige neuere Sulfonamide 2">

3.1.1. Carbutamidum ili

3.1.2. Tolbutamidum 41

3.1.3. Chlorpropamidum 51

3.1.4. Acetazolamidum 60

3.1.5. Probenecidum 68

3.1.6. Sulfamethizolum 76

3.2. Ausarbeitung von Prüfungsvorschriftenfür einige Sulfonamid-Tabletten 85

3.2.1 Allgemeines 85

3.2.2. Aufbau der Prüfungsvorschriften für Tabletten 85

3.2.3. Allgemeine Bemerkungen zu den einzelnen Prüfungsabschnitten 86

3.2.4. Prüfungsvorschriften der einzelnen Sulfonamid-Tabletten .... 91

- II -

Seite

3.2.4.1. Compressi Carbutamidi 500 mg 91

3.2.4.2. Compressi Tolbutamid! 500 mg 95

3.2.4.3. Compressi Acetazolamidi 250 mg 98

3.2.4.4. Compressi Probenecid! 500 mg 101

3.2.4.5. Compressi Sulfamethizoli 500 mg 105

3.2.4.6. Compressi Trisulfonamidici 500 mg 108

4. Zusammenfassung 113

5. Literatur 114

- 1 -

1. Einleitung und Problemstellung

Im Zusammenhang mit der Neubearbeitung der Pharmakopoea Helvetica

Sexta (Ph.Helv.Vl) wurde die Ausarbeitung der Identitäts-, Reinheits- und

Gehaltsbestimmung folgender Sulfonamide übernommen:

Reinsubstanzen

Carbutamidum

Tolbutamidum

Chlorpropamidum

Acetazolamidum

Probenecidum

Sulfamethizolum

Tabletten

Compressi Carbutamidi

Compressi Tolbutamidi

Compressi Acetazolamidi

Compressi Probenecidi

Compressi Sulfamethizoli

Compressi Trisulfonamidici

Dabei stellten wir uns unter anderem die Aufgabe, die Wahl der Methode zur

Gehaltsbestimmung und die Festlegung der Gehaltslimiten am Beispiel von

Carbutamidum durch statistische Bewertung vorzunehmen.

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- 3 -

2. Allgemeiner Teil

2.1 Bewertung und Wahl der Methoden zur Gehaltsbestimmung von

Arzneistoffen und Präparaten

Wir haben uns vorerst Rechenschaft zu geben über die Frage, welche Gesichts¬

punkte bei der Wahl einer geeigneten Gehaltsbestimmungsmethode für eine

Pharmakopöe-Monographie berücksichtigt werden müssen.

2.1.1 Genauigkeit

Eine genau arbeitende quantitative Bestimmungsmethode soll Analysenresul¬

tate ergeben, welche dem Sollwert, resp. dem effektiven Wert möglichst nahe

liegen.

Mit der Begründung, dass eine Wirkstoffdifferenz von i 2% keinen Einfluss

auf die therapeutische Wirkung ausübe, wird eine allzu grosse Bestimmungs¬

genauigkeit und eine hohe Gehaltsforderung an die Arzneimittel oft als nicht

erforderlich betrachtet. Ohne genaue Analysenmethode ist unseres Erachtens

eine sinnvolle Gehaltsbestimmung nicht möglich. Aus folgenden Gründen be¬

fürworten wir die Wahl möglichst genauer Gehaltsbestimmungsmethoden für

Pharmakopöezwecke:

a) Die Gehaltsbestimmung stellt auch eine Reinheitsprüfung dar und limi¬

tiert eventuell vorhandene unerwünschte Nebenstoffe und Zersetzungs¬

produkte.

b) Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite müssen genau dosiert

werden können.

c) Der Wirkstoffgehalt in Arzneipräparaten wird durch die Arzneiformung

zusätzlich beeinträchtigt.

d) Die Tendenz des Arzneimittelhandels meistens die untere Grenze der

Gehaltsforderung einzuhalten.

Um die Genauigkeit einer Bestimmungsmethode eindeutig zu ermitteln, sind

die Resultate statistisch zu bewerten. Eine solche statistische Auswertung be¬

dingt aber infolge der vielen erforderlichen Bestimmungen und den Berech¬

nungen einen grossen Arbeitsaufwand.

_ 4 -

2.1.2 Empfindlichkeit

Unter Empfindlichkeit kann man unseres Erachtens

a) die Erfassung möglichst kleiner Stoffmengen

oder

b) die Erfassung von kleinen Mengenunterschieden

verstehen. Der erste Fall ist für die Pharmakopöebestimmungen nur bei sehr

teuren Arzneistoffen (Oekonomie) von Bedeutung, wobei der durch die Ver¬

dünnung bewirkte Multiplikationsfehler bewusst in Kauf genommen werden

muss. Bei der Gravimetrie und der Titrimetrie ist die Grösse des Umrech¬

nungsfaktors ein Mass der Empfindlichkeit. Die Empfindlichkeit gemäss b

kann durch grössere Substanzeinwaagen erhöht werden. Die photometrischen

Methoden erfassen sehr kleine Substanzmengen (Empfindlichkeit gemäss a

gross) und ist deshalb für Bestimmungen von verdünnten Lösungen geeignet;

sie erreicht aber die Empfindlichkeit gemäss b der Gravimetrie und der

Titrimetrie nicht. Subjektive Bestimmungen beeinträchtigen selbstverständ¬

lich die Empfindlichkeit, z.B. Kolorimetrie, Polarimetrie.

Der empfindlicheren Methode ist nur dann der Vorzug zu geben, wenn sie

auch genau ist, d.h. wenn sie keinen systematischen Fehler aufweist, also

der Durchschnittswert nicht wesentlich vom Sollwert abweicht.

2.1.3 Spezifität

Ein arbeitstechnisch genau festgelegtes Verfahren ist spezifisch, wenn es

bestimmte Elemente oder Molekeln ohne Störung durch die überwiegende

Mehrzahl anderer Elemente oder Molekeln erfasst. Die Selektivität, d.h. die

Spezifität in Gemischen genau bekannter Zusammensetzung, und die Spezifi¬

tät ist besonders bei Arzneipräparaten wichtig, da sie gestatten die Arznei¬

stoffe neben den zur Arzneiformung benützten Hilfsstoffen zu bestimmen.

2.1.4 Schwierigkeitsgrad

Die einfach arbeitenden und durchführbaren Verfahren sind vorzuziehen,

weil sie weniger Fehlerquellen besitzen und zudem Zeit gespart werden kann.

Die physikalischen Methoden sind meistens einfacher als die chemischen Ver¬

fahren und sind vor allem den Methoden mit Ausschüttelungen und jenen mit

Fällungsreaktionen vorzuziehen.

- 5 -

2.1.5 Aufwand an Zeit, Apparatur und Material

Beim heutigen Personalmangel fällt der Zeitaufwand am meisten ins Gewicht

und rechtfertigt die Anschaffung von Apparaturen zur Abkürzung der Bestim¬

mungszeit. Der Materialkosten wegen wird bei sehr teuren Arzneistoffen, wie

Cyanocobalamin und Ergometrin, durch Verwendung einer Methode mit hoher

Empfindlichkeit gemäss a (z.B. Spektrophotometrie) Rechnung getragen.

Obige Überlegungen führen uns dazu, einfachen und spezifischen Methoden

den Vorzug zu geben, auch wenn sie kostspieligere Apparaturen und mehr

Substanz erfordern würden.

2.2 Anwendung der Statistik bei der Gehaltsbestimmung von Arzneistoffen

2.2.1 Allgemeines

Bei der Bearbeitung eines Pharmakopöeartikels stellt sich die Frage, wie

in nützlicher Zeit diejenige Vorschrift zur Gehaltsbestimmung gefunden wer¬

den kann, welche statistisch gesichert die genauesten Werte ergibt und auf

Grund deren Auswertung eine vernünftige Gehaltslimite gefordert werden kann.

Wir überprüfen vorerst bereits in Vorschlag gebrachte oder schon verwendete

Methoden anhand einer Standardsubstanz, weil die Pharmakopöemethoden

meist aus den schon vorhandenen Bestimmungsmethoden ausgewählt werden.

Wir sind uns bewusst, dass mit folgender Anordnung nicht alle systematischen

Fehler aufgedeckt werden. Durch die Anwendung reiner Standardsubstanzen

und chemisch verschiedener Bestimmungsmethoden, welche sicher nicht die

gleichen Fehler bewirken, sowie durch die Sicherung des Bestimmungsberei¬

ches werden die mit dieser Anordnung nicht erfassbaren Fehler ausgeschlos¬

sen.

Wir führen dann kurz die theoretisch sicherste Auswertung aus, welche unse¬

res Erachtens unumgänglich ist, wenn eine einzige oder chemisch gleiche

Methoden durchgeführt wird und wenn keine Standardsubstanz erhältlich ist.

In der Theorie beschränken wir uns auf die für unsere Untersuchungen not¬

wendigen Kenntnisse und Gleichungen der Statistik.

Fehlerquellen bei Gehaltsbestimmungen

Die Fehler setzen sich aus vielen Faktoren zusammen und können in zwei

Gruppen aufgeteilt werden, in systematische Fehler mit einer bestimmbaren

Grösse und zufällige Fehler mit einer undefinierbaren Grösse.

- 6 -

Systematische Fehler sind durch Bestimmungsverfahren, Arbeitsgerät, Ver¬

unreinigungen der Substanz und Arbeitstechnik verursachte Abweichungen,

die praktisch vermeidbar und rechnerisch eliminierbar sind.

Hierher gehören:

Fehler der Methode: Gravimetrie, Löslichkeit der Fällung,

Nachfällung,

Flüchtigkeit.

Titrimetrie, unvollständige, chemische Reaktion,

Nebenreaktionen.

Fehler des Analytikers: z.B. Objektivität,

Ungenauigkeit,

Unkenntnis.

Fehler der Apparatur: z.B. Kalibrierung (innerer Fehler),

Temperatur (äusserer Fehler).

Die systematischen Fehler sind entweder additiv (z.B. Löslichkeit der Fäl¬

lung) oder proportional (z.B. Verunreinigung einer Standardlösung). Um den

proportionalen Fehler aufzuzeigen, muss die Bestimmung immer mit ver¬

schiedenen Substanzeinwaagen durchgeführt werden.

Zufällige Fehler sind beim gewählten Bestimmungsverfahren, Arbeitsgerät

und personell bedingter Arbeitstechnik unabhängig vom Willen des Analytikers.

Sie lassen sich durch eine grosse Anzahl Bestimmungen verkleinern. Bei Nor¬

malverteilung bilden die Häufigkeiten eines Wertes eine Gauss'sche Glocken¬

kurve.

Musterentnahme

Eine wichtige Voraussetzung für eine einwandfreie Arzneimittelprüfung ist

die Verwendung eines Analysenmusters, welches ein repräsentatives Durch¬

schnittsmuster der gesamten zu untersuchenden Stoffmenge darstellt. Für die

Musterentnahme können keine allgemein gültigen Regeln aufgestellt werden,

da diese von der Art und Menge des Untersuchungsmaterials abhängen (18, 19).

Während die Ph.Helv.V lediglich vorschreibt, dass die Untersuchungen der

Arzneimittel an zweckmässig entnommenen Durchschnittsproben vorzuneh¬

men sind, wird die Musterentnahme in der Ph.Helv.VI genauer umschrieben.

Die Vorschriften für chemische Arzneistoffe werden lauten:

- 7 -

"Für Arzneimittel in nichtabgeteilter Form gelten die folgendenVorschriften:

Der Inhalt von einzelnen Packungen, welche bis 5 kg Nettoge¬wicht feste Arzneimittel mit Einzelpartikeln von höchstens 1 cm

Durchmesser enthalten sowie von flüssigen und salbenartigenArzneimitteln ist vor der Probeentnahme gut durchzumischen.

Dieser Mischung wird ein Analysenmuster entnommen.

Enthält eine Packung mehr als 5 kg, so sind aus jedem zu un¬

tersuchenden Behälter an drei gleichmässig über das ganze Vo¬

lumen verteilten Orten angemessene Mengen zu entnehmen, wo¬

zu vorteilhaft ein Musterstecher oder ein Saugrohr verwendet

wird. Die drei, wenn nötig zerkleinerten Proben sind sorgfältigzu vermischen. Diese Mischung stellt das Analysenmuster dar.

Teilweise erstarrte, flüssige (z.B. Olivenöl) oder teilweise ver¬

flüssigte, feste Arzneimittel müssen vor der Probeentnahme ge¬schmolzen werden. Bei Flüssigkeiten, in denen sich Kristalle

ausgeschieden haben, sind diese durch vorsichtiges Erwärmenin Lösung zu bringen.

Liegen vom gleichen Arzneimittel mehrere Packungen vor, so

sind die Proben aus den verschiedenen Packungen gemäss unten¬

stehenden Angaben zu entnehmen und zu einem Gesamtmuster zu

mischen.

Gesamtzahl der Packungen Anzahl Packungen aus

denen Muster zu ent¬

nehmen sind:

2 - 5 mindestens 2

6-10 mindestens 3

11-25 mindestens 4

26 - 50 mindestens 5

51 -100 mindestens 8

über 100 mindestens 10

Lässt schon die Sinnenprüfung bei der Musterentnahme erkennen,dass die einzelnen Packungen von sehr ungleicher Beschaffenheit

sind (z.B. Farbe, Geruch, Aggregatzustand), so müssen noch wei¬

tere Packungen gemustert werden.

Bei hygroskopischen oder rasch verwitternden Arzneimitteln ist

durch rasches Arbeiten und Verwendung dicht schliessender Behäl¬

ter nach Möglichkeit jede Veränderung während der Probeentnahme

zu vermeiden.

In den allgemeinen Bestimmungen, allgemeinen Artikeln und Mono¬

graphien können besondere Vorschriften für die Probeentnahme ge¬

macht werden, die von diesen Bestimmungen abweichen."

Die von uns untersuchten Arzneistoffmuster erhielten wir direkt von den Her¬

stellerfirmen in Mengen von 10-20 g, weshalb wir sie, nach gründlicher

Durchmischung alle als Analysenmuster betrachten konnten.

Verwerfung stark abweichender Resultate

Nach JENKINS, CHRISTIAN und HAGER (18) darf ein Bestimmungswert ver¬

worfen werden, wenn mindestens vier Bestimmungen vorliegen und das ab¬

weichende Resultat eine vierfache Abweichung im bezug auf die durchschnitt¬

liche Abweichung zeigt; nach KOLTHOFF und ELVING (19) darf dies erfol¬

gen, wenn die Differenz zum nächstliegenden Wert das 1,5fache der ganzen

Variationsbreite betragt. Wir arbeiteten nach der Auffassung von LINDER

(21), der einen Wert nur verwirft, wenn ein bewusster konkreter Grund da¬

für vorliegt.

2.2.2. Ausführungen und Berechnungen

2.2.2.1 Vergleich verschiedener Methoden

2.2.2.1.1. Bestimmungen mit deren Streuungszerlegung

Die Substanz "Carbutamidum" durch Umkristallisation gereinigt und durch

Elementaranalyse geprüft, bestimmten wir nach den vier folgenden Bestim¬

mungsmethoden:

Argentometrie (nach Ph.Helv.V "Sulfadimidin")

Bromometrie, , ,, , .„,

nach den Vorschriften

Acidimétrie des Artikels "Carbuta-

TT, c . „.. i-midum" S. 33, 34, 35

Wasserfreie Titration

Mit der chemisch optimalen Substanzmenge sind mindestens fünf Bestim¬

mungen durchzuführen. Wir entschlossen uns deren 10 vorzunehmen.

Argentometrie Bromometrie Acidimétrie Wasserfreie

Titration

100 % = 100 % = 100 % = 100 % =

250 mg 100 mg 500 mg 200 mg

ai bi ci di

98,24 % 100,20 % 99,56 °'o 99,94 %

98,91 100,28 99,75 99,99

98,91 100,22 99,95 99,96

97,31 100,05 99,45 100,25

98,91 99,66 100,40 100,42

98,68 99,85 100,08 100,95

98,04 99,52 100,76 100,08

98,74 99,42 100,18 100,83

98,51 99,74 100,01 100,07

98,74 99,70 99,54 100,13

984,99 = A 998,64 = B 999,68 = C 1002,62 = D

- 9 -

Obiges Zahlenmaterial unterwarfen wir der Streuungsverlegung, um beurtei¬

len zu können, ob wesentliche Unterschiede zwischen den Durchschnitten be¬

stehen.

I = Summe der Quadrate aller einzelnen Bestimmungen

= a? + a|+

...+ a2 + b? + b§ +

...+ b2 + c2 + ci +

...+ c2 + df +

...+ d21 ^

na nb nc nd

II = Summe der Quadrate der Summe der Gruppenbestimmungen dividiert

durch die Anzahl Bestimmungen pro Gruppe (n)

na nb nc nd

III = Quadrat der Summe aller Bestimmungen dividiert durch die Anzahl

aller Bestimmungen (N).

(A + B + C + D)2=

(A + B + C + D)2=

J?na + nb + nc + nd

"

M-n* N

gilt, wenn na=

nb=

nc=

nd .

Ursache Freiheitsgrad Summenquadrat Durchschnitts¬

FG SQ quadrat DQ

zwischen

Gruppen

M - 1 II - inWZT

- °Q(G>

innerhalb

Gruppen

N - M I - II nIm = °Q(R)

M - 1 = Anzahl Gruppen - 1

N - M = Anzahl aller Bestimmungen - Anzahl Gruppen

.

DQ(G)DQ(R)

mit nt = FG zwischen Gruppen und

na = FG innerhalb Gruppen

Fber.

FTab.

- 10 -

Streuungszerlegung (4 Methoden)

Ursache FG SQ DQ Fber.

zwischen

Gruppen

innerhalb

Gruppen

4-1 = 3

40-4 = 36

19,4626

5,9104

6,4875

0,1642

39,515

FTab.: Fo-05; 3; 36= 2'88

^o,oi; 3 ;36= 4,41

Fo.ooj; 3 ;36= 6,81

Fber. >> F0-00*

Schlussfolgerung; Es besteht mindestens ein stark gesicherter Unterschied

zwischen den Durchschnittswerten. Der tiefere Durchschnittswert der argen-

tometrischen Bestimmung lässt vermuten, dass diese Methode den Fehler be¬

wirkt. Dies wurde durch die Streuungszerlegung der restlichen drei Methoden

bewiesen, indem diese keinen signifikanten Unterschied ergaben.

Streuungszerlegung (3 Methoden)


zwischen 3-1 = 2 0,8522 0,4261

Gruppen

3,23innerhalb 30-3 = 27 3,5632 0,1320

Gruppen

rTab.: Fo,o5; 2; 27= 3,354

Fo,oi; 2; 27= 5,488

Fo.ooi; 2; 27= 9,020

?ber. < Fo,o5

Schlussfolgerung: Es besteht kein wesentlicher Unterschied zwischen den

Durchschnittswerten der bromometrischen, acidimetrischen und wasser¬

freien Bestimmung. Wir verwarfen die argentometrische Methode, weil

Änderungen in der Bestimmung zu keiner Verbesserung führten.

- 11 -

2.2.2.1.2 Sicherung des Bestimmungsbereiches

Da die Substanz-Einwaage nach Ph.Helv.V und i 10% schwanken darf und auch

der proportionalen Fehler wegen müssen wir prüfen, ob die Methoden mit den

gleichen Reagenzienmengen in diesem Mengenbereich genaue Resultate ergibt.

Deshalb ermittelten wir je fünf weitere Werte mit vorgeschriebener Substanz¬

einwaage (Werte siehe S. 8) zu bzw. abzüglich 20% und unterwarfen die pro

Methode bestimmten Resultate der Streuungszerlegung.

Bromometrie

98,86 %

99,49

98,64

99,17

98,85

49 3,12 = 5x

Acidimétrie

99,70 %

99,61

100,71

100,54

99,75

500,31 = 5x

Wasserfreie

Titration

Einwaage 80 mg Einwaage 480 mg Einwaage 200 mg

100,33 %

100,27

100,70

100,81

100,09

502,20 = 5x

Einwaage 120 mg

98,00 %

98,95

98,41

99,11

98,65

493,12 5x

Einwaage 720 mg

99,31 %

100,31

99,41

99,31

99,03

497,37 = 5x

Einwaage 300 mg

99,44 %

99,94

100,63

100,06

99,88

499,95 = 5x

Streuungszerlegung (drei Methoden einzeln)

Ursache FC SQ DQ Fber.

Rromometrie

zwischen 3-1 = 2 5,8803 2,9402

Gruppen24,195

innerhalb 20-3 = 17 2,0658 0,1215

Gruppen

Acidimétrie

zwischen 1,0644 0,5322

Gruppen2,531

innerhalb 3,5740 0,2102

Gruppen

Wasserfreie

Titration

zwischen 0,2764 0,1382

Gruppen1,031

innerhalb 2.2790 0,1341

Gruppen

- 12 -

FTab.: F°i°3>' 2; 17= 3,592

^0,01; 2; 17= 6,1 12

Fo.001; 2; 17= 10,659

Schlussfolgerung: Aus den obigen Werten ist ersichtlich, dass alle drei

Methoden innerhalb der Gruppen eine kleine Standardabweichung zeigen, dass

aber die bromometrische zwischen den Gruppen signifikant verschieden ist.

Dies ist auch chemisch erklärbar, da der Bromüberschuss von Bedeutung ist.

Die bromometrische Methode ist auch zu verwerfen, wenn nicht eine ganz ge¬

naue Substanzeinwaage gefordert werden kann.

Ob die acidimetrische oder die wasserfreie Titration vorgeschlagen werden

soll, kann statistisch nicht gelöst werden; die Grösse der Standardabwei¬

chung, die Spezifität der Methode, der Arbeits- und Kostenaufwand werden

hier ausschlaggebend sein. Der Einfachheit, der Irrtumsmöglichkeiten und

des Aufwandes an Zeit und Material wegen ist der acidimetrischen Methode

den Vorzug zu geben. Die wasserfreie Bestimmung weist dafür eine kleinere

Standardabweichung auf.

2.2.3 Festlegung der Gehaltslimiten

Durch den zufälligen Fehler einer Gehaltsbestimmung ist der Gehaltslimite

eine Grenze gesetzt, welche wie der Vertrauensbereich des Durchschnittes

durch die Anzahl der Bestimmungen in der Grössenordnung 1/VTT gegen Null

konvergiert. Dienten zur Berechnung von s resp. von dessen absolutem Wert

mehr als Tausend Bestimmungen, so ist der Vertrauensbereich (95%) einer

einzigen Bestimmung 2 Cf.

Prüfung von Handelsmustern

Bei der Synthese oder Gewinnung von Arzneimitteln sind dem Reinheitsgrad

bestimmte Grenzen gesetzt (geringe Stabilität, zu hohe Reinigungskosten etc.).

Um festzustellen, ob die handelsüblichen Qualitäten vom Sollwert (= 100% Ge¬

halt) abweichen, führten wir an vier Carbutamid-Handelsmustern folgende Ge-

haltsbestimmungen und Berechnungen durch.

