Лекция 15Химия тиофена, индола, бензотиофена и

бензофуранаЗнание – орудие, а не цель.

Л. Толстой

Реакция Реймера- Тимана, проба Эрлиха. Понятие опорфиринах. Относительная реакционная способность 5-членных гетероциклов. Ориентация электрофильногозамещения. Окисление и восстановление 5-членныхгетероциклов. Использование тиофена как С-4 блока.

Реакции, характеризующие фуран как диен. Раскрытиефуранов в кислой среде. Реакции металлирования ипереметаллирования. Синтез 3-замещенных тиофенов. Реакции по атому серы тиофенового кольца.

Тиофен наиболее ароматичен

SO2N

OS

S

S

S

ClS

SO

S SO3HSO3/Py

86 %

HNO3/Ac2O

85 %

DMF/POCl367%

Ac2O/SnCl4

75-89%

CH2O/HCl

40%

SO

40-80%

S

S

S S

NH

NHO O

индофениновая проба темно -синее окрашивание

Получение галогентиофеновS

Br2

SBr Br

BrBr

SBr

S

SBr Br

Br

S

BrBr

SBr Br

S

Br

SI

+

Zn/AcOH

Zn/AcOH

I2/HgO

S S Cl,Br,I

S S NO O

O1

8

S S

O

1 4

Региохимия электрофильного замещения в тиофенах

Примеры реакций в тиофене по сере. Синтез азулена

S

DMD

S

SO O

SO

O

SO2

S

Me

-SO2

BF4

NMe2

H

O2S

H

R

R

S

R

R

O

O

NMe2

S OO

R

R

+ Me3O BF4

+

Нуклеофильное замещение в гетроциклах облегчено

Br NO2O

Et2NH

XO2N NO2

OO2N CHO

NaN3

X

25 °C

NMe

XO2N Nu

OEt2N NO2

ON3 CHO

Nu+ NO2

Нуклеофил

4-MeC6H4S (в MeOH) Пиперидин (в MeCN)

O 1.7*103 2.4*106

S 1.6*102 4.4*103

1,4-динитробензол 8.8*10-3 9.6

1 1

Восстановительная десульфуризация тиофенов

S (CH2)10CO2H

SR1 R2

SCH3CH2 (CH2)3CO2H

S

R1(CH2)4R2

CH3(CH2)8CO2H

O

(CH2)10

O

(CH2)14

Ni

Ni

Ni

Модификация боковой цепи

S

CO2H

S

Me

NBS, CCl4

S

CH2Br

K2Cr2O7 водн.

Модификация Li-производных гетероциклов

X

X

Br

BuLi

BuLi

X Li

X

Li

X

E

X EE

E

X=NR, O, S

Молекулярные переключатели на основе тиофена

SS

F FFF

F

F

SS

F FFF

F

Fhν (313 nm)

500 nm

S

S

N

N

Me

Me

F

FF

F

FF

S

S

N

N

Me

Me

F

F FF

FF

hν (365 nm)

> 600 nm

SS

S

S

SS

S

S

Получение 5-членных гетероцикловПолучение фурфурола из пентоз

O

O CHO

CHO

O

H

OHH

CH2OH

H

H+

O CHO

OHH

OHCHO

CHO

OH

H

OHH

CH2OH

NaOH

O CH2OH

H2C

OH CHO

O

HH

CHO

OHH

HHO

OHH

CH2OH

H+

O

12 % HCl

100 %

илиCuO/Ag2O

200 °C Ni (280 °C)