- 13 -

Acidimétrie

Handelsmuster

I II HI IV

99,42 %

99,19

99,58

3xj

99,53 %

99,55

100,62

98,78 %

98,80

99,91

99,71

45 in

99,56 %

99,59

100,65

100,39

298,19 = 299,70 = 3xrj 397,28 = 400,19 = 4xrv

99,40 = % 99,90 =

xj 99,32 = 5 HI 100,05 =

xry

0,148 =

SI 0,582 =

sTT 0,623 =

SIH 0,556 =

Sjy

Die Standardabweichung s der einzelnen Muster bestimmten wir nach folgen¬

der Gleichung:

S (x.. - x.)2LI i

N. - 1l


Handelsmuster

I II HI IV

99,47 %

99,45

99,73

99,58

4XI

100,45 %

100,19

100,20

100,25

100,05

100,00

6xn

99,39 %

99,61

99,84

100,00

45III

100,51

99,77

99,77

100,39

%

398,23 = 601,14 = 298,84 = 400,44 = 4xIV

99,58 = XI 100,19 = 5II 99,71 =

XHI 100,11 =

xiv

0,13 =

SI 0,16 =

SII 0,27 =

SIII 0,39 =

siv

Vergleich der Streuungen der untersuchten Carbutamid-Handelsmuster

Bevor wir den Durchschnitt der einzelnen Handelsmuster mit dem Sollwert

vergleichen können, müssen wir prüfen, ob die Standardabweichungen der

Handelsmuster von dem der Standardsubstanz signifikant abweichen.

Die Standardabweichung der Standardsubstanz berechnen wir aus den Werten

der Streuungszerlegung (siehe S. 11) wie folgt:

- 14 -

st= wh [(M-1)DQ(G) + (N-M)DQ(R)]

st, Acidimétrie= °*49 st, wasserfreie Titration

= °'37

Diese Gleichung gilt nur, sofern der F-Test für Gruppen (siehe S. 11) auf

Homogenität schliessen lasst.

Da bei der wasserfreien Titration nur ein Handelsmuster eine grössere

Standardabweichung zeigt als die der Standardsubstanz st=

st . • (nur diese

müssen geprüft werden), eignet sich der F-Test zur Feststellung eines even¬

tuellen Unterschiedes.

s2„

_

Handelsmuster

*ber.~

ö Handelsmuster > st

st

mit FGt = Anzahl Musterbestimmungen - 1

FTab

mit FG2 = Anzahl Standardbestimmungen - 2

s2__,

Handelsmuster IV. „c

Fber.= =

1'65

s

t, wasserfreie Titration

FTab. 0,05; 3; 1 8" 3'1 6

Schlussfolgerung: Die Standardabweichung des Handelsmusters IV ist nur

zufällig von der der Standardsubstanz verschieden. Besser ist es jedoch auch

mit den Werten der Handelsmuster die Streuungs Zerlegung auszuführen, weil

dadurch die verschiedenen Handelsmuster miteinander verglichen werden.

- 15 -

Streuungszerlegung (Handelsmuster)


Acidimétrie

zwischen 3 1,4428 0,4809

Gruppen

1,633innerhalb 10 2,9450 0,2945

Gruppen

Wasserfreie

Titration

zwischen 3 1,283 0,427

Gruppen

6,97innerhalb 14 0,8595 0,0614

Gruppen

Fo,o5; 3; io= 3''71 Fo.oi; 3; 14

" 5,563

Die mit der acidimetrischen Methode bestimmten Handelsmusterdurchschnitte

zeigen keinen signifikanten Unterschied, wohl aber die mit der wasserfreien

Titration gefundenen.

Die Standardabweichung der Handelsmuster wird aus den Werten der Streu¬

ungszerlegung, wie oben erwähnt, berechnet.

Handelsmuster, Acidimétrie

^Handelsmuster, Wasserfreie Titration

=2

0,17

Handelsmuster, Acidimétrie

s2t, Acidimétrie

Fo,OS;12-18 = 2,34

= 1,408 = Fiber.

Fber. < Fo,o

Schlussfolgerung: Die Standardabweichungen der Handelsmuster weichen bei

beiden Methoden nur zufällig von jener der Standardsubstanz ab.

- 16 -

Abweichung der Handelsmusterdurchschnitte vom Sollwert

(100 - x) Vi?

atW.

n = Anzahl Handelsmusterbestimmungen

N = Anzahl Standardbestimmungen

FTab mit FGj = n-1 und FG2 = N-2

Acidimétrie


^.0,01:18= 2>861

I II III IV

,156 0,3535 2,776 0,2041

,257 1,2576 1,567 0,5946

tTab.O, 05:; 182 ,101

Schlussfolgerung: Obige Resultate zeigen, dass der Durchschnitt des Handels¬

muster I bei beiden Methoden eine wahrscheinliche Abweichung vom Sollwert

ergibt. Der Durchschnitt des Musters III weist nur bei der acidimetrischen

Methode eine wahrscheinliche Abweichung vom Sollwert auf.

Der Vertrauensbereich des Handelsmusterdurchschnittes, welcher angibt

in welchen Bereich der Durchschnitt von n Bestimmungen bei einer ange¬

nommenen Wahrscheinlichkeit p und einer bekannten Standardabweichung s

fällt, zeigt einen signifikanten Unterschied vom Sollwert an, wenn dieser

Sollwert ausserhalb des berechneten Vertrauensbereiches liegt.

Vertrauensbereich =

-, t • sx ±

Vn1

Wo.os.-is= 2'101

Ismus3ter Acidimétrie Wasserfreie Titration

I 99,40 + 0,59% 99,58 ± 0,39%

II 99,90 i 0,59 100,19 i 0,32

III 99,32 ± 0,52 99,71 + 0,39

IV 100,05 ± 0,52 100,11 + 0,39

Wir schlagen vor, dass der Sollwert minus die durchschnittliche Abweichung

+ t • s/3 gefordert werden soll, wenn die Hälfte der Handelsmuster einen si¬

gnifikanten Unterschied aufweist.

- 17 -

Wir schlagen auch vor, dass von der Parmakopöe drei Gehaltsbestimmungen

gefordert werden sollen, weil der Vertrauensbereich von einer bis drei Be¬

stimmungen merklich abnimmt. Auf eine vierte Bestimmung kann verzichtet

werden, weil diese vierte Bestimmung den Vertrauensbereich nur noch wenig

verkleinert. Die untenstehende Aufstellung gibt die Verhältnisse für die Acidi¬

métrie wieder:

Anzahl Bestimmungen Vertrauensbereich

1 x+ 1,03%

2 x+ 0,73

3 x+0,59

4 x+ 0,52

Wenn ein kleiner Vertrauensbereich erwünscht ist, eignet sich die wasser¬

freie Titration besser als die acidimetrische und die Gehaltslimiten könnten

für 3 Bestimmungen auf 99,5 - 100,5 festgelegt werden.

2.2.4 Berechnung der Regressionsgeraden

Im folgenden führen wir auch noch die theoretisch sicherste statistische Aus¬

wertung zur Bestimmung des systematischen prozentualen Fehlers aus, welche

sehr zeitraubend ist und nur auszuführen ist, wenn nur eine einzige oder

chemisch gleiche Methoden durchführbar ist oder wenn keine Reinsubstanz zur

Verfügung steht.

Es wurden 10 acidimetrische Bestimmungen mit verschiedenen Substanzein¬

waagen (Carbutamid-Standardsubstanz) durchgeführt. Vorteilhaft ist es die

Einwaage so zu wählen, dass eine arithmetische Reihe entsteht.

Acidimetrische Bestimmung

eingewogene Menge x bestimmte Mer

305,29 mg 302,48 mg360,05 359,25

423,94 421,63

494,15 491,96

568,69 567,26

593,33 590,09

650,80 655,75

713,95 710,59

781,58 775,98

925,93 927,72

- 18 -

Wenn die Bestimmungen weder systematische noch zufällige Fehler enthielten,

würde die Darstellung der eingewogenen Menge als Abszisse und der Bestim¬

mungen y als Ordinate Punkte ergeben, die genau auf der Geraden liegen wür¬

den, welche den Winkel zwischen den Koordinaten halbiert, mit folgender

Gleichung (Fall a):

y= a + bx

in der das konstante Glied gleich Null und der sogenannte Regressionskoeffizient

b gleich 1 zu setzen wären (siehe Abb. 1).

Als Fall b können wir annehmen, dass alle Bestimmungen einen systemati¬

schen Fehler vom gleichen Betrag a enthalten. Dieser von der Einwaage un¬

abhängige Fehler kann selbstverständlich positiv oder negativ sein. Die Glei¬

chung lautet:

y =

a0 + x

Einen weiteren Fall c erhalten wir, wenn wir annehmen, dass der systema¬

tische Fehler proportional zur Einwaage ist;

y = box

bQ kann kleiner oder grösser als 1 sein. Dann ist der proportionale (relative)

Fehler konstant.

Kommen proportionale und konstante Fehler vor, Fall d, so gilt folgende

Gleichung:

y = ao + box

Bei einer guten Bestimmungsmethode müssten a0 gleich Null oder sehr klein

und b0 gleich 1 oder sehr wenig davon verschieden sein.

Ausser den systematischen Fehlern müssen wir nun die zufälligen betrachten.

Auch hier können wir von der Einwaage unabhängige, Fall e, und proportio¬

nale Fehler annehmen, Fall f.

Wie kann man nun bei den gegebenen Werten beurteilen, ob systematische

Fehler vorhanden sind und welcher der obigen Fälle a - f vorliegt?

Diese Frage ist einfach zu beantworten, wenn die zufälligen Fehler unabhän¬

gig von der Einwaage sind. Wir berechnen die Regressionsgerade, y = a + bx,

d.h. die Gerade, von welcher die Abstände zu allen Punkten ins Quadrat erho¬

ben und summiert ein Minimum ergeben.

- 19 -

y N - -

b = a =

y - bx

Ix2 ^^

Für obige Werte erhalten wir folgende Regressionsgrade:

y = a + bx = -3,021 331 + 1,002 615x

Da der Regressionskoeffizient und das absolute Glied von 1 resp, von 0 wenn

auch wenig abweichen, bleibt zu prüfen, ob diese Abweichungen zufallsbedingt

sind.

Fb = t2 =-*b^l! (Ix^CIx]2) FGt = 1 FG2 = N-2

s2

In unserem Beispiel ist der theoretische Wert (i = 1.

Fber. = °>242 FTab. = 5'32

Wie zu erwarten war, ist die Abweichung b-1 nicht statistisch gesichert. Dies

kann auch anders ausgedrückt werden, indem man für b die sogenannten Ver¬

trauensgrenzen berechnet. Zu diesem Zweck setzt man in der obigen Beziehung

für den Wert F jenen von F005 (oder einen anderen Tabellenwert von F) ein

und löst die Gleichung nach (? auf.

Vertrauensgrenze von b

Kos = b + Vs2 Fo^/Ix2 - (Ix)2'

= bls-Vos/V^-tx)2'

In unserem Beispiel ist für FGi 1 und für FG2 8 zu setzen.

#>,05 = 1,002 615 i 9,594-5,317/339 100,077

= 1,002 615 + 0,012 275

= 0,990 350 1,014 980

Der Wert b = 1 liegt somit innerhalb der Vertrauensgrenzen, was den selben

Schluss erlaubt, wie der oben ausgeführte Test.

- 20 -

Den Ausdruck sïZx2 - (Zx)2 = 0,005 319 nennt man den Standardfehler von b

und schreibt auch 1,002 616 t 0,005 319 als summarischen Ausdruck für b und

seine Genauigkeit.

Will man prüfen, ob a vom theoretischen Wert a wesentlich abweicht, benützt

man folgende Formel:

Fa = t2(a-«)2-N LIxMlx)2] FGt = 1

2 (Ix?) FG2 = N - 2

Für unser Beispiel gilt, da « gleich Null ist:

=(3,021 331)10(339 100,077)

_ 8g6

9,564 3723675

Man kann also annehmen, dass der Fall a vorliegt. Streng genommen ist es

nicht ausgeschlossen, dass der Fall b vorliegen könnte. Um dies zu entschei¬

den, müsste die Anzahl der acidimetrischen Bestimmungen grösser sein.

Zu entscheiden, ob es sich um den Fall e oder f handelt (zufällige Fehler),

ist besonders bei einer kleinen Anzahl Bestimmungen nicht leicht. Da aber

diese Fälle für unsere Problemstellung wenig wichtig sind, unterliessen wir

diese Berechnungen.

Zu Vergleichszwecken berechneten wir auch die Regressionsgeraden und ihre

eventuellen Abweichungen von 0 resp. 1 für die drei übrigen Methoden.

Bromometrische Bestimmung

Regressionsgerade: y = 0,658 527 + 0,985 638x

Standardabweichung: s2 = 0,7354

Vertrauensbereich von b:ß0>os = 0,985 638 ± 0,014 675

00,05= 0,970963 .... 1,000313

Fb = 5,09 3 Fa = 0,621

Wasserfreie Bestimmung

Regressionsgerade: y2 =-0,055 325 + 0,998 001x

Standardabweichung: s = 0,7 354

Vertrauensbereich von b: ß„,05 = 0,998 001 +0,004 354

= 0,993 647.. . 1,000 236

Fb = 1,122

- 21 -

Argentometrische Bestimmung

Regressionsgerade y2= -27,984 800 t 0,934 684x

Standardabweichung s2 = 2485,8513

Vertrauensbereich von b: ß0>05 = 0,934 684 +0,126 573

= 0,808 111... 1,061 257

Fb =1,416 Fa = 0,264

Schlussfolgerung: Obige Werte sagen aus, dass alle drei Regressionsgeraden

nur zufällig nicht durch den Nullpunkt gehen und nur zufällig eine von 1 ab¬

weichende Steigung aufweisen.

Bemerkungen: Diese Schlussfolgerung befriedigt uns nicht, denn es zeigte

sich, dass die Berechnung der Regressionsgeraden für unsere Aufgabestel¬

lung nicht geeignet ist. Eine grosse Standardabweichung bewirkt einen grossen

Vertrauensbereich, welcher leicht ß = 1 einschliesst. Um die Standardabwei¬

chung möglichst zu verkleinern, sind sehr viele Bestimmungen nötig. Bei

sehr kleinen Standardabweichungen aber kann unter Umständen ein signifi¬

kanter Unterschied berechnet werden, auch wenn die Werte dem Sollwert

näher liegen, als die Werte der mehr streuenden Methode.

2.3. Bestimmung des Wirkstoffes in Tabletten

Die vorstehenden Überlegungen mit Bezug auf die Reinsubstanz gelten auch

für die Arzneiformen.

Die Arzneiformung bewirkt eine zusätzliche Abweichung, nämlich die Dosie¬

rungsgenauigkeit des Gewichtes. Berechnung siehe MÜNZEL, BÜCHI und

SCHULTZ (28).Die relative Standardabweichung setzt sich wie folgt zu¬

sammen:

s2

s2 = -^ + s2 + s2N y p

s = relative Standardabweichung des Gewichtes,

s = relative Standardabweichung der Analysenmethode,

s = relative Standardabweichung der zugelassenen

Verunreinigungen und

N = Anzahl gewogener Tabletten.

- 22 -

Abbildung 1

(a) Keine Fehler.

(b) Systematischer Fehler, unabhängig von Einwaage.

(c) Systematischer Fehler, proportional der Einwaage.

(d) Konstante und proportionale systematische Fehler.

(e) Zufallsfehler, unabhängig von Einwaage,

(f ) Zufallsfehler, proportional der Einwaage.

y = x

,*ï = *y = x

- 23 -

Wir führten 10 Bestimmungen durch mit Einwaagen einer Menge Tabletten¬

pulver, welche 500 mg Wirkstoff entsprachen und erhielten bei der acidime-

trischen Bestimmung der Compressi Carbutamidi (Handelsmuster HI) einen

Durchschnittswert von 99,06 und ein sre^ der Analysenmethode von 0,3%.

Diese Werte und der Vergleich mit den Werten der drei anderen Methoden

veranlassten uns, die acidimetrische Bestimmung als Pharmakopöemethode

vorzuschlagen.

Die Streuungszerlegung der obigen 10 Werte mit den Werten der Reinsub¬

stanz (S. 8 ) ergab einen verständlichen signifikanten Unterschied

(Fber = 34,43; F^ab 0 001-1 18= 15,38)und es ist sinnlos diese durch¬

zuführen.

Wir führten auch 10 Bestimmungen mit steigender Menge Tablettenpulver,

entsprechend 300 bis 1000 mg Wirkstoff durch und bestimmten die Regressi¬

onsgerade mit

y= -2,8 mg + 0,994 x.

Die Regressionsgerade geht nur zufällig nicht durch den Nullpunkt und zeigt

nur zufällig eine von 1 abweichende Neigung.

Wie wir schon bei der Reinsubstanz (siehe S. 21 ) feststellten, sagt uns die

Regressionsgerade wenig aus, und wir würden bei weiteren statistischen

Untersuchungen auf ihre Bestimmung verzichten.

-

24-

3. Spezieller Teil

3.1. Ausarbeitung von Prüfungsvorschriften für einige neuere Sulfonamide

3.1.1. Auswahl der zu bearbeitenden Arzneistoffe

Die nachfolgend aufgeführten Sulfonamide wurden bearbeitet, weil sie für die

Series medicaminum der neuen Ausgabe der schweizerischen Pharmakopoe

vorgesehen sind. Entsprechend den Richtlinien für die Aufnahme neuer Arz¬

neistoffe in die Ph.Helv.VI werden sie in der Schweiz therapeutisch gebraucht,

auch haben sie sich bis zu einem gewissen Grade medizinisch bewährt und

werden von mehr als einem Hersteller in den Handel gebracht. Ihrer therapeu¬

tischen Verwendung gemäss, sind diese Sulfonamide wie folgt einzuordnen:

a) Antidiabetica :

1. Carbutamidum

2. Tolbutamidum

3. Chlorpropamidum

b) Diuretica:

4. Acetazolamidum

5. Probenecidum

c) Chemotherapeuticum:

6. Sulfamethizolum

Unsere Bearbeitung dieser chemisch recht einheitlichen Arzneistoffgruppe

stellt eine Fortsetzung der Promotionsarbeit von ENGLER (10) dar. Die von

ihm vorgeschlagenen Prüfungsvorschriften wurden zum grössten Teil in die

Supplemente der Ph.Helv.V aufgenommen.

3.1.2. Massgebende Richtlinien für Bearbeitung der Monographien

Die Ausarbeitung der Prüfungsvorschriften und die Redaktion der Monogra¬

phien hatte weitgehend die Grundsätze der Eidg. Pharmakopöekommission für

die Ph.Helv.VI zu befolgen. Die Prüfungsvorschriften hatten zu umfassen

1. Nomenklatur (lateinische Hauptbezeichnung, höchstzulässige Abkürzungen,

landessprachliche Bezeichnungen).

2. Definition des Arzneistoffes (Strukturformel, Bruttoformel und Molekular¬

gewicht nach der Atomgewichtstabelle 1961).

- 25-

3. Gehaltsforderung (Minimal- und Maximalgehalt unter Berücksichtigung

eines eventuellen Feuchtigkeits- und Kristallwassergehaltes).

4. Prüfungsteil (mit Herstellung der Stammlösung, Sinnenprüfung, Identitäts -

reaktionen, Reinheitsprüfungen und Gehaltsbestimmung).

5. Rezepturvorschriften (Herstellung von Arzneiformen, antimikrobielle Be¬

handlung von Lösungen usf., Beschriftungs- und Abgabevorschriften).

6. Aufbewahrungsvorschriften.

7. Einteilung (in Innocua, Separanda, Venena, Stupefiacientia, Radiopharmaka).

8. Maximaldosen (für Erwachsene, nach Applikationsart).

9. Nützliche Angaben (Gebrauchsdosen für Erwachsene und nach Applikations¬

art, Löslichkeit und Mischbarkeit, Inkompatibilitäten, andere Bezeichnun¬

gen, Offizinelle Präparate und Markenpräparate).

Die PrufungsvorSchriften hatten nach Möglichkeit mit den Analysenmethoden

(Identitäts- und Reinheitsprüfungen, physikalische, chemische und physika¬

lisch-chemische Prüfungsverfahren) sowie den Apparaturen und der Reagen¬

zienliste entsprechend dem Entwurf der Ph.Hel.VI auszukommen. Wir mach¬

ten vor allem vermehrten Gebrauch von spektrophotometrischen Identitäts¬

und Gehaltsprüfungen; damit konnte vor allem auf unspezifische Farbreaktio¬

nen und Reaktionen mit unbekanntem Reaktionsverlauf verzichtet werden.

Selbstverständlich war die Verwendbarkeit neuer Speziaireaktionen für die

Identitäts- und Reinheitsprüfung sowie neuer allgemeiner analytischer Me¬

thoden experimentell zu überprüfen. Sie konnten nur dann in die Prüfungsvor¬

schriften übernommen werden, wenn sie eine Lücke schlössen oder Besseres

leisteten als die bereits in den Allgemeinen Bestimmungen vorgesehenen Vor¬

schriften.

Im allgemeinen handelt es sich um eine kritische Sichtung der Prüfungsvor¬

schriften aus der Literatur, der herstellenden Industrie, der halbamtlichen

und amtlichen Arzneibücher.

Die zur Beschaffung der Prüfungsunterlagen erforderlichen Arzneistoffe be¬

schafften wir uns direkt von der herstellenden pharmazeutisch-chemischen

Industrie (Handelsmuster), die uns die benötigten Analysenmaterialien in

grosszügiger Weise zur Verfügung stellten. Anhand der Handelsmuster und

des Ausfalls der in Aussicht genommenen Prüfungsvorschriften waren die

möglichen Anforderungen abzuwägen. Fast durchwegs entsprachen die

- 26 -

Handelsmuster strengen Reinheits- und Gehaltsforderungen, so dass wir

praktisch keine Konzessionen machen mussten bezüglich der in Aussicht ge¬

nommenen Anforderungen.

3.1.3. Arbeitsgang bei der Ausarbeitung der Monographien

Der theoretischen Bearbeitung, der chemischen Zusammensetzung sowie der

exakten chemischen Nomenklatur und Formulierung zwecks eindeutiger Defi¬

nition der bearbeiteten Sulfonamide wurde die grösste Aufmerksamkeit ge¬

schenkt. Es folgte eine möglichst lückenlose Dokumentation über die Herstel¬

lung zwecks Festlegung der möglichen Verunreinigungen sowie der physikali¬

schen und chemischen Eigenschaften als Grundlage für die verschiedenen Prü¬

fungen.

Nach diesem Studium der chemischen und pharmazeutischen Fachliteratur

werteten wir die folgenden Quellen für Arzneistoff-Prüfungsvorschriften aus:

a) Prüfungsvorschriften der herstellenden Industrie, die uns immer in gross¬

zügiger Weise auf Anfrage hin zur Verfügung gestellt wurden;

b) Fachpublikationen mit Rubriken über neue Arzneistoffe

"Medicamenta Nova" im Arch.Pharm.Chemie,

"DAK-Vorschriften" im Arch.Pharm.Chemie,

"Prüfungsvorschriften" der Subsidia Pharmaceutica SAV.

c) Veröffentlichte Vorschläge der Ph.Kommissionen

"OnderzoekvorSchriften" der niederländischen Pharmakopöekommission

im Pharm.Wbl.,

"Pro Pharmacopoea" der französischen Pharmakopöekommission in den

Ann.pharm.franc.,

"Drug Standards" der American Pharmaceutical Association,

"Monographie-Entwürfe für das DAB 7" Deutsche Pharmakopöekommission

in Dtsch.Apoth.Ztg., Pharm.Ztg. und Pharm.Zhalle.

d) Halbamtliche Arzneibücher

British Pharmaceutical Codex 1963

National Formulary 1960

Ergänzungsband 1959 zum DAB 6;

- 27 -

e) Pharmakopoen und Supplemente

Um eine gewisse Vereinheitlichung der Anforderungen der verschiedenen

Pharmakopoen zu erreichen, versuchten wir uns den Vorschriften der

Brit.Ph. 1963, der USP XIV und der Pharm.Austr.IX anzugleichen.

Unter Auswertung dieser vielseitigen Dokumentationsmöglichkeiten wurde

eine Laboratoriumsvorschrift für das betreffende Sulfonamid aufgestellt

und diese anhand der beschafften Handelsmuster experimentell erprobt.

Die für die experimentelle Bearbeitung verwendeten Substanzen wurden durch

wiederholte Umkristallisation bis zum konstanten Schmelzbereich gereinigt,

und deren Elementaranalyse bestimmt. Diese Muster hatten als Bezugs¬

substanzen Vergleichszwecken zu dienen. Im übrigen hielten wir uns streng

an die im "Entwurf zur Ph.Helv.VI" niedergelegten Allgemeinen Bestim¬

mungen.

Die Redaktion der Monographien erfolgte nach den "Redaktionellen Normen

für die Ph.Helv.VI".

- 28 -

3.1.1. Carbutamidum DCI

Ni-4-Aminobenzol-sulfonyl-N2-butyl-harnstoff

n2N-r Vs-nh-c-nh-c4h9\=y o o

CuH1703N3S Mol.Gew. 271.3

Spe zialpräparate

R R R RAntisukrin (Berna), Bucrol (Boots), Invenol (Hoechst), Midosal (Cilag),

TD

Nadisan (Boehringer Mannheim).

Herstellung

A) Nach einem spanischen Patent von SAMANIEGO (31) lässt sich Carbut-

amid (IE) aus Sulfanilamid (I) und Butylharnstoff (II) herstellen. Diese

Ausgangsmaterialien werden in einer wässrigen Lösung mit Natrium-

carbonat zehn Stunden am Rückflusskühler gekocht und nach dem Abküh¬

len filtriert. Der in 30% Natronlauge gelöste Rückstand wird über Nacht

im Eisschrank stehen gelassen und dann das Carbutamid (III) mit Salz¬

säure gefällt.

OOII

S-NH2 + H2N-C-NH-C_,H9

o o

+ Na2C03

O

H2N-<f \-S -NH-C-NH-C4H9 + NH3

\=/o O

III

- 29 -

B) Butylamin (V) lässt sich ohne Lösungsmittel unter Erwärmen mit Nt-Sulf-

anilylisocyanat oder Nj-Sulfanilylharnstoff resp. Nt-Sulfanilylurethan (IV)

umsetzen (5, 7). Das Reaktionsprodukt wird in Ammoniak gelöst und das

Carbutamid (III) mit Essigsäure gefällt.

H2N S-NH-C-0-C2Hs + H2N-C„H9

o o

IV

/—\°

H2N-T \s -T>. _ -NH-C-NH-C4H9 + C2H5OH

\ / II II

III

Mögliche Verunreinigungen

Ausgangsstoffe und Schwefelsäure, schweflige Säure, Salzsäure, Essigsäure,

Phosphorsäure, Kohlensäure, Alkalien, Ferrichlorid, Ammoniak.

Sinnenprüfung

Muster IV war gelblich gefärbt, alle anderen weiss. Die Gelbfärbung des

Pulvers machte sich auch bei der Prüfung der Azeton-Lösung bemerkbar.

Identitätsprüfung

Carbutamid ist noch in keinem Arzneibuch aufgenommen. Zur Identitätsprü-

fung wurden deshalb die für Sulfonamide gebräuchlichen, sowie einige in der

Industrie verwendeten Reaktionen geprüft (aromatische Aminogruppe, Sulfon-

gruppe und Butylamin-Rest).

Nachweis von Butylamin; Bei Sulfanilamid und Sulfaguanidin entwickelt sich

nach dem Schmelzen Ammoniak, bei Carbutamid dagegen Butylamin. Wie

Sulfanilamid zeigt auch Carbutamid nach dem Schmelzen plötzlich eine vio¬

lette Farbe, welche bei Sulfaguanidin langsam auftritt.

- 30 -

Untersuchung von Sulfanilamid: Zur Differenzierung von Sulfanilamid, welches

keine Fluoreszenz zeigt, führen wir die Fluoreszenzreaktion nach LUCATELLI

(24) durch, die sich für Pharmakopöe-Zwecke eignet.

Schmelzbereich: Wie untenstehende Zusammenstellung zeigt, lassen sich

Carbutamid, Sulfanilamid und Sulfaguanidin gut durch ihren Schmelzbereich

unterscheiden.

Carbutamid 139-142°

Sulfanilamid 162-165°

Sulfaguanidin 185-188°

Im Gegensatz zu ENGLER (10), der bei Sulfanilamid keine Schmelzpunkts¬

depression nach Zusatz von 1-10% Sulfanilsäure feststellen konnte, erhielten

wir bei Carbutamid durch Zumischen von 1% Sulfanilamid eine Depression von

4°, bei 10% eine solche von 14°. Der Schmelzbereich kann also auch als Rein¬

heitskriterium gelten.

Reaktion: HÄUSSLER und HAJDU (16) bestimmten die Dissoziationskonstante K

von Carbutamid zu 5,1 • 10-6 was einem pKs-Wert von 5,3 + 0,1 entspricht. Die

von uns ermittelten pH-Werte der drei Handelsmuster lagen mit 4,8 - 5,2 in

sehr engen Grenzen.

Löslichkeit: Nach HÄUSSLER und HAJDU (16) nimmt die Löslichkeit von pH 6

an stark zu. Des amphoteren Charakters wegen löst sich Carbutamid in Säuren

und Basen, in letzteren aber besser.

Lösungsverhalten: Diese Prüfung auf gefärbte Verunreinigungen wird in

Aceton durchgeführt, weil sich Carbutamid darin am besten löst und eine

möglichst grosse Stoffkonzentration erlaubt.

Quantitative Bestimmungen

Handelsmuster

I

II

III

IV

nungsversuche ergaben folgende Resultate:

Vakuumexsikkator Trockenschrank

Phosphorpentoxid 103-105°

0,08% 4, 39 %

0,07% 3,43%

0,08% 4,86%

0,08% 4,90%

- 31 -

Die hohen Resultate der Trocknung bei 103-105° dürften auf eine gewisse

Flüchtigkeit oder Zersetzlichkeit von Carbutamid zurückzuführen sein. Die

Firma Boehringer Mannheim ermittelt den Wassergehalt auch im Vakuum bei

Zimmertemperatur. Interessanterweise zeigt das fast gleich gebaute Tolbut¬

amid keine solchen Differenzen.

Verbrennungsrückstand: Unwägbar bei allen Handelsmustern.

Gehaltsbestimmung

1. Bromometrische Bestimmung

Die Bromometrie wurde für die meisten Sulfonamide untersucht

[ENGLER (10), WOLFFBRANDT und NIELSEN (43) und CONWAY (8)].

Die verschiedenen Vorschriften unterscheiden sich im Bromatüberschuss

und in der Säurekonzentration.

Um die Verwendbarkeit dieser Bestimmungsart zu prüfen ermittelten wir

eine Bromverbrauchskurve nach WOLFFBRANDT und NIELSEN (43) als

Funktion der Bromierungszeit. Daraus kann die minimale Bromierungs-

zeit abgelesen werden. Wie die unten wiedergegebene Abb. 2 zeigt, bleibt

der Bromverbrauch von Carbutamid von 5 Sekunden bis 20 Minuten kon¬

stant. Stark saures Milieu beschleunigt die Reaktion.

Abbildung 2

Bromverbrauch von Carbutamid

molBr2

A,1

4,0

M

20* 40* 1' 10' 20' Zeit

- 32 -

Da die direkte Titration für nicht routinierte Analytiker unsicher ist, wur¬

den verschiedene Rücktitrationen ausgearbeitet, welche wir kurz zusammen¬

stellen:

a) Kaliumjodid+Natriumthiosulfat nach CONWAY (8),

b) Arsenige Säure, potentiometrisch nach CONWAY (8),

c) Indikatoren: Methylorange, Methylrot, Bordeauxrot.

Die Prüfungsvorschrift Boehringer, Mannheim, verwendet für 100 mg

Carbutamid 30 ml Eisessig R, 10 ml Salzsäure 37% RS und einen Uberschuss

von 2-3 ml 0,1 N Bromat.

BRÄUNINGER und DUDA (6) lösen 100 mg Carbutamid in 10 ml Eisessig R

und 10 ml Salzsäure 37% RS und titrieren direkt oder mit einem Uberschuss

von ca. 1 5 ml 0,1 Bromat.

Um den Einfluss der Säurekonzentration und des Bromatüberschusses zu

prüfen, variierten wir die Reagenzienmenge folgendermassen:

100 mg Carbutamid + 10 ml Salzsäure 37% RS +

a) 10 ml Eisessig R

20,00 ml 0,1 N Bromid-Bromat,

b) 10 ml Eisessig R

25,00 ml 0,1 N Bromid-Bromat,

c) 10 ml Essigsäure 12% RS

25,00 ml 0,1 N Bromid-Bromat.

Nach der Bromatzugabe wurde sofort 0,5 g Kaliumjodid zugefügt und mit

0,1 N Natriumthiosulfat zurücktitriert.

d) Methode der Ph.Helv.V für Sulfaguanidin.

40 mg Carbutamid (genau gewogen) werden in einem Erlenmeyerkolben

von 300 ml Inhalt mit Glasstopfen in 25 ml Wasser und 1 ml Ammoniak

7% RS unter Erwärmen gelöst. Der Lösung werden 20,00 ml 0,1 N Bromid-

Bromat und eine Mischung von 5 ml Salzsäure 37% RS und 20 ml Wasser

zugefügt. Der Kolben wird sofort geschlossen und unter Umschütteln 40

Minuten im Dunkeln stehen gelassen. Nach Zugabe von 1 g Kaliumjodid R

und 100 ml Wasser wird kräftig durchgeschüttelt und das ausgeschiedene

Jod sofort mit 0,1 N Natriumthiosulfat titriert. Gegen Ende der Titration

werden 30 Tropfen Stärke RS zugefügt.

- 33 -

1 ml 0,1 KBrOa entspricht 6,784 mg Carbutamid

Die Resultate sind der folgenden Zusammenstellung zu entnehmen:

d

104,47%

104,47 %

105,15%

Beurteilung der Resultate

Methode a); Aus den Resultaten und nach Vergleich mit anderen Bestim¬

mungsmethoden ist ersichtlich, dass diese, für die Ph. vorgeschlagene,

die genaueste ist.

Methode b): Zu grosser Bromüberschuss ergab zu hohe Werte, was schon

CONWAY (8) feststellte. BRÄUNINGER und DUDA (6) erhielten mit diesem

Überschuss Werte von 99,42%.

Methode c): Gibt schwach tiefere Resultate. In stark saurem Milieu wird

schneller bromiert und die Fällung unvollständig bromierter Produkte ver-

unmöglicht.

Methode d): Ist unbrauchbar. Nach Kommentar Suppl. I+II Ph.Helv.V bedingt

allein der Essigsäurezusatz eine Erniedrigung von 0,5 - 1,0%. Der Substi¬

tuent in p-Stellung bedingt die Fällung unvollständig bromierter Produkte.

2. Acidimetrische Titration

Carbutamid ist mit einem pKg-Wert von 5,3 genügend sauer, um in Äthanol

titriert werden zu können. Die Prüfungsvorschrift von Boehringer, Mann¬

heim, lautet folgendermassen:

"Ca. 600 mg Carbutamid werden in 30 ml Methanol gelöst und mit

20 ml ausgekochtem Wasser versetzt. Dann wird nach Zugabe von

3 Tropfen Phenolphthaleinlösung mit 0,1 Natronlauge bis kurz vor

den zu erwartenden Endpunkt titriert. Nach Zugabe von weiteren

30 ml ausgekochtem Wasser wird bis zum endgültigen Umschlagtitriert. Ein Blindwert wird bestimmt und dieser Wert abgezogen".

Handelsmuster

I II III IV

Mittelwerte 99,46% 99,99% 100,02% 99,32%

Handels-

muster a

I 99,70%

II 100,20%

III 100,46%

IV 99,91%

Methode

b c

100,43% 99,22%

100,29%

100,93% 100,39%

100,49%

- 34 -

3. Wasserfreie Titration

Carbutamid kann theoretisch der Aminogruppe wegen als Base, der Sulfa-

minogruppe wegen als Säure bestimmt werden. FRANCHI (12) erhielt mit

beiden Methoden gute Werte. Zur Bestimmung als Base löst er in Eisessig

und titriert mit Perchlorsäure gegen Kristallviolett.

Nach seiner Vorschrift erhielten wir aber schon mit 1 /10 der berechneten

Perchlorsäuremenge den Farbumschlag. Auch für Probeneeid, Sulfanil-

amid und Sulfadicramid ergab die Titration als Base keine brauchbaren

Werte. Auch FABER (10) erhielt bei der Titration der Sulfonamide als

Basen schlechte Resultate. Wir bestimmten Carbutamid als Säure nach der

Vorschrift von BRÄUNINGER und DUDA (6), welche einen Durchschnitt von

99,86 % erhielten, wie folgt:

"Ca. 200 mg Carbutamid (genau gewogen) werden in 25 ml neutralem

Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5 Tropfen Thymolblau-

lösung mit 0,1 N Natriummethylat bis zur Blaufärbung titriert".

1 ml 0,1 N CH3ONa entspricht 27,1 3 mg Carbutamid

Bei der Herstellung und Einstellung der Titrationsflüssigkeit arbeiteten

wir nach der Vorschrift von BECKETT und TINLEY (4). Den Umschlags¬

punkt stellten wir mit Thymolblau als Indikator sowie potentiometrisch fest.

In dieser Weise konnten wir auch die genaue Farbnuance des Thymolblaus

beim Umschlagspunkt ermitteln. Wir verwendeten die in der Ph.Helv.

Suppl.HI für die K.Fischer Titration beschriebene Apparatur.

Resultate:

Handelsmuster

Methode I H III IV V

potentiometrisch 99,65% 100,76% 100,14% 99,92% 100,43%Mittelwerte

mitlndikator 99,40% 100,42% 100,18% 99,93% 100,23%Mittelwerte

Wir stellten fest, dass der Umschlag von Blau nach Blauviolett dem Titra¬

tionspunkt am nächsten steht, gut ersichtlich ist und genaue Werte gibt.

- 35 -

Anwendung:

Bei einfachem, nicht jugendlichem Diabetes mellitus. Der Blutzuckerspiegel

wird nur gesenkt, wenn die Pankreas ß-Zellen noch Insulin bilden können.

Als Nebenerscheinungen können Nausea, Erbrechen, Dermatosen und Diarrhöe

auftreten (37). Wegen der häufigen Allergieerscheinungen ist Tolbutamid dem

Carbutamid vorzuziehen (9). Mit Carbutamid soll auch Besserung und sogar

Heilung der Schizophrenie erreicht worden sein (13).

Kontraindikationen: Leber- und Nierenerkrankungen.

Gravidität, Infektionen und alle Zustände mit erhöhter endokriner Belastung.

Inkompatibilitäten: Eisen(lll)-Salze, Silber- und Quecksilbersalze bewirken

im Gegensatz zu anderen Sulfonamiden keine Fällung.

Tabelle 1

Übersicht verschiedener Prüfungsvorschriften

CarbutamidumBoehringer

1957

Lucatelli

1956

VorschlagPh.Helv.VI

Nachweis der

Aminogruppe= = =

Schmelze = =

Nachweis der

Sulfongruppe

Fluoreszenz = =

Schmelzbereich 138 - 141°

DAB 6

140 - 141°

korr.

139 - 142°

pH von S 4,4 - 5,6

Lösungsverhaltenin Azeton 5 ml

max.FVL "A"

USP XV

max.FVL BG5

Schwefelsäure-

Porbe

max.FVL "A" max.FVL BG<

Arsen nicht nach¬

weisbar

nicht nach¬

weisbar

Schwermetalle Grenzreakt. a I

Chlorid max. 20 mg% Grenzreakt. a I

Sulfat max. 50 mg % Grenzreakt. a II

Wassergehalt max. 0,5 % max. 0,1 7«

Verbrennungs¬rückstand max. 0,1 % max. 0,1 %

Gehalt acidimetrisch

99 - 101 %

bromometrisch

99 - 101%

= bedeutet; den Anforderungen des Vorschlages entsprechend

- 36 -

4. Argentometne

SZABOLTOS (39) sowie STIVIC und MARINOW (38) beschreiben eine argen-

tometnsche Bestimmung fur Tolbutamid, welche mit Carbutamid Fehler von

26-30% ergeben soll. Wir erhielten fur beide Substanzen nach obiger Vor¬

schrift gleiche, ca. 5% zu hohe Werte. Darauf prüften wir die in der Ph.Helv.

übliche Silbermtratmethode. Trotz Änderung des Saurezusatzes und der

Zeit des Stehenlassens, konnte die grosse Streuung nicht ausgemerzt wer¬

den. Die besten Resultate erhielten wir bei einer Losung der Substanz m

3 ml Ammoniak 10% und Wasser und einem Zusatz von 0,35 ml Essigsaure

12%

Resultate: Handelsmuster

II V

Mittelwerte 99,87% 98 50%

5. Kolonmetrische Bestimmung eignet sich zur Bestimmung kleiner Mengen.

Durch Diazotierung und Kuppelung mit Thiocol z.B. können Mengen von

10 ug/ml bei 470 nm bestimmt werden (15).

Beurteilung der Methoden zur quantitativen Bestimmung

Auf Grund der statistischen Auswertung der Einzelresultate der vorstehenden

Bestimmung (siehe Kap.2.2) sowie der übrigen Gesichtspunkte bei der Wahl

von Bestimmungsmethoden (siehe Kap. 2.1) kommen wir zu folgender Beurtei¬

lung.

1. Bromometrische Titration. Die Streuung ist klein und der Arbeitsaufwand

massig; die Einwaage sollte möglichst genau 100 mg betragen.

2. Acidimetrische Titration. Die Titration ist weniger spezifisch, die Ein¬

waage und auch die Streuung sind etwas grosser, obwohl nicht signifikant

verschieden.

3. Wasserfreie Titration. Die Streuung ist klein der Arbeitsaufwand fur ein¬

zelne Bestimmungen aber gross.

4. Argentometrie: Diese Methode ist ungeeignet, da sie verschiedene Quellen

für systematische Fehler, wie Filtration, voluminöse Fallung und Saure-

konzentration, aufweist und viele Gefasse gebraucht werden.

Fur die Vorschrift der Ph.Helv.VI schlagen wir aus obigen Gründen die

bromometrische Titration vor.

- 37 -

Tabelle 2

Zusammenstellung der Untersuchungsresultate

Carbutamidum Handels¬

muster

I

Handels¬

muster

II

Handels¬

muster

III

Handels¬

muster

IV

VorschlagPh.Helv.VI

Sinnenprüfung = - = =

Nachv/eis der

Aminogruppe = = = =

Nachweis der

Sulfongruppe = = = =

Nachweis von

Butylamin = = = =

Fluoreszenz = = = =

Schmelzbereich 137-139° 140.5-142° 140.5-142° 140.5-142° 139-142°

pH von S 5,2 4,8 5,0 4,8 4,8- 5,2

Lösungsverhalten

in Azeton

farblos farblos farblos FVL BG2 max.FVL BGB

Schwefelsäure¬

probe

FVL BG4 farblos farblos FVL BG5 max.FVL BG4

Arsen - - - - -

Schwermetalle all al al all al

Chlorid al al mehr als

al

al al

Sulfat all all all all all

Wassergehalt 0,08% 0,07 % 0,08% 0,08% max. 0,1 %

Verbrennungs¬rückstand = = = = max. 0,1 %

Gehalt

bromometrisch

99,76%99,68%99,65%

100,22%

99,9 3%

100,45%

100,27%99,53%99,92%

100,77%100,47%100,14%

99-101 %

= bedeutet: den Anforderungen des Vorschlages entsprechend.

- bedeutet: abwesend, bzw. unwägbar.

- 38 -

Carbutamidum (PCI)

(Carbutam.)

Carbutamid Carbutamide Carbutamido

H2N-^ \s-NH-C-NH-C4H9O O

CnH1703N3S MoLGew. 271,3

Ni-4-Aminobenzol-sulfonyl-Ng-butyl-harnstoff mit einem Gehalt von minde¬

stens 99,0 (99,0-101,0) % CaH1703N3S.

Prüfung

Stammlösung (S): 1,0 g wird in 50 ml ausgekochtem Wasser 1 Minute lang

gekocht, erkalten gelassen und filtriert. Das Filtrat, das farblos sein muss,

dient für die Prüfungen 7, 11, 12 und 1 3.

1. Sinnenprüfung: Farblose Kristalle oder weisses bis gelblich-weisse« Pul¬

ver von schwach bitterem Geschmack.

2. Nachweis der primären aromatischen Aminogruppe: 10 mg werden in

5 ml Salzsäure 7% RS gelöst und mit 2 ml Wasser verdünnt. Der Lösung wer¬

den 2 Tropfen Natriumnitrit RS zugefügt. Beim Zutropfen einer Lösung von

ß-Naphthol RS entsteht sofort ein orangefarbener Niederschlag, dann eine

tiefrote Färbung.

3. Nachweis der Sulfongruppe: 50 mg werden mit 0, 4 g getrocknetem Na-

triumcarbonat R vermischt und in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis zum

Verkohlen der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rück¬

stand in 3 ml Wasser aufgenommen, mit 5 Tropfen Bleiazetat RS versetzt und

mit Salzsäure 7% RS angesäuert. Nach dem Abklingen der Kohlendioxid-Ent¬

wicklung wird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-Formaldehyd RS ge¬

tränkten Filterpapierscheibchen bedeckt und im Wasserbad erhitzt. Das

Filterpapier muss sich blau oder blauviolett färben.

- 39 -

4. Nachweis von Butylamin; Ca. 50 mg werden in einem kleinen Reagenzglas

vorsichtig erwärmt. Bei weiterem Erwärmen tritt nach dem Schmelzen ein

aminartiger Geruch auf und die Schmelze wird plötzlich violett.

5. Unterschied gegenüber Sulfanilamid: Zu 0,1 g werden einige Kristalle

Resorzin R und 1 ml Schwefelsäure 98% RS zugefugt und diese Losung ca.

3 Minuten lang unter Vermeidung von Verkohlung erwärmt. Nach dem Erkal¬

ten wird vorsichtig mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxid 30%

RS alkalisch gemacht. Im UV wird eine gelb-grüne Fluoreszenz sichtbar,

welche beim Ansäuern verschwindet und beim Alkalisieren wieder erscheint.

6. Schmelzbereich: 139-142°.

7. Reaktion: pH von S = 4,4 - 5,6.

8. Losungsverhalten: 0,4 g müssen sich in 2 ml Azeton klar losen. Die Lo¬

sung darf nicht starker gefärbt sein als Farb-Vergleichslosung BG5.

9. Schwefelsäureprobe: Die Losung von 0, 1 g wird während 5 Minuten im

Wasserbad erwärmt. Die Losung darf nicht stärker gefärbt sein als Farb-

Vergleichslosung BG}.

10. Arsen: 0,5 g müssen der Grenzprufung genügen.

1 1. Schwermetalle: 10 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a I

genügen.

12. Chlorid. 10 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a I ge¬

nügen.