86-90 %75 %

Реакция Юрьева – взаимопревращенияпиррола, фурана и тиофена

S O N

H2S

H2O

NH3

H2O

NH3

Al2O3, 350-400 CO

H2S

Синтез пирролов Пааля-Кнорра

O OO NH2R

AcOH

N

R

H+ OO

NH

Me Me

NH3

Me MeOO

RNH2

PhH

O O

Me Me

NR

Me Me NRMe Me

HO

O

Me Me

NHROH

NR

Me Me

O NR

Me Me

O NHR

Me Me

RNH2 +

Синтез фуранов по Паалю- Кнорру

O O

H

O Ot-Bu t-Bu

OH O

TsOH

O

OH

Ot-Bu t-Bu

-H2OO

PhH, t° 80%

Синтез тиофенов по Паалю- Кнорру

O O R3R2

R1P4S10

S

R1

R2 R3или H2S/HCl

40%

Синтез пирролов по Кнорру

Me O

NH3 Cl O CO2Me

CO2EtKOH

H2O NH

CO2HMe

CO2H+

53%

ZnAcOH

Me O

EtO2C NH2

AcOH

CO2Et

O Me

Me O

EtO2C NOH

CO2Et

O Me

NH

Me

Me

CO2Et

EtO2C

MeCOCH2CO2Et + NaNO2+

+

70%

2 моль 1 моль

Синтез пирролов по Ганчу

CO2Me

O Me

NH3

NH

Me Me

CO2Me

EtO2C

NH2Me

Me

O

EtO2C

NH2Me

Me

O

Cl

+

41%

Синтез пирролов по Трофимову

N

R1 CH2R2

OH

HC CH

R4N CH CH2

NOH

NO

HC CH

N

R2

R1R3

NH

+B-/DMSO

70-140 °C

B=NaOH, LiOR, OH, R3=H ,

NH

O

B-

NHO

EtC C C CEt

S

Ph

SS

Ph

S

SEt Et

NaSH/EtOH1д, 20 °C

65%

Синтез тиофенов на основе фрагмента С-4

Индол π-избыточный гетероцикл,легко реагирует с электрофилами по 3-положению

NH

H

NH

H H

NH N

H

NH

H

N

HH

NH

Me3N/BH3

H

N

H

N

H

N

H

Индол легко протонируется

Галогенирование и сульфирование индола проводят внейтральных условиях

HN NCSNBS

HN

Cl

HN

Br

HN SO3/Py

HN

SO3H

HN

NOO

O

Bz

HN

NO

O

HNHNO3

H2SO4

NH

MeHNO3H2SO4 N

H

Me

H H

HN

N OO

HNO3

NH

Me

O2N

HN

NO

O

Нитрование индола

HN DMF/POCl3

NH

N

ClCCl2

HN

O

NH

CHO

+

Формилирование индола

N

H

CH2=O

N

H

CH2X

N

CH2Nu

Me2NH

N

CH2X

N

CH2NMe2

H

RX

N

CH2Nu

H

N

CH2

N

CH2Nu

H

Nu

Nu

Реакция Манниха. Получение грамина

N

H

CH2NMe2

MeX

N

CH2NMe3 X

H

N

CH2COOH

H

NaCN

N

CH2CN

H

OH-

Индол – слабая NH-кислота

NH

NNa

Me2SO4

NMe

NaNH2/NH3

или NaH

pKa 17

NH

PhCH2Br, KOH, DMSO

NCH2Ph

или PhCH2Cl, NaH, HMPT

Индолильный анион – амбидентный нуклеофил

NH

N

Me

ii, MeIi, MeMgI

N

MgBr

O

NH

OH

NH

R

O2

NH

O2

NH

O

N

Me

H

MeO3

COMe

NHCOMe

N

ROOH

NH

O HN

O

Окисление индолов, получение индиго

С- литирование индолов

NSO2Ar

t-BuLi

NSO2Ph

Li

NCH3

OSO2Ph

Ar

O

CH3Ar

NSO2Ar

Li

NSO2Ph

CH3

O

Ar

NH

CH2

Ar

NSO2Ar

EE+

+

NH

NH

E[O]

N

H

BCl3

AlCl3

N

OH

Ph

MnO2

NH

E

N

Ph OH

E

+ PhCN

Модификация индолинов