13. Sulfal : 10 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a II genügen.

14. Wassergehalt: Höchstens 0,1%, bestimmt mit 0,5 g (Vakuumexsikkator).

15. Verbrennungsruckstand: Höchstens 0, 1%, bestimmt mit 0,5g.

16. Gehalt: Ca. 0,1 g der im Vakuumexsikkator wahrend 4 Stunden getrock¬

neten Substanz (genau gewogen) wird in 10 ml Eisessig R und 10 ml Salzsaure

37% RS gelost. Unter Umschwenken werden 20,00 ml 0.1 N Bromid-Bromat

zugefugt und nach Zugabe von 0,5 g Kaliumjodid R sofort mit 0,1 N Natrium-

thiosulfat bis zur Entfärbung zurucktitnert. Gegen das Ende der Titration

werden 10 Tropfen Stärke RS zugefugt.

1 ml 0,1 N KBr03 entspricht 6,784 mg CnH^O^S

- 40 -

Aufbewahrung

In gut verschlossenem Behälter, unter Lichtschutz.

S ep ar andum

Gebrauchsdosen: Einzeldosis = 500 mg

Tagesdosis = 500 mg - 1,5 g

Löslichkeit: Sehr schwer löslich in Wasser, löslich in 20 T. Äthanol 94%,

in 4 T. Azeton; schlecht löslich in Äther, Chloroform und Tetrachlorkohlen¬

stoff; löslich in Alkalien und Mineralsäuren.

Offizinelles Präparat: Compressi Carbutamidi 500 mg,

R R R R RMarkennamen: Antisukrin

,Bucrol

,Invenol

,Midosal

,Nadisan

,

Oranil.

- 41 -

3.1.2. Tolbutamiden PCI

p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff

CH3-T N\-S-NH-C-NH-C4H9\=/ O O

C12H1803N2S Mol.Gew. 270,4

Spezialpräparate

Artosin (Boehringer Mannheim), Orinase (Upjohn), Rastinon (Hoechst),

Toluvan (Zambeletti).

Prüfungsvorschriften

Brit.Ph.1963, USP XVI, Boehringer Mannheim.

Herstellung

A) LOGEMANN und Mitarbeiter (23) kochen p-Toluolsulfonyl-N-butyl-formyl-

harnstoff (I) mit Natronlauge in Äthanol, wobei Kohlenmonoxid abgespalten

wird. Das entstandene Tolbutamid wird nach Verdünnen mit Wasser durch

Salzsäure gefällt. Die Ausgangssubstanz (I) wird durch Umsetzen von p-

Toluolsulfonylisocyanat mit Butylformamid in wasserfreiem Toluol herge¬

stellt.

S-NH-C-N-C.Ho —»• Tolbutamid + COII II IO O CHO

I IV

B) n-Butylamin (III) wird nach zwei verschiedenen Patentvorschriften mit

1. p-Toluolsulfonyl-urethan (II) (7),

2. p-Toluolsulfonyl-harnstoff (V) (7),

3. p-Toluolsulfonyl-isocyanat (VI) (15)

durch Erwärmen ohne Lösungsmittel umgesetzt, in Ammoniak gelöst und das

Tolbutamid (IV) durch Essigsäure gefällt.

- 42 -

p-Toluolsulfonyl-harnstoff ist von obigen Ausgangs-Substanzen am einfach¬

sten herzustellen.

C) Gemäss Brit.Ph.1963 kondensiert man Butylisocyanat (VIII) mit dem, aller¬

dings schwer herstellbaren p-Toluolsulfonamidnatrium (VII).

B,) •OlII

o

CH, / \»

NH2-C4H9 III

S-NH-C-NH-QHjj + C2H5-OH

=J O O

IV

B2)

O

CH3< \-S-NH-C-NH,o o

V

o

NH2-CjH9 III

CH3-<f \s-NH-C-NH-C4H9 + NH3

=J OII II

o

IV

B3) CH;

O/ V

C) CH3-/ V S-NHNa

NH2-C4H9 \ in

CH3-f >S-NH-C-NH-C4H9

c4h9-n=c=o vm° °

IV

o

VII

- 43 -


Ausgangssubstanzen, Säuren, Ammoniak und Natriumhydroxid.

Identitätsprüfung

Nachweis der p-Toluolsulfonamid-Gruppe: Alle Vorschriften verwenden die

Spaltung von Tolbutamid (IV) und den Nachweis der Spaltprodukte, erklären

aber den Reaktionsablauf nicht. Durch Kochen am Rückflusskühler mit Schwe¬

felsäure wird Tolbutamid (IV) gespalten (a). Das in der Kälte auskristallisie¬

rende p-Toluolsulfonylamid (K) wird durch seinen Schmelzbereich bestimmt.

a) CH,/ w

CH,

O

IIS-NH-C-NH-C4HoII IIo o

IV

,

o

/ Vi

IX

+ H2S04

S-NH2 + NH2-C4H9 + C02

III

b) xo2-/ \n=n er

X

N02-/ \n=>

+ NH2-C4H9

III

N-NH-C4H9

Nachweis des Butylamins: Das wasserdampfflüchtige Butylamin (III) wird

durch eine Farbreaktion mit p-Nitrobenzoldiazoniumchlorid (X) nachge¬

wiesen (b).

- 44 -

Bei Verwendung des Ph.Helv.V Puffers pH 8,0 erhielten wir eine schwächere

Färbung, weshalb der in der Prüfungsvorschrift (siehe S. 49) angegebene

Spezialpuffer empfohlen wird. Ist Butylamin in höheren Konzentrationen vor¬

handen, so geht die Kuppelung ohne Pufferzusatz und bei Zimmertemperatur

vor sich. Sulfanilamid zeigt keine Kuppelung mit diazotiertem p-Nitroanilin.

Da beide Spaltprodukte identifiziert werden, verzichten wir auf den Nachweis

der Sulfogruppe. Die gebräuchlichen Nachweisreaktionen sind bei Tolbutamid

nicht charakteristisch (Schmelze und Kupferreaktion) oder undurchführbar

(Diazo-Reaktion).

Reinheitsprüfungen

a) Physikalische und physikalisch-chemische Prüfungen

Lösungsverhalten: Siehe Carbutamidum (S. 31 ).

Schmelzbereich: Eine Beimischung von 1 % Carbutamid gibt eine Depression

von 3°, eine Beimischung von 10% eine solche von 12°. Für p-Toluolsulfon-

amid-Beimischungen bestimmen wir folgende Werte: 1% = 2°; 10% = 12°.

Grössere Mengen organischer Verunreinigungen können also durch den

grösseren und tiefer liegenden Schmelzbereich ermittelt werden.

Gehaltsbestimmung

1 ) Die bromometrische Bestimmung ist nicht möglich, weil die primäre

aromatische Aminogruppe des Carbutamids durch eine Methylgruppe ersetzt

ist.

2) Acidimetrische Methode: Wir arbeiteten nach der bei Carbutamidum (siehe

S. 34) beschriebenen Methode und erhielten folgende Werte:

Handelsmuster

I II III

101,13% 101,42% 100,71%

100,9 % 100,71 % 100,19%100,91 %

- 45 -

3) Wasserfreie Titration: Potentiometrisch bestimmt erhielten wir folgende

Werte:

Handelsmuster

I II in

99,26% 99,92% 99,26%100,69% 100,02% 99,53%100,27% 99,77%

Als Indikator eignet sich Thymolblau, dessen Umschlag von Blau nach Blau¬

violett dem potentiometrischen Wendepunkt sehr nahe liegt (Differenzen

0-0,01 ml). Die Resultate sind in der Tabelle 4 aufgeführt. Sie lassen erkennen,

dass die wasserfreie Titration sich von den untersuchten Verfahren am besten

eignet.

4) Argentometrische Bestimmung: Nach STIVIC und MARINOW (38) erhiel¬

ten wir mit 105,6%, 107,3% und 105,85% zu hohe Werte. Nach der in der

Ph.Helv.V für Sulfonamide üblichen Silbernitrat-Methode lösten wir ca.

1 g Tolbutamid in 3 ml Ammoniak 10% RS und neutralisierten mit Essigsäure

12% RS. Um den Einfluss der Reaktion (pH) zu ermitteln (siehe auch Carbut-

amidum S. 36), wurden verschiedene Mengen Säure zugefügt.

Essigsäure 12% RS Tolbutamid

ml %

0,30 98,85

0,35 99,75

0,40 98,70

0,45 98,47

0,50 98,05

0,60 97,05

1,00 92,70

Dieses Bestimmungsverfahren hat den Nachteil stark pH abhängig zu sein.

5) Die Stickstoff-Bestimmung mit der Kjeldahlapparatur der Ph.Helv.VI gab

wohl nahe beieinanderliegende, aber zu tiefe Werte: 97,90; 97,74; 97,99%

Tolbutamid.

- 46 -

6) Spektrophotometrische Bestimmung: Tolbutamid zeigt in Chloroform ein

Absorptionsmaximum bei 264 nm ( £ = 6922) und ein Absorptionsminimum bei

253 nm (£ = 517 3). In Methanol zeigt Tolbutamid Maxima bei 205 und 228 nm,

wovon letzteres zur quantitativen Bestimmung verwendet wird (E"

~ 500)

und kleinere Maxima bei 257, 262, 267 und 274 nm (36). Die einfachere und

genauere Bestimmung durch wasserfreie Titration Hess auf die Verwendung

der Spektrophotometrie verzichten.

Stabilität: Natriumsalzlösungen von Tolbutamid (pH 9,3) spalten sich bei 80°

leicht in p-Toluolsulfonamid, Dibutylharnstoff und Kohlendioxid. Bei normal

gelagerten Ampullen beträgt die Spaltung ca. 1% (17).

Anwendung: Wie Carbutamid, aber schwächer wirksam. Tolbutamid zeigt

weniger Nebenerscheinungen. Da die primäre aromatische Aminogruppe fehlt,

besitzt Tolbutamid keine Sulfonamidwirkung und schädigt die Darmflora nicht.

Nach einem Bericht des deutschen Bundesgesundheitsamtes (9) besitzt Tol¬

butamid abortive und teratogene Wirkung, welche berücksichtigt werden muss.

Nach neueren Ergebnissen der Diabetes-Forschung ist bei Schwangeren über¬

haupt auf die Verabreichung synthetischer Antidiabetica zu verzichten.

99,0-101,0%

Titration

Wasserfreie

99-101%

Methanol

in

acidimetrisch

min.97,0%

Methanol

in

acidimetrisch

99,0-101,0%

Kjeldahl

Gehalt

max.0,1%

max.0,1%

-

max.0,1%

Verbrennungsrückstand

max.0,2%

max.0,2%

max.0,5%

%1

max.

Wassergehalt

ai

Grenzreaktion

nachw.

nicht

--

Sulfat

all

Grenzreaktion

nachw.

nicht

-

-

Chlorid

all

Grenzreaktion

nachw.

nicht

20/Mill.

nachw.

nicht

Schwermetalle

nachw.

nicht

--

-

Arsen

farblos

(USP)

"A"

FVL

max.

-

-

Schwefelsäureprobe

farblos

klar,

__

_

Azeton

in

verhalten

Lösungs

5,0-5,6

--

-

Svon

pH

127-130°

128-129°

126-132°

128°

Schmelzbereich

++

++

Butylamin

von

Nachweis

137-139°

136-137°

135-138°

ca.136°

luolsulfonamid

p-To-

von

Nachweis

Ph.Helv.VI

Vorschlag

Mannheim

Boehringer

XVI

USP

Bri1.Ph.19G3

Tolbutamidum


verschiedener

Übersicht

3Tabelle

unwägbar

bzw.

abwesend,

bedeutet:

-

entsprechend.

Vorschlages

des

Anforderungen

den

bedeutet:

=

99,0-101,0%

98,74%%

99,46

99,13%

99,00%

99,16%

99,29%

100,02%%

99,41

99,92%

100,88%

99,07%%

100,27

99,74%

99,54%

Titration

Wasserfreie

Gehalt

%0,1

max.

0,11%

0,06%

0,03%


0,2%

max.

%0,01

%0,1

0,05%

Wassergehalt

ai

ai

Ia

Ia

Sulfat

aH

--

-Chlorid

all

-all

aH

Schwermetalle

--

--

Arsen

farblos

farblos

farblos

farblos

Schwefelsäureprobe

5,0-5,6

5,3

5,3

5,3-5,4

Svon

pH

127-129°

127-128°

127-129°

127,5-129°

Schmelzbereich

==

==

Butylamins

des

Nachweis

137-139°

136,5-138,5°

137-139°

137-139°

onamid

Toluolsulf

p-

von

Schmelzbereich

Ph.Helv.VI

Vorschlag

in

muster

Handels¬

II

muster

Handels¬

Imuster

Handels¬

Tolbutamidum

Resultate

der

Zusammenstellung

4Tabelle

- 49 -

Tolbutamidum (PCI)

(Tolbutam.)

Tolbutamid Tolbutamide Tolbutamide

/ So

CHg-f y S-NH-Ç-NH-C4Hg^=/ O O

C^HjgOaNaS Mol.Gew. 270,4

N1-p-Toluolsulfonyl-N2-butyl-harnstoff mit einem Gehalt von mindestens 99,0

(99,0-101,0) %C12H1803N2S.

Prüfung

Stammlösung (S): 1,5 g werden in 75 ml Wasser während einer Minute gekocht,

erkalten gelassen und filtriert. Das Filtrat dient als S für die Prüfungen 5 und

9-11.

1. Sinnenprüfung: Farblose Kristalle oder weisses Pulver; geruchlos und

geschmacklos.

2. Nachweis der p-Toluolsulfonamid-Gruppe: 0,2 g werden mit 16 ml Schwe¬

felsäure 50 X 30 Minuten lang am Rückflusskühler gekocht. Die Hälfte der er¬

haltenen Lösung wird erkalten gelassen. Der Niederschlag wird einmal aus

heissem Wasser umkristallisiert. Schmelzbereich: 137-139°.

3. Nachweis des Butylamin: Die andere Hälfte der unter 2 erhaltenen Lösung

wird mit Natriumhydroxid 30% RS vorsichtig stark alkalisch gemacht und

während 30 Minuten mit Wasserdampf destilliert. Das Destillat wird in 20 ml

0,1 N Salzsäure aufgefangen. Zu 1 ml dieses Destillates werden 0,1 g Natrium¬

azetat R und 10 ml eines Puffers, der 4,08 % primäres Natriumphosphat, 1,6 %

Borax und 1,27 % Natriumhydroxid R enthält, zugefügt und die Mischung 10 Mi¬

nuten in Eis gekühlt. Dann wird 1 ml diazotiertes p-Nitranilin (0,5 g p-Nitrani¬

lin werden in 100 ml heisser 1 N Salzsäure gelöst und auf 5° abgekühlt, dann

werden 2,7 ml Natriumnitrit RS zugefügt; das Reagens ist nach 30 Minuten

gebrauchsfertig) zugesetzt und während 20 Minuten stehen gelassen. Nach

tropfenweiser Zugabe von 2 ml Natriumhydroxid 7 % RS färbt sich die Lösung

orange-rot.

- 50 -

4. Schmelzbereich: 127-130°

5. Reaktion: pH von S = 5,0-5,6.

6. Lösungsverhalten: 0,5 g müssen sich in 2 ml Azeton klar und farblos lösen.

7. Schwefelsäureprobe; 0,2 g müssen sich in 2 ml Schwefelsäure 95% RS klar

und farblos lösen.

8. Arsen: 0,5 g müssen der Grenzprüfung genügen.

9. Schwermetalle: 10 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion

a II genügen.

10. Chlorid: 10 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a II

genügen.

11. Sulfat: 10 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a I genügen.

12. Wassergehalt: Höchstens 0,2% bestimmt mit 0,5 g (Trockenschrank).

13. Verbrennungsrückstand: Höchstens 0,1 %, bestimmt mit 0,5 g.

14. Gehalt; Bestimmt mit 0,2 g getrockneter Substanz durch wasserfreie

Titration, Methode c (Allgemeine Bestimmungen, Ph.Helv.VI).

1 ml 0,1 N LiOCH3 entspricht 27,04 mg C12Hlg03N2S.

Aufbewahrung


Se par andum

Gebrauchsdosen: Einzeldosis = 0,500 g

Tagesdosis = 0,500 g - 1 g

Löslichkeit: Unlöslich in Wasser, 1 T. löslich in 10 T. Äthanol 94%, in 3 T.

Azeton; leicht löslich in Alkalien, wenig löslich in Mineralsäuren.

Offizinelles Präparat: Compressi tolbutamidi 500 mg.

RR R

Markennamen: Artosin,Orinase

,Rastinon

.

- 51 -

3.1.3 Chlorpropamidum

Nj-U-ChlorbenzolsulfonyO-lN^-propyl-harnstoff

Cl 7 xx -S -NH-C-ÎSrH-C3H7

o o

CjoHuGjNaSCl Mol.Gew. 276,8

Spezialpräparate

R RCaianil (De Angeli), Diabetabs (Wolfs) und Diabinese (Pfizer).


Brit.Ph.1963.

De Angeli, Mailand; Pfizer, Folkestone, England.

Herstellung

Chlorbenzolsulfonsâureamid (I) wird mit Äthylkohlensäurechlorid (II) zum

entsprechenden Sulfonylcarbamat (III) umgesetzt und dieses gibt unter Er¬

hitzen mit n-Propylamin im Vakuum Chlorpropamid (IV) (25):

O

Cl-T XVS-NH2 + Cl-C-OC2Hs

\=y o • o

o

Cl-f > S-NH-C-0-C2H5

\=/ o o

II

Cl-f NVS-NH-C-NH-C3H7\ ß Jlv=/ o ö

IV

- 52 -


Ausgangssubstanzen, Ammoniak und Säuren.

Identitätsprüfung

Nachweis der Chlorbenzolsulfonamid-Gruppe:

Die Brit.Ph.1963 lässt durch Kochen mit Schwefelsäure Chlorbenzolsulfon-

amid abspalten und dessen Schmelzpunkt bestimmen (143°). Wir führten diese

Reaktion sinngemäss wie bei Tolbutamidum (siehe S. 43) durch und ermittel¬

ten als Schmelzbereich des Chlorbenzolsulfonamids 145-147° (Forderung

144-147°).

Nachweis von Butylamin: Das bei Spaltung von Chlorpropamid entstehende

Butylamin lässt sich in der unter Tolbutamidum (siehe S. 43) angegebenen

Weise durch eine Farbreaktion nachweisen. Da diese Reaktion einen grossen

Arbeitsaufwand erfordert, konnte das Amin aus der alkalisch gemachten Lo¬

sung mit Lackmus nachgewiesen werden.

Nachweis von Chlor; Nach dem Mineralisieren der organischen Substanz

weist die Brit.Ph.1963 Chlor nach. Wir verzichten auf diese Reaktion, weil

der Nachweis der Spaltsprodukte des Chlorpropamids genügt.

Absorptionsspektrum: Spektrophotometrisch lässt sich Chlorpropamid ein¬

deutig und einfach nachweisen durch Ermittlung der Absorptionsmaxima einer

0,001proz. äthanolischen Losung bei 258, 266, 269 und 277 nm und einer

0,0004proz. äthanolischen Losung bei 233 nm. Das Verhältnis der molaren

Extinktionen bei 233 und 265 nm beträgt ca. 23.

- 53 -

Abbildung 3

Absorptionsspektrum von Chlorpropamid in 0,01 N HCl

2N nm

Schmelzbereich: Isomere Verbindungen lassen sich durch den Schmelzbereich

unterscheiden (25):

Isomeres

N^-2-Chlorbenzolsulfonyl-N2-propylharnstoff

Nj-4-Chlorbenzolsulfonyl-

N2-isopropylharnstoff

Nj-4-Chlorbenzolsulfonyl-N2-propylharnstoff

(Chlorpropamid)

Schmelzbereich

176 - 176

144 - 146°

126 - 129°

- 54 -

GehaltsbeStimmung

Der Gehalt liesse sich auch spektrophotometrisch bei 233 nm mit einer

0,0008proz. Lösung bestimmen, welche wie jene für die Identitätsprüfung

herzustellen wäre. E1 = 596 (siehe Tab. 6). Der grösseren Genauigkeit

und Durchführungsmöglichkeit im Apothekenlaboratorium wegen, schlagen

wir die Gehaltsbestimmung durch wasserfreie Titration vor. Resultate

siehe Tab. 6.

Aufbewahrung

Chlorpropamid ist am Licht und an der Luft stabil.

Anwendung

Blutzuckersenkung bei Diabetes mellitus.

- 55 -

rschlag 4-147" +>P 6-129" 0-5,0 an ail

|

ail x.0,5%

x.0,1%

serfreie tration -101,0%o •s- CM ., cd co CO .H o

> * S ar* C33

II

TT« 8,5" end end end

|

euo x

^ freie ion 1,0%Angi + >

P 7-12 bwes bwesco

eu

rtX)

ax.1, .Fisc ax.O, sser itrat 0-10tu

0CM cd cd cd aw a llfH •

AngeliI

+ >127" /Mill. /Mill. 0,5

%

.105" 0,1

% irfreie ition 39,0%P H H x3 x" œ h GCM

o o cd co cd CO .rt .*eu

0•* o

•*S* a «Hg

C So O

o•H-r> ^

Isorpti ,97,0%izer -130 reak .0,5ttH

LU 126

|

Grenz maxp

en

CD ion #(Jî o -r> r-i O

oo00

m

rit.Ph 143 + + Ê 126-1 4,0-5

•enzre: Kjeldi 9,0-10ffl

OCD

cm CO 0

midum •eichdes lsulfonamidei

es

Butylamin phenylhydraz äspektrum eich ot.)

chwermetaller>I—1tri

[gsrückstandhlorpropa

ri o9 n•° c

»£

^3achweisd

,4-Dinitro hlor .bsorption! chmelzberH

vonS

(p

hlorid ulfat Wassergeh; erbrennur ehaltO CßU 3 (M o <q CO a co O en > Ü

%99,0-101,0

%100,59

%100,03

%100,08

%100,40

%100,19

%98,94

%99,09

%99,94

%99,66

%100,03

%97,97

%100,74

%99,09

%100,05

%101,08

%101,50

100,45%

Titration

Wasserfreie

spektrophotometrisch

Gehalt:

%max.0,5

%0,22

%0,1

%0,12

0,2%

K.Fischer

103-105°

Wassergehalt

%max.0,1

%0,02

%0

%0


all

all

II

aall

Sml

2Sulfat

all

all

aH

all

Sml

2Chlorid

aH

all

all

all

Sml

2Schwermetalle

farblos

+klar

mlfarblos

0,2g/1

O,2g/2mlfarblos

farblos

ml

0,2g/2

Azeton

in

Lösungsverhalten

4,0-5,0

4,4

3,95

4,6

4,4

4,2

4,75

4,4

4,1

4,4

kolorimetrisch

filtriert

nicht

pot.

(pot

.)S

von

pH

126-129°

127,5-129°

128-129°

sublimiert)

50%

ca.

118

(bei

125,5-126,5°

Schmelzbereich

nm

277

nm

277

nm

277

nm

277

nm

269

nm

266

nm

269

nm

265,5

nm

269

nm

265,5

nm

269

nm

265,5

Maxima

nm

258

nm

258

nm

258

nm

258

nm

257

nm

256,5

nm

257

nm

257

Minimum

Absorptionsspektrum

•=

==

Butylamins

des

Nachweis

144-147°

146-147°

146-147°

145-147°

ulfonamids

benzols

Chlor¬

des

Schmelzbereich

Ph.Helv.VI

Vorschlag

in

muster

Handels¬

II

muster

Handels¬

Imuster

Handels¬

Chlorpropamidum

Resultate

der

Zusammenstellung

6Tabelle

- 57 -

Chlorpropamidum

(Chlorpropam.)

Chlorpropamid Chlorpropamide Chloropropamide

O

Cl-T VS-NH-C-NH-CgB,\=/ o o

C10H13O3N2SCl Mol.Gew. 276,8

Nj-4-Chlorbenzolsulfonyl-N2-propyl-harnstoff mit einem Gehalt von minde¬

stens 99,0 (99,0-101,0) % C10H13O3N2SCl.

Prüfung

Stammlosung (S): 0,1 g wird mit 10 ml Wasser geschüttelt und filtriert. Das

Filtrat, das farblos sein muss, dient als S fur die Prüfungen 6-9.

1. Sinnenprufung. Weisses kristallines, geruch- und geschmackloses Pulver.

2. Nachweis der Chlorbenzolsulfonamid-Gruppe. 0,2 g werden mit 16 ml

Schwefelsaure 50 °o RS 30 Minuten lang am Ruckflusskuhler gekocht. Die

Hälfte der erhaltenen Losung wird erkalten gelassen. Der entstandene Nieder¬

schlag wird einmal lus heissem Wasser umkristallisiert. Schmelzbereich.

144-147°.

3. Nachweis des Butylamin. Die andere Hälfte, der unter 2 erhaltenen Losung

wird mit Natriumhydroxid 30 % vorsichtig alkalisch gemacht und wahrend

30 Minuten mit Wasserdampf destilliert. Das Destillat wird in 20 ml 0,1 N

Salzsaure aufgefangen. Zu 1 ml dieses Destillates werden 0,1 g Natriumazetat R

und 10 ml eines Puffers, der 4,08 % primäres Natriumphosphat, 1,6 % Borax

und 1,27 % Natriumhydroxid R enthalt, zugefugt, und die Mischung 10 Minuten

in Eis gekühlt. Dann wird 1 ml diazotiertes p-Nitranilm (0,5 g p-Nitranilm

werden in 100 ml heisser 1 N Salzsaure gelost. Ist die Losung auf 5° abge¬

kühlt werden 2,7 ml Natriumnitrit 10ffo RS zugefugt, das Reagens ist nach

30 Minuten gebrauchsfertig) zugesetzt und wahrend 20 Minuten stehen gelas¬

sen. Nach tropfenweiser Zugabe von 2 ml Natriumhydroxid 7 °o RS färbt sich

die Losung orangerot.

58 -

4. Absorptionsspektrum: 0,1 g wird in einem Messkolben von 100 ml Inhalt

in Äthanol 94 % RS gelöst und mit Äthanol 94 % RS bis zur Marke ergänzt.

5,0 ml dieser Lösung werden in einem Messkolben von 50 ml Inhalt mit 0,01 N

Salzsäure bis zur Marke ergänzt. Die Lösung wird gegen eine Mischung von

5,0 ml Äthanol 94% RS und 45,0 ml 0,01 N Salzsäure als Blindprobe mit einem

geeigneten Spektrophotometer gemessen. Sie muss bei 258; 266, 269 und 277 nm

Maxima zeigen. 4,0 ml dieser Lösung werden in einem Messkolben von 100 ml

Inhalt mit 0,01 N Salzsäure verdünnt und ihre Extinktion bei 233 nm gegen£ 233

0,01 N Salzsäure als Blindprobe gemessen. Das Verhältnis -z muss ca. 23

betragen.

5. Schmelzbereich: 126-129°

6. Reaktion: pH von S = 4,0-5,0

7. Lösungsverhalten: 0,2 g werden in 2,0 ml Azeton R gelöst.

Diese Lösung muss klar und farblos sein.

8. Schwermetalle: 2 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a II

genügen.

9. Chlorid: 2 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a II genügen.

10. Sulfat: 2 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a II genügen.

11. Wassergehalt: Höchstens 0,5%, bestimmt mit 0,25 g (Trockenschrank).

12. Verbrennungsrückstand: Höchstens 0,1 %, bestimmt mit 0,5 g.

13. Gehalt: Bestimmt mit ca. 0,2 g durch wasserfreie Titration, Methode C

(Allgemeine Bestimmungen Ph.Helv.Vl).

1 ml 0,1 N LiOCH3 entspricht 27,68 mg C10H13O3N2SCl

AufbeWährung

In gut verschlossenem Behälter.

Maximaldosen Einzeldosis 400 mg

(Vorschlag) Tagesdosis 1,2 g

S epar andum

- 59 -

Gebrauchsdosen; Tagesdosis 100 - 500 mg

(Vorschlag)

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 5 T. Azeton, 14 T. Äthanol 94%, 6 T. Benzol,

9 T Chloroform, 120 T. Äther, 250 T. Wasser; löslich in Alkalien und unlös¬

lich in Säuren.

R R R

Markennamen: Catanil,Diabetabs

,Diabinese

.

- 60 -

3.1.4. Acetazolamidum DCI

2-Acetylamino-5-sulfamidyl-1,3,4-thiadiazol

N N0

CHg-C-NH—U JJ— S-NH,

oö

o

C^C*,!^ Mol.Gew. 222,3

Spezialpräparate

RR RDiamox (Lederle), Natrionex (Glutan-Chemie) Oedemin (Astra).

Prüfungsvorschritten

Brit.Ph.1963, USP XVI.Pro Pharmacopoea franc. (29).

Herstellung

Die meisten Autoren (1, 3, 30, 44) gehen vom 2-Acetylamino-5-mercapto-

1,3,4-thiadiazol (I) aus, welches nach GUHA (14) aus Diacetyl-dithioharn-

stoff (II) in Gegenwart von Phosgen oder aus Acetyl-Thiosemicarbazid (III)

mit Schwefelkohlenstoff und Kaliumhydroxid erhalten werden kann. Das

Mercaptan oder dessen Disulfid (2) werden mit Brom oder Chlor in saurer

Lösung zum Sulfonylhalogenid (IV) oxydiert, und dieses mit flüssigem

Ammoniak zu Acetazolamid (V) umgesetzt.

- 61 -

CH3-C-NH-C-NH-NH-C-NH-C-CH3

O S o

CH3-C-NH-C-NH-NH,Il IIO S

II

COCl2

Toluol

140°

N N

H2S + CH3-C-NH-

O

-SH_,

> CH3-C-NH-C12 II

-LM- 4 HCl

CH,-C-NH-IIO


Ausgangsstoffe, Ammoniak, Salzsäure, Schwefelkohlenstoff, Kalium- und

Natriumbromide.

- 62 -

Identitätsprüfungen

Nachweis von Acetazolamid: Wie schon von ENGLER (10) beschrieben, ist

die Kupferreaktion pH-abhängig. Unter pH 10,5 tritt praktisch keine Fällung

und Färbung auf, oberhalb pH 12,5 aber Blaufärbung durch Kupferhydroxid.

Nachweis der primären aromatischen Aminogruppe: Durch Salzsäure 7% RS

wird die Acetylgruppe nicht abgespalten und die Diazoreaktion verläuft nega¬

tiv. Wir verwenden deshalb Salzsäure 37% RS.

Absorptionsspektrum: Wir ziehen die Bestimmung der Absorptionsmaxima

im UV und deren Grössenverhältnis vor, weil sie mehr aussagen, als unab¬

geklärte Farbreaktionen.

In Äthanol, Methanol und 0,1 N Salzsäure, sowie in Ph.Helv.V Pufferlösungen

von pH 8 und 10 zeigt Acetazolamid nur ein Maximum bei 265 nm, weil die

nicht enolisierte Form vorliegt. Mit Lösungen in 0,1 N Natriumhydroxid er¬

hielten wir 2 Maxima bei 241 und 292 nm; die Werte aber zeigten grosse

Schwankungen, welche wir auf die Spaltung des Säureamids zurückführten.

Beim Vergleich der Werte in 0,1 N Natriumhydroxid, bestimmt nach 0,4,8

und 24 Stunden sahen wir, dass die £-Werte zunahmen. Dies ist verständ¬

lich, da das einsame Elektronenpaar des Stickstoffs bei der desazetylierten

Verbindung nur noch auf den Ring wirkt. Mit Lösungen in Ph.Helv.V Puffer¬

lösungen pH 11,4 erhielten wir die beiden Maxima der enolisierten Form,

deren £-Werte auch nach 24 Stunden konstant waren (292 nm: £,.= 12 000;

241 nm: £ = 3 700). Nach YOUNG, WOOD, EICHLER, VAUGHAN und

ANDERSON (44) ist Acetazolamid zwischen den pH 11 und 1 3 durch Anionen-

bildung der enolisierten Carbonylgruppe stabil.

- 63 -

Abbildung 4

Absorptionsspektren von Acetazolamid

Eltf3

I I I I 1 I I I 1

210 230 2S0 270 290 nm

in Äthanol in HCl 0,1 N

in Puffer pH 11,4 in NaOH 0,1 N

Gehaltsbestimmung

1. Wasserfreie Titration: Acetazolamid reagiert als zweibasische Saure,

zeigt aber kleine Potentialsprunge. Beide potentiometrischen Wendepunkte

ergaben einen Wert von 99,85^0 Acetazolamid. Die potentiometrische Titra¬

tion ist langwierig und nur in geschlossenen Apparaturen durchfuhrbar. Azo-

violett schlägt beim ersten Potentialsprung um, o-Nitroanilin, Alizarin¬

gelb G und Alizaringelb R beim zweiten. Der Umschlag der Alizarinfarbstoffe

scheint uns weniger scharf, weshalb wir o-Nitroanilin vorschlagen. Als Lo¬

sungsmittel verwendeten wir Dimethylformamid.

- 64 -

Indikator Handelsmuster Mittelwert

Azoviolett: rotviolett 98,63%; 100,21%; 98,83% 99,22

rosa 102,09%; 100,91%; 102,04% 101,34

Alizaringelb R 98,63%; 98,15%; 98,44%; 98,92% 98,54

Alizaringelb G 99,23%; 98,81%; 99,63%; 98,69%

98,54%; 99,19%; 99,34%; 99,66%

97,93% 98,99

o-Nitroanilin: 100,51%: 100,93%; 100,51% 100,62

KRACMAR und VACEK (20) verwenden Pyridin als Lösungsmittel.

2. Spektrophotometrie : Die quantitative Bestimmung ergab folgende Werte,

bestimmt bei 265 nm in 0,1 N Salzsäurelösung (E, = 461, £ = 10246): 103,14%;° 1cm

96,46%; 99,92%.

Löslichkeit: Die Angaben der USP XVI, der Brit.Ph.1963 und der Pro Phar-

macopoea (29) weichen stark voneinander ab. Unsere Versuche deckten sich

mit jenen der Brit. Ph. 1963.

Anwendung

Diureticum, durch Beeinflussung der Carboanhydrase in den Nierentubuli.

Vorschlag.

im

als

anders

aber

durchgeführt,

Prüfung

bedeutet:

+

entsprechend.

Vorschlages

des

Anforderungen

den

bedeutet;

=

99,0-101.0%

Titration

Wasserfreie

%100,62

Titration

Wasserfreie

min.98,5%

Titration

Wasserfreie

9,0%

9min.UV

98,0-102,0%

IR

Gehalt

%1

max.O,

0%

1%

max.0,

max.0,1%

%max.0,1


5%

max.O,

0,2%

5%

max.O,

max.0,5%

KF

%max.0,5

Wassergehalt

all

all

Grenzprüfung

max.400/Mill.

Sulfat

Ia

Ia

140/Mill.

max.

Chlorid

all

Ha

Grenzprobe

20/Mill.

max.

Schwermetalle

B5

FVL

B5

FVL

Schwefelsäureprobe

4,4-5,6

5,0

4,0-5,0

Svon

pH

251-252°

258°

ca.

Schmelzbereich

Standard

wie

IR-Spektrum

11,4

pH

nm

291

und

242

Maximum

=

HCl

in

nm

265

Maximum

Absorptionsspektrum

=+

+Schwefel

von

Nachweis

==

Aminogruppe

aromatischen

primären

der

Nachweis

==

blaugrün

=+

Acetazolamid

von

Nachweis

Ph.Helv.VI

Vorschlag

Handelsmuster

(29)

Pharm.Franc.

Pro

3Brit.Pharm.196

XVI

USP

Acetazolamidum

Prüfungsresultate

und


der

Zusammenstellung

7Tabelle

- 66 -

Acetazolamidum (DCI)

(Acetazolamid.)

Acetazolamid Ace'tazolamide Acetazolamide

N N0

IIO O

-NH2

C4H603N4S2 Mol.Gew. 222,3

2-Acetylamino-5-sulfamidyl-1,3,4-thiadiazol mit einem Gehalt von mindestens

99,0 (99,0-101,0) %, bezogen auf die getrocknete Substanz.

Prüfung

Stammlosung: (S): 0,5 g werden mit 25 ml Wasser 1 Minute gekocht und nach

dem Erkalten filtriert. Das Filtrat, das farblos sein muss, dient als S fur

die Prüfungen 4 und 6-9.

1. Sinnenprufung: Weisses, höchstens schwach gelbliches, kristallines Pul¬

ver, geruchlos und von schwach bitterem Geschmack.

2. Nachweis von Acetazolamid: 50 mg werden in 5 ml 0,1 N Natriumhydroxid

gelöst und mit 3 Tropfen Kupfersulfat RS verset/t. Es entsteht eine bestandige

türkisblaue Fallung.

3. Nachweis der primären aromatischen Aminogruppe: 10 mg werden in 1 ml

Salzsäure 37% RS gelost. Durch 2 Tropfen Natriumnitrit RS färbt sich die

Losung gelb und nach Zusatz von 2 ml (3-Naphthol RS rot.

4. Nachweis von Schwefel: 50 mg werden mit 0,4 g getrocknetem Natrium-

carbonat R vermischt und in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis zur Ver¬

kohlung erhitzt, wobei der Geruch nach Schwefelwasserstoff auftritt. Nach

dem Erkalten wird der Ruckstand in 3 ml Wasser aufgenommen, mit 5 Tropfen

Bleiazetat RS versetzt und mit Salzsäure 37% RS angesäuert. Nach Abklingen

der Kohlendioxid-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-

- 67 -

Formaldehyd RS getränkten Filtrierpapier bedeckt und in ein Wasserbad ge¬

stellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder blauviolett.

5. Absorptionsspektrum: 0,2 g werden in 250 ml Puffer pH 11,4 RS gelöst.

1,00 ml dieser Lösung wird mit 100 ml Puffer pH 11,4 RS versetzt und deren

Absorption bei 292 und 241 nm bestimmt. Das Verhältnis der Extinktionen muss

ca. 3,55 betragen.

6. Reaktion: pH von S = 4,4-5,6

7. Schwefelsàureprobe: 0,1 g darf nicht stärker gefärbt sein als Farbver-

gleichslösung Bs.

8. Schwermetalle : 2 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a II

genügen.

9. Chlorid: 2 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a I genügen.



12. Verbrennungsrückstand: Höchstens 0,1 fo bestimmt mit 0,5 g.

13. Gehalt: Bestimmt mit 0,1 g getrockneter Substanz durch wasserfreie

Titration, Methode C (Allgemeine Bestimmungen Ph.Helv.Vl) unter Ver¬

wendung von 3 Tropfen o-Nitroanilin RS bis zum Umschlag von Grüngelb nach

Orangegelb titriert.

1 ml 0,1 N LiOCH, entspricht 1 1,1 2 mg C4H603N4S2

Aufbewahrung: In gut verschlossenem Behälter, unter Lichtschutz

SEPARANDUM

- 68 -

3.1.5 Probenecidum DCI

N-(Dipropyl-p-sulfamyl)-benzoesäure

f-\? /3H7HO-C-

O \ /Ö

^H,11 \ / « \3 \=/ O C

Ci3H1904NS Mol.Gew. 285,4

Spezialpräparate

R TD

Benemid (Merck, Sharpe und Dohme), Perdurine (Pharma Union Belgique),R R

Probecid (Astra Schweden), Probenzen (Vi-Be Italia).


Brit.Ph.1963, USPXVI.

Herstellung

A) Durch Kondensation von p-Carboxybenzol-sulfonylchlorid mit Dipropyl-

amin (35).

B) Durch Kondensation von p-Cyanbenzol-sulfonylchlorid (I) mit Di-n-propyl-

amin (II). Die Cyangruppe des erhaltenen p-Cyanbenzol-sulfonyl-di-n-propyl-

amins (III) wird mit Natriumhydroxid zu Probenecid (IV) verseift.

- 69 -

OCnH-

NC-T VS-C1 + HNfO

C^

3n7

3H7

II

o

ON/C3H7

s-n;

OC3H7

III

NaOH + 2 H20

HO-C-C VS-N^

o\=/ O^

+ NH3 + NaOH

IV

C) DAL MONTE CASONI (27) beschreibt die Synthese ausgehend von Toluol (V)

über p-Toluolsulfonsäurechlorid (VI) und dessen Amid (VII). Die durch Oxy¬

dation erhaltene p-Sulfamido-benzoesäure (VIII) kondensiert er mit Propyl-

amin in alkalischer Lösung zu Probeneeid (IV).

CH,

V

CISOoOH

CH3

o=s=oI

Cl

VI

COOH

I

o=s=o

C^-N-C,!!,

NH,

C3H7NH2

CH,

o=s=o1

NH,

VII

COOH

o=s=o!

NH2

Oxydât.

IV VIII

- 70 -


Ausgangsstoffe, Mineralsäuren und Ammoniak, Alkalihydroxide.


Nachweis des Benzoesäurerestes; Probeneeid lässt sich mit Kalciumcarbonat

in wässriger Lösung unter Kochen zu Benzoesäure aufspalten. Diese wird im

Filtrat als Eisen(in)-benzoat nachgewiesen.

Nachweis des Dipropylaminrestes: Die Reaktion auf tertiäre Amine fällt nega¬

tiv aus, weil der Stickstoff amidartig an die Sulfogruppe gebunden ist. Die

hydrolytische Abspaltung des Amins ist für eine Nachweisreaktion zu lang¬

wierig. Es müsste mit Raney-Nickel gearbeitet werden, oder einige Stunden

in Säure oder Base gekocht werden. Da Dipropylamin einen Sdp. von 111° be¬

sitzt, wurde Probeneeid mit Ätznatron vermischt und in einem Glühröhrchen

erhitzt. Die Dämpfe bläuten rotes Lackmuspapier.

Obige chemische Nachweise genügen aber nicht zur Identifizierung. Coron-

amid [p-(Benzylsulfonamido)-benzoesäure] z.B. unterscheidet sich von

Probeneeid nur durch die Absorptionskurve im UV und die Diazotierung nach

hydrolytischer Spaltung.

Absorptionsspektrum: Die Absorptionskurve im UV einer äthanolischen Lö¬

sung zeigt 2 Maxima im Gegensatz zur Lösung in Chloroform und Natrium¬

hydroxid. Die Maxima der äthanolischen Lösung liegen bei 247 nm (£ = 9964)

und 225 nm (£ = 9484) und sollten als Identitätsnachweis genügen (siehe Abb. 5).

E1tf>

- 71 -

Abbildung 5

Absorptionsspektren von Probenecid

11

10

9

-

^- \ /'/ / v

/\ \

---'" / \ \ \

t ~ /

/

\ \ \

\ \ \

7 -

/ \ \ \

\ \ \

\ \ \

« ~ \ \ \

'> \ \

5 -

\ \ \

\ \ \

4 - \ \

3

\2

1

1 1 1 1 1 1 1

210 230 250 270 290 im

in Äthanol

in 0,1 N Natriumhydroxid

in Chloroform

Gehaltsbestimmung

1) Acidimétrie: Die acidimetrische Bestimmung ist einfach auszuführen und

ergibt, wie aus der Tabelle 8 zu ersehen ist, ebenso genaue Werte, wie die

wasserfreie Titration und verdient deshalb den Vorzug.

2) Wasserfreie Titration: 0,3 g Probenecid werden wie Carbutamidum

(siehe S. 35), aber mit dem unten angeführten Indikator durchgeführt.

1 ml 0,1 N LiOCH3 entspricht 28,54 mg CuH1904NS

- 72 -

Wie untenstehende Resultate zeigen sind alle vier Indikatoren brauchbar.

Alizaringelb R, auch Alizaringelb G genannt, eignet sich aber mit seinem

Farbumschlag von Gelborange nach Violett besser als Alizaringelb GG,

welches von Gelb nach Orange umschlägt.

Handelsmuster III

(umkristallisiert)

Indikator

100,07%;100,47%;

100,33%;100,39%.

Mittelwert

Alizaringelb G oder R 100,32%

Alizaringelb GG 99,52%;100,54%.

99,34%; 99,80%

Azoviolett 100,18%;100,45%.

100,31%; 100,31%

o-Nitroanilin 99,42%; 100,46%. 99,94%

3) Spektrophotometrie: Diese Methode weist bekanntlich einen grösseren

Fehlerbereich auf und ist, da spezifisch, ev. bei der Bestimmung des Wirk¬

stoffes in Tabletten zu gebrauchen (siehe Identitätsprüfung S. 70 ).

Anwendung: Diureticum. Setzt die Resorption von Uraten und die Ausscheidung

von Penicillin, p-Aminosalizylsäure und Phenolphthalein herab.

entsprechend.

Vorschlags

des

Anforderungen

den

bedeutet:

=

99,0-101,0%

99,89%

100,

37%)

99,23%

min.98,0%

min.98,0%

acidimetrisch

Gehalt

unwägbar

unwägbar

unwägbar

unwägbar

1%

max.O,

max.0,1%

ruckstand

Verbrennungs-

5%

max.O,

00,3%

0,3%

5%

max.O,

5%

max.O,

Wassergehalt

all

all

all

II

aSulfat

Ia

all

ai

II

aChlorid

all

II

aall

II

amax.20/Mill.

max.10/Mill.

metalle

Schwer

G4

FVL

farblos

Gs

FVL

Gs

FVL

probe

äure-

Schwefels

4,6-5,4

195-198°

5,2

197-198°

4,8

195-196°

4,8

194-196°

198-200°

198-200°

Svon

pH

Schmelzbereich

nm

225

247,

Maxima

==

=Standard

wie

1cm

36)

3ca.

=(E^°

nm

225

248,

Maxima

spektrum

Absorptions¬

==

==

Schwefels

des

Nachweis

==

==

Dipropylamin

von

Nachweis

__

==

Benzoesäure

von

Nachweis

Ph.Helv.VI

Vorschlag-

III

Handelsmuster

II

Handelsmuster

I

Handelsmuster

XVI

USP

Brit.Ph.1963

Probenecidum

Untersuchungsresultate

und

Prufungsvorschriften

der

Zusammenstellung

8Tabelle

- 74 -

Probenecidum

(Probenec.)

Probenecid Probénécide Probenecido

0°/C3H7

S-N

Ci3H1904NS Mol.Gew. 285,4

N-(Dipropyl-4-sulfamyl)-benzoesäure mit einem Gehalt von mindestens 99,0

(99,0-101,0) % C^HtgC^NS, bezogen auf die getrocknete Substanz.

Prüfung

Stammlösung (S): 1,0 g wird in 50 ml Wasser 1 Minute lang gekocht, erkalten

gelassen und filtriert. Das Filtrat, das farblos sein muss, dient als S für die

Prüfungen 7 und 9-11.

1. Sinnenprüfung : Weisses, geruchloses und schwach bitter schmeckendes

Pulver.

2. Nachweis des Benzoesäureesters: 50 mg werden mit 0,2 g Kalciumcarbonat

R gekocht und nach Abklingen der Kohlendioxidentwicklung filtriert. Das Filtrat

gibt mit 5 Tropfen Eisen(lIl)-chlorid RS einen fleischfarbenen Niederschlag.

3. Nachweis des Dipropylaminrestes: 50 mg werden mit 0,2 g Natriumhydro¬

xid R vermischt und in einem Glühröhrchen erhitzt. Die Dämpfe bläuen rotes,

befeuchtetes Lackmuspapier.

4. Nachweis von Schwefel: 50 mg werden mit 0,4 g wasserfreiem Natrium-

carbonat ohne zu glühen bis zur Verkohlung erhitzt. Nach dem Erkalten wird

der Rückstand in 3 ml Wasser aufgenommen, mit 5 Tropfen Bleiazetat RS ver¬

setzt und mit Salzsäure 7% RS angesäuert. Nach dem Abklingen der Kohlen¬

dioxidentwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-Formaldehyd RS

befeuchteten Filtrierpapier bedeckt und in ein Wasserbad gestellt. Das Filtrier¬

papier färbt sich blau oder blauviolett.

- 75 -

5. Absorptionsspektrum: Eine ca. 0,001proz. äthanolische Lösung zeigt

Maxima bei 247 und 225 ran mit dem molaren Extinktionsverhältnis 1,05.



8. Schwefelsäureprobe : 0,1 g darf auch nach dem Erwärmen im Wasserbad

keine stärkere Färbung bewirken, als Farbvergleichslösung G4.


entsprechen.

10. Chlorid: 3 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a I ent¬

sprechen.

11. Sulfat: 3 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a II ent¬

sprechen.

12. Wassergehalt: Höchstens 0,5%, bestimmt mit 1 g (Trockenschrank).

13. Verbrennungsrückstand: Höchstens 0,1%, bestimmt mit 0,5g.

14. Gehalt: 0,5 g getrocknete Substanz (genau gewogen) werden in 50 ml

Äthanol 94% RS gelöst und unter Verwendung von 3 Tropfen Phenolphthalein

RS mit 0,1 N Natriumhydroxid bis zur Rosafärbung titriert.

1 ml 0,1 N NaOH entspricht 28,54 mg CuH1904NS

Aufbewahrung



Tagesdosis = 500 mg - 2,0 g

Löslichkeit: Unlöslich in Wasser, löslich in 25 T. Äthanol 94%, 12 T Azeton,

in verdünnten Alkalien; unlöslich in Mineralsäuren.

R R R RMarkennamen: Benemid

,Perdurine

,Probeeid

,Probenzen

.

- 76 -

3.1.6 Sulfamethizolum PCI

5-Sulfanilamino-2-methyl-1,3,4-thiadiazol

oN N

/T\ » II II\=/& ^S^

C9H10O2N4S2 Mol.Gew. 270,3

Spezialpräparate

RR RLucosil (Lundbeck), Rufol (Debat France), Thiosulfil (Ayerst), Uroluco-

sil (Lundbeck).


NNR (1957), Ph.Nord. (Dan.) 1964, Analysmetoder XVI (1946), NF XI 1960,

Debat (Paris).

Herstellung

a) Man kondensiert p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlorid (I) mit Acetaldehyd-

thiosemicarbazon (II) in Pyridin gelöst (24). Das Zwischenprodukt (III) oxy¬

diert man mit Kalziumferricyanid und erhält dadurch im alkalischen Milieu

den Ringschluss. Durch Azetylabspaltung mit Essigsäure wird Sulfamethizol

gewonnen.

- 77 -

CH3-C-NH

O

/ Vs-Cl + H2N-C^ VÇ-CH3•*"%

o

\H

SH

CH. -C-NH-f >S-NH—H.

Erhitzen

N N

II

,CH, + HCl

III

SH ^H

1. Oxydation2. Desazetylierung

NH2-T VS-NH.

N N

-CH3 + CH3COOH

IV

b) 2-Methyl-5-amino-1,3,4-thiadiazin (V) wird mit p-Acetylamino-benzol-

sulfonsäurechlorid (I) kondensiert und das Reaktionsprodukt mit Salzsäure

verseift (33).

N N

CH3-C-NH^A-Lci + NH.-^ JLCH,

NH;/ V|.NH-

N N

•CK,

IV

- 78 -


Ausgangsstoffe, Essigsäure, Salzsäure, Alkalien.


Nachweis der Sulfogruppe: Nur die Analysmetoder XVI (1946) fordern auch

diesen Nachweis durch Schwärzung von Bleiacetatpapier. Die im Suppl.III der

Ph.Helv.V bei den Sulfonamiden geforderte Reaktion ist auch bei Sulfamethizol

durchführbar, doch verzichten wir auf diese Reaktion zu Gunsten von spezifi¬

scheren.

Nachweis des Thiadiazolringes: Mit Eisen(lü)-sulfat oder Kupfersulfat, wie

sie die Ph.Nord.1964 (Dan.), NF 1960 und Analysmetoder XVI (1946) verwen¬

den, soll der heterocyclische Ring nachgewiesen werden. Nach ENGLER (10)

sind diese Farbreaküonen stark pH-abhängig und unspezifisch. Bei gleichen

Versuchsbedingungen erhielten wir mit allen Handelsmustern von Sulfa¬

methizol gelb-grüne Niederschläge mit Kupfersulfat RS, welche beim Stehen¬

lassen die Farbe nicht ändern; mit Eisensulfat RS dagegen erhielten wir keinen

deutlichen Unterschied gegenüber dem schon an sich gefärbten Reagenzgemisch.

Wir schlagen deshalb die Kupfersulfat-Reaklion vor.

ReinheitsPrüfungen

Freie Säure: Im Suppl.III der Ph.Helv.V wird bei Sulfamerazinum und Sulfa-

diazinum die freie Säure gegen Methylorange titriert, mit der Begründung

nur die sauren Verunreinigungen und nicht auch die Acidrlät des Sulfonamids

zu erfassen wie bei der Titration gegen Phenolphthalein. Da aber im ersten

Fall nur maximal 0,05 ml 0,1 N Natriumhydroxid verbraucht werden dürfen,

scheint uns die Einhaltung der obigen Forderung auf Kosten der Genauigkeit

zu gehen.

Wir schlagen vor, nur die Reaktion (pH) zu bestimmen.

Lösungsverhalten: Sulfamethizol ist als Natriumsalz löslich; die gelblichen

Pulver zeigten in Natriumhydroxid zum Teil starke Verfärbungen, welche

durch Aufbewahrung am Licht entstehen.

Arsen: Die Notwendigkeit dieser Prüfung wird heute oft in Frage gestellt.

Der Kommentar des 3.Nachtrags zum DAB 6 schliesst bei Sulfanilamid ein

Arsenvorkommen aus, doch scheint uns bei Verwendung technischer Säuren

die Verunreinigung durch Arsen möglich zu sein.

- 79 -

Gehaltsbestimmung

1. Bromometne. Die Firma Debat bestimmt den Gehalt von Sulfamethizol

bromometrisch nach folgender Vorschrift

"Ca 0 6g getrockneter Substanz werden in einem 100 ml Mess¬

kolben in 20 ml Salzsaure 5% RS gelost und mit Wasser bis zur

Marke ergänzt. 10,0 ml werden in einen Erlenmeyerkolben mit

Glasstopfen gegeben und mit Natriumhydroxid 7% RS bis zur Blau¬

färbung von Lackmuspapier alkalisch gemacht Nach Zugabe von

20,0 ml 0,1 N Bromid-Bromat, 30 ml Wasser und 10 ml Salz¬

saure 37% RS wird im Dunkeln 2 Stunden stehen gelassen. Dann

werden 10 ml Kaliumjodid 10% RS zugefugt, mit Wasser auf ca

350 ml verdünnt und das freiwerdende Jod mit 0,1 N Natrium-

thiosulfat titriert"

1 ml 0,1 N KBrGj entspricht 45,04 mg CgHI0O2N4S2

Nach dieser Vorschrift erhielten wir zu tiefe Resultate mit starken

Schwankungen. Diese können auch durch Änderung der Bromierungszeit

(bis 6 Stunden) nicht genügend verbessert werden

2. Acidimetrische Bestimmung. Ph.Nord.1964 (Dan ) bestimmt direkt alka¬

limetrisch gegen Thymolblau wie folgt

"Ca. 125 mg werden durch Erwarmen in 10 ml Äthanol 94% ge¬lost nach Abkühlen und Zufügen von 10 ml Wasser wird mit

0,1 N Natriumhydroxid unter Zusatz von 5 Tropfen ThymolblauRS titriert"

Fur das Handelsmuster III erhielten wir einen Durchschnitt von 100 1%

Der Farbumschlag ist aber nicht sehr deutlich wodurch die beobachteten

Schwankungen bedingt sein können

Der Analysmetoder XVI 1946 bestimmt indirekt alkalimetrisch gegen Phenol¬

phthalein Diese Vorschrift die wir auch fur unsere Pharmakopoe vor¬

schlagen (siehe S 84) ergab uns folgende Werte

Handelsmuster

I II III

Mittelwerte 99 45% 99 75% 100 17%

Der Umschlagspunkt ist sehr deutlich und auch die Herstellung der Losung

rascher als die alkoholische Durch feiner kalibrierte Büretten können

noch genauere Resultate erhalten werden

IV

100 17%

- 80 -

3. Wasserfreie Titration: Siehe Carbutamidum S. 35.

1 ml 0,1 N LiOCH3 entspricht 27,03 mg Sulfamethizol

Für das Handelsmuster III erhielten wir einen Durchschnitt von 100,2%.

4. Argentometrie : Zu Vergleichszwecken haben wir auch die in der Ph.Helv.V

übliche Silbernitratmethode (siehe Carbutamidum S.36) durchgeführt. Va¬

riierende Mengen Salpetersäure 12 % RS von 4,0-4,8 ml ergaben zu stark

streuende Werte von 94,04-102,69%.

Anwendung

Als Chemotherapeuticum; der guten Löslichkeit wegen speziell bei Infektionen

der Harnwege verwendet.

- 81 -

Tabelle 9

Übersicht verschiedener Prüfungsvorschriften

Sulfamethizolum Ph.Nord.

1964

AnalysmetoderXVI 1946

NF XI

1960

VorschlagPh.Helv.VI

Nachweis der primä¬ren aromatischen

Aminogruppe

Schmelzbereich des

Acetylderivâtes 232-235° 241-245°

Nachweis des

Thiadiazolringes = =-

Schmelzbereich 208-212° 204-206° 207-211° 209-212°

pH von S 4,2 4,0-4,8

Lösungsverhalten 5 dg in

3 ml NaOH

5 dg in 3 ml

N NaOH

max. FVL G„

Acidität

5 dg

Methylorange-Methylrot +

max. 0,5 ml

0,1 N NaOH

Arsen - -

Schwermetalle - - 20 T/Mil. all

Chlorid - schw.Opales. 140 T/Mil. ai

Sulfat - 400 T/Mil. a II

Wassergehalt max. 1 % max. 0,5% max. 0,5%

Verbrennungs¬rückstand max. 0,1 % max. 0,2% max. 0,2%

Gehalt direkt acidi-

metrisch ge¬

gen Thymol-blau

99 - 101 %

indirekt acidi-

metrisch gegen

Phenolphthalein98,4-100,6%

Diazo-

tierungmind. 99 %

indirekt

acidime-

trisch ge¬

gen Phenol¬

phthalein99,0-100,5%

= bedeutet: den Anforderungen des Vorschlags entsprechend.


- 82 -

Tabelle 10

Zusammenstellung der Untersuchungsresultate

Sulfamethizolum Handels¬

muster

I

Handels¬

muster

II

Handels¬

muster

HI

Handels¬

muster

IV

VorschlagPh.Helv.VI

Sinnenprüfung - -

= —

_

Nachweis der

Aminogruppe = = = =_

Schmelzbereich des

Azetylderivates 242-244°

241-

242,5°

242-

244,5° 242-244° 241-245°

Nachweis des

Thiadiazolringes = = = = _

Schmelzbereich 210-211° 209-211° 211-212° 211-212° 209-212°

pH von S 4,4 4,4 4,6 4,4 4,2-4,8

Lösungsverhalten farblos FVL Gt farblos FVL G4 max.

FVL G4

Arsen - - - - -

Schwermetalle all all all all an

Chlorid ai ai ai ai a I

Sulfat all all all all all

Wassergehalt 0,48% 1,1 % 0,2% 0,2% max. 0,5%

Verbrennungs¬rückstand =

i= = max. 0,2%

Gehalt

acidimetrisch

98,9 %

100,01 %99,47%100,01 %

99,77%

100,01 %

100,01 %

100,5 %

100,01 %

100,01 %

100,5 %

99-100,5%

= bedeutet: den Anforderungen des Vorschlages entsprechend.


- 83 -

Sulfamethizolum (PCI)

(Sulfamethizol.)

Sulfamethizol Sulfamethizol Sulfametizolo

C9Hl0O2ISr^S2 Mol.Gew. 270,3

5-Sulfanilamino-2-methyl-1,3,4-thiadiazol mit einem Gehalt von mindestens

99,0 (99,0-100,5) % C9H10O2N4S2.

Prüfung

Stammlösung (S); 1,0 g wird in 50 ml Wasser während 1 Minute gekocht, er¬

kalten gelassen und filtriert. Das Filtrat dient als S für die Prüfungen 6 und

9-11.

1. Sjnnenprüfung: Farblose Kristalle oder weisses bis gelblich-weisses,

geruchloses Pulver von schwach bitterem Geschmack.

2. Nachweis der primären aromatischen Aminogruppe: 10 mg werden in

2 Tropfen Salzsäure 7 % RS gelöst und mit 1 ml Wasser verdünnt. Diese Lö¬

sung färbt sich auf Zusatz von 2 Tropfen Natriumnitrit RS gelb. Beim Zu-

tropfen von 2 ml p-Naphthol RS entsteht sofort ein orangefarbener Nieder¬

schlag, dann eine tiefrote Färbung.

3. Nachweis des Acetylderivates: 0,2 g werden mit 4 ml Eisessig R gekocht

bis die Substanz gelöst ist, dann mit 5 Tropfen Essigsäureanhydrid R einige

Minuten gekocht und abgekühlt. Durch Reiben an der Glaswand des Reagenzgla¬

ses bildet sich ein weisser Niederschlag, welcher abfiltriert mit Wasser ge¬

waschen und aus Äthanol 94% umkristallisiert wird. Schmelzbereich: 241-245°.

4. Nachweis des Thiadiazolringes: Ca. 50 mg werden in 5 ml Wasser aufge¬

schwemmt und tropfenweise Natriumhydroxid 7% RS zugefügt bis gerade voll¬

ständige Lösung eintritt. Beim Zugeben von 2 Tropfen Kupfersulfat RS ent¬

steht sofort ein gelbgrüner Niederschlag.

- 84 -



7. Lösungsverhalten: 0,5 g müssen sich in 3 ml 1 N Natriumhydroxid klar

lösen. Diese Lösung darf nicht stärker gefärbt sein als Farbvergleichslösung

G4.

8. Arsen: In 0,5 g darf kein Arsen nachweisbar sein.


genügen.

10. Chlorid: 10 ml S müssen den Anforderungen der Grenzreaktion a I genügen.



13. Verbrennungsrückstand: Höchstens 0,2% bestimmt mit 0,5 g.

14. Gehalt: Ca. 0,25 g getrocknete Substanz (genau gewogen) werden in

15,00 ml 0,1 N Natriumhydroxid gelöst. Nach Zugabe von 2 Tropfen Phenol¬

phthalein RS wird mit 0,1 N Salzsäure bis zur Entfärbung titriert.

1 ml 0,1 N NaOH entspricht 27,03 mg C9Hl0O2N4S2

Aufbewahrung


Antimikrobielle Behandlung von Lösungen

Trockenschrank 140°, nach Vortrocknung während 2 Stunden bei 103-105°.

Separandum


Tagesdosis = 2,0 - 3,0 g

Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 2000 T. kaltem, in 60 T. kochendem Wasser,

in 30 T. Äthanol 94%, 10 T. Azeton; schwer löslich in Äther und Chloroform;

löslich in Alkalien und Mineralsäuren.

Inkompatibilitäten: Schwermetallsalze (Fällungen).

Offizinelle Präparate: Compressi Sulfamethizoli 500 mg, Iniectabile Sulfa-

methizoli 40%.R RR R

Markennamen; Lucosil,Urolucosil

,Rufol

,Thiosulfil

.

- 85 -

3.2. Ausarbeitung von Prüfungsvorschriften fur einige Sulfonamid-

Tabletten

3.2.1. Allgemeines

Bisher galt nach Ph.Helv.VI die Richtlinie, dass die Zusammenstellung der

offizineilen Tabletten mit Bezug auf Art und Menge Hilfsstoffe vorgeschrieben

waren und entsprechend auf eine einlassliche Prüfung der Tabletten verzichtet

werden konnte. Bereits fur die Supplemente II und III und besonders fur die

Ph.Helv.VI wurde von diesem Grundsatz abgegangen, indem auf die Herstel¬

lungsvorschriften mit Angabe der Art und Menge der Hilfsstoffe verzichtet

wird, um dem Hersteller eine gewisse Bewegungsfreiheit bei der Tabletten¬

bereitung zu lassen. Damit erhält er die Möglichkeit, die physikalisch, che¬

misch und pharmakologisch geeigneten und zulässigen Hilfsstoffe selbst zu

wählen. Um aber die von der Pharmakopoe vorgeschriebene Gehaltsbestimmung

abzusichern, war es notwendig, die folgende Vorschrift in die Allgemeinen Be¬

stimmungen aufzunehmen:

"Zur Herstellung der offizinellen Arzneipräparate dürfen keine

Hilfsstoffe und Hilfsstoffmengen verwendet werden, welche die

vorgeschriebene Gehaltsbestimmung stören".

Diese Vorschrift hat zur Folge, dass die Ausarbeitung der Prufungsvorschrif¬

ten, vor allem der Gehaltsbestimmung, nicht Rucksicht zu nehmen braucht

auf die grosse Zahl der verwendbaren Hilfsstoffe.

3.2.2. Aufbau dor Prufungsvorschriften fur Tabletten

Diese Prufungsvorschriften beschranken sich nach den Richtlinien zur Aus¬

arbeitung der Ph.Helv.VI auf folgende Punkte:

1. Sinnenprufun» Farbe, Geruch und Geschmack.

2. Nachweis der Arzneistoffe

a) Durch Abtrennung der reinen Substanz und Bestimmung ihres

Schmelzbereiches,

b) durch Nachweis mit den in der betreffenden Monographie vorgeschrie¬benen Identitätsreaktionen.

3. Gehalt an deklariertem Arzneistoff.

- 86 -

Entsprechend den Vorschriften der Allgemeinen Monographie "Compressi"

müssen samtliche von uns bearbeiteten Präparate auch geprüft werden auf

1. Dosierungsgenauigkeit des Gewichtes,

2. Zerfallbarkeit.

3.2.3. Allgemeine Bemerkungen zu den einzelnen Prufungsabschnitten

1. Nachweis der Arzneistoffe

Um den Arzneistoff möglichst rein isolieren zu können, bemuhten wir

uns vorerst die wichtigsten und am meisten gebrauchten, bei der Extrak¬

tion loslichen Hilfsstoffe abzutrennen

Die allgemein gebräuchlichen Tablettenhilfsstoffe zeigen folgendes

Losungsverhalten.

Unlöslich in Wasser Agar, kolloides Aluminiumhydroxid, Kalziumstearat,

Fette, kolloide Kieselsaure Magnesiumstearat (4%), Magnesiumtrisilikat,

Paraffinole, Starke (10-25%) (Amylopektm), Stearinsaure (4%), Talk,

Tragant (60-70% unlöslich), Trikalziumphosphat.

Löslich in Wasser. Alginate, Dextrin (5%), Glukose, Glycerin, Laktose

(10-25%), Mannitol, Methylcellulose, Pektin, Polyathylenglykole,

Saccharose (10%), Tragant (0,5%) (30-40% loslich)

In heissem Wasser. Agar, Gelatine, Gummi arabicum, (4%), Starke (10-25%)

(Amylose).

Löslich in organischen Losungsmitteln Fette (Äther, Chloroform, Petrol-

ather), Paraffinole (Äther, Chloroform, Petrolather, Fette Öle), Stearin¬

saure (Azeton, Benzol, Chloroform, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkoh¬

lenstoff).

Bei den in Chloroform schwer löslichen Arzneistoffen verreiben wir die

Tabletten und extrahieren mit diesem Losungsmittel um Glyzerin, Paraffin

Stearinsaure und andere chloroformlosliche Hilfsstoffe zu beseitigen Bei

den Tolbutamidtabletten wurde auf diese Vorbehandlung verzichtet, weil

Tolbutamid zu gut chloroformloslich 1st

Die Zahlen in Klammern geben den in Tabletten verwendeten höchsten

Prozentgehalt an.

- 87 -

Zur Extraktion der Sulfonamide benutzen wir Salzsaure 7% RS, wenn

4-Amino-benzol-Denvate die Bildung wasserlöslicher Hydrochloride ge¬

statteten. Diese Methode hat den Vorteil, dass die aus Stearaten frei ge¬

setzte Stearinsaure nicht mitextrahiert wird. Sulfonamide (Probenecid

und Tolbutamid), welche keine Hydrochloride bilden, wurden mit Ammo¬

niak in Ammoniumsalze übergeführt und gelangten so in die wassrige Phase.

Aus den wassrigen Auszügen fällten wir die Sulfonamide durch Neutralisa¬

tion mit Ammoniak, Ammoniumazetat resp. mit Salzsaure 7% RS. Durch

halbstündiges Stehenlassen an einem kühlen Ort forderten wir die Kristal¬

lisation, wuschen mit wenig kaltem Wasser aus und trockneten die erhalte¬

nen Kristalle je nach Sulfonamid im Trockenschrank oder im Vakuumex-

sikkator (Phosphorpentoxid).

Im Vergleich zu den Vorschriften der USP XVI welche die Tabletten

direkt mit Chloroform und der Brit.Ph.1963, welche mit Azeton extra¬

hieren, erhalten wir wie folgender Vergleich der Schmelzbereiche der

isolierten Sulfonamide zeigt, durch Fallen reinere Substanzen.

.Schmelzbereich des

°- isolierten Tolbutamids

mit Chloroform 126-127°

aus Azeton 126-127°

durch Fallen 127-128,5°

Die aus Tabletten zu 500 mg Arzneistoff isolierte Menge Reinsubstanz

betrug bei

Acetazolamid 190 mg

Carbutamid 211 mg

Probenecid 154 mg

Tolbutamid 342 mg

und reichte somit gut aus zur Durchfuhrung der m den Monographien vor¬

geschriebenen Identitatsreaktionen.

2. Gehaltsbestimmung

Wir hielten uns an die Richtlinie, fur die Gehaltsbestimmung der Tabletten

möglichst die Bestimmungsmethode zu verwenden, welche in der Mono¬

graphie des betreffenden Sulfonamids vorgeschrieben ist. Dank der allge¬

meinen Ph.-Vorschrift, dass bei den Tabletten verwendete Hilfsstoffe die

offizineile Gehaltsbestimmungsmethode nicht stören und abfälschen dürfen,

konnten wir auf die mühevolle, kaum zu bewältigende Aufgabe verzichten,

den Einfluss sämtlicher Hilfsstoffe auf die Gehaltsbestimmung zu überprü¬

fen. Immerhin sei im folgenden auf die Möglichkeit einer Beeinflussung der

wichtigsten Bestimmungsverfahren für Sulfonamide durch die hauptsächlich¬

sten Hilfsstoffe hingewiesen.

Extraktion des Wirkstoffes mit Azeton und gravimetrische Bestimmung:

Folgende Gründe veranlassten uns diese Bestimmung nicht weiter zu

prüfen. Die isolierte Reinsubstanz ist gelblich und ihr Schmelzbereich

liegt ca. 2° tiefer als jener der Reinsubstanz. Azeton extrahiert zum Teil

auch Hilfsstoffe.

Sulfadimidin-Tabletten ergaben:

gravimetrischTitration

des Rückstandes

99,0% 95,3%100,2% 96,4%100,9% 97,6%

Bromometrie: MIRIMANOFF (26) zeigte den Einfluss von Glukose, Laktose,

Magnesiumstearat und Natriumbenzoat. Er eliminierte die Laktose bei

Compressi Sulfaguanidini mittels Pyridin. Nach CONWAY (8) werden aber

die Hilfsstoffe in einem Essigsäuremilieu von 50-70% nicht oxydiert. Auch

wir konnten feststellen, dass 300-500 mg Laktose kein Brom verbrauchen.

So kann die unangenehme und umständliche Ausschüttelung umgangen wer¬

den.

Acidimetrische Methode: Diese ist unseres Erachtens für Tablettenbe¬

stimmung geeignet, weil praktisch keine sauer reagierenden Stoffe als

Hilfsstoffe verwendet werden. MIRIMANOFF (26) gibt zwar Stearinsäure

(max. 4%) und Benzoesäure (1-2%) an, doch wurden sie in keiner Firmen-

Deklaration für von uns untersuchte Sulfonamid-Tabletten angeführt.

10 mg Stearinsäure (ca. 1,5%) verbrauchen 0,1-0,15 ml 0,1 N Natrium¬

hydroxid, bei sehr starkem Schütteln 0,2 ml, was bei den Sulfonamid-

Tabletten einen Fehler von nur 0,5-1% ausmachen würde.

- 89 -

Wasserfreie Titration:

Von Basen: Laktose, Stärke und Stearinsäure stören nicht, wohl aber

Polyäthylenglykol, welches ev. mit Chloroform abgetrennt werden kann.

Von Säuren: Nach FABER (11) bewirken Zucker und Gelatine keine, Talk

und Starke nur sehr kleine Fehler. 5 mg Magnesiumstearat sollen 0,05 ml

0,1 N Lithiummethylat verbrauchen. VESPE und FRITZ (41) befürworten

diese Bestimmung fur Tabletten, weil im allgemeinen keine Säuren als

Hilfsstoffe verwendet werden. Auch fur Magnesiumstearat fanden sie nur

einen zu vernachlässigenden Fehler. 0,5 g MagnesiumtrisiJikat und Kaolin

verbrauchen 0,2 ml 0,1 N Lithiummethylat. Alizaringelb eignet sich nicht

gut als Indikator, weil es mit Kalzium und Stearaten inkompatibel ist.

Argentometrie: Stearinsaure und deren Salze stören, können aber leicht

als Bariumsalze eliminiert werden, wie dies bei den Compressi Sulfa-

dimidmi Ph.Helv.V vorgeschrieben ist.

Spektrophotometrische Methode. Diese Bestimmung ist sehr spezifisch,

hat aber den Nachteil des relativ grossen Fehlers (1-3%). Die üblichen

Tablettenhilfsstoffe stören nicht, da sie keine Absorption im UV be¬

sitzen. Da die Aufschwemmung filtriert wird, ist auch die Beeinflussung

durch Lichtstreuung ausgeschlossen.

Die verschiedenen Pharmakopoen schreiben die m Tabelle 1 1 aufgeführ¬

ten Bestimmungsverfahren und Gehaltslimiten vor.

- 90 -

Tabelle 11

Übersicht der Pharmakopöevorschriften

Compressi USP XVI Brit.Ph.

1963

Ph.Nord.

(Dan.) 1964VorschlagPh.Helv.VI

Carbutamidi

500 mg

- - - acidimetr.

95,0-105,0%

Tolbutamidi

500 mg

spektrophot.

95,0-105,0%Kjeldahl92,5-107,5%

- acidimetr.

95,0-105,0%

Acetazolamidi

250 mg

polarograph.92,5-107,5%

spektrophot.92,5-107,5%

- spektrophot.92,0-108,0%

Probenecidi

500 mg



- wasserfrei

95,0-105,0%

Sulfamethizoli

500 mg

- diazometr.

95,0-105,0%acidimetr.

90,0-1 10,0%acidimetr.

95,0-105,0%

Trisulfonamidi

500 mg

diazometr.

95,0-105,0%

diazometr.

95,0-105,0%gravimetr.

103,0-

106,0%

argentometr.96,0-105,0%

Am nützlichsten erschien uns bei der Ausarbeitung der Methode zur Ge¬

haltsbestimmung Muster des betreffenden Sulfonamids mit den mutmasslich

störenden Hilfsstoffen herzustellen und dieses Gemisch analytisch nach der

in der Monographie des Arzneistoffes vorgeschriebenen Methode zu über¬

prüfen. Ergibt diese Untersuchung gute Resultale, so kann auf die Über¬

prüfung weiterer Methoden verzichtet werden. Anderseits wurde angestrebt,

die Gehaltsbestimmung ohne Abtrennung der Hilfsstoffe aus dem Tabletten¬

pulver durchzuführen, weil die Extraktion und Fällung der Sulfonamide die

Methode kompliziert und zudem neue Fehlermöglichkeiten mit sich bringt.

3. Gehaltsforderung

Als Untersuchungsmuster werden 20 Tabletten gesamthaft genau gewogen,

fein pulverisiert und gut durchgemischt. Von dieser Durchschnittsprobe

wird die in den einzelnen Artikeln jeweils vorgeschriebene Menge genau

gewogen und zur Gehaltsbestimmung verwendet. Auf diese Weise wird so¬

mit der Durchschnittswert von 20 Tabletten ermittelt. Aus diesem Grunde

lässt sich eine Gehaltsforderung mit 95,0-105,0% des deklarierten Arz¬

neistoffes rechtfertigen.

- 91 -

3.2.4. Prüfungsvorschriften der einzelnen Sulfonamid-Tabletten

3.2.4.1 Compressi Carbutamidi 500 mg

A) Hilfs stoffdeklaration der Handelsmuster

Hilfsstoffe Handelsmuster

I II III IV

Agar +

Gelatine + +

Glycerin +

Magnesiumstearat + + + +

Natriumlaurylsulfat +

Paraffinöle +

Stärke + + + +

Talk + + + +

B) Untersuchte Bestimmungsmethoden

Wir untersuchten die folgenden, schon bei der Reinsubstanz geprüften

Bestimmungsmethoden: Bromometrie, Acidimétrie, Wasserfreie Titra¬

tion, Argentometrie und zwar ohne Isolierung des Wirkstoffes nach den

bei Carbutamidum (siehe S. 33-36) aufgeführten Vorschriften. Bei der

argentometrischen Bestimmung wurden die Stéarate mit Bariumsulfat

nach der bei "Compressi Sulfadimidini" Ph.Helv.V Suppl. III gegebenen

Vorschrift eliminiert.

C) Vorbereitung des Bestimmungsmaterials

20 Tabletten wurden zur Ermittlung der Dosierungsgenauigkeit des Ge¬

wichtes einzeln und gesamthaft gewogen, fein gepulvert und gut durch¬

mischt.

D) Resultate

Dosierungsgenauigkeit des Gewichts

Handelsmuster

I II III IV

srel 0,30 0,30 0,50 0,55

- 92 -

Die nach MÜNZEL, BÜCHI und SCHULTZ (28) berechneten srel genügen der

von SANDELL (32) für Tabletten aufgestellten Forderung von srel 4,5. Auch

die Vorschrift der Ph.Helv.VI, dass keine von 30 Tabletten mehr als 10%

vom Sollgewicht abweichen dürfe, war erfüllt.

Gehaltsbestimmung

Handelsmuster III

bromometrisch acidimetrisch wasserfreie argentometrisch

Mittel¬

werte

Titration

98,40% 98,66% 99,72% 94,30%98,05 99,23 99,48 97,98

98,26 99,55 99,00 95,80

98,20 99,17 99,70 95,54

98,20 99,13 99,42 96,24

99,30 100,40 96,50

98,90

98,88

98,86

98,89

98,22% 99,06% 99,60% 96,06%

Acidimetrische Methode nach Vorschlag für "Compressi Carbutamidi 500 mg".

Handelsmuster

Mittelwerte 99,0%

II

98,78%

Die bromometrische Methode ergab nach der Vorschrift für "Sulfaguanidinum"

Ph.Helv.V (siehe S. 33) zu hohe Werte von 105%.

Die argentometrische Methode ergab auch bei Verwendung von Reinsübstanz

und Zusatz verschiedener Hilfsstoffe zu tiefe Werte.

Die spektrophotometrische Bestimmung nach Extraktion von Carbutamid be¬

schrieben VITALI und PANCRAZIO (42). Gemessen wird in Äthanol bei

269 ran (E, = 705 + 20) mit einem Fehler von+ 3%.

1cm

Die kolorimetrische Bestimmung lehnen obige Autoren als unbefriedigend ab.

- 93 -

E) Beurteilung und Wahl der Methode

Die beiden acidimetrischen Methoden eignen sich am besten. Auch die

bromometrische Bestimmung gibt gute Resultate, doch braucht es längere

Zeit, den Wirkstoff aus der Tablettenmasse herauszulösen.

Wir schlagen die acidimetrische Methode ohne Eliminierung der Hilfs¬

stoffe als Pharmakopöemethode vor. Der Zusatz von sauerreagierenden

Hilfsstoffen wird durch die Wahl dieser Bestimmungsmethode unzulässig,

da er das Resultat beeinflusst.

Die statistische Auswertung und Beurteilung der acidimetrischen Be¬

stimmungsmethode für Tabletten ist auf S. 23 aufgeführt.

- 94 -

Compressi Carbutamidi 500 mg

Carbutamidtabletten 500 mg Comprimes de carbutamide

à 500 mg

Compresse di carbutamide a 500 mg

Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 (0,475-0,525) g Carbutamid (CUH17Q3N3S).

Prüfung

1. Herstellung des Tablettenpulvers: 20 Tabletten werden gesamthaft genau ge¬

wogen, fein gepulvert und gut durchmischt.

2. Sinnenprüfung: Weisse oder höchstens schwach gelbliche geruchlose, fast

geschmacklose Tabletten.

3. Nachweis von Carbutamid:

a) Eine ca. 0,5 g Carbutamid entsprechende Menge Tablettenpulver wird mit

5 ml Chloroform R verrieben und filtriert. Der Rückstand wird mit wei¬

teren 5 ml Chloroform R gewaschen und das Filtrat verworfen. Dann wird

der Rückstand mit 1 0 ml Salzsäure 7% RS verrührt und die durch Filtra¬

tion gewonnene Lösung mit 3 g Ammonazetat R in 3 ml Wasser versetzt

und eine halbe Stunde an einem kühlen Ort stehen gelassen. Der entstan¬

dene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen

und über Phosphorpentoxid im Vakuumexsikkator getrocknet.

Schmelzbereich: 136-140°.

b) Der Niederschlag muss die in der Monographie "Carbutamidum" vorge¬

schriebenen Identitätsreaktionen zeigen.

4. Gehalt: Eine ca. 0,5 g Carbutamid entsprechende Menge Tablettenpulver

(genau gewogen) wird 2 Minuten lang mit 30 ml Methanol R umgeschwenkt

und dann mit 20 ml ausgekochtem Wasser versetzt. Nach Zusatz von 3 Tropfen

Phenolphthalein RS wird mit 0,1 N Natriumhydroxid bis zur eben auftretenden

Rotviolettfärbung titriert. Nach Zugabe von weiteren 30 ml ausgekochtem Was¬

ser wird bis zur bleibenden Rotviolettfärbung titriert.

1 ml 0,1 N NaOH entspricht 27,1 3 mg CuH1703N3S

Aufbewahrung


S eparandum

Gebrauchsdosen: Tagesdosis = 1-3 Tabletten

- 95 -

3.2.4.2 Compressi Tolbutamidi 500 mg

A) Hilfsstoffdeklaration der Handelsmuster

HilfsstoffeHandelsmuster

I II III

Agar +

Aerosil 0,3%

Magnesiumstearat + 0,3% 1%

Natriumlaurylsulfat +

Stärke + 23,3% 25%

Talk + 1,5% 3,5%

Untersuchte Bestimmur.igsmethoden

Wir untersuchten die acidimetrische Methode (Vorschlag Compressi

Tolbutamidi 500 mg, siehe S. 97 ) die wasserfreie Titration (siehe

Carbutamidum S. 35) und die spektrophotometrische Bestimmung nach

dem First USP XVI Supplement 1962 ohne und mit Ausschüttelung.



wichtes einzeln und gesamthaft gewogen, fein gepulvert und gut durch¬

mischt.

D) Resultate


Handelsmuster

I II III

srel 1,3 0,58 0,72

Die nach MÜNZEL, BÜCHI und SCHULZ (28) berechneten srel genügen

der von SANDELL (32) für Tabletten aufgestellten Forderung von srel 4,5.

Auch die Forderung der Ph.Helv.VI, dass keine von 30 Tabletten mehr als

10% vom Sollgewicht abweichen dürfen, war erfüllt.

- 96 -

acidimetrisch

99,02%99,34

99,75

98,82

98,81

Mittelwerte 99,15%

99,60%99,20

101,23

100,42

101,53

100,55

100,73

102,00

100,59

Gehaltsbestimmung

Handelsmuster I

wasserfreie

Titration

99,66%

spektrophoto-metrisch

95,45%96,05

Mittelwerte 100,65%

95,75%

Handelsmuster II

100,46% 98,70%101,82 103,50

101,82 103,90

101,84 103,32

101,80 102,17

101,00

101,20

101,42% 102,32%


Alle Methoden eignen sich, doch ist die acidimetrische weitaus die ein¬

fachste und zeigt kleine Fehler. Bei der spektrophotometrischen Bestim¬

mung erhielten wir ohne und mit Ausschütteln die gleichen Werte mit

dem Maximum bei 264 nm.

Wir schlagen die acidimetrische Methode ohne Eliminierung der Hilfs¬

stoffe als Pharmakopöemethode vor. Der Zusatz von sauerreagierenden

Hilfsstoffen bei der Tablettenherstellung ist demzufolge unzulässig, da

er das Resultat beeinflusst.

- 97 -

Compressi Tolbutamidi 500 mg

Tolbutamidtabletten 500 mg Comprimas de tolbutamide

à 500 mg

Compresse di tolbutamide a 500 mg

Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 (0,475-0,525) g (Tolbutamid (C12H1803N2S).

Prüfung

1. Herstellung des Tablettenpulvers: 20 Tabletten werden gesamthaft genau

gewogen, fein gepulvert und gut durchmischt.

2. Sinnenprüfung: Weisse geruchlose und geschmacklose Tabletten.

3. Nachweis von Tolbutamid:

a) Eine ca. 0,5 g Tolbutamid entsprechende Menge Tablettenpulver wird

2 Minuten lang mit 10 ml Ammoniak 3 % RS umgeschwenkt und dann filtriert.

Das Filtrat wird mit 10 ml Essigsäure 12 % RS versetzt und wahrend einer

halben Stunde an einem kühlen Orte stehen gelassen. Der entstandene Nie¬

derschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und bei

103-105° getrocknet: Schmelzbereich: 126-130°

b) Der Niederschlag muss die in der Monographie "Tolbutamidum" vorge¬


4. Gehalt: Eine ca. 500 mg Tolbutamid entsprechende Menge Tablettenpulver

(genau gewogen) wird 2 Minuten lang mit 30 ml Methanol R umgeschwenkt und

mit 20 ml ausgekochtem Wasser versetzt. Nach Zusatz von 3 Tropfen Phenol¬

phthalein RS wird bis zur eben eintretenden Rotviolettfärbung titriert. Nach

Zugabe von weiteren 30 ml ausgekochtem Wasser wird bis zur bleibenden

Rotviolettfärbung titriert.

1 ml 0,1 N NaOH entspricht 27,04 mg C12H1803N2S

Aufbewahrung


Separandum

Gebrauchsdosen: Tagesdosis =1-3 Tabletten

- 98 -

3.2.4.3. Compressi Acetazolamidi 250 mg

A) Handelsmuster

Es war leider nur ein Handelsmuster ohne Deklaration erhältlich.


Wir überprüften die wasserfreie Titration wiederum mit verschiedenen

Indikatoren (siehe S. 64) und die spektrophotometrische Bestimmung nach

der Brit.Ph.1963.


Die vorhandenen 10 Tabletten wurden gesamthaft genau gewogen, fein ge¬

pulvert und gut durchmischt.

D) Gehaltsbestimmung


Azoviolett

100,73%100,25

100,88

98,59

Mittelwerte 100,11%

Handelsmuster

o-Nitroanilin

102,10%104,10

101,92

103,63

102,94%

Alizarin

99,57%101,14

100,41

101,20

103,11

101,09%

Spektrophotometrisch

103,26%, 100,44%, 104,99% Mittelwert 102,90%

E) Beurteilung und Wahl der Methoden

Beide untersuchten Methoden eignen sich gut. Wir schlagen die spektro¬

photometrische Bestimmung vor, weil sie spezifischer ist, doch ist sie

der grossen Verdünnung wegen bekanntlich weniger empfindlich. Der Zu¬

satz von Stoffen mit Absorption im UV bei 265 nm in salzsaurer Lösung ist

durch die Wahl dieser Methode unzulässig.

- 99 -

Compressi Acetazolamidi 250 mg

Acetazolamidtabletten 250 mg Comprimés de acetazolamide

à 250 mg

Compressi di acetazolamide a 250 mg

Tabletten mit einem Gehalt von 0,25 (0,23-0,27) g Acetazolamid (C4HeOiSaN4).

.Prüfung



2. Sinnenprüfung: Weisse, geruchlose, fast geschmacklose Tabletten.

3. Nachweis von Acetazolamid:

a) Eine ca. 0,5 g Acetazolamid entsprechende Menge Tablettenpulver wird

mit 5 ml Chloroform R verrieben, filtriert, der Rückstand nochmals mit

5 ml Chloroform R gewaschen und das Filtrat verworfen. Dann wird der

Rückstand 2 Minuten lang mit 10 ml Salzsäure 7 % RS umgeschwenkt, die

durch Filtration gewonnene Lösung mit 3 g Ammoniumazetat R in 3 ml

Wasser versetzt und eine halbe Stunde an einem kühlen Orte stehen ge¬

lassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem

Wasser gewaschen und bei 103-105° getrocknet. Schmelzbereich: 253-256°

(Zersetzung).

b) Der Niederschlag muss die in der Monographie "Acetazolamidum" vorge¬


4. Gehalt: Eine ca. 0,25 g Acetazolamid entsprechende Menge Tablettenpul¬

ver (genau gewogen) wird in einen Messkolben von 1000 ml Inhalt in 400 ml

siedendes Wasser gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten auf dem Wasser¬

bade erwärmt und nach dem Abkühlen bis zur Marke ergänzt und filtriert.

Die ersten 10 ml des Filtrates werden verworfen. 10,00 ml des Filtrates

werden in einen Messkolben von 250 ml Inhalt gegeben, welcher 25 ml 1 N

Salzsäure enthält und bis zur Marke ergänzt. Die Absorption wird bei 265 nm

1 °*

gemessen ( £ = 10246, E'

= 460,99).

- wo -

Aufbewahrung

In gut verschlossenem Behälter, unter Liehtschutz.

Separandum


- 101 -

3.2.4.4. Compressi Probenecidi 500 mg

A) Hilfsstoffdeklaration des Handelsmuster I

Kalziumstearat 1 %

Gelatine 3 %

Magnesiumcarbonat 9 %

Stärke 18 %


Da Probenecid Reinsubstanz sich sehr gut acidimetrisch bestimmen lässt,

versuchten wir den Wirkstoff mit Äthanol 94% zu extrahieren und im Fil¬

trat nach der Methode der Monographie (siehe S. 75) zu bestimmen. Eine

auftretende Opaleszenz verhinderte aber eine genaue Titration. Auch die

in der Monographie "Compressi Carbutamidi" (siehe S.94) vorgeschlagene

Methode ergab zu grosse Schwankungen. Dann prüften wir die wasserfreie

Titration potentiometrisch und unter Verwendung verschiedener Indikatoren.

Spektrophotometrisch bestimmten wir nach den Vorschriften der USP XVI

und der Brit.Ph. 196 3 nach Extraktion mit Äthanol; erstere vergleicht mit

1%einem Standard, die Brit.Ph. fordert bei 248 nm E,

'

= 332. Das Supple-1cm

ment der US XVI extrahiert mit Chloroform, schüttelt mit Natriumcarbo-

nat 1 "o RS aus und extrahiert Probeneeid aus dieser Lösung nach Ansäuern

wiederum mit Chloroform. Die Absorption wird bei 256 nm gemessen und

mit einem Standard verglichen.



wichts einzeln und gesamthaft genau gewogen, fein gepulvert und gut durch¬

mischt.

D) Resultate


Handelsmuster

I II

srel 0,43 1,8

Die nach MÜNZEL, BÜCHI und SCHULZ (28) berechneten srel genügen

der von SANDELL (32) für Tabletten aufgestellten Forderung von srei 4,5.

- 102 -

Auch die Forderung der Ph.Helv.VI, dass keine von 30 Tabletten mehr als

10% vom Sollgewicht abweichen dürfe, war erfüllt.

Gehaltsbestimmung


gegen o-Nitroanilin

Handelsmuster

I 99,41%, 103,05%, 103,86%, Mittelwert 102,11 %II 106,83%, 102,80%, 104,81% Mittelwert 104,81 %

gegen Alizaringelb R

Handelsmuster

I gibt FällungII 103,00%, 101,75%, 103,63%, 102,67% Mittelwert 103,68%

potentiometrisch

Handelsmuster II: 100,49 %

Spektrophotometrische Bestimmung nach USP XVI und Brit.Ph. 1963

Handelsmuster

I 98,90%, 95,53%, 97,41% Mittelwert 97,28 %

II 91,59%, 93,31%, 96,56% Mittelwert 9 3,82 %

nach First USP XVI Supplement 1962

Handelsmuster

I 83,96%, 84,42%, 88,60%, 93,17%, 86,39% Mittelwert 87,31 %

II 97,61%, 96,45% Mittelwert 95,06 %

Wurde einmal mehr mit Chloroform ausgeschüttelt, erhielten wir einen

um 1,18% höheren Gehalt.

Wir führten auch zwei Bestimmungen durch ohne Ausschüttelung, d.h.

durch Lösen des Wirkstoffes in Chloroform und Filtration und erhielten

Werte von 93,17 % und 94,41 %.

Da wir bei allen Bestimmungen in Chloroform das Maximum bei 254 nm

fanden, bestimmten wir obige Werte bei dieser Wellenlänge. Mit Rein¬

substanz fanden wir £= 9664, bzw. E,°

= 343.1cm

- 103 -


Beide Methoden streuen stark und befriedigen nicht ganz. Als Pharma-

kopöemethode schlagen wir die wasserfreie Titration vor, wodurch der

Zusatz von sauerreagierenden Stoffen unzulässig wird, da er das Resultat

beeinflusst.

Bei der wasserfreien Titration würde sich Alizaringelb R sehr gut eignen,

da sein Umschlag dem Wendepunkt am nächsten liegt, doch ist dieser Indi¬

kator mit Stearinsäure, Magnesiumstearat und Benzoesäure inkompatibel,

d.h. beim Titrieren wird der Farbstoff mit dem Niederschlag mitgerissen.

- 104 -

Compressi Probenecidi 500 mg

Probenecidtabletten 500 mg Comprimés de probénécide à 500 mg

Compresse di probenecido a 500 mg

Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 (0,475-0,525) g Probenecid (CuH1904NS).

Prüfung


gewogen, fein gepulfert und gut durchmischt.


3. Nachweis des Probeneeids:

a) Eine ca. 0,5 g Probenecid entsprechende Menge Tablettenpulver wird mit

5 ml Chloroform R verrieben, filtriert, der Rückstand nochmals mit 5 ml

Chloroform R gewaschen und das Filtrat verworfen. Dann wird der Rück¬

stand 2 Minuten lang mit 10 ml Ammoniak 3% RS verrieben, die durch Fil¬

tration gewonnene Lösung mit 10 ml Essigsäure 12% RS versetzt und eine

halbe Stunde an einem kühlen Ort stehen gelassen. Der entstandene Nieder¬

schlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und bei 10 3-105°

getrocknet. Schmelzbereich: 193-198°.

b) Der Niederschlag muss die in der Monographie "Probenecidum" beschrie¬

benen Identitätsreaktionen zeigen.

4. Gehalt: Eine ca. 0,3 g Probenecid entsprechende Menge Tablettenpulver

(genau gewogen) wird nach 5 Minuten langem Rühren nach den Allgemeinen

Bestimmungen der Ph.Helv.VI für wasserfreie Titration C, unter Verwendung

von 5 Tropfen o-Nitroanilin RS bis zum Farbumschlag von Grüngelb nach

Orangegelb titriert.

1 ml 0,1 N LiOCH3 entspricht 28,54 mg C13H1904NS

Aufbewahrung

In gut verschlossenem Behälter, unter Lichtschutz

Separandum


- 105 -

3.2.4.5. Compressi Sulfamethizoli 500 mg

A) Hilfs stoffdeklaration der Handelsmuster

Hilfsstoffe

Agar

Gelatine

Magnesiumstearat

Milchzucker

Stärke

Talk

Handelsmuster

I

2%

1%

8%

II

Handelsmuster I enthielt 100 mg Wirkstoff


Wir untersuchten die acidimetrische, wasserfreie und argentonaetrische

Bestimmung nach den Vorschriften der Reinsubstanz (siehe S. 79 ,35 ,36)

und die gravimetrische Methode nach der Extraktion von Sulfamethizol mit

Azeton.


20 Tabletten wurden gesamthaft gewogen, fein gepulvert und gut durch¬

mischt.

D) Gehaltsbestimmung

Gravimetrische Bestimmung

250 g Sulfa¬ 500 mg Sulfa¬

Handelsmuster methizol methizol

I II + Hilfsstoffe + Hilfsstoffe

93,83% 92,61 %

93,87 92,00

Acidimetrische Bestimmung

99,02% 96,54% 97,25% 100,30%99,42 97,31 99,79 100,10

96,99 97,54 98,31

96,58 95,98 98,17

99,31 100,20

96,58 98,35

Mittelwerte 98,03% 96,36% 98,67% 100,15%

- 106 -

Handelsmuster

I II

250 g Sulfa-

methizol

+ Hilfsstoffe

500 mg Sulfa-

methizol

+ Hilfsstoffe

Wasserfreie Bestimmung

Mittelwert

95,30%95,56

95,76

95,90

95,63%

Argentometrische Bestimmung

Mittelwert

Mittelwert

98,16%100,32

96,84

97,64

97,95%

98,24%98,80

99,60

100,42

99.26%

mit 1,5 ml Essigsäure 12 % RS

mit 2,2 ml Essigsäure 1 2 % RS


Wir schlagen die acidimetrische Methode als Pharmakopöebestimmung

vor, weil sie sehr einfach und rasch ist sowie der Bestimmungsmethode

der Reinsubstanz entspricht. Durch eine höhere Einwaage oder Verwendung

von 0,05 N Natriumhydroxid könnte der Fehler verkleinert werden. Je 4

Bestimmungen mit Hilfsstoffen ohne Wirkstoff [Vorschrift Debat und

Ph.Nord.1964 (Dan.)] sowie 100 mg Magnesiumstearat verbrauchten kein

Natriumhydroxid.

Der Zusatz von sauerreagierenden Stoffen ist durch die Wahl der acidime-

trischen Methode unzulässig, da er das Resultat beeinflusst. Auch die ar¬

gentometrische Methode eignet sich, doch ist sie umständlich.

- 107 -

Compressi Sulfamethizoli 500 mg

Sulfamethizoltabletten 500 mg Comprimés de sulfaméthizole à 500 mg

Compresse di sulfametizolo 500 mg

Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 (0,475-0,525) g Sulfamethizol (C9H10O2N4S2).

Prüfung




3. Nachweis von Sulfamelhizol:

a) Eine ca. 0,5 g Sulfamethizol entsprechende Menge Tablettenpulver wird mit

5 ml Chloroform R verrieben und filtriert. Der Rückstand wird nochmals

mit 5 ml Chloroform gewaschen und das Filtrat verworfen. Dann wird der

Rückstand in 10 ml Salzsäure 7 *o RS aufgenommen, und die durch Filtra-

lion gewonnene Lösung mit 3 g kristallisiertem Ammonazetat R in 3 ml

Wasser versetzt und während einer halben Stunde an einem kühlen Ort

siehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, sorgfältig

mil kaltem Wasser gewaschen und während einer Stunde bei 103-105° ge¬

trocknet. Schmelzbereich: 209-212°.

b) Der Niederschlag muss die bei Sulfamethizolum vorgeschriebenen Identi-

lälsreaktionen zeigen.

4. Gehall ; Eine ca. 250 mg Sulfamethizol enthaltende Menge Tablettenpulver

wird in 15.00 ml 0.1 N Natriumhydroxid 5 Minuten lang umgeschwenkt und mit

0,1 M Salzsäure unter Verwendung eines Tropfens Phenolphthalein bis zur

Entfärbung titriert.

1 ml 0,1 NaOH entspricht 27,03 mg CgHi0O2N,S2

Aufbewahrung


Separandum


- 108 -

0,12 0,18 0,26

0,17 0,27 0,44

0,26 0,40 0,49

3.2.4.6. Compressi Trisulfonamidici 500 mg

A) Handelsmuster

Es war leider nur ein Handelsmuster mit der Deklaration je 166 mg Sulfa-

diazin, Sulfamerazin und Sulfathiazol und ohne Hilfs Stoffdeklaration erhält¬

lich.

B) Nachweis von Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfathiazol

Wir versuchten die Auftrennung und den Nachweis der drei deklarierten

Sulfonamide mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie.

Es wurden verschiedene Laufmittel geprüft; einzig mit Ammoniak 3% RS

und n-Butanol R (20Vol. %\ 80Vol. %) konnte auch Sulfadiazin und Sulfa¬

merazin getrennt werden. Die Rf-Werte sind stark von der Klimatisie¬

rungsdauer abhängig:

0 Std. 16 Std. 21 Std.

Sulfadiazin

Sulfamerazin

Sulfathiazol

Zum Vergleich führen wir auch die Rf-Werte einiger anderer Sulfon¬

amide an:

Sulfamethizol

Carbutamid

Sulfadimidin

Sulfisomidin

Sulfaguanidin

Sulfanilamid

Die Trennung ist bei einer Klimatisierungsdauer von ca. 16 Stunden am

besten und genügt zum qualitativen Nachweis. Die Sichtbarmachung erfolgt

durch Diazotierung.

C) Gehaltsbestimmung

Argentometrie

Da alle drei Sulfonamide als Reinsubstanzen in der Ph.Helv.V argento-

metrisch bestimmt werden, lag es nahe, diese Methode für die Ermittlung

des Gesamtgehaltes der Tabletten an Sulfonamid zu verwenden. Die neu¬

trale Reaktion des Gemisches ist der Löslichkeit des Silbersalzes wegen

0,25 0,32 0,49

0,25 0,31 0,38

0,22 0,35 0,51

0,29 0,36 0,32

0,42 0,49 0,47

0,55 0,61 0,59

- 109 -

von Wichtigkeit. Bestimmungen nach Zusatz von 0,5 ml Essigsäure 12 % RS

ergaben einen Durchschnitt von 524,5 mg/Tablette, mit 0,3 ml einen sol¬

chen von 496,03 mg/Tablette. Mit dem untersuchten Handelsmuster erhiel¬

ten wir folgende Resultate: 495,76 mg495,76

494,76

497,84

Dünnschichtchromatographie und Spektrophotometrie

Wir versuchten die drei Sulfonamide dünnschicht-chromatographisch zu

trennen und nach Auskratzen kolorimetrisch zu bestimmen. Wir arbeiteten

nach folgender Vorschrift:

"Mit einer Aglaspritze (kleinste Einteilung 0,0002 ml) wurden 0,015 mg

des Sulfonamidgemisches 6mal, rechts und links dieser Startpunkte

gleiche Mengen Testsubstanzen in 0,1proz. Azetonlosungen, aufgetragen.

Das Laufenlassen der Platten erfolgte wie bei der Identitätsreaktion be¬

schrieben, das Entwickeln aber nach Zudecken obiger 6 Laufstrecken.

Auf der Hohe der gewanderten, sichtbar gemachten Testsubstanzen wird

die nicht besprühte Fläche ausgekratzt, mit 10 ml 0,1 N Salzsäure 30 Mi¬

nuten geschüttelt und zentrifugiert. 5 ml der Sulfadiazin resp. Sulfamera-

zinlosung werden in einem Messkolben von 10 ml Inhalt mit 1 ml Natrium¬

nitritlosung 1 %o 3 Minuten geschüttelt, dann mit 1 ml Natriumsulfamat-

losung 5 °oo 2 Minuten und nach Zugabe von 1 ml N-(1 -Naphtyl)-äthylen-

diamin-hydrochloridlosung 1 "oo unter zeitweiligem Schuttein 1 5 Minuten

stehen gelassen. Nach Auffüllen mit 0,1 N Salzsäure bis zur Marke wird

die Absorption fur Sulfadiazin bei 540 nm, fur Sulfamerazin bei 545 nm

gegen den Blindwert gemessen nach der Bestimmung der USP XVI.

1 cm

Sulfadiazin bei 545 nm 2137

Sulfamerazin bei 540 nm 2065

Sulfathiazol kann kolorimetrisch so nicht bestimmt werden, weil eine

Fällung entsteht. Die Lösung von Sulfathiazol in 0,1 N Salzsäure zeigt

bei 280 nm ein Maximum mit E'

= 515,6.

- 110 -

Die Schwierigkeit besteht darin, dass nur ca. 0,005 mg Sulfonamid pro

Flecken aufgetragen werden kann, damit eine saubere Trennung möglich

ist. Um aber eine messbare Absorption zu erhalten, müssen mindestens

6 solcher Flecken gesamthaft bestimmt werden. Auf der gleichen Platte

können also keine Parallelbestimmungen mit Testsubstanzen durchgeführt

werden.

Wie untenstehende Werte zeigen, ist der Fehler bei der quantitativen

Dünnschicht-Chromatographie zu gross:

Sulfadiazin 6 x 0,005 mg 58,61 %

3 x 0,010 83,512 x 0,015 85,09

1 x 0,020 90,251 x 0,020 82,821 x 0,035 86,902 x 0,010 72,53

Aus Tablettenmasse (entsprechend 500 mg Wirkstoff) extrahiert mit

1 x 50 ml Azeton:

Sulfadiazin Sulfamerazin Aufgetragen je

62,94% 50,36% 6 x 0,0066 mg53,03 % 42,86 % 6 x 0,0066 mg

extrahiert mit 2 x 50 ml Azeton:

73,00% 71,67% 6 x 0,005 mg45,86% 43,61% 6 x 0,005 mg

extrahiert mit 3 x 50 ml Azeton:

28,64 % 49,60 % 6 x 0,00S5 mg

30,91% 60,16% 6 x 0,0055 mg.

- 111 -

Compressi Trisulfonamidi 500 mg

Trisulfonamidtabletten 500 mg Comprime's de trisulfonamide à 500 mg

Compresse trisulfonamidici a 500 mg

Tabletten gleiche Mengen Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfathiazol enthal¬

tend, mit einem Gehalt von 0,5 (0,475-0,525) g des Sulfonamidgemisches.

Prüfung



2. Sinnenprüfung: Weisse, höchstens schwach gelbliche, geruchlose und fast

geschmacklose Tabletten.

3. Nachweis von Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfathiazol: Eine ca. 0,5 g

Wirkstoff entsprechende Tablettenmenge wird 2mal mit 50 ml Azeton R ex¬

trahiert. 0,005 ml dieser Lösung werden auf eine Dünnschicht-Kieselgel¬

platte neben je 0,005 ml von 0,1 % Sulfadiazin-, Sulfamerazin, resp. Sulfa-

thiazollösungen in Azeton aufgetragen. Als Laufmittel dient ein Gemisch von

Ammoniak 3% RS und n-Butanol R (20 Vol.% : 80 Vol.%). Die Wanne ist ca.

1 5 Stunden zu klimatisieren. Die Laufstrecke hat 1 5 cm zu betragen. Nach

dem Trocknen wird die Platte mit einer salzsauren Natriumnitrit R-Lösung

besprüht, wodurch die am weitesten gewanderten Sulfathiazolflecken gelb

gefärbt werden. Durch Besprühen mit ß-Naphthol RS färben sich alle Flecken

rot. Der Tablettenauszug muss drei ungefähr gleich grosse Flecken ergeben,

welche den Rf-Wert der entsprechenden Bezugssubstanzen zeigen.

4. Gehalt an Trisulfonamid: Eine ca. 1 g Sulfonamidgemisch entsprechende

Menge Tablettenpulver (genau gewogen) wird in einem Messkolben von 100 ml

Inhalt eingewogen. Nach Zugabe von 8 ml Ammoniak 3 °o RS und 40 ml Wasser

und einer heissen Lösung von 10 g Bariumnitrat R in 45 ml Wasser wird gut ge¬

schüttelt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser bis zur Marke ergänzt. Nach

kräftigem Schuttein werden 25,0 ml unter sorgfältigem Umschwenken in einen

zweiten Messkolben von 100 ml Inhalt gegossen, der 15,00 ml 0,1 N Silber¬

nitrat und 25 ml Wasser enthält. Nach 15 Minuten langem Stehen im Dunkeln

wird Essigsäure 12 °o RS (ca. 0,3 ml) zugefugt bis blaues Lackmuspapier eben

-112-

gerötet wird. Hierauf wird mit Wasser bis zur Marke ergänzt und nach ein¬

stündigem Stehenlassen im Dunkeln durch ein trockenes Filter filtriert, wo¬

bei die ersten 10 ml verworfen werden. 50,00 ml des Filtrates werden mit

5 ml Salpetersäure 12 % RS und 1 ml Eisenammonalaun RS versetzt. Mit

0,1 N Ammoniumrhodanid wird hierauf bis zum Farbumschlag in Rötlichgelb

titriert (Mikrobürette).

1 ml 0,1 N AgN03 entspricht 25,66 mg gleicher Teile C10H10O2N4S, CuH1202N4S

und C9H902N3S2 (mittleres Mol.Gew.).

Gehalt an Sulfonamidgemisch

^ u, « /& ,» 0,01026'qpro Tablette

=(— - b) — — gz p

a = zugefügte Anzahl ml 0,1 N Silbernitrat

b = bei der Rücktitration verbrauchte Anzahl ml 0,1 N Ammoniumrhodanid

p= eingewogene Menge Tablettenpulver in g

q= Gewicht der 20 Tabletten in g

Aufbewahrung


Separandum

Gebrauchs dosen: 6-8 Tabletten als Stosstherapie, dann

2 Tabletten alle vier Stunden.

- 113 -

4. Zusammenfassung

1. Im allgemeinen Teil wurde die Frage der Bewertung und der Wahl von

Methoden zur Gehaltsbestimmung bei Arzneistoffen und Arzneipräparaten

behandelt, um die Grundlagen für die Beurteilung der von uns untersuch¬

ten Methoden zu schaffen.

2. Wir stellten uns die Aufgabe die Statistik in den Dienst der quantitativen

Arzneimittelprüfung zu stellen, um mit einem geeigneten Arbeitsplan

sichere Voraussetzungen für eine objektive Beurteilung der Untersuchungs¬

resultate zu gewinnen.

Am Beispiel der Carbutamid-Bestimmungsverfahren wendeten wir die

statistische Auswertung an und kamen zum Resultat, dass die acidime-

trischen Methoden der argentometrischen und der bromometrischen vor¬

zuziehen sind.

3. Im speziellen Teil arbeiteten wir die Prüfungsvorschriften (Identität,

Reinheit und Gehalt) der folgenden Sulfonamide und Sulfonamidtabletten

aus:

Reinsubstanzen Tabletten

Carbutamidum Compressi Carbutamidi

Tolbutamidum Compressi Tolbutamidi

Probenecidum Compressi Probenecid!

Acetazolamidum Compressi Acetazolamidi

Sulfamethizolum Compressi Sulfamethizoli

Chlorpropamidum Compressi Trisulfonamidici

Diese Untersuchungen bilden einen Beitrag zur Ausarbeitung unserer neuen

Landespharmakopöe.

- 114 -

5. Literatur

1) American Cyanamid Co., U.S.P.2 554816 (1951).

2) American Cyanamid Co., E.P. 710 614 (1952).

3) American Cyanamid Co., Schweiz.P. 308 809 10 (1952)

4) BECKETT A.H. und TINLEY E.H., Titrations in non-aqueous solvents,BDH Ltd., Poole, England, 3.Ed.

5) BOEHRINGER u. Söhne, Mannheim, D.A.S. 1 011 413 Kl. 12 o (1957).

6) BRÄUNINGER H. und DUDA H., Pharm.Zhalle 97, 305 (1958).

7) CARSTEN E. und VEB Chem.Fabrik v.Heyden, D.P. (DDR) 13 793 Kl. 12 o

(1955).

8) CONWAY S., J.amer.pharm.Ass. (sci.Ed.) 34, 236 (1945).

9) Dtsch.Bundesgesundheitsamt, Bundesgesundheitsblatt 1962, 208;ref. Dtsch.Apoth.Ztg. 1_02, 1008 (1962).

10) ENGLER W.H., Über die Prüfung und Gehaltsbestimmung einigerSulfonamide, Diss. ETH, Zürich 1949.

11) FABER J.S., J.Pharm.Pharmacol. 6, 187(1954).

12) FRANCHI G., Chim.Ind. (Milano) 39, 773 (1957).

13) FROST I., Brit.med.J., (1958)1, 381; ref.Chem.Zbl. 1J29, 9286 (1958).

14) GUHAC, J.amer.chem.Soc. 44, 1502(1922).

15) HÄUSSLER A., Dtsch.Apoth.Ztg. 96, 879(1956).

16) HÄUSSLER A. und HAJDU P., Arch.Pharm. 29J, 531 (1958).

17) HÄUSSLER A. und HAJDU P., Arch.Pharm. 295, 471 (1962).

18) JENKINS G.L., CHRISTIAN J.E. und HAGER G.P., Quantitative

pharmaceutical chemistry, McGraw-Hill Book Comp., New York, 5.Ed.,

1957, S. 7.

19) KOLTHOFF J.M. und ELVING P.J., Treatise of analytical chemistry,Interscience Inc., New York, 1959, Vol.1, part.I, S. 67.

20) KRACMAR J. und VACEK J., Ceskosl.Farm. 9, 497(1960), ref.Chem.Zbl.

133. 567 (1962).

21) LINDER A., Persönliche Mitteilung .

22) LOGEMANN W., ARTINI D., TOSOLINI G. und PICCININI F.,

Chem.Ber. 91, 951 (1958).

23) LUCATELLI I., Farmaco (Ed.prat.) 1J_, 452 (1956).

24) LUNDBECKu. Co., U.S.P. 2 447 702 (1948).

25) MARSHALL F.J. und SIGAL M.V., J.org.Chem. 23, 927 (1958).

26) MIRIMANOFF A., Persönliche Mitteilung aus den Akten der Eidg.Pharmakopöekommission.

27) DAL MONTE CASONI F., Boll.chim.farm. 95, 297 (1956).

- 115 -

28) MÜNZEL K., BÜCHI J. und SCHULTZ O.-E., Galenisches Praktikum,

Wissenschaftliche Verlangsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1959.

29) Pro Pharmacopoea, Ann.pharm.franç. 20, 402(1962).

30) ROBLIN R.O. und CLAPP J.W., J.amer.chem.Soc. 72, 4890(1950).

31) SAMANIEGO J.M.A., Span.P. 229 696 (1956).

32) SANDELL E., Farm.Rev. 44, 273 (1945).

33) SCHERING A.G., D.B.P. 957 841 Kl. 12p (1957).

34) SHARP u. DOHME, Schweiz.P. 288 891 (1951).

35) SHARP u. DOHME, U.S.P. 2 608 507 (1952).

36) SPRINGER H. und KAISER F., Arzneim.-Forsch. 6, 760 (1956).

37) SPÜHLER O., Schweiz.Apoth.Ztg. 96, 717 (1958).

38) STIVIC J. und MARINOW V., Acta jugosl.pharm. 8., 93 (1958).

39) SZABOLTCS E., Acta pharm.hung. 25, 17 (1955).

40) VARGA E. und VASTAGH G., Acta.pharm.hung. 28., 44 (1958);ref.Chem.Zbl. 1_30, 9666 (1959).

41) VESPE V. und FRITZ J., J.amer.pharm.Ass. (sci.Ed.) 4J, 197 (1952).

42) VITALI M. und PANCRAZIO G., Farmaco (Ed.prat.) 11., 512 (1956).

43) WOLFBRANDT C.C. und NIELSEN I.S., Dansk T.Farm. 1_4, 113(1940).

44) YOUNG R.W., WOOD K.H., EICHLER J.A., VAUGHAN J.R. jun.

und ANDERSON G.W., J.amer.chem.Soc. 78, 4649 (1956).

Lebenslauf

Am 7. Januar 19 34 wurde ich als Tochter des Franz Hafner und der Chiara,

geb. Bosia in Zürich, das auch mein Bürgerort ist, geboren. Alle Schulen

besuchte ich in Zürich und legte im Herbst 1953 das Maturitätsexamen

(Typ B) an der Töchterschule ab. Sogleich begann ich das Pharmaziestu¬

dium an der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich und bestand

die naturwissenschaftliche Prüfung im Herbst 1955. Das Praktikum absol¬

vierte ich bei Herrn W. Baur (Paradiesvogelapotheke), welches ich mit dem

Assistentenexamen im Frühjahr 1957 beendigte. Das Assistentenjahr ver¬

brachte ich bei den Herren M. Baur (Zürich), G. Bordoni (Lugano) und

W. Suter (St. Moritz). Im Frühling 1958 begann ich das Fachstudium an der

ETH und schloss zwei Jahre später mit dem Staatsexamen ab. Im Herbst

1960 begann ich unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Dr. med. h.c.

J. Büchi die vorliegende Promotionsarbeit und war gleichzeitig als Assi¬

stent der Eidg. Pharmakopöekommission tätig. Leider wurde die Beendi¬

gung der Arbeit durch längere Krankheit verzögert.

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